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Procesos biofarmacuticos
Su relacin con el diseo de formas
farmacuticas y el xito de la farmacoterapia
FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS
PROCE
ESOS B
BIOFAR
RMACU
UTICOS
S
SU RELAC
CIN CON
N EL DISEO DE FORMAS
S FARMA
ACUTICA
AS
Y EL XITO
DE
E LA FARMACOTE
ERAPIA
Alan
n Talevi, Pablo Qu
uiroga y Mara
M Esp
peranza Ruiz
(co
oordinadorres)
2
ndice
Introduccin
Biofarmacia. Los procesos y su relacin
con la prctica farmacutica ___________________________________________________ 4
Alan Talevi, Arturo Hoya, Mara Esperanza Ruiz, Pablo Quiroga
Captulo 1
Liberacin de Frmacos _____________________________________________________ 16
Alan Talevi, Carolina L. Bellera
Captulo 2
Absorcin de Frmacos _____________________________________________________ 25
Alan Talevi, Carolina L. Bellera
Captulo 3
Distribucin de Frmacos ____________________________________________________ 39
Alan Talevi, Carolina L. Bellera
Captulo 4
Metabolismo y Excrecin de Frmacos _________________________________________ 52
Andrea Enrique, Carolina L. Bellera, Alan Talevi
Captulo 5
Los Procesos LADME segn la ruta de administracin _____________________________ 78
Mara Esperanza Ruiz
Captulo 6
Los Procesos LADME y la nanotecnologa ______________________________________ 113
Alan Talevi, Emilia Alberdi
Captulo 7
Biodisponibilidad e Intercambiabilidad de Medicamentos ___________________________ 131
Pablo Quiroga, Mara Esperanza Ruiz
Biofarmacia y Farmacocintica
4
Es importante no confundir el objeto de estudio de la Biofarmacia con los Biofrmacos o
Medicamentos biolgicos o Productos Biofarmacuticos. Por productos biofarmacuticos nos
referimos a aquellos productos medicinales manufacturados o extrados a partir de fuentes
biolgicas, tales como las vacunas, terapias gnicas, protenas recombinantes o componentes
de la sangre aislados y administrados con fines teraputicos. Su obtencin pertenece al campo
de estudio de la Biotecnologa.
5
farmacolgica alguna. En este caso, ser y no estar es equivalente a no ser: un principio activo
que no logra acceder a su sitio de accin en cantidades suficientes en la prctica se
comportar como si no tuviera actividad intrnseca.
La hiptesis del frmaco libre provee un marco conceptual importante para formalizar la
discusin del apartado previo y para comprender, en captulos ulteriores, el proceso de
distribucin de un frmaco. Esta hiptesis consta de dos partes o proposiciones:
a) Las concentraciones de frmaco libre a ambos lados de cualquier biomembrana
sern las mismas una vez que se haya completado el proceso de distribucin;
b) Las concentraciones del frmaco libre en la biofase son las que determinan la
intensidad de la respuesta farmacolgica.
Para que estas dos proposiciones se verifiquen debern cumplirse una serie de
condiciones, a saber: el principio activo debe ser capaz de difundir a travs de la biomembrana
considerada; el principio activo debe poseer un nico mecanismo de accin (es decir, debe
interactuar con un nico blanco molecular unindose a un nico sitio de unin); el frmaco no
debe ser transportado mediante transporte activo; el frmaco debe interactuar de manera
reversible con su blanco molecular; las concentraciones de principio activo en la biofase deben
encontrarse por debajo de la condicin de saturacin del receptor.
Pero qu es frmaco libre? Llamamos frmaco libre a aquellas molculas de frmaco
que no se encuentran interaccionando con ningn elemento fisiolgico (ni, llegado el caso, no
fisiolgico) que no sean molculas del solvente del medio biolgico, esto es, agua.
Puesto que Biofarmacia es una de las primeras asignaturas del Ciclo Superior (especfico)
de la carrera de Farmacia con las que se encuentra el futuro profesional farmacutico, para la
comprensin de este captulo introductorio y de los captulos posteriores es importante clarificar
el significado de algunos trminos que utilizaremos habitualmente:
6
Medicamento: Cuando siguiendo determinados procesos de manufactura el o los
ingredientes activos se combinan con ingredientes inactivos o excipientes dan lugar al
medicamento. El conjunto de excipientes constituye el vehculo del principio activo, y no
poseen actividad farmacolgica intrnseca: son inertes desde el punto de vista
farmacodinmico. Si bien los componentes del vehculo no presentan actividad farmacolgica
per se, la composicin del mismo influye directamente en el resultado del tratamiento
farmacolgico. Entre otras cosas, los excipientes son determinantes de la biodisponibilidad del
principio activo, la aceptabilidad del tratamiento por parte del paciente y la estabilidad del
principio activo en el vehculo. Distintos tipos de excipientes se estudian rigurosamente en la
Farmacotecnia o Tecnologa Farmacutica. Ejemplos de estos son los disgregantes,
colorantes, saborizantes, antioxidantes, conservantes antimicrobianos, entre muchos otros.
