80 Revista

EDMUNDO de Neuro-Psiquiatra
BETETA 2004; 67: 80-105

NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS*

Por EDMUNDO BETETA**

RESUMEN

Presentamos la revisin de los estudios de neuropatologa en las demencias: Vascular,

de Alzheimer, Asociadas con cuerpos de Lewy, Frontotemporal (Pick) y en enfermedad de
Huntington. Los estudios incluyen los aspectos macroscpicos, microscpicos e histo-
qumicos que permiten la correlacin clnico-patolgica a la luz de los ltimos estudios
bioqumicos genticos.

NEUROPATHOLOGY OF THE DEMENTIAS

ABSTRACT

A neuropathology and biochemistry review of the most important dementias is

presented. We study the macroscopic, microscopic and histochemistry pathology of
Alzheimer, Parkinson with Lewys bodies, frontotemporal (Picks disease) and Hun-
tingtons disease. The present revisin will help the clinician to understand the clinic-
pathological correlation based in Uptodate knowledge of biochemistry genetic.

PALABRAS-CLAVE : Neuropatologa, histopatologa, bioqumica, demencia, atrofia cerebral.

KEY WORDS : Neuropathology, biochemistry, histopathology, dementia, brain atrophy.

Los modernos estudios de neuropa- acuerdo a la descripcin y los hallazgos de

tologa incluyen las variantes de la biologa
molecular, por lo cual, se pueden relacionar
los cambios anatomo-patolgicos con la
presencia de un substrato bioqumico anor-
mal originado en un defecto gentico. De
neuropatologa es muy difcil establecer una
demencia de localizacin cortical y otra
subcortical, de tal manera que esta diferen-
ciacin es fundamentalmente clnica apo-
yada por los estudios de MRI.33

* Ponencia en el Tercer Curso Internacional de Psicogeriatra Actualizacin en Demencias, Asociacin Peruana de

Psicogeriatra, Lima, julio de 2003.
** Profesor de Neurologa, Clnica mdica, sede Hospital Daniel Alcides Carrin, Departamento de Medicina, Facultad de
Medicina, UNMSM. Jefe del Laboratorio de Psicofisiologa, Facultad de Psicologa, UNMSM.

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 81

En esta presentacin, revisaremos la pa- DEMENCIA VASCULAR (Fig.1)

tologa de las demencias genticamente,
determinadas (para diferenciarlas de la de-
mencia vascular), las cuales, constituyen el
substrato anormal cerebral de la mayora de
las demencias.
No revisaremos otras demencias des-
critas en el texto de nomenclatura DSM IV,
aunque alguna de ellas, comparte algunas
caractersticas de las genticas (Ej. presen-
cia de cuerpos de Lewy en la demencia trau-
mtica), tales como demencias de causas
mdicas (nutricionales, metablicas, an-
xicas, inflamatorias crnicas), infecciosas
(sfilis, HIV, complejo demencial, encefalitis
por virus o priones), traumticas (demencia
pugilstica), toxicas (alcohol, drogas psi-
coactivas) y las entidades que producen hi-
drocefalia (meningoencefalitis, hemorragia
subcracnoidea, tumores del SNC cisticer-
cosis cerebral, hematomas subdurales).
Clsicamente, la demencia vascular estu-
vo asociada a la hipertensin arterial, factor
de riesgo que produca isquemia persistente,
determinando desmielinizacin progresiva.
En este proceso, la arterioloesclerosis, en las
partes ms dstales del rbol vascular cere-
bral, afecta esencialmente la substancia blan-
ca hemisfrica, tomando la denominacin de
demencia multinfarto. En esta patologa se
inclua: 1) La encefalopata subcortical cr-
nica progresiva descrita por Binswanger en
1894; 2) El estado lacunar o etat lacunaire
o lesin cribiforme del cerebro, estudiado por
Pierre Marie en 1901; 3) La atrofia granular
cortical o etat granular descrita por Pents-
chew en 1933. En esta patologa, la corteza
cerebral apareca arrugada por numerosos
micro infartos simtricos, bilaterales loca-
lizados en las zonas limtrofes de las arterias
de mayor calibre.3

FIGURA 1

Atrofia cerebral vascular. Corte vrtico-frontal asimtrico retroquiasmtico, mostrando atrofia

cortical, dilatacin ventricular y un rea de infarto en el lbulo parietal derecho (flecha).

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

82 EDMUNDO BETETA
Aunque los conceptos clsicos sirven de
base al patlogo, las ltimas revisiones des-
tacan algunos hallazgos significativos. En
primer lugar, la demencia vascular no solo
afecta la substancia blanca, observndose
infartos en el tlamo y ncleo caudado, de
otro lado, existen procesos que causan des-
mielinizacin multifocal o difusa del cere-
bro, sin afectarse las arterias de pequeo
calibre, tales como la esclerosis mltiple,
leucoencefalopata multifocal progresiva,
encefalitis por virus HIV, deficiencia de
vitamina B12, efectos a distancia de la radio-
quimioterapia, encefalopata postraumtica,
enfermedades de Alzheimer y Creutzfeldt
Jakob, estas ltimas, genticamente deter-
minadas que presentaremos ms adelante. En
segundo lugar, la patologa vascular arteriolar
no, corresponde necesariamente a la hiper-
tensin arterial o la Diabetes Mellitus (de-
generacin hialina concntrica arteriolar),
tambin se presenta en la angiopata familiar
amiloide, la arteriopata cerebral autosoma
dominante con infartos subcorticales y leu-
coencefalopata (CADASIL).21, 25 La des-
mielinizacin progresiva crnica que origina
demencia no es producida siempre por is-
quemia, observndose degeneracin hialina
concntrica en pacientes jvenes no diab-
ticos, ni hipertensos.14
En la patologa bioqumica, debe des-
tacarse el diagnstico entre la demencia de
Alzheimer y la demencia vascular. En la
primera -como se describir ms adelante-
existen hallazgos de inflamacin (Cytoquinas
y protena acdica fibrilar glial), anomalas
del stress oxidativo (Isoprostanos, 3-Nitro-
tirosina) y del metabolismo lpido (Apoli-
poprotena E, colesterol 24S-OH), destacando
el hallazgo de una reduccin de sulftido,
90% en la substancia gris, 50% en la blanca y
40% en el lquido cefaloraqudeo. El sul-
ftido es un galactocerebrsido de los oligo-
dendrocitos y constituye el 5% de los lpidos
de la mielina, por lo cual, es un marcador de la
Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105
desmielinizacin activa. En la demencia
vascular y otros desrdenes con disrupcin
de la mielina (leucodistrofia meta cromtica,
esclerosis mltiple, infeccin por HIV-1 y
meningioma) se altera la degradacin del
sulftido por lo que aparece aumentado en el
lquido cefalorraqudeo.15 Otro marcador
bioqumico diferencial, entre la demencia de
Alzheimer y la demencia vascular, es el
hallazgo de la elevacin de nivel de cobre
srico solo en primera, revelando la ho-
meostasis perturbada del cobre (tambin zinc
y hierro) que se deposita en las placas seniles,
los ovillos neurofibrilares y el lquido cefa-
lorraqudeo.35
DEMENCIAS DE TIPO GENTICO
Demencia de Alzheimer ( Fig. 2,3,4)
La confirmacin neuropatolgica del
diagnstico de enfermedad de Alzheimer, se
logr por un grupo de neuropatlogos,
que estudiaron, desde 1987, la correlacin
anatomo-clnica en 106 pacientes, proceden-
tes de 18 centros mdicos y los 24 neuro-
patlogos del CERAD (Consorcio para esta-
blecer un registro de enfermedad de Alz-
heimer) estandarizaron un protocolo semi-
cuantitativo para evaluar la frecuencia de
placas seniles, ovillos neurofibrilares y otros
cambios sinpticos en relacin con la evo-
lucin clnica de la demencia.26 Los cambios
histopatolgicos incluyen: 1) Placas (seniles)
neurticas; 2) Ovillos neurofibrilares; 3) Pr-
dida de sinapsis y neuronas; 4) Degeneracin
grnulo vacuolar ; 5) Angiopata amiloide y
6) Placas AMY no amiloides asociadas a pre-
sencia de mediadores inflamatorios.8, 32
ltimamente, sin embargo, lesiones is-
qumicas subcorticales pueden causar de-
nervacin colinrgica cortical, observndose
en CADASIL (Arteriopata cerebral auto-
soma dominante con infartos subcorticales y
leucoencefalopata), el predominio de lesiones
bioqumicas en la corteza parietal posterior,
 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 83

