Coagulacion

CAPTULO 19
Fisiopatologa de la coagulacin
El conocimiento de la fisiopatologa de la coagulacin es clave para la NOTAS

comprensin de la clnica y la biologa de las enfermedades hemorrgi-
cas y trombticas. Es importante tener presente el equilibrio que debe
existir entre los mecanismos encaminados a la formacin del tapn he-
mosttico, que evitan la hemorragia, y los mecanismos encaminados
a que la sangre no se coagule, que evitan la trombosis. Dentro de los
mecanismos hemostticos se analizar, en primer lugar, la hemostasia
primaria (cmo se adhieren las plaquetas al endotelio y se agregan
entre s) y, posteriormente, la hemostasia secundaria (cmo se forma
el cogulo de fibrina). Los mecanismos limitantes de la coagulacin
incluyen desde el propio flujo sanguneo hasta el sistema fibrinoltico,
pasando por la existencia de anticoagulantes naturales (antitrombina,
inhibidor de la va del factor tisular y sistema protena C/protena S). En
este tema tambin se revisa la semiologa y exploracin de la hemos-
tasia: cules son las preguntas clave en la anamnesis?, qu significa-
do tiene un tiempo de protrombina o de tromboplastina prolongado?
1 Cules son los tres componentes que intervienen en una hemos-

tasia efectiva?
Componente vascular.
Componente plaquetario.
Protenas de la coagulacin.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
2 Diferencie los conceptos de hemostasia primaria y secundaria.

Cuando existe una agresin a la pared vascular, sta se contrae por un re-
flejo neurohumoral. Al mismo tiempo, por la misma agresin, las plaque-
tas contactan con el subendotelio y comienzan una serie de reacciones que
terminan con la formacin de un tapn plaquetario primario o tapn he-
mosttico primario. La actuacin vascular y plaquetaria constituye la llama-
da hemostasia primaria.
La posterior activacin de la cascada de la coagulacin, que culmina con la
formacin de una malla de fibrina (o tapn hemosttico secundario) que
completa definitivamente al tapn plaquetario, constituye la hemostasia
secundaria.
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200 HEMATOLOGA
19.1 HEMOSTASIA PRIMARIA
3 En qu tres elementos funcionales subdividimos el componente

vascular?
Tejido de soporte vascular, pared del vaso y endotelio. La integridad de los dos
primeros es fundamental para prevenir la hemorragia, mientras que la del
tercero lo es para evitar la trombosis.
4 Por qu el endotelio es resistente al trombo?

MIR Por su carga negativa, por tener la enzima ADPasa (transforma el ADP en
AMP, que es un potente antiagregante plaquetario), y por producir xido
ntrico (NO) y prostaciclina (PGI2), que son importantes inhibidores de la
agregacin de las plaquetas. Por otro lado, el endotelio tiene trombomodu-
lina (ver Cap. 19, preg. 28), glucosaminoglucanos semejantes a la heparina
que activan a la antitrombina (ver Cap. 19, preg. 26) y sintetiza el activador
tisular del plasmingeno (tPA); ver Cap. 19, preg. 29.
5 Cmo favorece el subendotelio la adhesin plaquetaria?

A travs de la exposicin del colgeno y de las microfibrillas, a las que se
adherirn las plaquetas.
6 Qu estructuras distinguimos en las plaquetas?

a) Membrana:
Contiene glucoprotenas (GP), como los complejos GPIb/IX y GPIIb/
IIIa, y en ella existen invaginaciones que forman parte del sistema cana-
licular abierto.
b) Contenido:
Grnulos a: factor 4 plaquetario, b-tromboglobulina, factor V de la
coagulacin, factor von Willebrand (FvW), fibringeno (factor I) y
factor de crecimiento plaquetario (PDGF, del ingls platelet derived
growing factor).
Grnulos d o cuerpos densos: ADP, ATP, calcio y serotonina (5-HT).
Sistema tubular denso: tambin contiene calcio, y es donde se produce
Mitocondria
Atmsfera Filamentos
periplaquetaria submembranosos
(contrctiles)
Grnulos delta
(cuerpos densos) Sistema
canalicular
abierto
Grnulos alfa
Sistema tubular
denso
Membrana celular (glicoprotenas)
Figura 19.1. Esquema de la estructura plaquetaria.
CAPTULO 19. Fisiopatologa de la coagulacin 201
el metabolismo del cido araquidnico (prostaglandina [PG] y trom-

