CA P TToLUL

|1

]NFE'[III,EJJilDJJ]UPU!fl !J[I]AJ]II
J,Atsi!]LNAUII
DnuG0uts

MUC0VISGtD0ZA
l\,4ucoviscidoza(l\,4V)
sau fibrozachistica esle prima cauzd de insulicienlArespi
ralorie severa la copilLrde rase alba. In SUA Si Europade Nord, I\rVesle cea mai
frecve'rte boalaFrFdrlara cu rransmilere autozo.nal recestva.in aceste/one. inc
denlaboliiesteest mate a 0,3/1.000 na$ieri,in iimp ce la populaliile
alro-americane
Si asiaticeinc denla acesteialectiuniestede numai0,01/1OOO naqterirs.in ldrile
dezvoliale,in care exisla centrespecialzate penlruingrijifea pacienlilorcu MV spe-
ranla de viale a bo navilordepa$e$tein medievarstaadulta.
[,lV esle cea rnai frecventemaladiegeneticdletale inlalnitAin populatiacauca
ztane.

FIZIOPATOLOGIE

DupAldenlificareain 1989a genercare ,,codilicd"MV a apdrulspefanladescifrari

lizropatolog ei acesterboli,precurngi a descoper rli unornoi mijloaceterapeutice
Proleina CFI R (cystic fibrosis transmembrcnar conductance regulata), codala de
gena CF de pe cromozomul7, aparlinelam liei de transporloaremembranareATP
dependente,inca num te proteineABC (ATPBinding Cassette).Ea esle s luata pe
mernbrana citopasmalicaa celulelor eDiteliale
undeconstiluieun canalde clor cu
fLrncliimull ple,pr ntrecare9i ceade reglarea activitaliia lor canae ioniceprezenle
la nivelul membranei aplcale. El activeazdOACC (OutwardlyRectlying Chlo de
Channel),carc este un canal de clor dependenlde calciu. Acesta inhibe ENaC
(EpilhelialNa Channel),carc esle un canal de sodiu sensibil la amilorid. Proteina
CTRFparticlpeas el la mentlnerea echilibrului
hidroelectrolilical secretiilor
mucoa
se. Se pare cd ea are insd qi alte functii transportulacliv al altor moleculedecal
clorul,intervnein nflamalie,in secfeliacomponente or mucusului, in procesulde
reciclafe al membranelor celulare9i in apdrarea antiinieclioasAl6 17.
La pacienli cu MV prezenta mutatiilorla nivelulgenei CF antreneaziabsenlasau
anomalia canaluluiCFTR,ceeace altereaza miscarea ionilorde clor.Astfel,celuianu
mai estecapabilasa elibereze clorul,iar proteinaCFTRdefeciuoasa nu mai inhiba
acliuneacanaului de ENaC,ceea ce deiermineo absorblieexageratd a sodiulu.
Acestaatragecu el princanaelede clor9i prinspaliileintracelulare o hiperabsorblie
a apei care va conduce la scadereahidraterli secreliilorbrongice9i ]a evacuarea
dificild a acestora.Staza secreliilorfavorizeazdproli{erareabacteriilorSi instalarea
206 Infec!idetractrespirator
inlerior.
Clinica,
diagnoslic
ai tratament

precoce a uner suprainfeclii care devrne rapid cronica. caile respiratorii vor fi
obslruaie9i deteriorate Infecla I inllamaliaduc la distrugerealesutuluibronhopul-
monarajungandin linal la insuficienl,respiratorie $i deces.Relalliledintreanoma-
liileCTRF/, v/vo9i procesul fiziopatologic careconducela apariliasemnelor clinice
nu sunl inca in lolalilateexplicaleUna dintreteoriiesle aceeaca o concentralie
crescutaa sodiuluiin secrelii ar inacl va peptidelecare asigura apararealocala,fa-
vorizandinfecli le bronsrcera. A doua leof e presupunecd accelefareaabsorblieiNa*
9r reducereasecretei Cl- va determinascadereaconlinululuiin apa $i sareal secre
lirlorraReducerea concomitentA a volumLrlurde secreliidin cailerespiratorii
va anire'
na o aiectareaa clearance-uluimucocliar Creglereaaderenleibacterlilorla epite iul
respirato(in specialdupa ce acestaa fost lezatde o pnme inlectie,pare a avea un
rol in patogeneza suferinleipulmonare din [rV. Raspunsulinf]arr]alor al gazdeila
bo navir cu l\lv nu pare a f afeclal, dar alunc cand acestaeste prea viguros,el va
agravaleziunilece lor resplratoriila15 Faclori chernotacticibacterienisi localialrag
celulelernflamatorii in lumenulcdilor respratofli.Uneleenzirneale neutrolilelor
(elastaza) potconlribuila a lerareaperelilor caiioraeriene14 r5.Slimulareaantigenice
cronicaexefcltata de infecia oersislentide la nivelulcailoraerieneinducealteren
ale pereielui med ate munologc.
Infecliabaclerianapersislenta initiazaun lantde evenimente, careconducela
distruclialecalloraerienesau bron$iectaz r. Staflococu$i piocianicul producanu-
mitesubsianleimpllcalein distrucliile crilor aeriene:lipopolizaharidul,
exotoxina A,
rha11noliprdulorn pe.ele.ecelularai proca'r cLlLr".
La nivelpulmonar, glandeleseromucoase aleeplteliuluibronqicsunl hlperplazice
Si pline cu mucus.Vascozitateacrescutda anucusuui brongicanlreneazdformarea
de dopuriin bronsioe$i bronhii Suprainfecliile agraveazaobstructiabrongica$i
adauqddeailusuriceluare.In timp,bronhiile se deslind9i pierdmusculatura neieda.
Parenchimulpulmonarsituatin avalesie sediu unorzonede aieleciaziesau emfizem,
carein timp se fibrozeazdEvolutianaturaleesteceve un veritabilcerc vicios (obstruc
tie bronsicasuprainleclle),carein f nai va compromitecapacitatearespiralorie.
Existi Si o ser e de afecteriexlrarespiralorii,gtiind ce ARN-ulmesagercodificat
esteiradus in celulee ep telialedin traclul respirator,glandelesudoripare,pancreas,
ficat, lnteslinsubtire,acesteasunt de lapt linlele bol i Obstructiacanalelorpancrea-
tice duce la un deficitde secreliepancreaticd exocrlna,responsabil de maldigestie
9 de o fibrozaprogresiva a pancreasulu, de unde 9i numele de librozechisticea
pancreasului.Mucusulioarte dens poale lavor za apartia ocluziei neonatale/l/eus
meconial),inceliniea ltanzitului9i malabsorblieinleslinale.Obslructiaceilof biliare
poatedetefm na it aza Si poate tavorizaaparitia cirozei hepalice.Obsauctiacana-
p or deleFnleestere5ponsabild penlrud/oosper-nie

ASPECTE
GENETICE

GenaCFesteo genamare(250Kilobase) sltuatepecromozomul 7. Panain 2002

au losi identlicatepeste1000de mutaliialegeneiCF,dar unasinguraesteintalnite
mailrecventEslevorbadespredeletia4F508,prezenta in starehomozigolala pesle
50%clinpacrentAceasra mutatieconste in deletia
unulaminoacid (tenilalanina)
in
lntectiilebronhooumonarela bolnaviicu mucoviscidoze 207

pozilia 508, dalorata uner mutatii la n velul celui de-al zecelea exon al genei. De
aceeaproteinava avea T479de am noaciziin loc de 1480.
Din multrtudineade mulatii doar 5 au o frecventace depa9e$le1%r4F508 (68%),
Gs42X{2 4%),G551D(1,6%),N1303K(1,3%),W1282X(1,2%)'".Alte i9 mutalilau o
Irecvenla cuprinsaintre0,1-i%.Lislacompletea mutaliiloresteactuaizalaperma'
nent de calre GFAC(CysticFibrosisGeneticAnalysisConsortium),liind d sponibila
a adresawww.oenet.sickkids on.ca.
FrecvenlamutalieiCFTRpoatevaria considerabI de la un grup etnrcsau geogra-
lic la altul.Deexemplu, frecvenlamutaliei4F508scadede la nordla s!d. Ea estema
lrecvenldin lvlareaBritanie,Danemarcasi Brelania(82,7%),in timp ce in E!ropa de
Sud esie identificatadoar in 507odin cromozomi.Franla are o pozilie intermediara
(70%),cu varialii regionale(60-80%).
DeSimutatiilepot atinge27 de exoniai geneiele sunt mai frecveniela exonri4, 7,
10,11.19.20 $i 2 [,4drea diversilalealel,cai a tacutpa Welshgi Snilh E sa propJ-
na o clasifrcaa muiatiilorpe baza lipululde modilicarepe care o provoaceIa
nlveluproteinei. Anumitemutaliiinhibdsinlezaproteice, a leleirnpiedicaprogresia
spremembrana celuara,a lelernhbe functionarea canalului, iar ullimeleperrnt doar
unelmlci cantitatide CFTRsd ajungala membrand. [,lutali]le
au fostclasificale in 6
clasel
. Clasa 1 mutal i asociatecu delicit de s nteza;
. C asa 2 mutalli asociatecu deJicitde malurare;
. Clasa3 mutalli asociatecu deJicitde acl vare;
. Ciasa4 mutalii asociateclr deiicit de conducerei
. Clasa 5 fiiulalii asociatecu sintezaunei cantitetiredusede CFTR;
. Clasa6 - ffutatii asocialecu deficit de reglare.

Aceastaclasilicarepermitevaluareaseveritaliiunei mulatii.
Mutql ile din c/asele 7 9l ? sunt considenle , severe"9t se lraduc prin absenla
proieiiieisau prlnlr-oproteinelncapabiiasa atingamembrana.Ele au un rasunet
severasupralenbtipuluiIrV Si se asociazacu insulicienlapancreatlca
- lrutaliile din c/asa3 determindun deticitde reglarea functionaliteliicanalului9i
conducde asemenea a un fenotipseverde [rV.
- Mutatliedin ultrmeleclasesunl considerate ,,blande"Ele genereaze un canal
care nu remane deschis un limp slfic enl de lung. Fenotipulde [,1Veste mai
pulin sever. Ele nu genereazainsuficienlepancreatica!i sunt asociate cu o
colonizarebacleriandmai tardivd Duraiamedlede viala a acestorpacienliesie
cu 10ani mai maredecata celorcu insuficienld pancreatica. Mltatiileputinse'
vere au un efect dominanlasupracelor severe.In consecinteun genotipconsi_
deral severpresupunedouamulalii severe,in lrmp ce unulmoderalesle compus
fle din douamutalii, blande",fie dinv-omutatie,,blanda" 9i una severe.
Cu toate aceslea,corelaliilegenotip/fenotip r6fian dificil de stabilat.

CLINICE$I PARACLINICE
MANIFESTARILE
clinic.Varstala careaparprime_
printr-unmarepolimodism
[,1Vse caraclerizeaze
le simptomeestevariabile.Plamanul estein generalnormalla naqtefe,in timp ce
 248 Infecli de Vact respiratorinierior.Ctinice,diagnosticai tratament

lez unile pancreatrce

St anoma|ilemucusuluiinlestinalexistaincd din perioada
ntrauteflna
DeSiboalaaiecteazdrnai multeorgane,98% din aduttiicu [/V prezjnido rnfeclje
supuralivecronicdbronhopu monare,iar 9570din decesesuntdalorateunei insuii
c/enlepulmonare progresivera.

a) Manifestari
le respiratorii
Aiectarearespiraloriecronicace se agraveazeprogresivcu varsla,condilioneaze
prognosn.ubolii 'r,1dresponsaba de qo"odin deceselepdctentrtor cu l v
S rdromul respiratoreste nespecitc botnavLlcu I\,{Veste un ius,lor crontc.care
pe'od c a'e 6prsoade oe acJt'/a.e.caracter./alepnn creglerea votumulut s. a purJ-
Ienlei sputei,stare sublebritA,dispnee,inapelenla$i scedereponderate.
Febrainalte bacteriemra 9i sepsisulsLrntrarintalnitein cursulacutizeritor de [rV
in pofidafaptu ui-cdin caile aerienese aila un votummarede bacterii(peste103bac,
terii/nrlsputa)rar5
La adulliicu MV pot aparecomplrcalii ca: hemoptizia, pneumotoraxul, sinuziie
subacutesau cronicedatoratedisluncliilor epiteliuJui paranazale,
sinusLlrilor dlabet
zaharat(15%dln adultiicu l\,4V)1415.
Primelemanifeslari suntprecoce, inainteavarsteide1 an (80%din cazuri).Insta-
larea pfecocea d strof ei toracice (c foza dorsala,toracein cafena)si a hioocratis
mului digita dovede$teevolutivitateaaceste bronhopatiicroniceobstructive.
Cre$terea numeruluideeucooteeslemodesta
De$inespecifrce,aspecteleradiologtcesunt evocatoareprin asociereaimaglnilor
llron$ice S a veolare:ingro$area peribrons ce cu imaginein ,,9inA de tfen,, distensia
pulmonaracu emlizem atelectaziasegmentarasau subsegmentara in bande,focare
al@olelenFsistematizale, opacitatealveolarainiuruI broniectaziilor ,,inbuchef,25r415.
Eie sunt localizatepredominantla nivelullobilorsuperiori,fapt care creeazdconluzii
Uneoricu TBC
tModrfjcarie gazelorsanguine(hjpoxcmiecuhipercapni6)apar mai atesin sladiite
Iinaieale bo ii, atuncicand voJumu I expiratortorlal (FEV)scadela sub 40% din vatoa,