FIGURA 2

Atrofia cerebral de Alzheimer. La cara superior-externa del cerebro presenta atrofia de las
circunvoluciones, agrandamiento de los surcos y espesamiento de la leptomeninge, predominante
en la regin fronto-parietal izquierda.

FIGURA 3

Atrofia cerebral de Alzheimer. La cara interna del cerebro presenta atrofia de las
circunvoluciones predominante en la regin fronto-parietal. La regin est disminuida
mostrando fenestraciones.

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

84 EDMUNDO BETETA

FIGURA 4

Atrofia cerebral de Alzheimer. El corte vrtico-frontal mesenceflico demuestra atrofia

generalizada, prevalente en el lbulo parietal. Los vasos subcorticales estn congestionados y la
substancia nigra est conservada.

frontal dorsal y occipital. Este modelo lesio-
nal es exactamente opuesto a de la demencia
de Alzheimer, en la cual, la mayor dener-
vacin colinrgica se observa en el lbulo
temporal.25
Estos hallazgos que sern discutidos,
constituyen disturbios genticos del meta-
bolismo degradativo de las protenas en el
sistema ubiquitin-proteosoma, originando
pptidos olgomeros neurotxicos y dep-
sitos de protena intracelular. La correlacin
clnico-patolgica diferencial, est basada en
anormalidades del pptido beta amiloide, de
la protena alfa sinuclena y de la protena tau
hiperfosforilada. Las 3 proteinopatas deter-
minan (de acuerdo al gen de diferentes cro-
mosomas), variantes clnico-patolgicas de
la enfermedad de Alzheimer, sin embargo, la
disfuncin de la alfa sinuclena est com-
prometida en la demencia de cuerpos de
Lewy de los pacientes con Alzheimer que
desarrollaran Parkinson, mientras que el
disturbio de la protena tau (taupatas) se
correlaciona con la enfermedad de Pick o
demencia frontemporal (3R), y la demencia
corticobasal, y la parlisis progresiva su-
pranuclear (4R) y con la pre protena (PrP)
del prion responsable de la demencia de
Creutzfeldt-Jacob y el sndrome de Gerts-
man Straussler-Scheinker que presentan
espongiosis y placas amiloides (Tabla I). Por
ltimo, debe considerarse la repeticin de
trinucleotidos CAG en el cromosoma 4 que
determina la Huntingtin, protena anormal
que produce degeneracin de las interneuro-
nas que secretan Gaba y Acetilcolina con
incremento de la dopamina en el ncleo
caudado, putamen y ncleo basal consti-
tuyendo la enfermedad de Huntington ar-
quetipo de la demencia subcortical (Tabla II).
En la tabla I puede observarse que el
mecanismo patognico de estos desrdenes
est basado en la agregacin de polipptidos
que no son metabolizados adecuadamente

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 85

por el sistema Ubiquitin proteosoma, resul- de 50-200 um de dimetro con amiloide,

tando en monmeros solubles que evi-
dencian neurotoxicidad, alterando la funcin
celular, apareciendo como inclusiones ca-
ractersticas. Es interesante observar, que
estas proteinopatas afectan qumicamente
diferentes poblaciones neuronales y circuitos
bioqumicos, los cuales exhiben diferencia
regional de vulnerabilidad -volviendo a la
clsica vulnerabilidad selectiva de los
VOGT- resultando en diferentes manifes-
taciones clnicas neuropsiquitricas. De este
modo, las tres proteinopatas bsicas se
asocian en la demencia de Alzheimer y los
factores genticos modificando la vulne-
rabilidad regional cerebral determinan fe-
notipos diagnsticos de alguna variante es-
pecfica de enfermedad.5, 6, 9
El anlisis histopatolgico de la demen-
cia de Alzheimer revela tres tipos de placas
neurticas que tienen relacin con el progre-
so de la enfermedad. Las placas difusas sin
amiloide conteniendo protena amiloide (A-
Beta) inmunoreactiva, se observan en el
cerebelo y en reas asintomticas de los
hemisferios cerebrales en los primeros esta-
dos de la enfermedad. Las placas neurticas
pares de filamentos helicoidales y organelas
anormales asociados con astrocitos y mi-
croglia reactiva dentro y, fuera de la placa, en
fin, en los estados avanzados aparece el
tercer tipo de placa conteniendo amiloide
denso aislado con marcada actividad infla-
matoria ( Fig. 5).
Los ovillos neurofibrilares (Tangles)
consisten de filamentos espiralados en pares
que ocupan el soma y las dentritas -nunca el
axon- que contienen protenas tau fosforilada
anormal que representan el residuo insoluble
de las neuronas sometidas a la apoptosis.
Aparecen primero, en las neuronas pirami-
dales de la corteza entorinal, difunden en las
reas lmbicas y se extienden al neocortex.
Hallazgos patolgicos que se correlacionan
clnicamente, primero con severas altera-
ciones de la memoria reciente, defectos
afectivo-instintivos y posteriormente con
graves perturbaciones del lenguaje, praxia y
gnosia (Fig. 6). Estos hallazgos -placas y
ovillos- corresponden al mecanismo de la
degeneracin neurofibrilar; anormal hiper-
fosforilacin de la protena tau que daa los
microtbulos y compromete el flujo axo-