boxano A2 [TXA2]).
c) Atmsfera periplaquetaria:
Contiene, por ejemplo, factor 3 plaquetario (soporte fosfolipdico don-
de interaccionan las protenas de la coagulacin).
7 Cules son las tres reacciones bsicas que desarrollan las pla-
MIR quetas en la hemostasia primaria?
Adhesin.
Liberacin del contenido granular.
Agregacin.
a) Cmo se adhieren las plaquetas al subendotelio?
Las plaquetas se unen al subendotelio a travs de la GPIb/IX, actuando
como puente el FvW (FVIII/FvW; ver Cap. 21, preg. 2).
b) En qu consiste la reaccin de liberacin?
En una serie de cambios bioqumicos encaminados a la liberacin del conte-
nido de los grnulos a travs del TXA2 que activa la bomba de calcio, esti-
mulando con ello el sistema contrctil para la expulsin al exterior del
contenido de los grnulos.
Existen, adems, cambios morfolgicos: los grnulos se colocan en el centro
(por contraccin del sistema actina-miosina), se establecen comunicacio-
nes entre los grnulos y el sistema canalicular abierto, y las plaquetas pasan
de ser discoides a esfricas con seudpodos.
El bloqueo irreversible de la ciclooxigenasa por parte de la aspirina conduce
a una disminucin de la sntesis de TXA2 responsable de su accin an-
tiagregante (ver Cap. 20, preg. 17, y Cap. 23, preg. 26). Una concentracin
intraplaquetaria elevada de AMPc (provocada, p. ej., por otros frmacos
antiagregantes como el dipiridamol, que inhibe a la fosfodiesterasa que de-
grada el AMPc) tiene un efecto contrario al del TXA2, ya que disminuye la
concentracin de Ca2+ libre en el citoplasma plaquetario, inhibiendo la
reaccin de liberacin del contenido granular (ver Cap. 23, preg. 27).
Fosfolpidos
de membrana
Fosfolipasa A2
cido araquidnico
Ciclooxigenasa
PGG2
inhibe agregacin
Clula endotelial plaquetaria
PGH2 Prostaciclina
Prostacicln sintetasa (PGI2) vasodilatacin
PGA2 PGD2 Plaqueta

PGB2 PGE2 Tromboxano A2 Bomba Ca2+ liberacin
PGC2 PGF2 Tromboxano sintetasa
Figura 19.2. Ruta de sntesis de tromboxano y prostaglandinas.
202 HEMATOLOGA
c) Cmo se produce la agregacin plaquetaria?

Las plaquetas exponen la GPIIb/IIIa, y el fibringeno acta como puente
entre esta glucoprotena de plaquetas adyacentes. La agregacin es estimu-
lada por el contenido liberado de los grnulos (ADP, serotonina, FvW),
por componentes subendoteliales (sobre todo el colgeno) o del entorno
periplaquetario (factor activador de las plaquetas: PAF, del ingls platelet
activation factor, liberado por macrfagos, neutrfilos, etc.), y otras sustan-
cias como la trombina o la adrenalina.
La inhibicin de la accin del ADP (por parte de las tienopiridinas) o el
bloqueo de la GPIIb/IIIa por antagonistas especficos (como el abciximab)
inhiben eficazmente la agregacin plaquetaria (ver Cap. 23, preg. 27).
19.2. HEMOSTASIA SECUNDARIA
8 Clasifique funcionalmente las protenas de la coagulacin.

a) Zimgenos o proenzimas: precursores inactivos de los factores II, VII,
IX, X, XI, XII y precalicrena.
b) Cofactores: factores V, VIII y ciningeno de alto peso molecular
(HMWK, del ingls high molecular weight kininogen) que aceleran la
activacin de las proenzimas, y el factor XIII estabilizante de la fibrina.
c) Fibringeno (factor I): es el sustrato final a partir del cual se produce el
cogulo.
9 Dnde se sintetizan los factores de la coagulacin?

A excepcin del FvW, que se sintetiza mayoritariamente en el endotelio y
tambin en las plaquetas (ver Cap. 21, preg. 2 y 18), todos los factores de la
coagulacin se sintetizan en el hgado.
10 Qu quiere decir que los factores II, VII, IX, X, XI, XII y precali-
crena son sern proteasas?
Contienen serina como centro activo de la enzima. La activacin de estos
factores se produce desprendindose pptidos especficos de la molcu-
la inicial. Cuando un factor est activado, lleva el sufijo a en subndice
(p. ej., FIXa).
11 Cules son los factores dependientes de vitamina K? Cmo

acta la vitamina K?
MIR
Son los factores II, VII, IX y X. La vitamina K participa en la g-carboxila-
Sin la g-carboxilacin, cin de los residuos de cido glutmico de estas proenzimas. Estos residuos
los factores circulan gammacarboxilados permiten (a travs del calcio) la unin a los fosfolpi-
como precursores inac- dos, indispensable para la formacin de los complejos activadores. Sin la
tivos.
g-carboxilacin, los factores circulan como precursores inactivos.
12 A continuacin vamos a estudiar la cascada de la coagulacin al

revs, es decir, comenzando por la etapa final: la formacin del
cogulo de fibrina. Qu tres pasos tienen lugar para la formacin
del cogulo de fibrina a partir del fibringeno?
Protelisis: al actuar la trombina (FIIa) sobre la molcula de fibringeno
(FI) se liberan dos pequeos pptidos (fibrinopptidos A y B), dando
lugar a la gnesis de monmeros de fibrina.
IIa
FIBRINGENO
FIBRINOPPTIDOS A + B
PROTELISIS
Monmero de fibrina
POLIMERIZACIN
Cogulo de fibrina (dbil)

IIa
ESTABILIZACIN
XIIIa XIII
Cogulo de fibrina (fuerte)
Figura 19.3. Formacin de fibrina a partir de fibringeno.
Polimerizacin latero-lateral y trmino-terminal (a travs de puentes H

y carga elctrica) de los monmeros de fibrina que se han generado.
Estabilizacin de los polmeros de fibrina, mediante el FXIII previa-
mente activado por la trombina (FIIa).
13 De dnde proviene la trombina (FIIa)?