7
Sin e
embargo, com
mo existe un
na relacin d
directa entre los niveles plasmticoss de frmaco
o y los
nivele
es de frma
aco en cualq
quier parte del organismo, habitualmente cuanndo hablamos de
biodissponibilidad nos referim
mos en realiidad a la biodisponibilid
b dad sistmicca, esto es,, a la
veloccidad y magn
nitud con la cual un prin
ncipio activo accede no ya
y a su sitioo de accin sino
s a
mica. Esta definicin es ms prctic
circullacin sistm ca, ya que lo
os niveles dde frmaco suelen
s
cuanttificarse en plasma.
p Que exista una rrelacin direc
cta entre los niveles de frmaco en plasma
y los niveles en cualquier
c otra
a parte del orrganismo no
o significa que la concentr
tracin de frrmaco
sea h
homognea en todo el cuerpo e id
dntica a la plasmtica; significa, nnicamente, que a
mayo
ores niveles de
d frmaco en
e plasma, m
mayores nive
eles en el res
sto del organnismo. De aq
qu en
ms, salvo que se explicite lo contrario
o, cuando hablemos
h de
e biodisponibbilidad estarremos
hacie
endo alusin
n a la biod
disponibilidad a. Es imporrtante recalccar que, si bien
d sistmica
frecuentemente nos ocupa
aremos de
e la biodis
sponibilidad de princippios activos, la
biodissponibilidad de otros co
ompuestos qumicos (p
por ejemplo, metabolitoss de un frmaco,
toxina
as) podra ta
ambin ser de inters.
Sii observamo
os la definici
n anterior d
de biodispon
nibilidad, que
eda claro quue la misma
a tiene
una ccomponente cintica y ottra cuantitativva. Ambas son importanttes a los finees del resulta
ado de
una ffarmacoterap
pia. La Figurra 1.1 ilustra
a hipotticas curvas de niveles
n plasm
mticos obte
enidas
cuand
do idnticass dosis de un
u frmaco dado se ad
dministran a travs de distintas vas de
admin
nistracin. Por
P ms que la componen
nte cuantitattiva asociada
a a cada va de administracin
es la misma (el rea
bajo la curva
c de nive
eles plasmtticos total es la misma enn todos los casos)
c
el tie
empo duran
nte el cual los niveles plasmtico
os permanec
cern dentroo de la ve
entana
terap
putica y el momento
m en que
q se supe ra la CEM se
er distinto en
e cada ocassin.
8
La Biofarmacia y los medicamentos genricos
Un medicamento genrico o similar1 es aquel que contiene el mismo principio activo que el
producto original o innovador, en la misma dosis y destinado a la misma ruta de administracin.
Por su parte, se denomina producto innovador a aquel que se ha autorizado y comercializado
en base a un dossier completo que incluye datos qumicos, biolgicos, farmacuticos,
farmacolgicos, toxicolgicos y clnicos, tanto de eficacia como de seguridad.
La aparicin de productos genricos en el mercado permite aumentar la accesibilidad de la
poblacin a los medicamentos al disminuir los costos asociados a la farmacoterapia,
beneficiando especialmente a los sectores sociales de bajo poder adquisitivo. Acorde a un
reporte del ao 2004 de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) aproximadamente un tercio
de la poblacin mundial careca de acceso a tratamientos mdicos y medicamentos esenciales.
Si bien el precio de los medicamentos disminuye principalmente porque surge la
competencia cuando al vencer la patente de invencin finaliza el derecho de explotacin
exclusiva del producto patentado, tambin es debido a que se requiere una inversin menor
para el desarrollo de stos medicamentos no-innovadores, al no ser necesario ni ticamente
correcto- que repitan la misma batera de estudios y ensayos clnicos que los innovadores. Lo
que s es necesario, sin embargo, es garantizar la seguridad y eficacia de dichos productos
antes de permitirse su comercializacin y uso clnico.