TABLA I

DEMENCIAS CON PATOLOGA DE FILAMENTOS TAU

1. Enfermedad de Alzheimer
2. Demencia fronto temporal
3. Degeneracin crtico basal
4. Parlisis supranuclear progresiva
5. Enfermedad de Pick
6. Enfermedad de Jakob Creutzfeldt
7. Enfermedad de Gerstmann Strussler Scheinker
8. Otras no descritas en este trabajo:
! Complejo demencial Parkinson Esclerosis lateral amiotrfica
! Pan encefalitis subaguda esclerosante
! Demencia pugilstica
! Sndrome de Down ( despus de 30 aos)

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

 TABLA II
86
PATOLOGA Y BIOQUMICA DE LAS DEMENCIAS

ENFERMEDAD GEN CROMOSOMA BIOQ. MOLEC. LOCALIZACIN INCLUSIONES

Alzheimer APP 21 Tau Ubiquitin Cortex Piramidal Ovillos

APOE 19 Beta Amiloide N. Glut. Som. Neurofibrilares
Presen.1 14 Colinerg Placas neurticas
Presen.2 1 Hipocampo
N. Basal
L. Temporal.
Alzheimer Alfa sinuclena 5 NACP Temp. Cing-Insul Ovillos neurofibrilares
Demencia con cuerpos de APP 19 APP.TAU NbM. SN.LC Placas neurticas

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

Lewy (Enfermedad de SYNUCL N. Dopamin Cuerpos de Lewy
Parkinson) CYPZD6 22 N. Colinerg Ovillos globosos.
Parlisis Prog. UBIQUITIN
Supranuclear Tau 17 N. Dent. N. Oliv
TAU
Alzheimer 17 Tau Hiperfosforilada Cortex Frontal Cuerpos de Lewy
EDMUNDO BETETA

Demencia de Pick TAU Ubiquitin Temporal Corpuscul de Pick

(Fronto Temporal) Hipocampo
Gyrus Dentaus
Enf. Creutzfeldt - Jakob Prion 20 Pr. Protein, Tau Neocortex Espongiosis
(-) Sind. Gertsmann Codon 200 Pr. Protena, Tau Piramidal Ovillos Neurof
Straussler Scheinker Codon 102 20 Subcortex C. de Lewy
Cerebelo Algunas veces
(Kuru, Insomnio familiar Neocortex Espongiosis
fatal) Placas amiloides
Enfermedad de Huntington CAG 4 Huntington N. Caudado Ninguna
Repet Putamen
N. Basal Meynert
Inter. Neuronas
Gaba ACH
DA
 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 87

FIGURA 5

Placas seniles (neurticas) asociadas a microglia reactiva (flechas). Impregnacin con plata x
150. Cortesa del Prof. W. Blackwood (Atlas of Neuropathology, Livingstone Ltd., Edinburgh.44

FIGURA 6

A: Ovillos neurofibrilares y placas neurticas en la corteza temporal. B: Seccin de la misma

corteza mostrando placas inmunoreactivas al A Beta 42. A: Tincin de Bielchowsky. B:
Inmunotincin con anticuerpo al A Beta 42 (X105). Cortesa del Prof. V. Vinters. Divisin de
Neuropatologa, Universidad de California, Escuela de Medicina, Los ngeles, USA.

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

88 EDMUNDO BETETA

plsmico, determinando fracaso de la con- ninges y no se concentra en los sitios de las

duccin sinptica y muerte neuronal cuya
degradacin Ubiquitinada caracteriza los
ovillos neurofibrilares.18
La degeneracin grnulo vacuolar ocu-
rre fundamentalmente en las neuronas pira-
midales del hipocampo. Las vacuolas en el
citoplasma de las neuronas piramidales con-
tienen densos grnulos que reaccionan fren-
te a los anticuerpos antineurofilamentos y
antiprotena tau, posteriormente, los pares de
filamentos helicoidales de los ovillos de las
dendritas reaccionan a los anticuerpos anti-
Ubiquitin. El material amiloide difunde en
los vasos sanguneos corticales, leptome-
placas neurticas (Fig. 7). Las placas de
anticuerpos monoclonales (AMY) no de-
positan amiloide pero contienen una pro-
tena que es coexistente pero distinta de la
protena tau hiperfosforilada y coinciden con
las placas amiloides en las regiones ce-
rebrales con patologa Beta Amiloide. Por
ltimo, la presencia de materiales insolubles
depositados crnicamente, asociados a la
muerte neuronal origina una inflamacin
adyacente o en el interior de la placa neur-
tica. La presencia de alfa1 antiquimotripsina
y alfa 2 macro globulina, as como la mi-
croglia activada inmunopositiva a interleu-
quina -1 e interleuquina- 6, y el sistema com-

FIGURA 7

B: Degeneracin granulovacuolar asociada a ovillos neurofibrilares en seccin del Hipocampo.

Tincin de Bielsehowsky (X 104). Cortesa del Prof. V. Vinters, Divisin de Neuropatologa,
Universidad de California. Escuela de Medicina, Los ngeles, U.S.A.

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 89

plemento activado en la placa neurtica, cons- demencial. Paralelamente, disminuyen los 5

tituyen una actividad inflamatoria que acta
en cascada sobre el metabolismo amiloide
precipitando la muerte neuronal (Fig.8).
En la patologa bioqumica, la muerte
neuronal destruye la colina-acetil transferasa,
(CAT) especialmente en el ncleo basal de
Meynert -regin sublenticular- produciendo
una reduccin de acetil colinaesterasa, enzi-
ma responsable de la degradacin del neuro-
transmisor, todo lo cual correlaciona la lesin
bioqumica con la progresin del sndrome
tipos de receptores muscarnicos, especial-
mente, los receptores M2 del tronco encef-
lico y ncleo basal y los receptores nicot-
nicos. Igualmente, se encuentra disminucin
de serotonina, Gaba, norepinefrina, somatos-
tatina, glutamato y sus respectivos receptores.
DEMENCIA ASOCIADA CON CUERPOS
DE LEWY ( Fig.9)
La terminologa20 incluye los siguientes
nombres descritos en la literatura (Tabla III).