Procede de la protrombina (FII), que pierde dos fragmentos polipeptdicos
por la accin del FXa, que acta en presencia de Ca2+ y fosfolpidos, en una
reaccin que es acelerada por el FVa. Todos ellos forman el llamado comple-
jo activador protrombnico. Entiende ahora por qu dijimos que el FV es
un cofactor (ver Cap. 19, preg. 8).
Los fragmentos polipeptdicos (F1+2) que se liberan, al igual que los fibrino-
pptidos A y B, pueden ser detectados para identificar precozmente genera-
cin de trombina y activacin de la coagulacin (ver Cap. 21, preg. 40).
Xa
II
V, Ca2+, fosfolpidos 2 Fragmentos
polipeptdicos
(F1+2)
IIa
Figura 19.4. Formacin de trombina.

14 Cmo se activa el factor X? (Ver fig. 19.5)

Puede activarse por dos vas diferentes: va extrnseca (ms rpida) y va
intrnseca.
Recuerde que el com-
plejo FT/FVII activa no
15 Qu es el factor tisular? slo la va extrnseca
MIR El factor tisular (FT) es una lipoprotena liberada por clulas endoteliales sino tambin la va in-
daadas, que en presencia de Ca2+ activa al FVII, y el complejo formado trnseca.
por ambos activa al FX. Este proceso se acelera en presencia de FXa y FIIa;
204 HEMATOLOGA
Superficie VA
XII
Calicrena INTRNSECA EXTRNSECA
HMWK
XIIa
XI
Ca2+ Factor tisular (FT)
+
VII
XIa
IX
Ca2+ Xa IIa
IXa VIIa/FT
VIII X
Ca2+ Ca2+
fosfolpidos fosfolpidos
Xa
Figura 19.5. Activacin del factor X. Vas intrnseca y extrnseca.
no obstante, si estos ltimos se llegaran a generar en grandes cantidades, se

producira un feed-back negativo que frenara la va extrnseca.
Adems de ser liberado por dao endotelial, el FT puede proceder de mo-
nocitos u otras clulas vasculares, denominadas en general clulas portado-
ras de FT, tras la estimulacin por endotoxinas o por citocinas como IL-1
o TNF-a.
16 Cmo se activa la va intrnseca?

Muchas sustancias pueden activar esta va in vitro (cristal, caoln, endotoxi-
na, etc.). En condiciones fisiolgicas in vivo, las superficies ms importan-
tes que activan la va intrnseca son el colgeno y el tejido subendotelial
daado, as como la membrana fosfolipdica de las plaquetas. Lo comn a
todas estas sustancias o superficies es que estn cargadas electronegativa-
mente. De esta manera se activa el FXII, y esta activacin se acelera por
accin de la calicrena y el HMWK (retroalimentacin positiva). El FXIIa
activa el paso de FXI a FXIa, y este ltimo activa a su vez el de FIX a
FIXa (fjese que aqu cambia el orden lgico, el FXI activa al FIX en lugar
de al FX). La activacin del FX por la va intrnseca se produce de forma
similar a como ocurra con la de trombina (FIIa), ya que junto al FIXa co-
labora un complejo formado por el FVIIIa + Ca2+ + fosfolpidos (el FVIII
es un cofactor).
17 El factor XIIa inicia otros sistemas bioqumicos adems de la va

intrnseca. Conoce alguno?
El sistema de las cininas, el sistema fibrinoltico y la cascada del complemen-
to.
18 Como hemos visto, el modelo clsico de la coagulacin describe

dos secuencias de reacciones lineales y casi independientes entre
s, va intrnseca y va extrnseca, que culminan con la activacin
del factor X. Sin embargo, en 1994 se present un nuevo modelo

de la coagulacin que ya ha sido aceptado internacionalmente.
Cules son sus caractersticas?
El modelo clsico tiene an vigencia porque es muy til para entender las
pruebas de laboratorio (ver Cap. 19, preg. 33), pero no explica los mecanis-
mos que ocurren realmente in vivo. No tiene en cuenta las interacciones
entre las dos vas ni las interacciones de las protenas con las clulas que
participan en la coagulacin. Adems, falla a la hora de explicar ciertos
aspectos fisiopatolgicos: por ejemplo, si el factor XII juega un papel im-
portante al poner en marcha la va intrnseca, por qu el dficit congnito
de FXII no produce problemas de sangrado?; por qu en el dficit cong-
nito de factor VIII (hemofilia A) (ver Cap. 21, preg. 2) o de factor IX (he-
mofilia B) (ver Cap. 21, preg. 15) el factor VII endgeno no compensa la
falta de los otros factores deficientes para la produccin de trombina?
19 Cules son las caractersticas fundamentales del nuevo modelo