El aumento de la oferta de productos disponibles en el mercado de medicamentos provoca
entonces que sea una prctica cotidiana, durante la dispensa, el intercambio entre productos
similares e innovadores, o de dos productos similares entre s. Este intercambio (denominado
intercambiabilidad de medicamentos si se produce durante un tratamiento ya establecido, o
recetabilidad de medicamentos si se produce al inicio del mismo), ha generado gran
controversia, debido a que para garantizar completamente la seguridad del intercambio entre
medicamentos durante la prctica clnica, se debera demostrar que los mismos son
equivalentes teraputicos: productos tales que luego de su administracin en la misma dosis,
sus efectos teraputicos -con respecto a eficacia y seguridad- no muestran diferencias
significativas. Sin embargo, establecer la equivalencia teraputica no suele ser posible en la
prctica, por lo que misma, en vez de ser demostrada, es inferida de una prueba donde se
comparan la biodisponibilidad del producto similar y el producto innovador u otro producto
comparador de referencia que eventualmente establezca la autoridad sanitaria nacional.
La prueba de bioequivalencia es, por lo tanto, un estudio de biodisponibilidad relativa in vivo,
y es la metodologa aceptada por la mayora de las agencias regulatorias de medicamentos
para autorizar la comercializacin de medicamentos similares. En forma resumida, la
bioequivalencia consiste en demostrar que la curva temporal de niveles plasmticos del
principio activo, evaluada in vivo en un determinado grupo de voluntarios, no difiere entre el
medicamento innovador y el similar. Luego, si se verifica esta equivalencia farmacocintica,
1
Dependiendo del marco regulatorio nacional, los trminos medicamento genrico y medicamento similar no
necesariamente tienen el mismo significado; durante el curso esta ocasional diferenciacin se discutir en detalle.
9
se asume que la misma equivalencia existir en el plano farmacodinmico y lo ms
importante en la eficacia teraputica.
Un estudio detallado de las pruebas de bioequivalencia (diseo, realizacin y anlisis de
resultados) ser abordado en el Captulo 6 del presente libro, a la vez que se discutir el
alcance y las limitaciones de dicha prueba, como as tambin los casos en donde un producto
puede ser eximido de realizar los estudio de bioequivalencia in vivo (bioexenciones).
10
el concepto de equivalentes farmacuticos, para definir a aquellos productos que contienen
igual principio activo, dosis y forma farmacutica, no necesariamente con los mismos
excipientes, destinados a la misma va de administracin y que cumplen individualmente con
los requisitos de calidad establecidos. Para ser bioequivalentes, dos medicamentos deben
previamente ser equivalentes farmacuticos. Sin embargo, y debido a la relacin secuencial
mencionada anteriormente, esta afirmacin no se cumple en sentido inverso: la equivalencia
farmacutica no implica necesariamente bioequivalencia, ya que las diferencias en los
excipientes o en el proceso de fabricacin pueden dar lugar a diferencias en la
biodisponibilidad de dos formulaciones orales. La Figura 1.2 presenta un esquema de cmo se
relacionan los distintos niveles de equivalencia entre medicamentos.
Figura 1.2. El esquema ilustra la relacin entre los distintos niveles de equivalencia entre medicamentos. A la izquierda
se presentan los tres niveles (equivalencia farmacutica, bioequivalencia y equivalencia teraputica) con su jerarqua
real, mientras que a la derecha se esquematiza la hiptesis fundamental de la bioequivalencia: dos productos
bioequivalentes resultaran equivalentes teraputicos.
11
Toda formulacin parte de un estudio de pre-formulacin que implica la caracterizacin
fisicoqumica del principio activo, su compatibilidad con los excipientes, el impacto de las
operaciones fsicas a las que se lo somete en la elaboracin. Todo esto es clave en la
definicin del perfil biofarmacutico del principio activo, ya que la va de administracin, la
forma farmacutica, la composicin, la dosis y las etapas de elaboracin estn estrechamente
vinculados a los resultados farmacocinticos.
Para el diseo de una forma farmacutica es necesario conocer:
a) el objetivo teraputico y las caractersticas del paciente al que ir dirigida; b) los factores
biofarmacuticos / farmacocinticos que pueden afectar la absorcin-biodisponibilidad del principio
activo y; c) las caractersticas fsico-qumicas de ste y de los excipientes de la formulacin.