FIGURA 8

A: Microglia activada con anticuerpo MHCII. B: Reaccin astrocitaria con anticuerpo GFAP.
Se observan placas amiloide en la corteza temporal con microglia en el interior y astrocitos
circundantes. Cortesa del Profesor Joseph Rogers y col.32

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

90 EDMUNDO BETETA

Desde el punto de vista clnico, se trata de un
paciente parkinsoniano con progresivo dete-
rioro cognitivo especialmente en los test de
atencin visuoespacial, alucinaciones visua-
les, sin evidencia de signos focales en el exa-
men clnico y de imgenes, que presenta en
100% de casos buena respuesta a L-Dopa. Es
la segunda causa ms frecuente de demencia.23
Desde el punto de vista gentico (Tabla
II) existe reticencia para superponer la
demencia de Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson, sin embargo, las mutaciones de
apolipoprotena (APP) determinan la forma-
cin de cuerpos de Lewy, que tambin se
encuentran en los pacientes con trisoma 21
de edad avanzada, igualmente, los pacientes
con Alzheimer y demencia con cuerpos de
Lewy en parkinsonianos, comparten una
mayor prevalencia de la APP -alelo 4 en el
cromosoma 19, tambin el alelo citocromo
P459 (CY P2 D6) en el cromosoma 22 est
comprometido en la enfermedad de Par-
kinson comparado con Alzheimer y con-
troles, sin embargo, no se ha encontrado en la
demencia de cuerpos de Lewy, en fin, las
mutaciones del gen de presenilina 1 no estn
asociadas con demencia de cuerpos de Lewy

FIGURA 9

Corte vrtico-frontal del encfalo de un paciente con enfermedad de Parkinson demostrando la

palidez de la substancia nigra (flechas). Atrofia subcortical con dilatacin ventricular.

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 91

TABLA III

TERMINOLOGA DE LA DEMENCIA ASOCIADA CON CUERPOS DE LEWY

1. Enfermedad cortical de cuerpos de Lewy

2. Enfermedad difusa de cuerpos de Lewy
3. Demencia de cuerpos de Lewy
4. Demencia senil con cuerpos de Lewy
5. Demencia de la enfermedad de Parkinson
6. Enfermedad de Parkinson con enfermedad de Alzheimer
7. Enfermedad de Alzheimer con enfermedad de Parkinson
8. Enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy
9. Enfermedad de cuerpos de Lewy variante de enfermedad de Alzheimer.

y, las mutaciones del gen de la alfa sinucle-
na en el cromosoma 4, rara vez producen
enfermedad de Parkinson autosomo domi-
nante y no se acompaan de demencia.23
ltimamente, se ha discutido el efecto neu-
rotxico de los cuerpos de Lewy al iden-
tificarse el gen DJ-1 comprometido en la
degradacin de la protena en el ncleo. De
este modo, el rol de los cuerpos de Lewy sera
neuroprotector, probablemente despus de
fracasar el sistema proteosoma Ubiquitin.12
En la actualidad 4 genes se han ligado a la
enfermedad de Parkinson; la Alfa sinuclena,
el Parkin y ltimamente, el DJ-1 y el UCH-
L1. El Parkin causa con mayor frecuencia la
forma autosoma recesiva de comienzo juve-
nil, mientras el DJ-1 con similares carac-
tersticas clnicas slo ha sido detectado en
dos familias europeas consanguneas.1, 7
La caracterstica fundamental en pato-
loga, es la presencia de los cuerpos de Lewy,
inclusiones neuronales descritos por Frederich
H. Lewy en 1912 en la substancia innomi-
nada y en el ncleo motor dorsal del vago en
pacientes portadores de Parkinson, tambin
se observan en la corteza lmbica, amgdala,
ncleo basal, substancia nigra, ncleo pe-
dnculo pontino, locus caeruleus, ncleo del
rafe, tlamo e hipotlamo. Se trata de in-
clusiones protoplasmticas esfricas, de 10 a
30 um de dimetro, con una parte central
hialina eosinoflica y un halo perifrico pli-
do, ocasionalmente, tienen forma multicolor
y pueden ser ms de uno en las neuronas
(Fig.10 a, b, c). Ultraestructuralmente, exhiben
filamentos dispuestos radialmente asociados
con material denso granular que contiene
Ubiquitin y Alfa sinuclena. Es interesante
destacar que predominan en las capas cor-
ticales profundas, especialmente en la nsula,
cngulo, corteza temporal y entorrinal, sin
embargo, disminuyen en el cortex fronto-
parietal y no se observan en el hipocampo.
De modo similar al cuadro patolgico de
Alzheimer, se observan las placas neurticas
en la regin CA2 del hipocampo, la corteza
lmbica y ncleos subcorticales, coincidiendo
con el depsito de Beta Amiloide que tam-
bin aparece en el neocortex, sin embargo, no
tienen inmunoreactividad al tau en pares de
filamentos helicoidales. Los ovillos neuro-
fibrilares, de acuerdo al criterio de CERAD26
aparecen en escasa cantidad en el neocortex,
hallazgo, que marca la diferencia con la
patologa de Alzheimer adems de la falta de
inmunoreactividad a la protena tau en las
placas seniles.30

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

92 EDMUNDO BETETA

FIGURA 10-A

Neurona pigmentada conteniendo 2 cuerpos de Lewy en el Locus Caeruleus de un paciente

parkinsoniano (hematoxilina-eosina). Cortesa del Prof. Ian R.A. Mackenzie, Vancouver
General Hospital, Vancouver.41

FIGURA 10-B

Neuronas de la substancia nigra demostrando cuerpos de Lewy (hematoxilina-eosina). Cortesa

del Profesor Robert Perry, neuropatlogo del Newcastle General Hospital.30

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 93

FIGURA 10-C

Inmunotincin para ALFA Sinuclena (anticuerpo PER 2) en la substancia nigra de un paciente

parkinsoniano. A: 2 neuronas pigmentadas conteniendo cuerpos de Lewy positivas a ALFA
Sinuclena. B: Neuronas pigmentadas con dos cuerpos de Lewy positivos a ALFA Sinuclena. C:
ALFA Sinucleina positiva extracelular al cuerpo de Lewy. Cortesa del Prof. Michel Goedert del
Medical Research Council LAB de Biologa Molecular, Cambridge, UK.42

Se observa prdida neuronal -especial- Alzheimer.36 En relacin con la mayor afec-

mente subcortical- y de sinapsis corticales,
siguiendo el tipo de patologa de Alzheimer,
sin embargo, el dficit de neuronas colinr-
gicas en el hipocampo y el ncleo basal de
Meynert as como, la mayor actividad de la
CAT en esas regiones, caracteriza qumica-
mente esta demencia, a diferencia de la ma-
yor actividad de la CAT en la regin media
frontal que destaca en la demencia de
tacin de la actividad colinrgica en la
demencia con cuerpos de Lewy, ltimamen-
te, se ha reportado la significativa correla-
cin de altos niveles de la enzima butyril
Colinoesterasa (BuCHE) en la corteza me-
dial temporal -mayor dficit colinrgico- con
una rpida declinacin progresiva de la
funcin cognitiva en esta demencia, tenien-
do en cuenta, que esta enzima, a diferencia de