de la coagulacin que lo diferencian del modelo clsico?
El nuevo modelo ocurre en tres fases de forma simultnea en distintas
superficies celulares.
El complejo formado por el factor tisular y el factor VIIa inicia la coagu-
lacin y participa en la activacin del factor IX, por lo que las dos vas de
la coagulacin, intrnseca y extrnseca, van unidas casi desde el princi-
pio.
Considera a las clulas como elementos esenciales en la formacin del
cogulo (al nuevo modelo tambin se lo conoce con el nombre de mo-
delo celular de la coagulacin) frente al modelo tradicional, en el cual el
papel de las clulas es nicamente el de ofrecer una superficie portadora
de fosfatidil serina, donde los complejos procoagulantes puedan ser ar-
mados.
20 De acuerdo con este nuevo modelo, la coagulacin es un proceso

que ocurre en tres fases que se sobreponen una a otra. Cules
son las tres fases del nuevo modelo de la coagulacin?
Iniciacin: la interaccin entre el factor tisular y el factor VII es el pro-
ceso fundamental que inicia la coagulacin. Tal interaccin activa al fac-
tor VII (factor VIIa). Ahora el complejo factor tisular/factor VIIa activa
a los factores X y IX y el factor Xa transforma pequeas cantidades de
protrombina en trombina que son an insuficientes para completar el
proceso de formacin de la fibrina.
Amplificacin: esta fase de amplificacin es dependiente de las plaque-
tas. Las pequeas cantidades de trombina generadas son capaces de acti-
var los factores V, VIII, IX y acelerar la activacin de las plaquetas. El

complejo IXa/VIIIa se ensambla en la superficie de las plaquetas para
generar factor Xa.
Propagacin: durante esta fase se generan grandes cantidades de factor
Xa que convierten la protrombina en trombina y, a expensas de sta, el
fibringeno en fibrina. Esta fase final se produce siempre en la superficie
de la plaqueta activada y se acelera para generar de forma explosiva gran-
des cantidades de trombina y fibrina.
206 HEMATOLOGA
Iniciacin Amplificacin Propagacin

Clula portadora de XI IX IXa VIIIa Va
factor tisular (FT) XIa
FT FT
X VIII
VIIa VIIa IXa Xa
IXa
IX VIIIa
V II
Plaqueta Protombinasa
Va activada
Xa
IIa
IIa
II IIa Fibringeno
Fibrina
Figura 19.6. Nuevo modelo de la coagulacin.
19.3. MECANISMOS LIMITANTES DE LA COAGULACIN
21 Con estos datos, usted podr imaginar que es muy fcil que se

active la coagulacin. Sabra entonces explicar por qu la sangre
es lquida?
Recuerde que si no La sangre es lquida y normalmente no se coagula gracias a una serie de
tuvisemos factores mecanismos limitantes de la coagulacin. Los ms importantes son:
limitantes de la coagu- Flujo sanguneo.
lacin, padeceramos
trombosis. Por ello, el
Funcin heptica y renal.
organismo tiene sus Compartimentacin de las reacciones.
propios anticoagulantes Retroalimentacin negativa (feed-back).
naturales. Anticoagulantes naturales.
Sistema fibrinoltico.
A continuacin analizaremos el papel de cada uno de ellos:
22 Cmo actan el flujo sanguneo, el hgado y el rin?

El flujo sanguneo, con su efecto de dilucin y lavado, reduce el grado de
interaccin entre los factores. El hgado y el rin metabolizan y eliminan
los factores activados.
23 A qu nos referimos al hablar de compartimentacin de las reac-

ciones?
A los requerimientos necesarios para la formacin ptima del cogulo de
fibrina final, que deben encontrarse en un espacio fsico limitado (com-
partimento). Por esta razn, sin la superficie fosfolipdica, el Ca2+, los
cofactores, etc., las reacciones ocurren muy lentamente o no ocurren.
24 Cules son los puntos estratgicos importantes para el feed-

back?
El efecto negativo de la alta produccin de trombina en la activacin de los

cofactores (FV y FVIII), as como la inhibicin del FVII por exceso de FXa
y FIIa (ver Cap. 19, preg. 15).
25 Indique los grupos de anticoagulantes naturales que existen.

La antitrombina (AT) y otras serpinas (p. ej., cofactor II de la heparina,
inhibidor de la protena C activada, inhibidor dependiente de la prote-
na Z [PZI], etc.).
El inhibidor de la va del factor tisular (TFPI).
El sistema protena C/protena S.
26 Qu son las serpinas? Cmo acta la antitrombina? Qu es