Exisia Si o palologterinostnuzalecare se agraveazacu varsta:sinuzild cronica.

polipozenazae, surditatede transmisie.
Trei bacteri patogenesunt implicale in majorttateaepisoadelorde suDuratie
brcn:t.a: Supnyrc.o.cus aueLts H trt'lueuaest p aerugnasa Inleci.acror,ca cu
piocianrcconstrtue principalaprobtemd infeclioasa9i reprezinteun taciorde prog
noslicneiavorabial boii Anumitetulpininumile,,mucoide,, se dezvolldin microco_
lonii inconJuratede o matriceexopolizaharidice 1srr7e).Acest caracler mucoideste
praclrcspecrlicinfecliei.Inctdenjatulpinilor
mucoidecreqtecu varstasi cu vechlmea
maladierespratorii Probablca slime-ulmere$le adezjLlneabacteriane la struclurie
contarnnateSi impiedca penelrareaantibtoticelor.AnumitipatogenicomensaliQt/sau
cu rezistenlecresclta joace un rol importantdatoritaatungiriidurateide viat6 Si a
presrunirde seleclieexercitatede repetateletratamentecu antibiotice.Estevorba de
Butkhalde a cepacia, Stenotraphomonasmahophitia 9i Alcatigenes xytosoxidanus.
lnfecliilevirale,aspergiloasesau micobaclerjenese pot supraadduga.
Inlecliilebronhopulmonare
la bolnaviicu mucoviscidoza 209

Atingereabronhopulmonare evolueazain pusee,care conduc in zeci de ani ta

insuficienlarespratorieQ cord pulmonarcronic. puseelede supfaintectiese
acompaniazade anorexie care vine in contrastcu crelereaconsumuluieneroetic.
ceea ce derern^rr der ul..li. si tetdro Duberlar.Aceastj evotr,le poale preze;la $i
prognostic
complica!ircLr vitalca pneurnotoraxulrecidivant sau hemoptlziile.Dece
sul survinede obiceiin cursulunerexacerbdri a simptomato ogiei respiratoriide
cauza inlectioase,acompanate de semnede insuflclentd cardracedreaotesau
globald(1/3din cazuri).

b) Manifestiriledigestive
. lleusul meconial
lleusulmeconialesleo ocluzieaculdneonatald indus5de meconiulinsulicieni
iichefiatdrn cauzauneisecreliiinsuficiente a pancreasului exocrin9r a glan-
dlor inlestinale.El consituie primamanifestare a bolii in tO%din cazurils.
Ocluz a aparede reguldla nivelulileonutuiterminal.La 4 de ore aparvarseluri
s' meteoigm. f;rd em,s,poe meconiJ.Jn aproximatrv tJmataledrr cazLri
aceastdocluzie este simpte Si poatefl rezolvaleprin spataturievacuatori Si
hiperosmo are ". Pe de altapar1e,asociereauneiatreziirleale,a unuivolvulus
lntestna sau a uneiperitonileimpuneinlervenlia chirurgicaie
O astte de oc uz e poaiesA aparaSi mai larziu,mai frecventla copiidecalla
adulll determnand un ileus stercoralce se poatecomplicacu invaginalie La
sugari, prolapsulrecial este intoldeaunaevocatorsl rmouneefecluareasisle-
maircaa testu ur de sudoare.

. lnsuficien{apancrealtce exocrinAesle prczenle )a aproxirnativ90% dtn pacienlir

Ea esle responsabila de diareeacronicAcu emisiede scaunevoluminoase.
sleatozrce$i urat mirositoare,Aceasta diaree cronlcd de matdigestieeste
responsabilade hipotroiiaponderala$i apoi staluraldcare contrasteazacu
apetitulpestrat(in afara episoadelorrespiratorii).Aceastdmatdigestie,obiec
tivatd prifi sieatoree,se acompaniazade carente secundarein acizi gragi
esenlralr, vilarnineliposolubile
9i oligoelemenie.
Fibrozapancrearicdpoatesd a{ecteze9 rnsuteteLangerhans.in S-10%din ca-
zuri, mai frecventla ado escenli,apareun diabelzaharatInsulino-dependenl16.
Puseelede pancrealitaacuta apar exceptiona.

. Belluxulgastroesofagla,este in principalo complicaliea bronhopneumopatiei

cr01.e F estedaro'rlemlizemJtLpumo1arsir.odirica.to, gradientuiudp
prestuneabdomino-toraclc,secundare chintelor
de luse.
Uneoripot aparemodificaride gastro-duodenita.

c) Manifesterilehepatice
Suferlnla hepatobillare este frecvenla. Evotutia c6tre cifoza heoaticd eite
inri,nitarn '0 15o.d..a/u.6.-anounarsLutesreevocatoareaDarit,aunJ. crerde
210 Inleciilde tractrespiralor Clinicd,diagnostrc
inierior. ai tratament

slaz6 prn sindromul de bila vascoase Ciroza biliara este precedatdde cresteri
tranzitoriialetransarninazelor Ea se poatecomplica
$i ale1-glulamil-iranspeplidazei.
cu rnsulicienta hepatoceLulare portala.
sau hrpertenstune
Vezicabiliaraestefrecveniatrofice,iar litiazaveziculara ide obiceiasimptoma
iical esle drn ce in ce mai des observalaodald cu creglereadurateide viald.

d) Alte manifestari
culdel\rvpoatefi sugerat
Diagnost cumar fi:
si dealtemanilestdri
- Hipotrofieponderaleizolate,precoce,de etiologieneprecizata;
- Formeedematoase cu hipoproteinemie $i anemie;
- Deshidratare acule datorald pierderilor
hidroelectroliticei
- Miocardopalie neobslruclrva;
Drabetzaharat;
- Artropaiie5i osteopente;
Ster lilate,care este mai frecventda berbali,pulandfi revelatoarepentruMV.Ea
se daioreazeazoospermiei,precumI afecteriiprostateiI a veziclllelorsemi
nale.La femeiex sia o hipolertil taleprinmodificarea mucusuui cervrcal.

POZITIV
DIAGNOSTICUL

a) Testulsudorii
Diagnosticulbolii se face prrntestulsudori: mesurareaconcentralieide clor intr-un
eeantionde sudoaredecelputin 100mg,recollatprin ionoforeza. In modnormalsudoa
rea continemai putin de 40 mmol/lde clor.Testulestepatoloqicla peste 60 mmol/l
in caz de dubiu (40 60 mmol/l),testul vebuie repetatde mai multe ori. Acesl lesl
trebuie efeciuat cu grije de un laboratorspecializat.Penlru confirmareadiagnos
liculuisuntnecesare 2 teslepozitive.
in 90% din cazuri,tehnicilede biologiemoleculare permitgdsiieamutalieiin
stare homozigota sau heleroz gota.

b) DiagnosticulMV la nou-nascut
in Franta,depistareaneonaialese lace sislematicincepanddin 2002 Ea consta
in dozareatnpsinei imuno-reaclve (TlR)lntr-oprobede sangeprelevatein ziua a 3_a
de viata Aceastadeterminarese poateface concomitentcu celelalteteste efectuate
sistematic la naqterepenlrudiagnosticarea hipolroidielcongenilale
fenilcetonuriei,
a
hiperplazieide suprarena 9i drepanocitozei.O valoarecrescule a TIR corespunde
unui pasajal irips nogenululin sangelecirculant,ca urmarea obslruclieiacinilor
pancreaticC! varstanivelulTlRscade.Candse descopere ovaloarecrescute aTlR
trebuieeleciuatdo cercetarea principalelormutalli geneticeale genei CF,cu acordul
oArintilor'?o'?r
 la boLnavii
Inlec!ile bronhopulmonare cu mucovscidoza 211

c) Diagnosticulantenatal
un diagnosticanlenata este posibrl pentrucuplur le helerozlgoted agnosticaie
in urmanalterii|rnuiprimcopi cu [rV. Risculde I\rVpenlrua doileacopilal acestor
21.
cuplurieste de 2570,afecliunealiind autozomalrecesve20 Meiodee acluale,care
combindteste drrecteQiindirecle,permitrdspunsuriadecvatepentrucvasiiotalrtatea
Iamiliilor!a risc TestuiconslAin prelevareade vilozitaticorialein sepldmanaa 10_a
de amenoree. mulalilor celemailrecventintalniteperrniteun diagnos-
ldentilicarea
lic direct.Dragnost cul genotipicndirectse spr jinape rezultateleuneianalrzegene'
lice electuaiecu ajutorulmarkerilorADNa qeneiCFTR.Aceaslametodapermiteiden-
lificareacrornozornulupurtabr al geneimutanlepenvLrtrecaredintrecei doi pdrinli.
Decrdiagnosticuanlenatalprinbiologiemoleculara kebuiesa fie precedalde un
studiulamilal aLADNulu . Aceslatrebuieelectualinainteasarcn saula debuluei
pentrua cunoa$te rezullateleinainlede momenlul efectuarii fetal2o2r.
diagnosticului

II{FECTIItE tA BOtlIAVIICU
BROiIHOPULMOI{ARE
MUC0UtSCTD0ZA
Suprainlect iLebronhopumonaresuni praclc conslantein cursulMV,din cauza
stazeimucusu|t]i bron$c Mecanismul 9i cronolog a colonizari baclerienenu sunt
brnedescitrateLa copi se constatao co on zarebrongicA rn liaLcu stalilococ
aur u
< H tnllupn,.dai dpat ^L P. dcrugtnasa.lrlre /0 q0'. drn oacrpnl||!;r5t_ L cJ [,4V
sl]nt co onizahcu P aeruotnosa414tt

ETIOLOGIAINFECTIILORBRONHO-PULMONABEIN
MU C OV I S CI DO Z A

IMVestelegatade drsfunclia proteinei CFTR.Aceasteanomalie determina modifi

careahidrateriisecreliilorbronqiceca|e CevinvascoaseClearance Lrlmucociliar
d minua,favorizendstazarnicroorganisrnelor, lapl ce antrcneazasuprainfecliibacte'
r ene succesive.Acesteas!nt produseinilial de germenicamensalica H. influenzae,
apo de Slafi ococulauriu lnleeliaeu Pseudamonasaeruginosaesteinsa responsa-
b 16de cea mal mare partea degradAriipulmonarc lnlecliacu Burkholderiacepacia
pote'rledza.',nod ra'a(la a procraTcuUl
Siadiilesuccesiveale patogenieiinfectieic! P aeruginasainMV sunl:.
' Stadtul 1 achizi\iabacterreiprin conlamnare incrucigatA;
" Stadiul2. aiagatea(adeziunea)bacterieiia epiteliulrespiratorprin intermediul
pi rlor,hemagulininelor,exoenzlmeiof I alginatului;
Stacliul3. co anizatea initiala persstenle, lntermedialade toxine 9i enzime
{elaslazaproteaza, exoloxinele A si S. toslolipaza)i
 212 nieclirde iractrespratorinterior.
Ctinica,diagnostic
$r lratament

- Stadiul1:ca antzatecronica,persistentacare are exprese c|n ca. Se instalea.

za inJlamata $i infectia cronica respiralorie.Aceasld faze este caracterizata
pnnlr-oreoucereprogresive a luncltilorpulmonare.
Prlmoinfecllacu P. aeruginasa necesIA a antilrloterapje
iv. in vedereaobtnerl
eradrLari po-ibto in dc-\l srdoL or .no' rr qe-era se recJ,ga a asoL,orea _r L
aminogltcoz d cu o belalactam na anttpseuclomonas (ureidopenlciline,carboxioeni.
. 'irpl r mp dp J \do dn dnr Od"rd ,u ,notato.-rIntec,Fi Lro. .., , cr d . va U
incarceturibacterene se rnentne la pestei00.000CFU/m, se aleqeun tratament
odra _erd. o o. I oe o1r,o.og'dmdn, L.e )ewlor.dte oat ,n aceslatdo.L4r se ma
o0lrneeradicarea tnfectie.