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

94 EDMUNDO BETETA
la AChE, acta en sinapsis de la amgdala y el
hipocampo, con actividad especfica en la
clulas gliales.31 Por ltimo, los estudios his-
toqumicos en la demencia con cuerpos de
Lewy, han demostrado prdida de las neu-
ronas y sinapsis de dopamina en la substan-
cia nigra y de Norepinefrina en el Locus
Caeruleus. Adems, el dficit de neuro-
transmisores en esta sinucleopata, se ha
sospechado que podra comprometer la fun-
cin retiniana tratando de explicar las alu-
cinaciones visuales en la demencia de cuer-
pos de Lewy. A propsito de esta hiptesis, se
ha reportado un caso con alucinaciones vi-
suales que present inclusiones plidas en la
capa plexiforme externa, asociadas a una de-
sorganizacin estructural de los conos y mo-
dificacin del modelo inmuno histoqumico
de distribucin de las sinuclenas en la retina,
sin embargo, no se pudo demostrar en esas
inclusiones los componentes inmunoqumi-
cos, de los cuerpos de Lewy.22
DEMENCIA FRONTOTEMPORAL (EN-
FERMEDAD DE PICK) (Fig.11)
La primera descripcin de Arnold Pick,
distinguido neuropsiquiatra alemn en 1892,
reuni 6 pacientes con afasia amnsica aso-
ciada a una atrofia del lbulo temporal.
Despus de la descripcin clnico patolgico
de Alois Alzheimer en 1911, Pick con
Altman, describieron en los cerebros de sus
pacientes las inclusiones argirofilas (cuerpos
de Pick) y las clulas acromticas hincha-
das (clulas de Pick), adems, mencionaron
la ausencia de placas seniles y ovillos neu-
rofibrilares, destacando una patologa focal
con preservacin del hipocampo.
La terminologa de la demencia fronto
temporal y las variantes patolgicas y bioqu-
micas, han sido motivo de una encuesta
discutida en un seminario que reuni 30
especialistas expertos en el tema. Los resul-
tados seleccionaron las denominaciones:
Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105
Demencia frontotemporal para describir el
sndrome y degeneracin frontotemporal
para el cuadro patolgico. Estos trminos
clnicos patolgicos son especficos en la
taupata ligada al cromosoma 17 distinguin-
dose como se mencion previamente formas
diferentes en la demencia frontotemporal (6
iso formas de protena tau derivadas de un
gen aislado): 3 iso formas contienen tres re-
peticiones (3R-T) de secuencia que com-
promete los microtbulus, corresponden a la
enfermedad de Pick; 3 iso formas que pre-
sentan una cuarta repeticin codificada por el
exon 10 (4R-T), en relacin a la degene-
racin corticobasal y la parlisis supranu-
clear progresiva, por ltimo, las 6 iso formas
de tau que se renen para configurar la
demencia de Alzheimer (Tabla IV)
La patologa macroscpica destaca una
atrofia cerebral severa (750 gr. de peso) cir-
cunscrita en la parte anterior de los lbulos
frontal y temporal, predominante en el hemis-
ferio cerebral izquierdo. Los ventrculos estn
dilatados y se puede observar la degeneracin
del cuerpo estriado, globus pallidus y la subs-
tancia nigra. Microscpicamente, aparece una
gran prdida de las neuronas piramidales
grandes, asociadas a gliosis y espongiosis de
la corteza cerebral. Las clulas de Pick
(Fig12) neuronas balonadas, dbilmente ar-
giroflicas, aparecen difusas y ultraestruc-
turalmente exhiben material granulofilamen-
toso, demostrando por inmunocitoqumica
anticuerpos a los neurofilamentos, fosfo-
rilados y protena TAU, en menor grado
positividad al Ubiquitin. Tambin, exhiben
con anticuerpos, reactividad a los filamentos
helicoidales en pares, estructura anormal
responsable de la formacin de ovillos neu-
rofibrilares. Los cuerpos de Pick son ne-
gativos a la Alfa sinuclena, diferenciando
estas formaciones de los cuerpos de Lewy.
Las reas lmbicas, el hipocampo y la
amgdala son las ms vulnerables mostrando
 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 95

FIGURA 11

SUPERIOR: Cara lateral del encfalo en un caso de enfermedad de Pick, mostrando atrofia cerebral
especialmente del lbulo temporal. INFERIOR: Corte vrtico-frontal hemisfrico en un caso de
enfermedad de Pick, mostrando atrofia marcada de la substancia gris y blanca del lbulo temporal
con agrandamiento ventricular. Cortesa del Prof. W. Blackwood (Atlas of Neuropathology.
Livingstone LTD, Edinburgh).44

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

96 EDMUNDO BETETA
TABLA IV
PATOLOGA BIOQUMICA DE LAS DEMENCIAS
ENFERMEDAD
Alzheimer
Demencia con cuerpos de Lewy.
Parkinson
Demencia frontotemporal
Degeneracin crtico basal.
Parlisis supranuclear progresiva
Jakob - Creutzfeldt (PRIONES)
severa atrofia, con numerosos cuerpos de
Pick en las neuronas piramidales y granu-
losas, siguiendo la distribucin de los ovi-
llos neurofibrilares en Alzheimer, sin em-
bargo, el ncleo basal de Meynert est rela-
tivamente preservado en la demencia de Pick
y por ende no se alteran los marcadores
colinrgicos, ms bien los serotoninrgicos.
Los cuerpos de Pick aparecen en el cuerpo
estriado, el globus pallidus, substancia nigra y
en menor grado en el Locus Caeruleus (en
comparacin con la mayor densidad de
cuerpos de Lewy), ncleos del rafe dorsal,
formacin reticular bulbo protuberancial.
Acompaando la prdida neuronal, se ob-
serva gliosis y degeneracin axonal con
marcada afectacin de la substancia blanca,
por ltimo, la microglia est incrementada, lo
que se puede demostrar, por anticuerpos que
reaccionan a los antgenos (HLA-DR) del
complejo de histocompatibilidad mayor-
clase II, marcadores de la activacin mi-
croglial.
Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105
PATOLOGA
Placas eurticas (AB) ovillos neurofibrilares.
(TAU) Cuerpos de Lewy (alfa-sinuclena)
Cuerpos de Lewy
Ovillos neurofibrilares. Clula de Pick (3RT)
Ovillos neurofibrilares (4RT)
Placas PrP
Ovillos neurofibrilares
Cuerpos de Lewy
Los estudios cooperativos realizados por
la Universidad de Western Ontario, London,
Ontario, Canad, y el Departamento de pato-
loga gentica de John Hospital University,24, 27
han presentado estudios estructurales y
bioqumicos de la degeneracin frontotem-
poral, destacando la siguiente frecuencia de
anormalidades: Microvacuolizacin en un
60%; Status espongioso en 12%; neuronas
edematosas en 32%; granos argiroflicos
(taupata 4R) en 16%; esclerosis hipocmpi-
ca en 48%; inclusiones positivas a Ubiquitin
en 72%, distribuidas en neuronas del gyrus
dentato en 64% y en neuronas corticales en el
60% de todos los casos. Por ltimo, en la
literatura revisada de las variantes clnico-
patolgicas-genticas de la degeneracin
frontotemporal (Degeneracin Crtico Ba-
sal), debe mencionarse la asociacin de la
demencia frontotemporal con la esclerosis
lateral Amiotrfica. En el 72% de los casos
con demencia fronto-temporal se observan
inclusiones citoplasmticas Ubiquitinadas
 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 97