la protena Z?
Las serpinas son inhibidores de las sern proteasas (ver Cap. 19, preg. 10).
As, la AT, que se sintetiza tambin en el hgado, aunque inhibe sobre todo Fjese que la AT no inhi-
al FIIa (= trombina; de ah su nombre antitrombina), tambin inhibe a be al FVIIa.
otras sern proteasas: FIXa, FXa, FXIa, FXIIa y calicrena. Adems, su accin
se ve extraordinariamente favorecida por la administracin de heparina,
que provoca un cambio conformacional en la AT y aumenta unas 1.000
veces la velocidad de inhibicin de la trombina (ver Cap. 23, preg. 2).
Otra serpina es el denominado PZI, que inhibe al FXa. Para que esta inhi-
bicin sea realmente eficaz, el FXa debe formar previamente un complejo
con una protena llamada protena Z. Por lo tanto, la protena Z (que es
dependiente de vitamina K al igual que las protenas C y S; ver Cap. 19,
preg. 28) actuara como un cofactor del PZI en la inhibicin del FXa.
27 Resuma los conocimientos actuales sobre el inhibidor de la va del

factor tisular.
El TFPI es una protena sintetizada predominantemente en el endotelio
vascular. Puede encontrarse en la superficie endotelial, unido a las lipopro-
tenas (la mayor parte del TFPI circulante), libre en plasma o almacenado
en las plaquetas. Inhibe de forma potente la actividad FVIIa/FT, adems de
inhibir al FXa.
Se ha demostrado que existen niveles bajos (por consumo) de TFPI en
cuadros de sepsis grave con coagulacin intravascular diseminada (CID)
mediada por FT (ver Cap. 21, preg. 37). La administracin de TFPI re-
combinante en este contexto est siendo evaluada (ver Cap. 21, preg. 41).
28 Explique cmo funciona el sistema protena C/protena S. Conoce

alguna otra funcin no anticoagulante de la protena C activada?
La protena C (que es dependiente de vitamina K; ver Cap. 19, preg. 11)
proteolisa a los factores VIIIa y Va (que son los que nos quedaban por ser
inhibidos). La protena C unida a su receptor endotelial (el receptor endo-
telial de la protena C, o REPC) es activada por un complejo que forma la
trombina (FIIa) con una protena endotelial que se llama trombomodulina.
Para ejercer su total funcin anticoagulante, la protena C activada debe
disociarse de su receptor y unirse a los fosfolpidos de la membrana plaque-
taria por medio de otra protena dependiente de vitamina K llamada pro-
tena S, que acta como cofactor.
La protena C activada que permanece unida a su receptor endotelial pue-
de ejercer una funcin protectora (no anticoagulante) en la clula endote-
lial mediante la activacin del receptor-1 activado por proteasas, ms cono-
208 HEMATOLOGA
Va
VIIIa
PCA
Plasmingeno V inactivado
VIII inactivado
PCA
PS
Plasmina
Citoplasma
TAFIa TAFI
TM PC PCA
IIa
R
E R PAR-1
P E
C P
C
Citoplasma
Citoplasma
La flecha discontinua indica inhibicin
PC: protena C; PCA: protena C activada; PS: protena S; TAFI: (ver
Cap. 19, preg. 29; TM: trombomodulina; REPC: receptor endotelial
de la protena C. Efecto citoprotector
Figura 19.7. Sistema protena C/protena S.
cido por sus iniciales en ingls PAR-1. La activacin de PAR-1 por la

protena C activada disminuye la permeabilidad de la barrera endotelial y
provoca un efecto antiinflamatorio, antiapopttico, y altera la expresin
gentica de las clulas endoteliales. Debido a este efecto citoprotector, la
administracin de protena C activada est siendo evaluada en el trata-
miento de la sepsis y la isquemia.
29 Describa los componentes del sistema fibrinoltico y cmo inhibe

la coagulacin.
El principal elemento del sistema es el plasmingeno, que debe transformar-
se en su forma activa: plasmina (o fibrinolisina). La activacin del plasmi-
ngeno puede deberse a varios agentes. El principal es el tPA, producido en
el endotelio y en otros tejidos (y que se aclara en el hgado). Adems, sus-
tancias como la urocinasa (una enzima renal) o la estreptocinasa (un pro-
ducto bacteriano) pueden activar al plasmingeno.
Una vez generada, la plasmina acta sobre el cogulo (la red de fibrina), li-
sndolo y liberando los productos de degradacin de la fibrina o del fibringeno
(PDF), que son funcionalmente importantes porque interfieren con la agre-
gacin plaquetaria y con la polimerizacin de los monmeros de fibrina.
Este sistema tendra un gran riesgo si siempre estuviera activado, pues pro-
vocara hemorragias al romper los cogulos recin formados. Por ello, el
tPA (activador tisular del plasmingeno)
PAI (inhibidor del tPA)
-2
Antiplasmina
Plasmingeno Plasmina (fibrinolisina)
PDF
Urocinasa Cogulo de fibrina (fuerte)