a) Haemophilus inftuenzae (Hil

Toatetu/piniteljpabiJe Srnon-ttpab e de Hi suntbacierjlcomensale alecailor

aerienesuperiaare.Prezenlalor in splta esle decj jntercretabile in functiede
aal'ldredpreJeLd'r,Acesle od.r..;rs.rrt're.re.l,rl;lnrie,acopri$jpdr
sa o,spard ,r
stadiiletardiveale bolii, cendceib respuatoriisuntcolonizatede p. aeruglnosa.
Pulereapatogenb a Hi eslelegatein princrpalde capaciiatea de aderenlala cellriele
epilelialealearlroreluj
respjrator,
darSideact/vitatea proteaziceasupraimunoglobu-
lineiorA secrelo|r

bl Staphylococcusaurcus(SA)
Habrtatui naturalal SA estemucoasanazalaPrezenla sa in sputapacienlilor cu
I\,4Vmerltedeci sA lie uala in consderalrePanein 1950cand s au zolatpr rtete
tulpn deP aeruginosa, s\aliocaaulera consderatprincipaul agent nfecliosres,
ponsab de decesin MV SAestecapabisa sinte!tzeze numeroeiacioride virulenla
cum ar fi protena A careii permitesa se lixezela n velullibrinogenu ui de la slrpra
lala eprteruui bronsic".SA s ntetizeaza multipe enz me (tlpaza,proteaza, IibrinJ
zina,colagenazaleucocidina) capabilese determineleziunicelularesau tisutaft'
Rolulacestorlactoriin evolula boliinu esteclardemonstrat, iar tratarnenlul
s/stema
tca inlecleiclrSArdcaincanumeroaseintrebafi.Deg permileeradcareagerme.
nului nu exist6ince sufrcentedatecaresa atesterotulbenelc al anlibioicoterapie
asupraiunc!ie respirator i qi asupras1arlic in ce a pacientului.
SA colonzeazetractulrespiratorin primii 2an deviate$t este gesil ta 30%
d n bo naviicu MV din SuAr4.Dupavarstade 18-20ani, prezentaSA cu absenla
P aetuginosaeste cons derate ca fiind un factor de prognostc favorabI pentru
evolula bol ]". Pe de alla parte existelemeflca tratamentul sislernatical inlectie
.J 5A cr nscr oe.olont/d,e cu P deruEnoslt. A.est 1sc a lost evalLalirtr ur
^rp"'e
stud u europBanrecenteiecluatpe 3 219 pacienticolonizaticu sA, in absenla
p aeLg.nsd.ar6aL oqtLrr.ril limpde vei a1r2'.S au it dtviouattzal lte, gruprti
de pacient primu grupa beneliciat de o anlibiolerapiespecificazilnica,at doiteaa
prmit antboterapie doar in llmpul exacerbarilor,iar at lrettea grup nu a
benefecat de tratamenlanllbiotic S a observato colonizaresemnrficativmai
mare cr P aetogtnosaa ce clr anttbioterape frecventa,mai ales la copi i sub 6 ani
Pede altaparteinsa nLJs au observat d ferentesemnficattveintrece e 3 grupuri,in
 lnfecllilebronhopu
monarela bolnavri
cu mucovisc
doza 213

ceeapflvegteevoulia bolii la nve resprator,gi nici in ceeace priveglegreutatea

corporald. Cea mai bund alitudinepare a fi aceeade a trata numai puseelede
exacerbareaie infectieibrongce
Colonrzareacu SA este cel ma frecvenlasirnplomaticA,dar poale fi uneori res
polcabiiaoe 1'e"ltr spvere26luptnirede SA sunl otn ce in ce rrar .F/i\tentela
macrolide, daioriteulil zerii excesve a acesteiclasede an|btoticepeniruproprie-
tAlrleloranliinflamatorii tzotareatulpinitor
mettcrtin,rezistente
(SAMR)cleta pacienti
cu [,4Vesle 9i mai ingrijoretoare,ridicand intreberi cu pflvire la originea tor. Esle
pulrnprobabica aceslet!tpinrse 1i aparutin urmaprestunii de setecliea antibioti-
ce or,SAMFfi nclde ob cei bactere de sptlat,implicatain infecliinozocomiate. Un
studiuefecluatin Anglia a aretat ca mai mul1ipac enti cu I\,4V erau purtdtofiai unor
lJlorlr da SAMB oonl, - L Lele ,/oldleIn sp tdlJl 1 ca,e au losr;onsultdlrpe o-
dic'?7.in Franla date recentearata cd 9,2% din pacienlitcu [,4Vsunl coio;izati cu
'upll lVcrouo@ ObsDt,drarcNdtonatdeta A,ru.ovtscidose lg99l inAnglta.dbo,
navricu MV s-auraporiat12%tulpin de SAMR,iar ln USA10-20% lutpiniSAtvtBla.
Plecandde a un e$anlionde 97 de tulpinide SAIVIR cotectatede ta 71 de Dacienti
drn 10 centrespiiaiceglrlranceze,s-a dovedrtce deEi77a/.d t\lteei erau anleriof
colonizalide o tu ptnasenstbte la meticilna, 23yoau losl colonizatila un moment
dal .u o lulo_c SAMq,oupa Obserdto e Nationatde ta Mlrcov;s.,d1se,2AA2t.
Rezislenla la metrclInaesle deseoriasocala cu rezistenla la alteantibioticeilobra-
micine,macroide fluorochrnolne).

cl Pseudomonas aeruginosa (PAl

Pr mointeclracu P. aeruginosaIPA)apare de obicei la varsia de I j0 ani. ch ar
daca aceastabacteriepoatefr izotatdince din primeleluni de via1a.tzotareasa in 3
sputesuccesrvepermitedefinireaunei colonizdridefinitive.1520% din coptiiin
var-ti de <ulr2 d Dotlt act'. cotoni/alioar aceslp,ocenlcresrpcL v"rsra ir SUA
se apreciaze ce 8o7odin adotescenli9i adutliicu [,tVsunl intectatrcu Diocianrc25.ra.
PA este o baclerr saprofilAdotate cu o remarcabilecapactate de adaotaresi
supravieluire in condili ost le. Suprainfeclitebrongicecu pA la pacienliicu I\,4V
se
diferenliaze de lnfecliilec! PA observateta botnaviiimurodeprimatr sau ta ars
A(e\red drn Lrr.a \.1- cleobiceirrrecl 1oloco-'dle.cu t-lp ^ mu,r,e/istenle.
antibiotrce Si sunl daloraie explorerlor Invazive.Cotonizareacu pA a pacienttlorcu
\,4Vare oc de obiceiln ataraspitauluiqi ea va persistauni sauani.chiardaceinltial
estesensibllA la antibiolice.
Rolul PA in patogeniaafectdri pulmonarecron ce clin N4Veste incd insufrcjent
cunoscut.Moiiveleprevalenlei ridicatea acesteibacteri nu sunt c aftficate.Nu
existao corelale inlreevoluta cllnicd9 rezullalele delerminerilor
bacteriojoqicedin
soL.a AnJ.nrlroa. e-. .o.onrzar,ramdr mult lrnp as,aptoratici,In ttnp .e alti
prezinleo deteriorareprogresivaa funcllilorrespiratorii.
Piociancul este pr ncipala cauze de decesin l!lv. in mod paradoxal.nu au iost
raporlalepanaacumbactenemti cu piociantc.
Primasuprainfecl e bronQice cu piocianicesle de obiceiasocjaiecu simptome
evrdente:tuse cu expecloralteabundente,verdei vascoase.modiiiceristeiacustice
pulmonare$ scadereponderald.Prezentaacestofsemnela un bolnavcu I\IVodioa
214 ai tralament
Lnfecli de lractrespiraiornferiorClrnca, diagnostic

la elecl!areaunuiexamencilobacier ological sputel.lzolareapiocianlcu ui obligela

admrnstrareaunor antibolice aci ve pe p ocianic(carboxlpenicil ne, ureidopenici-
ine mipenem qu nolone.aminoglcozide,unelecefalosporine de generala lll)
Eradcarea piocian culu esle posibile pr
dupa mulep sod, dar re ulterioare
nfecliile
sunt drn ce in ce ma diiicil de eradicat Frecvenla reinfecliilor
creste odatd cu varsta
copilului.Elesunt urmate de colon zarea cron ca a bronhillor Evolutia pe termen lung
a infectleiDUlmonare este ffarcate de repetateexacerbarl,care lmpun antibiolerapii
ilerative.Acesteexacerber conducia a terareasterii clinice Treptatse selecl!onea_
ze bacteriidin ce in ce mai rezistente la antibiolice, ceeace conducein iinai la un
moas lerapeulic.U timeleant b olice a care piocianiculpoateca$iga rezislenia
sunt polimixinaB 9i colstinaraUtilzareamonolerapiei cu anlibotice cre$lemull
risculde selectare a tulpin lor fezislentede p oclanlc.
Mecanisrnele pr n carepiocianiculse grefeaza in rnodcronc la n velulbronhiilor
bo navilofcu l\,4Vsunl multipe.

. Rolul prateinei CFTR in tnfeclia cu PA

Dferte lucreriau aratatca protena CFTRanormalajoaca un ro de recepior

celularpentruPA2329. Aceasieinteractlune se face a niveiulLPS9i permitepasajul
intracelularal bacter ei printr-unmecan sm de endociloze, determlnand in consecin-
1a muliiplcarea progfeslve a bacierieiin ceile respiratorii30'3r
'
DuoAuni autor, cantitateade proteinaCFTRanormalaprezenb la suprafala
celuleiorar li un laclor cleiermrnant32 T pul de proleindCFTR9i mai ales statutulde
homo-sau heterozgot loaceun fo imporlant. Astfel,subiecliihomozlgolr, posesor
ai mutalieicele mai frecvente (A F508) par sa tie mai des colonizaticu PA AIli autorr
5Lslini;sa 'd genolrp"l nu are deaalLn ro mooeslrl
in afara rolului sdu de receplor,proteina CFTR poate juca un rol indirect in
colonizarea cu PA 9i in genezaleziunlor tlsllare.Ea este asociatecu un raspuns
lldralor rmporldr I ca F ce coraclPll,/pala prrnlr_un dllu/ dF po lmorfonu-cleare 5i
prinl o cre5-ered orooLcltet dP clokrneprolr'ldrdloril ma .es L8 " " AceslP
anomairsunl direct legatede celuleleglanduare brongicecare exprimaprolena
anormalaCFTR Producliaanormalede ciiokinedetermindacumularea faclorului
nuciearde transcf plre NFkB3637, care coniroLeaza expresia genelor mllltor citokine
Droinflmalorli lMobilrzarea neutrolilelorantreneaze o cregtere a ADN-ulu mirind
astfelvAscozlatea mucusulu, productlade lactori oxidanti$r de proteaze

. Ralul mucinelor in int'ectia cu PA

Muc nele bronqicesunl in mare parte responsable de proprietelilereologLce ale

mucusuluisr imolicitde buna iunctLonare a sistemuLuimucociliar Ele suntglicopro'
te ne loa(e bogatein g ucozd(80%din masa moleculard),formatedinlr un ax peptl
dic (apom!crna) pe caresunl gre{atediterilelanluriglicaniceD versitatea lanturilor
glicanicefaceca mucinee sa reprezinte o tintaprivlegiaiapentrulixareabacterilor'
Aceste s l,-,sur de ata$afe pentru diferiie m croorganismelavorizeazecaptarea9i
elirninarea bacleaiorprin srstemulmucociliar3s3s. Numeroase studlisugereaze ca
mucinee secretale de pacentii cu i\,4Vprezinte glcozileriSi sulfaterianormale
Infecli e bronhopulmonare
la bolnavi cu mucovlscdoze 215

Acestemodrticari explca aderenta crescutaa bacleriela mucinelepacientilof

cu [,1V
fala de mucinee ndivizilorsanatogi. Cauzaacestormodllicarinu esle incd preci
zate.Ea poatefi leqaidd rectde boaladar ar putearezulladin deqradarea
mucinetor
in absentaraspurs,rluiinllamalor

. Rolul peplkJelar in tnfectia cu PA

.antibactetiene
Peptidele antibacleriene loacaun rol mporlanta nivelulmucoaselor pr n nhiba
reaprolileraribaclerrior.Eleaparlrnmecanismelor de apararenaturalanespecficA
La pacentiicu MV se constaido scederea activiialliant bactefene a acestorpeptr-
de in fluide e de la supralalamucoaseirespiraloriiconrparatv c! indiviz i sinatos 40.
Aceastediminuarea activiiali ant baclerienenu este legatede o Scaderea sintezei
lor. DupdSm th"", h perosrnolaritaiea esle cea care limiteazaeticacilaleaanlibacte
aana a pept delor Aceastaipolezeeste acllalmenle respinsadeoarecenu s-au evi-
de,llirl.onr p-l|d,ii ' re5 Lra. e ronrlo'rapacenli cu M la!ade "div 7,i sdnaro$r'
Diminuarea activtetii acestorpeplidear puteaf legatade o deshdralarea mucoa
seLorsec!ndardune!adsorbliimasivea lichiduui de s!prafalade cetrecelulee epi-

. Bolul factorilor bacteneni in colonizarca cu PA ltabelul 11.1)

Factoriide adercnla
Evenmentu nlral al infeclleiesteaderareabacterierla celueleepitelialeale
mucoase. suni mplrcate dileriteadezlne5i d ferllifeceptori.
Adezinele celemai
cunoscute sunl ,,pll", careaSgurafixareabaclerilor la celuleleepitelialeprin
recunoa$terea g rcolrprdeloT
membranare alece u elorlezate.Inilialace$tirecep-
lori celuar au fost considerati dreplgangiozide(asialo-GN,41 Si asialoGM2),
lapt neconlrmatdeoarece ei nu sunl prezenliin numarmarela nivelulcelulelor
careexpnmaprotena anormalaCFTR42. F xafeapareloartecomplexe,i ind aso
ciataunuiclivaja pa(i lernrinale a piLilor,
in acestfenomenputandinterveni Si
a te siructufl Exoenzma S poate luncl ona ca o adezinaSj se poate alaga de
glicolipidee mebranare. Aceslmecanism ar puleafi potentatde alginali,a ceror
sintezaintervrne tardv in Jenomenul de colontzare $i confer6bacteneiun carac,

Ut lizareaunor tulpini mutantea ardlal ce aderenlaPA la mucinelebrongrcese

poaieface$i prin inlermediul unoradezne diJeritede ,,pili",cum ar fi ilagelul9l
proteinelemembraneiexterne.Acesteasunl siructuri care recunoscpartea g i
canica a inuc nelor Expresialor nu pare dependenta de hiperosmolarllatea
mediuluiinconjureior dar pareintluentate
de concentralia Iierululibera3. lnlr un
medu norma (ferecarenlade fier)bacleriaexpftmadoar4 adezine,in ttmpce
irt | .diu le'priv pa c 1leli,,Fa,,i
doLarde,,ire suplinenld.e
-r
- Factontde viulenl1 ltabelul 11.2.)
Tulpinle de PA izolatede a bolnaviicu [,4Vnu suni mai virulentedecatcee.
lzo ale de la pacienlii lAra [,4V"".Ele sunt capabie sA producao mare varietale
de faclori de virulenF (exotoxinaA, proleaze, ipaze, hemolizine) care induc
216 Inlecti de tractrespirator
inferiorClinicd,diagnostic
Aitralament

necrozetisulareimportanle.Se pareca electelenegativedirecle ale laciorilorde

v rulenldpersistenumaiin cursulprimelorluni de colonizare, deoareceapor
brongrcevor f cauzate
apar anlicorpiispecfici. Ulteriorezlunllernflamatorii
probabI de prezenlal, sllr./a complexelorimune"'.