FIGURA 12

A: Cuerpos de Pick demostrados en 2 neuronas adyacentes. B: 2 neuronas balonadas (flechas),

C: Cuerpos de Pick presentes en las clulas granulosas de la F. Dentata (flecha). D: Agregados
irregulares de protena TAU y clulas gliales reactivas a TAU (flechas). Aumento 60x. Cortesa
del Prof. N. Tresser, Departamento de Patologa, Universidad de Pennsylvania. Escuela de Medi-
cina, Philadelphia, USA.43

-tau negativas- en las motoreuronas espina- la degeneracin neuronal y la astrocitosis

les.16 Se trata de familias afectadas con sn-
drome de motoneurona espinal asociadas con
demencia progresiva de tipo fronto-temporal28
que precede o desarrolla paulatinamente al
final del sndrome neuromuscular (Tabla V).
Los estudios clnicos bioqumicos y de
resonancia magntica, sealan diferencias
fundamentales entre la Demencia de Al-
zheimer y la Demencia fronto-temporal. La
primera, es ms frecuente (90% de casos),
afecta el sistema colinrgico de la formacin
Hipocampo Temporo-insular, secundario a
reactiva que incrementa los productos de la
peroxidacin lipdica en el tejido cerebral,39
tiene evolucin lenta e insidiosa, predomi-
nando la alteracin de las funciones mnsicas
cognitivas. La segunda, es menos frecuente
(10% de casos), afecta al sistema seroto-
ninrgico del lbulo temporal a la corteza
frontal, demostrando tambin degeneracin
neuronal y astrocitosis reactiva sin aumentar
los productos de la peroxidacin lipdica;
presenta una evolucin maligna progresiva,17
predominando alteraciones de la personali-
dad, interaccin social, apata, alternando

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

98 EDMUNDO BETETA
TABLA V
Variantes clnico-patolgicas genticas de la
degeneracin fronto-temporal
Patologa Gentica
6 Isoformas Proteia Tau
3 Isoformas (3R-T)
3 Isoformas (4R-T)
Ubiquitin positivo
Inclusiones TAU negativas
Cuerpos de Lewy
con desinhibicin, conductas estereotipadas
y desarrollo de afasia fluente (mayor com-
promiso temporal) o no fluente (frontal).
DEMENCIA EN LA ENFERMEDAD DE
HUNTINGTON (Fig.13)
Los estudios de neuropatologa en esta
enfermedad autosoma dominante, repeticin
de nucletidos CAG en el Cromosoma 4
(tabla II ) siguen los trabajos de Vonsattel y
Col.37, 29 En la primera evaluacin clnico-
patolgica de 163 casos de enfermedad de
Huntington,37 se confirm el mayor compro-
miso lesional del Striatum (N. Caudado +
Putamen), proponindose una escala pro-
gresiva de 5 grados en los hallazgos neuro-
patolgicos. El grado 0 refera ausencia de
anormalidades, el grado 1 no exhiba anorma-
lidades macroscpicas pero presentaba mo-
derada prdida neuronal y gliosis astrocita-
ria en la regin paraventricular del ncleo
caudado y la regin dorsal del putamen. El
grado 2 presentaba evidencia macroscpica
de atrofia de la cabeza del ncleo caudado,
manteniendo su convexidad en el piso del
ventrculo lateral. Microscpicamente se
observ moderada prdida de neuronas con
gliosis reactiva astrocitaria, especficamente
Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105
Clnica
E. Alzheimer
E. Pick
Degeneracin crtico basal
Parlisis supranuclear
Progresiva
Demencia fronto-temporal
Esclerosis lateral amiotrfica
en la porcin del ncleo caudado y regiones
dorsales del putamen. El grado 3 demostr
macroscpicamente el bosquejo de la cabeza
del ncleo caudado como una lnea recta en
el ventrculo lateral. La prdida neuronal y la
gliosis fue ms difusa en el ncleo caudado
sin comprometerse la regin paracapsulares y
ventral. El grado 4 demostr el ncleo cau-
dado medialmente cncavo con apariencia de
arrugado y atrofia del putamen y la cpsula
interna. La prdida neuronal y la astrocitosis
fibrilar fue muy severa y difusa en todo el
ncleo caudado y el putamen. En otros tra-
bajos,29 los hallazgos patolgicos se corre-
lacionaron con la edad, grado de compromiso
funcional y la duracin de la enfermedad,
determinndose que los mayores compro-
misos neuropatolgicos (grados 3 y 4) corres-
pondieron a la edad de comienzo entre 4 y 19
aos (Forma Juvenil o adolescente) y la ma-
yor alteracin clnica referida a los problemas
motores, posturales, verbales y deglutorios.
En la ltima revisin neuropatolgica se
presentan hallazgos importantes.38 El peso
promedio del cerebro post-morten es de
1.067 gm. (normal 1.350 gm.) demostrn-
dose atrofia de los lbulos frontales en el
80% de los casos de Huntington. Las seccio-
 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 99

nes coronales revelaron atrofia simtrica bi-
lateral del striatum en el 95% de casos, des-
tacando en el anlisis morfolgico una pr-
dida de masa cerebral, 21 a 29% en la corteza
cerebral; 28% en el tlamo; 57% en el ncleo
caudado; 64% en el putamen; 29 a 34% en la
substancia blanca; 57% en el globus Pallidus
y 24% en el ncleo subtalmico. La prdida
neuronal en el striatum se asocia a una
astrocitosis fibrilar reactiva con incremento
en la densidad de los oligodendrocitos en el
neoestriatum anterior. La gradiente degene-
rativa estriatal compromete ms a la cola y el
cuerpo y menos la cabeza del ncleo cau-
dado, igualmente, las regiones dorsales ms
tomadas que las ventrales (Figs. 14, 15)
En los estudios histolgicos e histoqumi-
cos es interesante destacar que las neuronas
neoestriatales aparecen ms pequeas con-
teniendo ms lipofucsina y teidas con una
combinacin de Luxol-Hemotoxilina eosina
referidas como neuronas oscuras neoestria-
tales. Aproximadamente 20% de ellas etique-
tadas con mtodos de dvtp-biotina sugieren
que pueden seguir el proceso de Apoptosis.
La inmunoreactividad con Huntington apare-
ce difusamente elevada en el ncleo, cito-
plasma y las organellas multivesiculadas de
las neuronas afectadas, (Figs. 16, 17).
El compromiso patolgico extraestriatal
aporta mayores luces en la fisiopatologa de
las manifestaciones clnicas de la Corea, en
los grados 3 y 4 de Vonsattel, el paleoestriado
(globus pallidus), tlamo, ncleo subtalmico,
substancia nigra y cerebelo se aprecian de
menor volumen. El globus pallidus demuestra