Estreptocinasa
Las flechas discontnuas indican inhibicin.
Figura 19.8. Sistema fibrinoltico.
organismo dispone de factores limitantes del sistema: el inhibidor del acti-

vador del plasmingeno (PAI) que evidentemente limita la accin del tPA,
la a2-antiplasmina (una serpina que inhibe a la plasmina) y el inhibidor de
la fibrinlisis activado por la trombina (TAFI) o carboxipeptidasa-B.
Un ejemplo ms de que el control de la hemostasia se basa en un sistema
de interrelaciones muy bien reguladas es el siguiente: el complejo trombi-
na-trombomodulina por una parte activa el sistema protena C/protena S
(con accin anticoagulante; ver pregunta previa), mientras que por otra
provoca el paso de TAFI a TAFIa (con accin antifibrinoltica).
19.4. SEMIOLOGA Y EXPLORACIN DE LA HEMOSTASIA
30 Cules son los dos grandes medios con los que contamos para la
evaluacin de la hemostasia?
Las manifestaciones clnicas del paciente.
Los resultados de las diversas pruebas biolgicas.
31 En qu aspectos clnicos debe fijar el mdico general su aten-

cin?
Historia personal de hemorragias:

Si al nacer hubo hemorragia del cordn umbilical, si ha tenido hemo-
rragias frecuentes en la infancia, etc.
Si al sacarse alguna muela sangra tanto que debe volver al dentista o al
mdico.
Si refiere epistaxis frecuentes, debe interrogarse si es unilateral (gene-
ralmente por problema ORL) o bilateral.
Si toma antiagregantes o anticoagulantes (ver Cap. 23, preg. 1).
Si tiene enfermedades hepticas (ver Cap. 21, preg. 33 y 34) o renales
(la uremia dificulta la adhesin y agregacin plaquetarias; ver Cap. 20,
preg. 12), etc.
210 HEMATOLOGA
Si ingiere alcohol con frecuencia.

Historia familiar de hemorragias.
Como puede suponerse, la valoracin del grado de hemorragia por parte
del paciente o de sus familiares es algo tremendamente subjetivo, pero no
por ello debe dejar de preguntarse.
En trminos generales, las hemorragias en mucosas y las petequias traducen
defectos en la hemostasia primaria (ver Cap. 19, preg. 2), mientras que los
hematomas y las hemartrosis suelen verse en las alteraciones de la hemostasia
secundaria. Las hemorragias que tienen un comienzo inmediato y brusco
suelen indicar fallo de la hemostasia primaria, y las de comienzo ms tardo,
fallo en la formacin del tapn de fibrina (hemostasia secundaria).
32 Las pruebas biolgicas para evaluar la hemostasia se realizan en

plasma o en suero?
Se realizan en plasma, que se obtiene a partir de sangre anticoagulada, eli-
No olvide esta impor-
minando los elementos formes (hemates, leucocitos y plaquetas) por cen-
tante diferencia con- trifugacin. Es imposible realizarlas en suero, ya que ste se obtiene tras
ceptual entre plasma y haberse coagulado la sangre. El suero no contiene fibringeno, y los cofac-
suero. tores y factores, o bien no estn presentes en l, o bien se encuentran en
forma activada.
33 Cules son las pruebas ms utilizadas?

a) Para evaluar la hemostasia primaria:
Tiempo de hemorragia (TH) y PFA 100 (Platelet Function Analyzer, o
prueba de funcionalismo plaquetario).
Recuento de plaquetas y examen de las mismas en un frotis de sangre
perifrica.
b) Para evaluar la hemostasia secundaria:
Tiempo de protrombina (TP) y trombotest: va extrnseca.
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): va intrnseca.
Tiempo de trombina (TT): funcionalidad del fibringeno (no es pre-
ceptivo).
Niveles de fibringeno.
stas son las pruebas habituales que suelen realizarse. Adems pueden es-
tudiarse:
Factores concretos: tanto sus propiedades antignicas, para dosificar cun-
to factor hay (se aade al nombre del factor :Ag; p. ej., FVII:Ag) como
su actividad coagulante o funcional (se aade :C; p. ej., FVII:C). Am-
bas se expresan en porcentaje (%) respecto a los niveles normales.
PDF (productos de degradacin de la fibrina o del fibringeno) y dme-
ros-D.
Estudios funcionales de agregacin plaquetaria (ver Cap. 20, preg. 14).
Anlisis de las glucoprotenas de la membrana plaquetaria (ver Cap. 20,
preg. 13).
34 Los tiempos de hemorragia, protrombina y tromboplastina parcial

activada son utilizados diariamente por cualquier mdico. Cmo
Todo mdico debe co- MIR
nocer estas pruebas, se realizan? Qu reacciones exploran?
pues se emplean en la
prctica clnica diaria
(preoperatorios, hemo-
rragias, etc.).
Tiempo Cmo se realiza Qu explora