Translofmarea tupinior normalein tulpni mucoidereprezinieun lenomen

imporlant,ce urmeazecolonizarircu PA.Acesl fenomenconsla in sintezaunor
exopolizaharide de natur6vascoasa,numitealginali.Odaiaprodugi,alginalii
reprezintaunul din principalii faclorl de virulenla ai PA, potentandaderenla
bacteriei a celulelebronsice'o.Ei antreneazao creqterea vascozitaliimucusu-
lui,faplcarescadeactivitaiea ci iard$i eliminarea mucusului pulmonarinfectal.
in plJs. a'ginarI for-nea7aur scdl injurul bacte'reiprote.dnd o de acliunea
art o,otrLeloloe 'agocloza9roe acl urea radicalilor iibeti" "'
Producliade alginali este un fenomende adaptarela mediul hiperosmolar9i
hipoxicintalnitin MV. Sintezade alginaliinceieazain momenlulin care bacleria
estecultivatape un mediude cuLtur6.

Bol ttmut Qt . anun tcarcdintetbdctct;an;

Sintezade alginalipoateinterveniinformareabiofilmului. lretabolismulbacte-
rian incetine$te,llacteriiledevin imoblle9 se agregdintre ele iormand microco
loniiae.Aslfelse creeazabiol lmulla supraialaepiteliului bronsic. Aceslaamplilce
paloqe.c ta'ea odLleiei. .rescanorezrslenla dLeslea la dechidratare fagoc'
tozasi a acliuneaantrbroticelor'" ' .
Formareabiofilmulu bactefian a suprafalamucoaseirepreziniaadaptareadeii-
nitiva a bacleriei la mediul inconjuretorPentrumaioritateabacleriiloraceasla
adaptareesle conirolataprin doud slsternede reglare:
reglareaprin , quarumsensing"carc permilebacteriilorsi comuniceintre
ele Si sa qi armonizeze comportamentul
- reglarea prinlr-unsistem compusdin doue componentecare asiguradetec-
tareaunorparametfmodilicati(stimuli)prezentiin iuru bacteriei. ca ras
ouns la semnaleleDrimiieare loc acttvareauneiasau mai multorcai meta-
bolice.Acegtistimuli sunt asemenebricLicei care regleazasintezaalgina_
tilor Unii suntspecificiMV: hlperosmolarilalea, deshidralarea,mediulsa
racin fier Stimuliicei mai importanli sunthipoxia;acumularea moleculelor
cleADN care cresc vascozitatea;acumulareaperoxiduluide hidrogenelib-
rat de celuleleiagocilare;acumulareade lactoterinAcare {ixeazd indirect
flerulllber,impledicand astfelulilizarealui de calrebacterii.
Productiade alg nali 9i formareablolilmuluieste prezenE la majoritateapacien-
tilor cu {\,4V co onizati cu PA.un mic numdrde pacienlicoioniza!inu dezvoltanicio_
datatulpinimucoide.Funcliarespiraiorre a acestorpacienliestemai putinalterale
in comparate cu cea a pacienlllor
colonizalicu lulpinimucoide.
lnfectiilebronhooulmonare
la bolnaviicu mucoviscidoza

labelul 11.1.Factorii bacterieni $i sttucturile gazdei inplicate in adeziunel

Adezine Slructurileoazdeiimolicate
Pi li Ce u e eDiteliale
bronsice Asialo-G[,,11,
Asiao-GI\/2
Flagel I\rucineresp Lan!glrcanlc
CeluleeDitela e Dronstce As alo-GNl1
Mucinerespiralorii Lan!glicanic

Exoenzime Celuleep te ialebron$ice AsiaLo G[,4]

Asia o G[,42
Alginatl Celuleepilelale bron$ice
l\,4uci
ne resprratori
i LegaturiLonce

Tabelul 11.2Factoriide virutenti aiP aerugrnosaoi

Facloridevirulen
Citotoxina Alterareacelulelor
s eliberarea de enzime izozomale
Hemolizina termolabila El berareade fosforiico na plecandde la surfactantul
Fosfolipaza C
Hemolizina lermosiabi
a Detergent
la nivelulmembranei
celulare
Rhamnolioid
Elastaza Dislrugerea elastrneipulmonare. a colagenului
de tip 3
Si 4. a proteogl can lor din struclurabazalea tesutului
iielial,a cornponentei C3 a
a ca ina
Fosfataza Degradarea interferonulur gamasau a componenlelor

ltpSzL. qnc!1!cr91!ic_195&ltg33a
c
Neuraminidaza radareatesutulucon unclivsi amucinelof
E^olorinaA lnh ba sintezaprolercaa celulelorgazdaprln ADP-
' bczi e'9
Exoenzima
S ActiuneADPribozl transleraza
DegradareagG $i lgA
AdezLre lo Lelulee eorreldle. depol,merzare a
lilamenlelor
de acline,rezistenla
la macrolage
InhibAmobilllaleamacrofagelor,
FavorizeazeaooolozaIaoocitelor
Exoenzima
U ADoolozace u elor eucariote
Siderolori

Mulliautorisuslrnca I zlopatologia inteclieipulmonare cronicecu PA la bolnavii

tip 3, caracterizataprin: produclia
cu IVIVare la bazao reac\tede hipersensibilitate.Je
de anticorpispecifc impoirivaunuinurnarmarede aniigenebacterienei complexe
imunecircu ante concertrarede neutrofle a n ve respiratoro.
218 Infecliide tractrespiralor
inJerior.
Ctinica,diagnostrc
$i lratamenl

dl Burkholderia cepacia (BC\

incAdin anii 1980s-a observato ncidente crescutaa coionizarii bronsicecu BC
la paclentiic! MV.lmporianla colonzeriia fosldernonslratain SUASrin Angta unde
s a raportato prevaenla de 40% in anumitecentre specialtzates2. in unele centre
medicaledln SUA,BC esteconsiderale a 3-leaagentetiotogicmptcat in nfecltile
respiratorri ale bolnavlor cu MVla Severitatea acesteiinfeclilesle variabile,rner
gand de la s mplulportajcronicpana la o pneumonie necrozanta cu bactere.nie.
numita,,sndromucepacia",caredelermna decesulpacientului intr-unintervalde
septamani sauluni.BC remasain sinusursauiraheepoatereinlecta greiapulmona
rd la boinavirc! 1\,4V
ceea ce alrageo c9tere semniticativda mortaiitalripostvans
plant''.Aceastaa condusla contrandtcareatransplantujui cardiooulmonar la bol
naviiinfectaticuBC.
BC este greude denlifcal, crescandcu diticulatepe mediitede culture.unde
poatefi mascatade piociantc. Ea necesitemeditde culturdspeciale, greuaccesibile.
8C esteo bactere multtrezislenta Ea posedeo rezistentd
la antibiotice. naturala
a aminoglicozide Sl polimixina.Daci initat ea este sensibitdla betatactaminete
antipiocian c A 1asulfametoxazol irimetoprimva devenirapidfezistenta la majorita
tea antibiotcelorantipiociantcdisponibte 4
Numeroase studtiau demonsvatce transmisiaBC lntreDacientil cu l\,4Vse face
Inleruman. ljn contactde 10 mrnute,cum ar Ii o vizltaintredoi bolnavi,ar puteati
sLricient Din aceaslecauza,de-a lungulanior s-a practicatizolareabolnaviior
colonizalictrBC,mergenduse panala excluderea acestora de pe listelede a$teplare
penlrulransplanlldentifcarearecenlaa no speclide Burkholderia a dus la reconsi-
derarea cuno9tinlelorreferitoarela epidemiologa Si pulerea palogena a acesiei
bacterii.

. Taxonomiei epidemiolagie

Se dislingin prezenl9 genomovarurale specietBC,caresunt numitede obicei

,,compexul cepacia" (tabeluln 3. ).

Tabelul 11.3.Nomenclatura actuale a dife telor specii ate ,,complexutuicepacia,e

Genomovarulde L Soeciaidentilicat;
Genomovarul l L cepac,a,,sensustriclo'
Genomovarul ll
In cursde denumre
Genomovar!l lV B. stabi s
GenomovarulV
GenomovarulVl n cursdedenumire
GenomovarulVll
Genomovaru Vlll
LGTgIg"",,!x
Infectiile
bronhopu
monarela bolnaviicu mucoviscidoza 219

Unelespecii sunt f iopatogene:B. vietnaniensisesle patogendpentru orez, iar

B. cepaciapentrr ceapA.Acestespecii pol Ji izolateEtdin spula botnavilorcu MV.Un
studiuefectuaide Lipima'ra comparaipe planmolecular lulpinilegenomovaru ui lll
provenitede la pacienll cu MV cu ceie de provenientetelurica observandu-seo
omologiede 99,1%.Deci mediulinconjurator poatereprezenta o sursade infectie,
dar caleapr n carese contamineaza bolnaviiesleinca necunoscuta.
Genomovarul lll A a fost asociatcu clonaepdemica etaa Ed mburo-Toronto
rc ona fTl2j oeod'eLeara pJle'epdlogFna nare.
Iulp)nilespecieiB multiyorarssuntasociatecutnlecliiepidemrcesausporadice,
une e determlnanddecesulpacienlilor.B. vietnamiensis(lu pinaliopalogene pentru
ofez),a lost rzolatede mai mulleori de la pacienlicu MV.Nici un studiunu permile
aprecrereapulerii patogenea B stabilissi a B. vietnamlensis.

. Factoti de virulenh

Se considere ce BC nu sintetzeazdnici alginatt, n c exoloxina A Ceamai impor

tantd moleculade adeziuneeste un pil (,,cablepilus") cu pvlete sporitade adez une
la nivelulceluleloreplteliale.BC poatesecreiamai multeenzlme:o proteazace deier-
minaleziunicelulafe; o hemolizina implicata in apoptoza $i degranutarea fagocitetor;
o Jos{o|paze9 numeroasesideroforecare inlervinin lransportulf erului. Se pareca
BC ar putea cre$teraspunsulinflamatorprin intermediulLpS care are un polential
de strmulareal crtokinelormal mare decat al P. aeruginosa BC producemelanind
careo proteieaze de acliunearadicalilor liben.
Reparlita laclor or de virulenlein luncliede genomovar esteinca necunoscutA.
Sintezaunorexopozaharidediferltede alginal, numte cepabactrne a foslatribuita
genornovarului lll.
ln tabelul 11.1.sunl prezentatilactorii de virutenlaat BC ..sensu ato,,52.

Tabelul 11.4.Facloritde vrutenE at B(P

Faclorde virulentd I Efect
Cdble P r u5 A d e re l l a l a c e r l e e ep.rettd.e
a mLrcne
Proteaza Lez un tisu are
rje^loli/ira I Apopto,/rt oeqra.r-lare
a taqocile,or
FosfolioazaC
Siderotore Firareade Fe
L p9po'i/r:49" 1 !!q9 SrsrrmLdreacirokrneto.
llelanina ] Prcleclietalede radlcaliiliberide oxigen

el Stenotrophomonas maltophilia 9i Achtromobacter xylososidans

Stenotraphomonas nakophilja (SM) ii Achtromobactet xytososidans IAX) pol
coJoniza
lunrsauan de zi e cdilerespiratorli
alepaclentilor
cu [,4V54.
Aceastaco]oni
224 Infeclicletractrespirator si lratament
inieriorClinicA,diagnostlc

zare este asociatecu o degradareprogresivda iuncliei respiratorli lmpactulcoloni

9i AX este mai pulin severdecatal colonrzariicu BC fapt suslinut 9i de
zAr i cu S{\,4
absenta cazurllor elale. Transmterea iniecliei intre pacienli este rara, dar posibila
Prezenla SM ai AX in spulapacienlilorcu IVIV se explicaprinrezislenla la numeroase
ant biot ce in special la aminoglicozde 9l lm penem(numai S maltophilia).Repela'
rea curelorde ani b olicoterapiei.v. sau uti zareaaerosoilor cu aminoglicozide creite
Dfevalenla acestordouespeciibacteriene la pacientiicu lvlv55Originea contaminArii
remanecleseorinecunoscula.Acestedoua bacteriisunl izolaleatat din mediulspita-
licesc,cai si din mediu inconiurator, maialesd n apapotabila

f) MycobacteriiatiPice
lzolarearnycobacleriiloral p:tce(hl aviun tntracelularc,M kansasii M gordanae,
lt4.chetanae)nu esle rara, varlind lnlre 4-20% dln cazuri5/ Rolul lor in agravarea
insuiicienlei respiratoriiesteins6 insulicienicunoscul.
M. aviumintracettularcesle izo ata din secreliilerespiratoriiprovenltede la peste
20% dln bolrav I cu MV1a.Prezentasa reprezlnleo convaindicaiiepentrulransplan-
tlrlcardiopulrnonar a bolnavlicu NrlVdin cauzadilicullelilorln lratameniul eliologic
Deseori jnfecfia ar M. avium esle asimptomal ca, dar pacienli pot evollla oricand
cAtreo infectieadiva, slfirptomalica.M tuberculosiseste rcteoti i1lalnil

g) Alti agentietiologici

D n soutapacentilorcu MV pot fi izolate9 altebacterii,cum ar fi ce e din genul

Bd1,@hH 8 pt.AFttt. R. pauculd R otldtdt' R eultophat Fi cele dir genu
Pdndaaed tP apista P sputotumtcate d- ca 1ao ldl in specrd dpa_o.
Aspergillusfumigatuspoatefi prezentin secreliie lespiratori ale bolnavilorcu l\'4v
Ral..l vnusurilarin paiologa pulmonarecronca a bolnaviLorcu [lV este pu1n
studiat$i ncompletcunoscut.Frecvenla 9i gravtalea.lnfecliilorrespiratoriiviralela
copiiicu MV estesim laracu ceade la copiiiiera [,1V"