FIGURA 13

Corte vrticofrontal (mesenceflico) del cerebro de Corea de Huntington mostrando atrofia cortical
y subcortical, especialmente del ncleo caudado (flechas). La lesin circular del globus pallidus
izquierdo es de tratamiento postquirrgico.

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

100 EDMUNDO BETETA

FIGURA 14

Corte verticofrontal del cerebro (prequiasmtico) de dos pacientes con Huntington. En el lado
izquierdo es una paciente de 94 aos (grado 1) y en el lado derecho es un paciente de 12 aos
(Grado 4). Se observa la diferencia volumtrica en la regin semioval frontal entre el Grado 1 y
el Grado 4 de Vonsattel. Cortesa del Prof. J. P. Vonsattel del Departamento de Neuropatologa,
Massachussets General Hospital, Harvard Medical School, USA.38

FIGURA 15

Los cortes verticofrontales del cerebro (retroquiasmticos) corresponden a los descritos en la Fig.
14 para destacar la marcada atrofia del N. caudado y del tlamo en el Grado 4 (paciente de 12
aos). Cortesa del Prof. J. P. Vonsattel.38

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS 101

atrofia en el grado 4, especficamente en el Dunlap16 en sus 29 pacientes slo encontr

segmento externo con una disminucin del
40% de neuronas aparentemente por las
prdidas de las conexiones estriatales. En
cuanto a la prdida neuronal de la corteza,
existe discrepancia en los estudios pato-
lgicos10, 11, 13, 34, 40 indicando que el mayor
compromiso lesional apareci en las neuronas
piramidales grandes en las capas III, V y VI,
sobre todo en el lbulo occipital. En el tla-
mo, substancia nigra y el ncleo subtalmico,
tambin se ha observado prdida neuronal
variando la astrocitosis reactiva, especfica-
mente en el grado 4. Por ltimo, no hay
consenso en los hallazgos del cerebelo, as
un caso con atrofia cerebelosa, pero Von-
sattel29, 37, 38 en sus estudios de grado 3 y 4
describi el cerebelo ms pequeo sin atrofia
neuronal en la corteza cerebelosa, excepto en
los casos agnicos o isqumicos-hipxicos,
similares a los encontrados en las neuronas
piramidales del sector de Sommer del hipo-
campo (asta de Ammon) en el cerebro de epi-
lpticos crnicos.2, 4
Al final de esta revisin, no se ocultan
muchas interrogantes, especialmente en la
correlacin de la clnica con la patologa,
aunque los avances de la metodologa clnica

FIGURA 16

Microfotografa de la prdida neuronal y reaccin astrocitaria en la cabeza del N. caudado

(Grado 3). Colaboracin Azul de Luxol) con Hematoxilina-eosina (312x). Cortesa del Prof. J.P.
Vonsattel.38

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

102 EDMUNDO BETETA

(tests de funciones mnsicas y funciones eje- tudiando las interrogantes en el diagnstico

cutivas) permiten un diagnstico ms certero.
De otro lado, la patologa estudiada en el
microscopio ptico -aunque de gran valor- ha
sido mejorada por los estudios de la infraes-
tructura y los progresos de la gentica asocia-
da a las investigaciones bioqumicas. De cual-
quier modo, el trabajo presentado invita al
clnico psiquiatra y neurlogo a continuar es-
de las demencias.
A propsito de esta contribucin, debo
rendir homenaje a mis maestros, profesores
Enrique Encinas y J. O. Trelles, con quienes
aprend incipientes bases de neuropatologa
que me sirvieron como base fundamental en
el desarrollo de la neuropsiquiatra.

FIGURA 17

Microfotografa del neoestriado demostrando las neuronas oscuras (dark), atrficas con
alteraciones de la membrana, citoplasma granular oscuro y el ncleo con la cromatina
condensada (Grado 3). Coloracin de azul de Luxol con hematoxilina-eosina (500x). Cortesa
del Prof. J.P. Vonsattel.38

Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105

 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS
BIBLIOGRAFA
1. Abou-Sleiman P.M., Healy, D.G y Col.
(2003): The role of Pathogenic DJ-1 Muta-
tions in Parkinsons Disease. Ann. Neurol.
54:283-286.
2. Beteta E. (1961): El problema del asta del
Ammon en la Epilepsia. Rev. Neurol. B.
Aires, 19:1-23.
3. Beteta E. (1970): Demencias en vaculopa-
tas. III Congreso Peruano de Neuropsiquia-
tra, (22-27 nov.) Vol. 1:291-310). Lima.
4. Beteta E. (1974): Tiene anatoma patolgi-
ca la Epilepsia? Rev. Neur. Psiq. 37:177-
195.
5. Beteta E. (1999): Neurobiologa y Neuro-
gentica. Rev. Per. Neurol. 5:75-79.
6. Beteta E. (2003): Neurogentica de las
funciones cognitivas. Rev. Neur. Psiq.,
66:335-343.
7. Bonifativ. Rizzu P. Van Baren, M.J. y Col
(2003): Mutations in the DJ1 Gene asso-
ciated Whith Autosomal recessive early-on
set Parkinsonism. Science, 299: 256-259.
8. Cummings, J.L, Vinters H.V., Cole, G.M.,
Khachaturin Z.C. (1998): Alzheimers
Disease. Etiologies, Pathophysiology, Cog-
nitive reserve, and Treatment opportunities,
en Current perspective in Alzheimers Di-
sease, Neurology 51 (suppl. 1), pags. 2-17.
9. Commines JL. (2003): Toward a molecular
neuropsychiatry of Neurodegenerative Di-
seases. Ann. Neurol. 54:147-154.
10. De la Monte SM. Vonsattel JP, Richarson
E.P. (1998): Monphonietric demostration
103
of Atrophic changes in the cerebral cortex,
white matter and neoestriatum in Hun-
tingtons disease. G. Neuropathol. Exp
Neurol. 47:516-525.
11. Dunlap CB. (1927): Pathologic Changes in
Huntingtonss Chorea with special reference
to the Hbeas Striatum. Arch, Neurolog.
Psychiat. 18:867-943.
12. Fahn, S. (2003): Clinical Trials Promote
treatment and Neuroprotection in Parkin-
son Disease. Neurology Today AAN. 3,
8:31-33.
13. Fornols LS., Jose C. (1073): Huntingtons
Chorea: A Pathological study en: Barbeau
A., Chase TN, Paulson GW. Eds. Hun-
tingtons Chorea-Advances in Neurology
Vol. 1:453-470, Raven Press, New York.
14. Gijn Janvan (1998): Leukoaraisosis and
vascular dementia en Current Advance in
the managment of Stroke, Neurology 51,
Suppl. 3:35-85
15. Han, XM., Fagan. AM., Cheng H. y Col.
(2003): Cerebro espinal fluid sulfatide is
decreased in subjects with incipient De-
mentia. Ann. Neurol. 53:115-119.
16. Hirano A. (1996): Neuropathology 47.
suppl. 2:563-566.
17. Hodges JR. Davies R., Xuereb, J. Krill, J.
Halliday g. (2003): Survival in Frontotem-
poral dementia. Neurology 61:349-354.
18. Iqbal, K. Grubde-Iqbal I (2000): Metabolic
hipotesis, mechanism and therapeutic tar-
gets of Alzheimer neurofibrillary Dege-
neration. Neuroscience News. 34:14-20.
Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105
104 EDMUNDO BETETA
19. Kertesz, A. Muoz DG., Hillis A. (2003):
Frontotemporal Dementia and Picks Di-
sease; Preferred Terminology. Ann. Neurol.
54. Suppl. 5:53-56.
20. Mackenzie, IRA (2000): Dementia with
Lewy Bodies Neuroscience News. 3, 4:28-
32.
21. Markus, HS. Martin RJ. y Col (2002): Diag-
nostic Strategies in Cadasil, Neurology,
59:1134-1138.
22. Maurage, Claude-Alain y Col (2003): Reti-
nal involvement in Dementia with Lewy
Bodies: A clue to Hallucinations? Ann.
Neurol. 54:542-547.
23. Mckeith, IG. y Col. (1996): Consensus Gui-
delines for the clinical an Pathologic diag-
nosis of Dementia with Lewy Bodies (DLB):
Reports of the Consortium on DLB Inter-
national workshop. Neurology 47:1113-1124.
24. Mckhann GM., Albert M., Grossman M. y
Col. (2001): Clinical and Pathological
diagnosis of frontotemporal Dementia:
report of the work group on frontotemporal
Dementia an Pick disease. Arch. Neurol.
58: 1803-1809.
25. Mesulam M., Siddique J., Chen B., (2003):
Cholinergic denervation in a pure multi-
infarct state. Observation on Cadasil. Neu-
rology, 60:1183-1185.
26. Mirra, Suzannes, Gearing Maria Nash
Florence (1997): Neuropathologic asses-
ment of Alzheimer Disease in Consortum
to establish a registry for Alzheimer
Disease: the Cerad experience, Neurology
49, Suppl. 3:s14-s16.
27. Muoz DG, Dickson DW y Col. (2003):
The neuropathology and biochemistry of
frontotemporal dementia, in Frontotemporal
Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105
Dementia and Pick Disease, ed. A. Kertesz,
Ann. Neurol. 54; suppl 5:s24-s 28.
28. Murphy J., Henry R. (2003): Longitudinal
analisis of the anatomic. Neuropsycho-
logical and Behavioral features of ALS
Dementia. Ann Neurol. 54: suppl 7. s52.
29. Myers RH., Vonsattel, JP, Stevens BA. y
Col. (1988): Clinical and neuropathologic
assesment of severity in Huntingtons
disease, Neurology, 38: 341- 347.
30. Perry R., McKeit I. & Perry E. (1998): De-
mentia with lewy bodies: The second most
common cause of Dementia. Neurosciencie
News, 1, 3:28-35.
31. Perry R., McKeit I., Ballard C. (2003):
Butyryl cholinoesterease and progresin of
cognitive deficits in Dementia with Lewy
Bodies. Neurology 60:1852-1853.
32. Rogers J., Banyang Li, Fen Lue UN. y Col.
(2002): Inflamatory mediators in the Al-
zheimers disease Brain. Neuroscience
News, 3, 4:38-45.
33. Silbert L. C., Quinn, J. F. y Col. (2003):
Changes in premorbid brain volume predict
Alzheimers disease pathology. Neurology
61: 487-492.
34. Sotrel A, Myers RH (1990): Morphometric
anlisis os prefrontal cortex in Huntingtons
disease (abstract), J. Neuropathol. Exp.
Neurol., 49:346.
35. Squitt, R, Pasqualett, P, Casseta E. y Col.
(2003): Elevation or serum Copper levels
discriminates Alzheimer disease from vas-
cular dementia. Neurology, 60: 2013-2014.
36. Tirabosch, P. y Col. (2000): Cholinergic
dysfunction in disease with Lewy Bodies.
Neurology 54:407-411.
 NEUROPATOLOGA DE LAS DEMENCIAS
37. Vonsattel JP, Myers RH, Stevens TJ y Col
(1985): Neuropathology of Huntingtons
disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol.
44:559-577.
38. Vonsattel JP. (2000): Neuropathology or
Huntingtons disease. Neuroscience News.
3, 2-3:45-53.
39. Yaoy, Zhukareya, Sung, S. y Col.
(2003): Enhanced brain levels of 8, 12-150 -
iPF2Alfa- VI differentiate AD from fron-
totemporal dementia. Neurology 61:475-
478.
40. Zalneraitis EL, Landis, DMD, Richardson
EP, Selkoe DJ. (1981): A comparison of
Astrocytic structure in cerebral cortex and
105
stratiatum huntingtons Disease (abstract)
Neurolog 31, suppl. 1:151.
41. Mackenzie, I. (2000): Dementia with Lewy
Bodies. Neuroscience News, 3,4:28-32.
42. Goedert, M. Takes, R. Spillantini, M.G.
(1998): Alpha-Synuclein and the Lewy
Body, Neuroscience news, 1,3:47-52.
43. Shafig M. NEE, L. Tresser, N. Lee y V.M.
Trokanowski, J.Q. Lippa, C.F. (2001): Fronto
temporal dementia: Report of a familiar
case. Neurology, 56, 11, Suppl. 4:31-34.
44. Blackwood, Dodds and Sommerville (1964):
Atlas of Neuropathology E.S. Livingstone
Ltd. Edinburgh.
Rev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105