De hemorragia (TH) Se hace una pequea herida (1 cm 1 mm) Explora la hemostasia primaria: la contraccin
en la piel en condiciones estndar, y se cuenta de la pared vascular y la formacin del tapn
el tiempo que tarda en cesar la hemorragia plaquetario primario, que son suficientes para
producida (aproximadamente entre 2,5 y 10 min) detener la pequea hemorragia de los vasos
superficiales
PFA 100 Mide el tiempo que tardan las plaquetas en Al igual que el TH, explora la hemostasia
sangre total en formar un tapn que ocluya primaria. El PFA 100 surge por lo difcil que es
la apertura de una membrana recubierta de estandarizar el TH
activadores de la agregacin plaquetaria como
son el colgeno/epinefrina o el colgeno/ADP
De protrombina (TP)* A un plasma citratado se le aade Va extrnseca (FT/FVII, FX, FV, FII
tromboplastina (factor tisular [FT] en una y fibringeno)
suspensin de fosfolpidos), y Ca2+, y
empezamos a contar hasta que coagula
el plasma (aproximadamente 11-15 s)
Trombotest* A un plasma citratado se le aade Va extrnseca, excepto FV y fibringeno
tromboplastina de origen bovino (FT en (FT/FVII, FX y FII)
una suspensin de fosfolpidos), plasma
rico en factor V y fibringeno, y Ca2+, y
empezamos a contar hasta que coagula
el plasma (aproximadamente 10-12 s)
De tromboplastina A un plasma citratado se le aade tromboplastina Fase de contacto y va intrnseca (precalicrena,
parcial activada parcial (fosfolpidos como, p. ej., cefalina, pero HMWK, FXII, FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII
(TTPA) sin FT) y un activador con carga negativa y fibringeno)
(p. ej., caoln; ver Cap. 19, preg. 16), se aade
Ca2+ y se cuenta hasta que aparece el cogulo
(aproximadamente 30 s)
De trombina (TT) Se aade trombina diluida al plasma citratado Funcionalidad del fibringeno
y se cuenta hasta que aparece el cogulo
(aproximadamente 20 s, al estar diluida
la trombina)
*Ver el concepto de INR en Cap. 23, preg. 16 y 17.
35 Qu problemas se plantean al realizar las pruebas anteriores en

el laboratorio?
La dificultad de reproducir los resultados, ya que hay muchas variables no
controlables de las que stos dependen. Aunque hoy en da los test de coa-
gulacin son calculados y las muestras procesadas ntegramente por apara-
tos especialmente programados, los resultados varan en funcin de stos y
de los distintos reactivos que se utilicen. Por este motivo, cada laboratorio
debe tener como referencia unos valores normales analizando con cada
aparato y reactivo los valores de sujetos normales (no menos de 20) para
asegurar la reproducibilidad cuando se analicen muestras de sujetos enfer-
mos. En el caso del TP, es importante el concepto de INR (ver Cap. 23,
preg. 16 y 17).
36 A ver si es capaz de resolver estos problemas clnicos:

Qu tiene...
a) ... un sujeto con TP largo y los dems tiempos normales?
Una alteracin del FVII.
b) ... un sujeto con TTPA largo y los dems tiempos normales?
Una alteracin del FXII y/o FXI y/o FIX y/o FVIII y/o precalicrena
y/o HMWK.
212 HEMATOLOGA
c) ... un sujeto con TP y TTPA largos con TT normal?

Una alteracin del FX y/o FV y/o FII.
d) ... un sujeto con TP, TTPA y TT largos?
Fibringeno bajo o anmalo, heparina (hacer tiempo de reptilase, que
es una alternativa al TT; si se normaliza, indica que es por presencia
de heparina), aumento de PDF o defecto adquirido mltiple (CID,
hepatopata, dficit de vitamina K).
Cmo sabra distinguir si la alteracin de la coagulacin es por dficit
de factor o por presencia de un inhibidor (anticoagulante)?
Mezclando plasma del enfermo con plasma normal. Si el tiempo alargado
se corrige, es que haba dficit de factor. Si no se corrige, estaremos ante la
presencia de un inhibidor (ver Cap. 21, preg. 13). Los inhibidores son in-
munoglobulinas que interfieren en las pruebas de coagulacin. Estos anti-
cuerpos pueden reconocer de forma especfica un factor de la coagulacin,
el ms frecuente va dirigido frente al factor VIII, o ser inespecficos al reac-
cionar con eptopos expuestos por diferentes protenas. Otros inhibidores
pueden ser inespecficos, y estn generalmente ligados a la presencia de
anticuerpos antifosfolpidos (ver Cap. 21, preg. 43).
No olvide de cara al MIR que:

E l FvW estabiliza la unin de las plaquetas con el colgeno.
La PGI2 est producida por las clulas endoteliales y es un inhibidor de la
agregacin plaquetaria.
El receptor de la membrana plaquetaria GP IIb/IIIa participa en la forma-
cin de los enlaces cruzados responsables de la agregacin plaquetaria.
Los factores II, VII, IX y X son factores dependientes de vitamina K.
El factor tisular es una lipoprotena liberada por clulas endoteliales daa-
das, que en presencia de Ca2+ activa al factor VII.
El factor X puede activarse por la va intrnseca y por la va extrnseca.
La protena C proteolisa a los factores VIIIa y Va.
Es fundamental conocer qu parte del sistema explora cada tiempo de
coagulacin.
Bibliografa recomendada
Butenas S, Orfeo T, Mann KG. Tissue factor activity and function in blood coagulation.
Thromb Res. 2008;122: S42-6.
Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol
Oncol Clin North Am. 2007;21:1-11.
Kamal AH, Tefferi A, Pruthi RK. How to interpret and pursue an abnormal prothrombin
time, activated partial thromboplastin time, and bleeding time in adults. Mayo Clin
Proc. 2007;82:864-73.