BACTERIOLOGIC
EXAMENUL CU MV
AL SPUTEILA PACIENTII

Unadintreprincipalele preocuparialeclinicianuluiesleaceeade a decelacat mal

orecoceorimo colonizarcacu P. aeruginosai) vedereatratarii I preveniriicoloni-
zar idefinilive.
Examenubacteriologic al spule estedilicil,una din principaleleprobleme fiind
legatede caltatea prelevarliexpectora{rel.
Exsuclatelefarinqlene suni deseorirecoltate la copiiicu MV EIepunin evidenla
o I ora bacteriana polimorfe,lare a precizaspecia9l nici cantLtatea de baclerii pre-
zenle a suprafalaepiteliului sauin mucusulbron$ic.
Recotareasputeiparea aveao Iidelltatemai rnare.Ea necesiteo etapede iluidi
ficare a secreti or, care antreneazainsa o diminuarea sensibilitati acestuiexamen
Sensibitateatehnrcilofactualede cultur6este de 10"-10"bacterii/ml, ceea ce
esle insulicienl pentru delectarea primo-co onizdr lot Esle recomandat se se l^nsA-
Inleclirle la bolnavir
bronhopulmonare cu mucoviscidoza 221

rnanlezeprelevare nefludiflcaledireclpe mediilede cultura,penlrua mari gansa

de diagnosticare a primo-colonizarii.
Detectarea genomulur bacterianprin PCRar li
o allerantiveinteresanla,dar este incd greuaccesibia.
P. aetuginosaeslediltcil de ldentilicat,deoarecebacleriapoale prezenla6lipuri
morlologce de colonii:netede9i lucioase, rugoase, plisate,mucoase, gelatlnoase 9i
pitice.Aceslebacleri au un meiabolismincetinit,liind necesareuneori23 zie
pentfudezvotarea or pe mediilede cullura,ceeace necesitao incubalre prelungita
qi o lrmerireatenlaa colonilor.
S. maltophilia9l A. Xylasoxidanssunt dlicil de ldentiticatintr'o florA bacteriane
po imorfa Utilizareamedior selectve continand vancomicine, amlolericina 9i rmi
penemsautobramcina sunl recomandate pentrulacilitareaizolariiior
B cepacialtebuie cercelatein prelev6riebronSiceale pacienlilorcu MV. lzolarea
ei necesitaulii zareade mediiselective prinadAugafea de antibiolice ca po imixnA
$i bacitfacne (mediulOFPBL), polimixina (mediul
$i licarciiine PCA)sau polimixnd
$i gentamicina (mediulBCSA). Deoarece colonizareacu BC este de obiceireduse,se
recomande ut lizareapreevatululnedilualSi izolareaBC direclpe mediu selectiv
Aceslemedi vor Ii apo incubatela 37'C Si examinate zllnictimp de 5 zile.
ldentilicareaspeciilordh genul Burkholderiatu poatefl efecluatadecal in labo
ratoare specia izale care pot ut liza concomitenlmetodefenolipice 9l de bio ogie
moleculara.
Bacterile d n GenulPandoaeagi Ralstoniasunl 9i mai greu de identificai,moliv
Dentrucare frecvenlalor este in mod cert subestimatd.
ConsensulEurcpeanin My(1999)61recomandd:
- Examen! c tobacteriological sputeicorectrecoltatepentrucercetareainiecliei
cu PA. Evaluareacolonizari/infectieicu PA trebuieefecluatecat mai precoce
posibil fr nd nd cate a I careconsultalie acordalaunui pacientcu MV sau la
fiecare3lunr
- Trebuieel mrnateprelevatele careconjinmuiteceluleepiieliale9l putineneulro
file (or o ne sa|vara):
- in cazui absen\elexpecloralieise recornanddaspirat tarlngian sau endolarin
glan,de prelerinla dupao sedinlede kinezilerapie respiratoriesaudupeinhala-
reade so ulie hiDotonei
La pac enli care nu expectoreaza se pot efectuaperiodictesle seroogice pentru
PA,pentrua evita rez!ltaielefals negativeale cuituriior,Uni pacienl purtdtorlai
unortu pini non mucoidede PA,careau t tru mic sauabsentde anlrcorpispeci-
fic $i careau caniitel redusede secretirpot loleraanl de z le colonizarea fdra
deterorareafunctrilor respiratofli.
lnsa,majoritatea paclenlilorpurtetorlde PA-
tulpin mucoide,au expecloralieabundentaI sulera o degradarerapid progre
sivaa lunctiilorresolraiori .

TRATAMEI{TUt
MUCOVISCIITOZEI
careper
ln centrede ingrijirespecializate,
Pacienlic|l MVlrebue dispensarizali
mit o colaborare inve clrnicien,
m kineziterapeuti,
crobiologi, psihologi,
dieteticieni
9i asrstentesoc ale
 222 lnfeclii de lracl respiratorinferior.Ctinica,diagnoslic tratament
Si

Principaluobiectivalerapieiin MVesteinterziereadegraddriiprogresivea funcliei

respratoriiprrnscadereavascozitdtii$i purutenleisputei,prin controia;eajntectiei
b;c,
leriene$iprinasrgurareaunei bunenuAitii,carese contribuiela o buneaparar;
bcala.
EvolutiaMV variazemuttde ta un pacjentla altut.Nu existdmarterifiaOitipentiu
a aprcciaevoluliabotii Existdinsa nisle parametriorientativi: proOete tuncjionite
resprratofr,,gazometria; nivelulgamaglobulinelor serice,care exprim! imponanla
supuratiei bronsice;
markeriinutrilionati;examenutcjtobacteriologic atsputei;bila;-
lul biologjc;ecografiahepatica ScorutShwachmanse calcuteaz; pe ba." pioOeio|.
lunclronalerespiratorii,markeritornutrilionati9l semnelorradiotog;ce.Et permite;
aprecrereofrentatrvea evotulieibolii.
Progreseleierapeuticedin ultima perioadaau permiso amelioraresemnificative
a progloslicJluVV. SpFranta mediedp vidtaera de cdlrvaan, in an,r.60.in rimoce
actLaJmente. in centrelespecialzateea depagegte 30 de ani. In Danemdrca, proba-
o||rraredde sLpravtptutre la 40 de an a pacienl,lor cu MV era estinala In 1i195 ta

ANTIBIOTICOTERAPIA

Corectitudinea$t calitateatfatamentutLri infecliitorbronhoputmonare conditionea

zd pJognosticut vitat al pacienlitorcu [rV. Antibioi]coterapii treOrriesa se supu;
urmdtoarelorreguligeneralel
Alegefea anlibioticelor sd se tacddupbanatizabacleriologica a ftoreibacteriene
0 1 exper'orattF. u.mal; de antibiog.ama
- Evilareamonolerapiet.Se preferAbilerapiacu 2 antibjoticebacteficidedin c/ase
diierite pentrua preveniaparitiarezistenteil
Utilizarea de dozemari,in c!re de cetputindouesaptamani.
I\/ajorllaleasupratnleclirlorprovocatede stat,lococutaLriu H. inftuen/ae sunl
Sr
conlrotateprintr-o anlibioterapieprelungitdper os. pentru piocianic se utilizeaza
anti,biolice dln trei ctase:betataclamjne, amjnogticozide Si fluorochinolone.
Curelede aniibioticeametioreazenet stareaclinicda
iacientut!i. Avandin vedere
ca infecttacu piocianicesle cronice,se poi recomandacure lrimeslriale,chiar in
absenlaexacerbaritorrespiratorii.Beneticiutcurelorde anljbioticoterapieintrave;oa 9i
sa pare a fl amplificalde adm/ntstrareaambulatoriea aerosoljlorcu anlibiotice.
Studilleclinice placebo,controlate au demonslratnecesitateatratarij cu antibio,
t ce a luturor pacientilorcu MV la care aparefebrd, scedereponderala,modilicarea
cara.lerulr,erpecrotattet saJ a stetacLsltcipu,molare.Antibtoletap,a p.F,unoeste
ir mod .Frt s-pravreturrea botrav,,orcu MV Oricedeqradare, i"l"
pacrentcu MV just fica o curd de anlibtotice, chiar clacemufte","'r,ifii.i""
suprainfecljisunt
virdlp$ Lhraroa(a slareac, 1canusecore,eazastrrctcr,rncar.aturabacterraraJrn
spL'a . A)t'el o dmeltorare c, n.a nu se insotesleintotdeauna oe o redJcerea
ncarcaturibacterene din SOuta.
Se -e(o-rd dd aleqered arl o ottculuioupad'lttbiogrdnla etectualatulprntibacle_
||ene roldie;1 , L _u reelectJaledtn spJlarecorlara la slarstlutunerSeonle de d,p
naj prinkineziteraoie
 lnfectiilebfonhopulmonare
la bolnaviicu mucoviscidoza 223

Tratamenlulsuprainlecli ot broniice cu P. aeluglrosa constein cure de betalac

tamineasocialefie cu un aminoglicozid, Iie cu o tluoroquinoJona.
Duratatratamentu
lui trebuiese tie de 14ziie O duratamai scurldscadetoxicilatea aminoqticozidetor,
dar delerminaSi o ltmilarea ef cacilati , DeSiexislAin prezenlun consenseuropean
de tratamenlal intecl ilor cu P. aeruginosa6l.reman in conttnuaremulle neclaritali
referiloarela posologie,la lrecvenlacurelor,ia administrareaaminoglicozjdelor i.v. in
unasaudouapr ze z Inice,la ut lizareacolimiclnei saua tobramicinei
in aerosoli, la
utilrzarea betalactam neiorin perfuzre continue.
Recornandane actualeprevadtratareacat mat precocegi cu doze mari a primo-
colonizdricu P aerugtnosa Penlruacesi obiectivutiIzarea aerosoilor cu lobrami
crndsaucolirnicina paredin ce in ce ma indicat6. Ea permiteobtinereaunorconcen-
lrali la nivel bronhopulmonar de 1080 de ori mai mari decatcete oblinuteduDa
adminrstrareintravenoasa.tapt ce permile reducerealrecvenlei electelor loxice
sislemice.Rimaneinsa de precizatimpactulasupraseteclieide tulpinibacteriene
rczislet\Ie (P. aefuginasa, S. Maltophilia, A. Xylosoxidans).
Concentrali le optimede anlibotic in cdileaerienesunt obtinuteprin adaptarea
posologiei. Antibioticee pol il administrate pe cateoratd,intravenoasa sau inhala-
10ne.
Alegereacai de adrninistrare"a anlibioticeloreste condilionatAde dateieclinice:
- pentru erad carea colonizerii/infeclieiprecocecu P aeruginosase alege calea
inhalator e (lobramicine sau colistina)asociatasau nu cu antibioticoterapre
ora a lcrorotloxac nal
penlru un traiamenl de inlretinerese preferAnebulizareaasoctatdsau nu cu
antrbroticoteraoia intravenoas6:
pentruexacerbdrle acute se prefereadm nistrareaintravenoasaa 2 anlibiotice
din clased fer le.
. Antibialicotetapia Der as

in acutizerle I\,4Vse recomanddutilizareaunor doze mari de aniibioflc per os,

penlru perioadede 3 4 saptamani.Se asigurain acesi fet 9i un controlat sinuzitetor
cronicebacteriene, frecventintalnileia bolnaviicu MVla15.
Antibiolicoprotilaxiaper os este o problemAfoarte controversate,degi ea $i,a
dovedilelicacitaleaa unii pacientira.
Quinolonele per os suntanlibiotice de obiceiactivepe piocianic,utitein terapia
iniermiientda acutizarilorDin pecate,utillzarealor in monoterapieestelnsotitede o
cre$teresemnificalivaa rezislenlei.De aceease recomandautilizarealor ln cure maj
scurtede 2-4 seplamani11. Ciproiloxacinap.o. atinge in secreliitebronsiceconcen-
tralriegalecu 40-90%din celeserice.
Antibioticelecu spectrularg(amoxiciline, ceiatexind, tetracictine,
sutfametoxazof
lrimetoprim) pot fi utie in acutizd|lepulmonare din [,4Vdesi ete nu sunl activepe
piocianicBeneliciulclinic obtinutse datoreaza aqiun i pe atli agentipatogeni.a
caror cre$tereeste rnhibatade tulpinile mucoidede piocranic(slalitococ,H. inftu-
enzae)'".De asemenea,antibiotrcelecu spectru larg aclioneazeasupra bacterior
non-patogene existentein concenlraliefoartemarein ceile respiratorii(> 105/ml).Ele
inhibaproduclia de toxinechiarin absentadislrugerii bacteriene, faptcarescadedin
eiectulnelast a] acestoraasupraDereleluicelloraerienela.
224 Infecli de tractrespirator Clinice,diagnostic9i tratamenl
in{erior.

. AnIi bioticoterapia parenlerala

Calea parenleralAeste recomandalapentfu acutizdrilede [,lV care nu faspund

favorabilla antibioticoterapia per os. Ea trebuiesd lie ghidaledupa antibiograma
Prlncipalatinle este P. aetuginosa.Se recomandautilizareaunor asocierl de anlF
bioticeln scopulpreveniriise ectarii de iulpini rezistente.Asociereacea mai frecvent
utilizataeste aminoqlicozld + belaactaminaanlipiocianic (ceftazidim'imipenem
5 r4'r5.Activitatea antibacterlanaa
ureidopenicilindsau carboxipenlcllrna)24
aminoglicozcleloreste redusdin secretiile purulente. Aiunci cand se suspecteaza
asocierea unuistafilococ auriu,trebuie asocial un antistafilococic
La bolnaviicu [rV s-a observato creslerea clearance-uluiplasmatical majoritatii
anlibioticelor,motiv pentrucare se recomandautilizareaunor doze-mai man, admJ
nistrate la intervalemai mici, pentru perioadede minim 10-14zile' Asllel, doza de
gentamicinerecomandatdla bolnaviicu MV esie de 6_15mg/kg/zi Toxiciiateaamino-
glicozidelor ia bolnaviicu M a lost rareorirapo ala,dar se recomande o monitori'
zarea functieirenalesia niveluluisericde antibiotic
in tabelui 5 suni reunite principaleleaniibiolice active asupra P aeruginosa,
precumSi posologiarecomandaiain MV dupe ConsensulEuropeandin l99g'
Dozelede antibioticerecomandatein [,lVsunl mai mati decel cele uzua\e(tabelul
//-5.). Duratatratamentulucand se apeleazala calea i v este de 14 zile, ea putand
insa cre$lela 21 de zrle in funcliede evoiuliaclinica Criteriiledupe care se
apreciazamomenlul optim penlru opf rea tratamentuluisuni: ameliorareatuncliei
respirator i, a greu6tii corporale,a sterii cl nice generale9i a markerilorde
inllamaiie''

labelul 11.5.Antibiotice active asuplaP. ae .)ginosa61

Antibiotic Calede Posologie l{r prize/zi Dozazilnica
administrare minimA(g)
Amikacina" 30 2
150 4 I
CefeDm 100-150 23 6
Ceftazidima 150-250 3-4 12
'100150 continuu 't2
Ceftazidrma
Crorofloxacina 30
Colislin 80'160* 0.320"'
lml0enem 50-100 3-4 4
60-120 3 6
Netilmrcrne' 10 2
Ticarcilind 500-750 30
Tobramicind' 7-10 2
rnna. 150-300" 0,6
' dozase aiusleazedupAnivetulseric, " clozase ajusteazedupe vercE i situalie
Infectiile la bolnaviicu rnucoviscidoze
bronhopulmonare 225

Foarteutile r_n
tratamenlu Lnfectrlor cu oiocranicsunt asocierilede betalactamine
aniipiocianic a lnhibitoride belalaclamaza: ticarcillntacidclavulanic(Timentin)
Qi
piperaciline/tazot'actam(Tazocin),ambeledisponibilein Romania.Dozelerecoman
date pentruTimentrnsLrnlde 3,Tg. i v., la fiecare6 ore, ar penlruTazocinde 3,375g,
i.v.la f ecare6 ore
Din pdcate,o parte drn tulpin le de P aetuginosaprcvenilede la bolnavrcu MV
devin fezistente a unele ani blolice dn tabelul 5, motiv oentru care antibioorama
esteindisoensabile.

. AntibiotercDia in aerosoll lnebulizarea)

ldeeaulilizdriicaii lnhaatoriipentruadministrarea la bolnaviicu [.4V

antibioticelor
esteveche,fiind citaiain lteraturaince din 1944.Panain 1981nebulizarea a lost
ut lizalespofadicHoclson5s a fostprimulcarea aplicatnebulizarea cu genlamicine
+ carbeniclline la o seriemai marede bolnavicu MV,observand unelebeneficiiev -
dente
Nebulizareaco.slein administrareaunei subslantesub {ormaunei susoensiide
parliculellchidesau so ideinir un gaz.Parliculele nebulizatecu un d ametruaerodi
namrcmediu> 5 | se oprescin caile aerienesuperioare,iar cele cu dtametrulsub1 |1
suntventllatefere a se depune Estedeci necesardobtinereaunui nebuiizalale caru
moleculesA a be diamevulcuprinsintre1-5 g. Cu ioale ce maioritatea aparatelor
disponibile in prezentcorespund acesluicfiteriu,studlilearaieca dozade substanta
activacareajungela tlnla este modeste,reprezentand numai10% Exisldmari varial i
indlviduale.
Cu cat afectarearespiratorieevaluataprin probelerespiratoriilunctionae $r pr n
scorulrad olog c Chr spin'Normaneste mai severa,cu alat mai mic este procentulde
antibioic careaj!nqe la p aman.Bezultatele modesteale nebulzeri cu anlibiotce
se daloreazaSr tehnicI aplicate,hiperreact vitelii bronqiceqi mal aes prezenle
dopurlor de mrcus. Evaluarea dozelorde anlibiolictrebuiesa trna seamade toti
acegtilactori n p us. unele studi au demonstratex stenla unui risc polenlial legal
de utilizareasolul i or hipertonlce,care pot inducehipereaclivtate bron$icdI bron
hospasm.
Sunl valrdateactLra mente 2 sistemeprin care se pot produceaerosoLicu

- sistemulcompresor: aerosoi suntprodugr in timpu propulsariigazuiuiprlntfun

orifclu m nuscu (etectVenlurl)I conlactului cu o solulie
careconlineantibioti
'Jl Soulra'a' o'spersalainpicalur-rcroscoprce:
- sisiernu ultrasonic folose9teun qLrartzp ezoeieclricpenlru producereaunei
surse de energie cu inaita lrecvenla,care creaze lenomenulde nebulizarela
conlactulcu Dr ncioiulactiv.
Nebulizareapoale ti recomandatain exacerbdrilesubacuteale lvlvlals.
5-6 demonstratdeja ce existao ameliorarea funcl ei respiratorii$i o reducerea
frecventei acutizariordupa adminislrarea de aerosolicu tobramicina. Aerosoliicu
colstinereprezinta o bune alternative,avandlale de lobramicrne avantajulca nu
existerisculde se ectarea unortulpinirezistente la aminoglicozide,caresa pericli
teze Qiefrcactatea arninogIcozldelorparenteraleT'10i4.
226 [*ecl i de lracl respiratornfer]or.
Clince, diagnostic
ai tralament

Jansen'a sludiatcornparallv in 1987,timpde 3 luni,eficientacolimicinei in aero

solrversusp acebo,ln continuarea uneiantibioierapii.v.El a constataica degrada
rea clinicAFi a funclrelrespiratofli estemai putin imporiantela bolnavi allali sub
colimicina fatade placebo(p < 0,05).Estede preferai se se uiilizezeaerosoliin picd-
lur cu diamelru< 3 |
lvlalofltataslud I or care au evaluat nebulizareacu antrbotice sunt disculabile
din punctde vederemetodoogic:lotur mlcide pacienliiabsentarandomizafii; hele
rogenitalea populaliior studiate:posologi variabilet duralascurlaa tratanrenlului
In polida acestor deficienje metodoogice,toate studiile au demonstratcateva
Iaoie. ind ferentde substantautil zata
absorbta redusea anlibioticelor pr n mucoasarespralorieSi pasajulsistemic
reousi
loxicitateascazLrte a aminoglicozrdelor administrate in aerosoii
- loleranlabunaj
penetrabilitatebunSa ant broliceior in secrelile bronqice.Tobramicina poate
alingein secrelirun nrve de 10002300mg/lla 30 minutedupanebulizafel
- slab lizareasau ameliorarea cel pu1n tranzitorie, (VEMS,
a functieirespiratorii
cvF);
scaderealrecvenle exacerberlor rnleclioase9r a necesaruui de antib otice i.v i
- scadereanurnerului de sp talizari,
- ameliofarea stiri generaleI a qreulalircorporaei
absenlaef cienlei nebulizari asupra exacerberiornfeclioaseprodusede
P. aeruginasa,chiary atuncrcand se asoc aze antibioticoterapiai.v.
Dinpacateex stain conlinuare o sere de inlfebari:careantibiolicesa tie Jolosite
in nebuizarl;lndicali e nebulizariii posologia; flscu de conlaminare bacterianA prin
g
deiicienlede ena;emefgenlade tulplni de PA rezistente la antibiotice;conionul
bolnavuui
in ceeace privegtealegereaantlblolicelornebulzateesle cunoscuifaptulca, inca
de la inceput,aminoglicozidele au ocupalun loc mporlant(kanamicina, genlamic
na, neomrcina, amikaclna) $i cA,in momentul de iald, tobramicina parese prezinle
cafacteristic excelentede eficacitale,toleranlesi manevrabllilate.
Prinlreavanlajeleaminoglicozidelor se nurnera:efeclulpost-antibiolic,activitatea
bacterjcide a tobramic ner,lar la gustul
copii, binelolerai.Apariliauneinoi formede
prezentare a tobramicrnei inhalatoriia tost impusade problemele deierminaie de
excprent(riscde bronhospasm), precum9i de pH ul Si osmolarilalea solulleinebu
lizate.
Rarnsayss a efecluaiin 1999in SUAun studiurnulicentricdubluorb placebo-
controlat,asupraunu lol de 520 bo navi cu MV. Timp de 6luni s-a adminisiral
tobramcina nhaatore (300mg de lobramcind,de 2 ori/zi),in curede 28 de zile,
urmatede 28 de zi e de pauzA.Princpale e rezullaleale acestuislud u au fost:
funcliarespiratorie (VEI\,4S)s-a ameliorat cu 10%in grupultratat, in timp ce in
grupul placeboa scdzutcu 2oloAceaslaameliorarea fost observati mar ales la
grupade varsta13-18ani;
densitaieabacleriandin P. aeruginosaa scezu in medie la slar$ tul tratamen
lu ui cu 0,8 logl0CFU pe gramde sputain grupullratat,in timp ce in grupul
placeboa cresculc! 0.3logrcCFU(p < 0,001);
lnfecliilebronhoDulmonare
la bolnavti
cu mucoviscidoze 227

pacenl i careau primittobramicina au fostspitalizalimai raf ( 26%)Stau prtmit

mai pul n frecventantibiolice.v. ( 36%);
- efectee secundareau fost tranzitorii,fiind reprezentale mai ales de acutene
(8 bolnavi)Si modificdriale vocii (33 bolnavi).Nu s-au raporlalelectetoxice
renae sau audit ve:
'proporlia pac enlilortralall c! lobramicnd de la cafe s-a izotato tutp na de
P aeruginasacuCMl >8mg/l a crescutde la25% la incepututtratamealului la
32% la sfar$rtul studi! ui in timp ce in gruputptacebos a inregisirat o scadere
de la 2O"/.la 171a.AuIatii subllntazAabsentacorelatieiinire sensibttitaleabacte-
rei a tobramicne 9 evolula funclielrespiralori . S a luatin discule un posibI
efect antrinfamatoral aerosollor sau o oroductie ocala de factori care influen
leazav rulenlabacterie Aparillatulplnilor cu rezislenla crescutala tobramicind
parepulinprobabilaIn plus,nivelulinaltde antibiolicreatizatla nivelputmonar
lace ca nebulizarea cu lobramicina sd ramaneeficace$i in cazulselectariide
tulpinide PA rezstente ln cazul utilizeriiintravenoase a aminoglicozidejor,
dozelenecesarepentruoblinereaunei concentratiiadecvatela nivel pulmonar,
caresa lie act va pe tu pinilecu sensibilitate diminuald,ar depagipragutloxic
penvu rinich 9 auz Neputandu-se folosiacesledoze,la nivelpuJmonarse real!
zeazaconcentratiscazute,fapi carecregterisculaparilieitulpinilorrezislente.
Aceslienomennu esteregdslt1acolimicina, deoarece aceastaestetoarteputrn
utilizalape cale v ,
colonzareacu S maltophtliaa crcscuIde a 10%ta 17%,rezuttatesimi are fiind
olrservate9i pentr! A xylosoxidasgi Aspergillusfumlj7alus.Nu s a raportatinsa
c16$terea irecvenler aspergilozet;
- numdrulde curede antibotice Lv. la pacientiitratalicu nebutizeride lobramicina
a losl mai mic cu 20 25%lata de grupulplacebo,iar necesarude quinoloneper os
a scazutcu 3570
Pe baza fez!ltateloraceslLlistudiuamplus,a elaboralun protocol,conformcaruia
se recomandeutil zarea ntermtente a tobramicine sub lorme de aerosolipentru a
crea periodic posibi tatea recoonizerii ceilor aerienecu tulpini de P. aeruginosa
sensibile la tobramcina.Pede altaparte inhalarea continuaar putealavofizam cro,
leziunia nivelulmucoaseilaringeui, careSev ndecanumaidupeoprireatralamen
IU t Ul.
Dozeleuti izale treburesa as gure oblinereaunei concentraltide tobramicinein
secrelirlerespiraloriide cel pulin 10ori ma maredecatCNIIpentruun efeci bacterio-
staticSide 25 de ori mai mari decalCMl pentruo ac1une bactericida6o. Trebuiesubli
niatcA acestecifre nu relleclesltualiabacteriologica de la nivelulbro$iilordistale,
caresunldrficrlsau delocafectatede nebulizare
B scul aparllieilu plnllorde PA rezistente sau a altorbacteriiiobramtcin-rezis
lenle (B cepaciasauS naltophilia) impuneo supraveg hereclinic5 $i bacteriologica
atentSa pacienllor cu [/V iralalicu anl biolce pe ca e inhalalorie.
Un studiueuropeanefecluatpe 115pacientia comparatelicienlalobramicinei
inhalaloriicu cea a co|st ne -sulfonatde sodiunebulizate. La stargitulcelor28 de
zile a1estudiului,denstatea bacterianda PA a scdzutin cele doue grupuri.dar
tobramicina a determinat in plus9i o amellorarea functieirespiralorii.
224 Infecli de tract respiratorinJerior.Clinice,diagnostc $i lratament

Tolipacenlli trebuiesa Iie insa! li cu privirela curalareaSi uscareanebulizaio_

rulu. De asemenea, expirullrebuiei6cutprinlr-unfiltrupentruca antibioticeleexpi_
rate sa nu contam neze mediul in_conjurator Unelespitale poseda chlat un spaliu
rezervatinhalatilorcu antibioticeo'.