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CAPTULO 19

El conocimiento de la fisiopatologa de la coagulacin es clave para la NOTAS

1 Cules son los tres componentes que intervienen en una hemos-

2 Diferencie los conceptos de hemostasia primaria y secundaria.

19.1 HEMOSTASIA PRIMARIA

3 En qu tres elementos funcionales subdividimos el componente

4 Por qu el endotelio es resistente al trombo?

5 Cmo favorece el subendotelio la adhesin plaquetaria?

6 Qu estructuras distinguimos en las plaquetas?

Membrana celular (glicoprotenas)

Figura 19.1. Esquema de la estructura plaquetaria.

el metabolismo del cido araquidnico (prostaglandina [PG] y trom-

PGA2 PGD2 Plaqueta

Figura 19.2. Ruta de sntesis de tromboxano y prostaglandinas.

c) Cmo se produce la agregacin plaquetaria?

19.2. HEMOSTASIA SECUNDARIA

8 Clasifique funcionalmente las protenas de la coagulacin.

9 Dnde se sintetizan los factores de la coagulacin?

11 Cules son los factores dependientes de vitamina K? Cmo

12 A continuacin vamos a estudiar la cascada de la coagulacin al

Cogulo de fibrina (dbil)

Figura 19.3. Formacin de fibrina a partir de fibringeno.

Polimerizacin latero-lateral y trmino-terminal (a travs de puentes H

13 De dnde proviene la trombina (FIIa)?

Figura 19.4. Formacin de trombina.

14 Cmo se activa el factor X? (Ver fig. 19.5)

Figura 19.5. Activacin del factor X. Vas intrnseca y extrnseca.

no obstante, si estos ltimos se llegaran a generar en grandes cantidades, se

16 Cmo se activa la va intrnseca?

17 El factor XIIa inicia otros sistemas bioqumicos adems de la va

18 Como hemos visto, el modelo clsico de la coagulacin describe

del factor X. Sin embargo, en 1994 se present un nuevo modelo

19 Cules son las caractersticas fundamentales del nuevo modelo

20 De acuerdo con este nuevo modelo, la coagulacin es un proceso

var los factores V, VIII, IX y acelerar la activacin de las plaquetas. El

Iniciacin Amplificacin Propagacin

Figura 19.6. Nuevo modelo de la coagulacin.

19.3. MECANISMOS LIMITANTES DE LA COAGULACIN

A continuacin analizaremos el papel de cada uno de ellos:

22 Cmo actan el flujo sanguneo, el hgado y el rin?

23 A qu nos referimos al hablar de compartimentacin de las reac-

24 Cules son los puntos estratgicos importantes para el feed-

El efecto negativo de la alta produccin de trombina en la activacin de los

25 Indique los grupos de anticoagulantes naturales que existen.

26 Qu son las serpinas? Cmo acta la antitrombina? Qu es

27 Resuma los conocimientos actuales sobre el inhibidor de la va del

28 Explique cmo funciona el sistema protena C/protena S. Conoce

Figura 19.7. Sistema protena C/protena S.

cido por sus iniciales en ingls PAR-1. La activacin de PAR-1 por la

29 Describa los componentes del sistema fibrinoltico y cmo inhibe

tPA (activador tisular del plasmingeno)

PAI (inhibidor del tPA)

Urocinasa Cogulo de fibrina (fuerte)

Figura 19.8. Sistema fibrinoltico.

organismo dispone de factores limitantes del sistema: el inhibidor del acti-

19.4. SEMIOLOGA Y EXPLORACIN DE LA HEMOSTASIA

31 En qu aspectos clnicos debe fijar el mdico general su aten-

Historia personal de hemorragias:

Si ingiere alcohol con frecuencia.

32 Las pruebas biolgicas para evaluar la hemostasia se realizan en

33 Cules son las pruebas ms utilizadas?

34 Los tiempos de hemorragia, protrombina y tromboplastina parcial

Tiempo Cmo se realiza Qu explora

1 Cules son los tres componentes que intervienen en una hemos-

3 En qu tres elementos funcionales subdividimos el componente

12 A continuacin vamos a estudiar la cascada de la coagulacin al

Polimerizacin latero-lateral y trmino-terminal (a travs de puentes H

17 El factor XIIa inicia otros sistemas bioqumicos adems de la va

18 Como hemos visto, el modelo clsico de la coagulacin describe

19 Cules son las caractersticas fundamentales del nuevo modelo

20 De acuerdo con este nuevo modelo, la coagulacin es un proceso

23 A qu nos referimos al hablar de compartimentacin de las reac-

24 Cules son los puntos estratgicos importantes para el feed-

27 Resuma los conocimientos actuales sobre el inhibidor de la va del

28 Explique cmo funciona el sistema protena C/protena S. Conoce

29 Describa los componentes del sistema fibrinoltico y cmo inhibe

31 En qu aspectos clnicos debe fijar el mdico general su aten-

Historia personal de hemorragias:

Si ingiere alcohol con frecuencia.

35 Qu problemas se plantean al realizar las pruebas anteriores en