. Rezislenla bacteriane la antibiotice in MV

PA esle in mod naluralrezislenlla numeroaseantibiotice:aminopeniciline.

ceJalosporne de generalia1 ql 2 qi chiar de qeneraliaa 3-a (cefotaxima).
Tulpinilede PA provente de a pacienliicu IIV prez]ntao fezislentala betalacla_
mineSiaminogllcozide mairnaredecatceaobservate la bolnaviifereMV.Rezistenta
estedobanditA prin mecanismplasmidic. Piocianiculcapeta ugorin bronhiile bolna_
vululcu MV o forma mucoida, care anlreneaze o creglere a rezistenleia antlbiotice
l\,4V implicani$teaspecteparliculare ale ienomenulur de rezistentd bacterianA.
Astfel,la bonavii cu MV s-a observalca unee iulpinide pocanic au rezrsienla
lncrucigata inire beialaclamine $i aminoglicozide, ienomencarenu a fostdescfisla
pacientiinon mucoviscidoz cir5.Spreexemplu, frecventa rezistenteiincruciSate intre
aztreonamI arnikacna este evalualala 159.. Penvu acest fenomensunt invocale
doue mecansme dilerite:plasmrde careconleraaceasiadublarezislenletulpinilor
mucoide de Pseudomonas: ,,rezislen@nembranarA" bine documentatapentr!
genlamicinecarese acompanraza de scaderea conlinulului membranar in lipopoli-
zaharide,fapt care explicarezistentaconcomilenlela belalactaminer5.
Evanlaiulde antibioticeactiveasuprapiocianicului este relativlmitat. In plus,
muil cliniceniulilizeazaasocierde antibiotice din familiidiferile(betalactamine +
aminoglicozide). In scopuldiminueriirisculuide selectare a tulpinilorrezistentese
recomanddalternareamai multoranlibolice aciive 9i utilizateamoleculelor anli
piocianicnoudescoperile.
Sludli e Ir vllro asuprasensibilitati pioc an cului la antibiolicepot reprezentaun
ghid pentru alegereaantibioilcului,dar din pacate,in vivo,la bolnaviicu l\,lvexiste
uneleconditii particularecare nu pot fi tanspuse in vitro'".
Peplaninlernalional se recomande ca antibiogramele etectuate la bolnaviicu MV
pfln meiodad lLrtiilor (cudelermfureac[,4])$i nu difuzimelric2 5131a.
sa freefecluate
S-ademonsirat cA ex ste corelate inire puterea bacler cide a serulu ina4azide
lratament9 rezultatulbacterioloqic, ob ectivatprin scddereacu cel putin2log a
numarului de gerrneni/mlde spuie.Prinurmare,activitatea antibacterlana intrinsece
a betalaclamineor poale fi predictivdpentru un succes bacteriologic.AztreonamuL
areelicienlasimilaraceilazidimei asupratulpinilor de piocianicizoatede la bolnavii
cu 1\,4V conducandla erad careatemporaraa infeclieiin 6/10cazuri'''.
Scadereavolumuluizilnic al sputei$i diminuarea conceniraliei de germeniin
spuE sunt2 criieriicarelraducscaderea presrunii infecliei asupra bronhlilor.
l\,lecansmele de rezistentasunt mulliple:inactrvareaenzimalicda aniibioticului
(plasmrdrcasau cromozomice),modilicareapermeabilitdliipereteluibacterianpentru
anlibiotic coexistenlaambelormecanisme.Penicilinazeleplasmidiceconferabacte_
riei rezislenla la carboxipeniciline, ureidopeniciline 9i ceJsulodina, dar nu alecteaza
activitateaceilaz d mei, azlreonamului9i imipenemului'. Tulpinileproduciloarede
celalosporinaze cromozomice nu sunt sensibiledecat la o singurdbelalactamina
lnfectirle la bolnavir
bronhoDulmonare cu mucovscidoza 229

(im penem)r6lmipenemudevinelnaclivasupralulpinilorcare au o dimrnuarea

permeabitali peretelu bacteran. P ocianiculpoatedeven rezistentla aminoglicozi
de pr n prod!cerea unorenzme inactvaloae codificale de geneplasmidice, precum
si la flufoounoloneca urmarea unormutatlicromozom ale.
in scopll intarzeril seectarl de iulpini rezistente se recomandautilizareade
preferinlA a carboxipen cil nelor$i ureidopenicilinelor (candfenotipul de rezistentao
permile)9i paslrareain rezervda cefalosporinelor de generaliaa 3 a Si a imtpene
muluir5 Curelede antibioliceiv. lrebuieprelungite2-3 saplamani.Unli autori
recomande reluareaterapierla reaparilia semnelor clinice,iar alli aulorirecomandd
s stematico curade antibiotice la tiecare3 luni15. Nu existi slucliirandomizale care
sa compareelicrentaaceslor2 stfaiegi.
B. cepacia esle a speae baclerianArezistentAla numeroaseantibioiice,in spe-
c al la trcarciina,imlpenern,malorilalea ceialosporinelor 9i aminoglicozidelor, loslo
micina$i polirnixineMoleculele carepol I actlvepe BC sunl:piperacilina, ceftazi-
dima lemociina,meropenemu , ciprofloxacina, cotrimoxazol. Absentauneicorelalii
inire raspunsu c inic $r sensib lilatea in vitro lace aa hleclitle c! BC sd fie greLrde
conlrolal
Pentrutulpinilemu tirezrsieniese recomandao asoc ere de 2-3 ant b otice dintre
urmAtoarele: ceilazidimd,temociindsaumeropenem cu ciprofloxacina 9i/sauamino
glicozrd62

. Ralutmacraldetol ., ,rfect,/e cr] P. aerugtnosa

Tralamentulsuprainleclllat btongicecu P. aeruglrosaar pulea includeSi macro

lide(ertromicina, clarilromcine,azitromcind).I\/|acrolidele
nu au nici un efectbacte-
ricid asupra P. aeruginosa.Ameliorareaclinice constatatasub macrolidepoate fi
explicate lie princapacilatea acestorade a inhibaexpresia diferllilorlactoride viru-
lenteai baclerlei.I e prin proprietatileimunomodulatoare. Electulanliinflamator al
macroidelorpoatefi explicatprintr-oacliunede inhibarea produceriide radicai
liberi^de oxigende catrefagocile$i o diminuare a siniezeide interleukine proinflama'
torii"" Acesleefectesunt posibiledeoarecemacrolidelepatrund$i se concentreaza
bineiniracelu ar Aziiromicinaesleceamaipotrivilepentruaceastaind caliedeoare
ce concentraliasa ntraceluard esle cea mai ridicata.
l\,4aimultestudi au aratatca diminuareaputerlipaiogenea P aeruginosade celJe
macrolidear fl corelatacu o scaderea produclieidiieritilorfactori de virulenldcunl
ar fi exotoxna A, elastazaS fosfolipazaC"". S a demonsiralo alterarea biolilmului,
legatede scadereasinlezeiexopoizaharidelor penlrutulpinle non-mucoide sau a
alg natuluipentruceie mucoide.De asernenea, se parece macrolidele scadmobili-
tatea bacterianas s nieza de Dili. Toateacesle efecte ale macrolidelorau la baza
acli!nea or d recteasuprasinlezeide proleinebacleriene.Astfelpoateaparc o dimi-
nuarea sintezeiproteinelorbaclerienesau sinlezaunor proleineanormaleor.
230 Inteciide tractrespirator 9i iratamenl
inferiorClinica,diagnostic

DRENAJULUI
FAVORIZAREA ILOR
SECRETI

Drenaj!1posiural tapolajeleioracice,respiraliiLe proiunde9i tuseavoluntarasunt

considerale loarteulilepenlrudrenajulsecteliilor.
Kinesilerapiarespiratoie are o importanldcapitale.Ea permrleevacuareasecre-
lLilorprinluse,prel!ngindcat mai multposlbilpermeabilitatea cailoraeriene
Pentrulichefrereasecrelrilor
se aerosoli
ulilizeaza ce con],inDNA-aze (Pulmozyme)'
care hidrolizeazeADN-ului extracelLllar uscat din secreliile bronSicepurulenieale
oacienlilor cu MV.

ANTIINFLAMATOR
TRATAMENTUL

Anli nflamatoarele neslerodlenepar a i uti e in reducerea edemuluimucoasei9i

favorlzareaeliminarii secretriior.Unelestudii controlateau demonstratca utilizarea
unor doze mari de ibupfofenintarziedeteriorarea functieirespiratorii la copii c!
Iorme usoaresaLrmoderatede boala Acesl efecl nu a fost observatsi la adulli'*
TerapiaAINStrebuieobligatoriu insolitede antlbiolicoterapie.
Indicatie corticosteroizilorsislemicinu suni bine stabiiite.lar utilizarealor pe
termenlung este grevatade riscul elecleloradverse.
Corticoz i inhalatori sunt deseoriuti izall, dar beneiiciullor nu a tost demonstrat
printnaluriclinicecontroate.

BRONHODILATATOARELE

Bronhodlatatoarelepot lavorizaelimrnareasecreliilorstagnantela unii bolnavicu

MV dar ele au cel pulin doud dezavantajeimportante:accelerareatransportului
anormalde Na+,reducereaparadoxalaa fluxuluiaerianra.Din acestemolive bronho_
dilatatoarele 9i cu precaulie
trebuieutillzateintermitent la adulliicu MV.
Inhalareaunor subslanle cu eiect mucoliticai lavajelebron9icerepetatenu au o
eficieniedoved ta.
BronhodilalatoareLe trebue inse fo osite ori de cate ori existAun bronhospasm
reversibil e lunclionale
la exoloreri respiratorir.

CARDIOPULMONAR
TRANSPLANTUL

la 1 an
El esle recomandatpacienliloraflaliin stadiilefinaleale bolii Supravietuirea
duDatansolanl este apreciatala 80-90%,iar dupe 5 ani la 50%" ln a$teplarea
acesti pacienlilrebuiesd primeasceun tratamentantibioliciniravenos
transplantulLri
prelungit,t mp de catevaluni".
Inleclile bronhoDulmonare
la bo naviicu mucovisc
doza 231

ALTEMASURITERAPEUTICE

. Regim igienoclietetic
Nevole ca orce sunl crescutedrn cauzainfeclior cronrce9r cre$leri activlla
respiratorii.De aceea rnulli bolnav ajung sA sufere de manutrlie, fapt car
antreneazAo scederea caDacitdtI de aoararelocale.
Begrmulaimentar clasic recomandal era hipercalor c htperpfotdc.sarac ir
aozi gra$icu lanllungS bogatin trigllcende cu an!medu dar erad f c I de oblifut
Utilrzarea extractelor pancreaice Sr a concentratelor I p d ce a permisdrminuar
stealoreei reziduale.Trebuieasiguraiun supliment de vitamrneI posolubie (A, D. E
K) Si de oligoelemenle, in specia zinc Ai seleniu.Un suplmentde acizigrag esen
lali poale avea un rol beneic anlilnflamator De asemenea,irebuiecompensa
pierderile sudorae de c orurade sodiu Pacientli cu l\rfvlrebuiebinehidfatali.
. Vaccinarcacopiilor cu MV lrebuie efectuate dupa calendaru obiinuil, iar
vaccinulanligripalanualesteob igatoriuVaccinulanlipneumococic nu este reco
mandat de rutrna deoarecepneumococulnu lace parie dinlre patogeniilrecven
inlalnitiin l V
. Oxigenoterapiaesle recomandateln caz de insuficlenldrespirator1ecron ca.
Inilia estesulicienteox genoterapia nocturna, apo ea devineperfaanenta Oxigeno
teraoiase asocaze sau nLrcu ventialia nazalanonnvazve.
. in caz cleanomali biologce hepatlce,mai ales co eslazd este dili incepere
unuitralameni cu ac d ursodezoxico ic. In cazulunerhrpertensiuni oortalecu varic
esofagene se afe in vedereo sclerolerapieendoscopicesau o derival e chirurgicale
. /rsurna este necesarein caz de diabel. avandin vederecaracterulsdu nsul
noprv.
. Prcfilaxia calanizetii cu PA:
- izolareapacienlrlorcu |\,lVcolonzali cu PAde cei non-colonrzalr;
- deconlaminarearezervoarelor de PAdin centree de N,4V: aparatede nebuli
zare. ch uvete.ioaleteetc.
- dezinfectarea mainioratat pentrupacierl cat mai aies pentrupersonal

PERSPECTIVE
TERAPEUTICE

Descifrareapaiogeneze molecularea MV a permrslansareaunor noi mijloace

terapeulice,aflateactuanrenlein studiicliniceDintreacesteameritearnintite urme
toarele anliproteazeleinhaatori sau oraletcorectarea perturberilorlransportul
onictransmembranar cu agoni9lia receplorilorP2Y2;ampliticarea procesdrii celu
lare9i a functieiCFTR;transterulgenelicln celuleleepiteiiului
respirator a lragmen
tuluide ADN carecodiliceo CFTRnormala,folosindca vectoradenovirusunle sau
comolexele ADN liDozomlr!.
ln momentulde fala se incearcdpunereala puncia unui vaccinanli-ptocian
destinalpacienliiorcu MV Adminisirareavaccinuluiconjugatpolizaharid-exotoxi
A parea aveao anumitaeficacitate clrnice.Estein desfasurare in prezentun sludiu
232 Infecliide tractrespiralor
inferior.
Clinica,diagnostic
Aitratameni

european multicentric in careau fostlnclugdejapeste500de

cu un vaccinbivalent,
pacrenll

[,4Vramaneo maladiegrave,incurabile, fare tratamentetiologic,dar evolutiael

esteintr-oconlinueameiorare,ca urmarea perfeclionari metodelorde ingrijire.
Prevenliagenetice este in prezenlposibild.Grela pulmonardreprezintaaciua -
menleo rnaresperanld.sunt in curs de evaluaremetodede lerapie genica l, vllro.

Biblioqnlie:

1 Anerican Tho,acic Society HospitalacqLied pneunania in adults: diagnosis assessnenl af

sevelity, initial antnntcrcbial therawand preventattve s!/ategies A cansensus statenents. An Bev
Besp ctit carc Med 1995: 153: 1711.
2 Banleft JA Managenent af rcsphatoty tract infectians. Willians & Wilkins 1997
3 De Graol F Anhbiatics phamacakinetics in cystic librasls. Clin. Pharnacoktnetics 1947: 13:
228-253.
4 De Mantalembeft M et al. Ptablenes inl* eux actuels poes par mucoviscidase Letlle de
I nfectialoque, 1969,I 256 261
5 Fetn A, Arassnan B Diagnos6 and nanagenent af pneunanta and athel rcspnatoty
infectlons Ftrst edtton 1999
6. Frck BB Pathogeresis afthe P aetuginasa lungleston in cystic fib.asts Chest 1989 : 154 164.
7 Jensen T et at Catistin inhalation thetaq in cystic librcsis patients wilh chrcntc P aetuginosa
lung lnlechon J Antihtctob Chenothet 1987 19:831-838
8 Keten BS et at tdentilication of lhe cystic fibtoss gene:genetic analysis Sclence 19a9:215:

9 Le Papt gutde de truitenent 6"e ednian, 1999.

10. l"tadaiJ et al Antibioticoterapie des inlectians a P aetuginosa. Press l"led, 1986: 15 1117-

11 Bead RC, Motrissey I Clinician s nanual on rcspiratoty truct intections and fluorcquinolones:
Science A Prcss 1997.
12. Scott J et al Heart luhg tQnsplantatlan lor cystic fibrcsis. Lancel, 19AAt2: 192 194
13. The Sanlard guide to antinicbbial thetapy: thitty - hrc! edilion, 2ao1
14. D@owiE CR, tuandel GL Acute pneunoola Chapler 57. Cystic ftb.osis Chapter 61. ln:
Mandell GL. Benett JE, Dolin R. Ptinciples and ptaclice af tnfecliaus diseases. Fifth edition,

15.Gehana E Leophonte P. lnlections des voies respnabnes hautes el basses. Editian rcuvele,

16 sennei-Gaudelus el al Mucaviscidase: physiopathalagie qenettque, aspects cllniques et

thetapeutjqoes Encycl Lled Chi Pediatie 4-060-P-10, 2402, 23 p.
17 Vankeetbetghen A et al rhe cystic fibrosis ttansnenbtanat @nductance logulator Jaotnal ol
Cystic Ftbtosis 2002. 1 1329
18. Welsh tW Snnh AE Molecular nechantsns af CFTR chtodde channel dyslunctian in cysttc
librasts Cell1993: 73 1251 1254.
19 Raussey M Cncanstances dtagnostiques et depistage neonatal. Rev Prat, 2002.
20. Batssey 1"1 La nis," en place du depistage neanatal de la nucoviscidase en France.
Refercnce Llucovtsct.lase 2AA2: 7 35 39
Infectiile monarela bolnaviicumucoviscidozd
bronhopL 233

21 Guilot l,l. Deptstage neanatal systenatique. Arch Pediatr 2Ad: A: A$-A37

22 Mangadn E. Fibtunectin binding prateins ol Staphylococcus aurcus are tnvotvetl in
adherence ta hunan anway epitheliun lnfect lnnun 2002: 7A:620'630.
23. Huang NN Clini.al teaturcs sutvival .ate, and prcgnostic lactorc in young adutts wth cystic
librcsis An J Med 1987:a2 a71 a79
21. Gavan JR. Micrcbiolagy of lung inlechon in cystic fibtosis. Br l,|ed Bul 1992t43: 912 930
25. Batten F. Ellect af.ontinuaus antjstaphyt@occal thetapy an the ete ol P aeruginosa
acquisitian n patte1ts with cystjc libtasis Pediatr Puln 2ad:31 13"16.
26 Matks M!. Cltnical significa.ce al Staphylacaccus aureus incystisfibtosis lntection 1990:13

27 Rao G MRSA in.ystic librosis J Hasp tnlect 1998:10: i9-191

24. Piet GB. Cystic librcsis ttanstnenb,ane conductance regulator is an epithelial cel rcceptal
lot cleatance of P aerughosa lrctn the lung Prcc Natt. Acad. Scj USA 1997;94: l2oa, 12A93
29. Goldbery JB The tule at the CFTB tn susceplibilny to P. aetuginosa infections in cystic
libtosis. Trenrls Mioobiol 20oa: 3: s14 520
30 Schrceder Th T.ansgentc cysttc fibrcsis nice erhibit Educed ea y ctearance ot P.
aerugtnosa trah the.espnato.y tract. J lnnunal2001: 166. 7410 741a
31 Gal.Jbery JB The rale ol the CFTR ]n susceptibilny b P ae.uginosa int'ectians in cys c
librcsis J Micrabol. 2041: 5: 236'241.
32. Gerceket M ltnpact ofheterogenity wilhin culturcd cells an bactetialinvasian lnfect lnnun

33. Parad FB Pulnanary autcone in cystic fibrosls is tnltuenced prinaily by nucoid P

aetuginasa tnlecttan and nolune status atd anly nodestly by gehotype. htect lnnun 1999:67 174-

34 KannaunyW Alteed cytakke prcductan by cyshcfibrasts lrcchealgland semus cells lnlect

lnnun 1997 65: 5176'5183
35 Tabaty O Sele.hve up,egulalion ot chenakine ILB expression in cystic fibtosis b.onchial
qland celts tn vtvo and tn vitra An J Pathol 1998, 153:921-93A
36 Tabaty A Genrstetn tnhtbts constitutive and inducible NF kappaB acttuahon and decreases
ILA pladu.lton by hutna. cysttc hbrosts b.onchtalgland cells Am J Palhol 1999: 155: 4n 4a1
s7 labaty A Retatianship between IkappaB-alpha deficiency. NF kappaB act)vity and
inteneuktn'4p.aducttan tn CF hunan atMay epithettatcetts PllugersArch 2AAl: 143: 510-1.
3A Prakobphat A Sepa.ate aligosacacchati.le detetninahts tuedtate inte,actians af the law
nalecular wetght salivarl nucin with neutrcphils and bacteria Bjachenist,y 1999; atA 6871 6825.
39 Vernan EC Bodng af hunan high nolecdlarwei?ht sativaty hucins @Al) b Haenaphilus
Data)nfluenzae. J Dent Res 1995: 71: 351 357
4A Sinnh JJ Cystic librcsis anway epithetia lail to kill bacleria because al abnomal aituay
su.face lluid Cell 1996. as 229 236
11. Khawtes MB lan cDmposnian al arway sunae liquld ol patients with cystic libtosis as
conparcd wrh natnat and .lisease-cantrcl subtectt. J cln lnvest 1997; 100 25aa 2595
12. Schraedet TH La.k af adhercne af clinical isaletes ol P aeruqinosa ta asialo Glt/|l on
epithelat cells. tntect tmmun 2AA1: 69 719-729.
13 Schanntao A Adhesjan af P. aetuginosa ta rcspnabry nucins and etprcsion ol nuctn
btnding p.atetns arc inc.eased by liniting iran during gtawth lnfect lmmun 1996:61 5117 a,420
44 Govan JB Microbiat palhagehesis jn cystic libriosls: nucaid P. aeruginBa and Burkhaldetia
ceDacta MtcrabtalRev 1996 60: 539 571
45 Moss BB Assoc@tan afsyslenic innune conplexes, conplenent activation and antibadies
ta P aerugthosa lipopotysac.hande ahd exataxn A wnh naftality in cystic fibrosis. An Bev Bespir

16. l,letly N Ehecls al chatactetised P aerugihosa exopalysaccarides an adherence to hunan

ttachealcells. J lled l tctabtal 1998:17 129-131.
47 Baltinarc RS lnntnolagic investigaians af nucaid strainsof P. aetuginosa: canpalisan ol
susceptibilitt to apsotic ent)body in ndcaid and nanhucoid sttains. J lnlect Dis lgaat u1: 23a 247
4a Sinpson JA Alltnale inhtbitian al the uptake ot P aetuginosa W nacrcphages. J Gen
Micrcbial 1994 B1 29 36.
234 inleriorClinicd,diagnostc qi tratamenl
lnfectiide tractrespirator

49 Nevehs DE Role ot alginale and its o acetylatian in ta,nation al P aetugtoosa

nlcracolobnies and borlns J bactetial2001: 143: 1047 1057
50. I4eluniGJ. MucoltJ P aetuginosa grcwtng n a biatiln in vitrc ate kiled by apsanic anlibadies
ta the mucotd ercpolysacchaitle capsule but not by antibodies uaduced during chrcnic lung
inlectian tn cvstic librasis J tnmuhat 1995, 147:559.567
51 Brcun A A dose rcspanse stuciy of antibiatic resistance in P aeruginasa Antinicrab Agenls
chenathet 2004: 44: 640 646
52. lsles A Pseudonahas cepacia tnt'ect@n in cystic fibrcsis: an energing prabtetu J Pe.liatr

5s Lipunia JJ An epideni. Butkholiena cepacia conplex sttain identnied tn soil Lancet 2002

54 SainaoL tdentificatian and antanic.abtat susceptibility of Alcaligenes xytasoxidans jnlated

lnh patients wth cysttc liblasis J clin Lltcroblat20a1; 39: 3912'3u5.
55 Mooney L A survival of Stenatraphanonas naltaphilia fallowing exposu.e lo concentattons
af labtany.in used tn aercsalized thetapy t'ar cysttc ,brosis patients lnt J Antintcrob Agenls 2001:

56. Coenye T Desciptian of Pandorcea gen. lnt J Syst Eval Micrcbiol20aa; 50: aa7'499
57. cutlen AB Mycobacteiun abscessus jnfection in cystic fibrcsis. Colani2ation or infeclion?
An J Bespn Crit Ca.e Med 20OA: 6: 397-398
5A Hodsan ME. Aerasal catuapenicilin and genlanycih trcatnent of P. aetuginasa tn patients
wnh cystic librosis. Lancet 1981:a256 1137'1379.
59 Ransev B. lnterntlteht adn jnistatian ol inhaled tabranycin in patients with cysic hblosis N
Ehgl J Med 1999t310: 23 30
60. Pai VB Efficacy ahd salety ol aerosalized toblatuycin in cystic fibrasts. Pediatr Pulmonal

61. Daring A Anhbiatic thetapy against P aetugthosa ln cyslic fib.osis: a Eurcpean cansensus
Eur Respn J 200: 16: 749 767.
62. Banacatsi S. Canpatative in vitrc activites of nercpenen, inipenem, tenocilin, pipetacilin
and cettazilin in canbthahan with tabtantcin, nfanp?tn ol ciprofloxacin agaihst Butkholdetia
cepacia isolates lrcn pattenls wtth cystic t'ibtosts. AnttnErobAgants chenother 1999:43: 213'217
63 tanarcA Anl ntlannatary activitv of nactalide annb@ttcs J Pharna@lExp The,2000 292

61 Molina G. lnhidhon al P aeruginosa vnutehce faclots by subinhibtory concentbrans ol

aziktunycin and othe. nactulides. J Anrntc,ob Chenother 1993;31: 681-688
65. Tateda K Dnect eviJence to. P aeruginosa activity af nacrclides Ahtimicrob Agents
Chenothet 1996:4A 2271 275