Por ejemplo s el objetivo teraputico es el tratamiento de la inflamacin de una articulacin
en una persona anciana, o con trastornos gstricos, sera recomendable la administracin
tpica de un AINE vehiculizado en la forma farmacutica parches. El diseo de estos parches
requerira de la seleccin del tipo de sal del activo que presente mejor permeabilidad cutnea y
una compleja tecnologa para elaborarlos. En cambio si se tratara de una persona sin
trastornos gstricos, el mismo objetivo teraputico podra ser logrado mediante la
administracin oral de formas comprimidas de liberacin inmediata, donde ahora el principio
activo podra ser otra sal o la forma cido dbil del AINE, la que tuviera mejor solubilidad y
absorcin en epitelio de absorcin gastrointestinal. En el tratamiento crnico de la hipertensin
es conveniente, por su comodidad, el uso de formas farmacuticas orales. Sin embargo
algunos de los principios activos usados alcanzan una baja biodisponibilidad absoluta si son
administrados en comprimidos convencionales, no por limitaciones en su disolucin y
absorcin, sino por el importante efecto de primer paso heptico que sufren. En este caso es
conveniente el diseo de la forma farmacutica comprimida bucoadhesiva, de tal forma que el
principio activo absorbido en la mucosa bucal pase a la circulacin sistmica a travs de las
venas yugulares internas sin pasar por el hgado.
Las formas farmacuticas comprimidas, son las ms utilizadas en el mundo, tanto por la
comodidad para su administracin va oral, como por la versatilidad para el diseo farmacutico, as
como la relativa facilidad y velocidad para su manufactura. Para ser absorbido, el principio activo no
slo debe ser permeable en el epitelio gastrointestinal sino que debe estar en solucin (molculas
que puedan difundir); para esto, el activo en estado slido se deber disolver y hacerlo a una
razonable velocidad que no limite su biodisponibilidad (ver Figura 1.3).
Como se describir en el Captulo 2, la velocidad de disolucin es directamente proporcional
al rea superficial efectiva (la que toma contacto el medio lquido) del principio activo y de la
solubilidad de ste en el lquido biolgico del que se trate (bucal, gstrico, intestinal, etc.).
12
Po
or lo tanto para el dis
seo de fo
formas farmacuticas slidas ser particularm
mente
imporrtante conoccer las carac
ctersticas de
e solubilidad y permeabiilidad del priincipio activo
o y su
veloccidad de diso e la forma fa rmacutica.
olucin desde
Ell Sistema de Clasificacin Biofarmac
utico (SCB)) clasifica a los principioss activos en cuatro
c
categ
goras segn tengan alta o baja solub
bilidad o perm
meabilidad:
- Clase I: alta solubilidad/alta pe
ermeabilidad
- Clase II: baja solubilidad /alta p
permeabilida
ad
- Clase III: alta solubilidad / baja
a permeabilid
dad
- Clase IV: baja solu
ubilidad / bajja permeabiliidad
13
Principio activo, excipientes y tecnologas de elaboracin
14
Es frecuente referir como Desarrollo Farmacutico o Galnico a la etapa en la que se
realizan los estudios en pequea escala (laboratorio) con el objetivo de encontrar la frmula y
procedimiento que permitan elaborar un producto. Estos estudios deben necesariamente
apoyarse en un soporte analtico, es decir en controles fisicoqumicos que demuestren que el
producto en desarrollo cumple con las especificaciones farmacopeicas y de estabilidad.
Adems el producto desarrollado deber ser manufacturable es decir producido a una
velocidad acorde son los necesidades industriales.
Una vez que el producto ha superado la etapa de desarrollo se debe realizar la
transferencia a escala industrial y para esto suele ser conveniente un salto intermedio, la escala
piloto, que permite ajustes previos a la produccin.
Alcanzado el xito en la transferencia del producto este comenzar a producirse industrialmente.
15
CAPTULO 1
Liberacin de frmacos
Alan Talevi, Carolina L. Bellera
16
sometida a difusin es aleatorio, el movimiento general de una poblacin de molculas
relativamente grande es predecible (a favor del gradiente de concentracin).
La difusin en medios lquidos y en sistemas polimricos es de gran relevancia para
estudiar la liberacin de frmacos, mientras que la difusin a travs de barreras biolgicas es
relevante para estudiar el proceso de absorcin. Sin importar su complejidad, los modelos que
describen la liberacin de frmacos basados en fenmenos de difusin se derivan de las leyes
de Fick, teniendo en cuenta las condiciones especficas de cada caso (por ejemplo, la
geometra del sistema, las condiciones iniciales y las condiciones de frontera). Se trata de
ecuaciones diferenciales parciales cuya solucin involucra funciones de error o series de
Fourier. En este punto debe observarse que durante el curso de Biofarmacia (y por ende, en
este volumen) evitaremos expresiones y demostraciones matemticas excesivamente
complejas y nos limitaremos a los modelos ms sencillos que nos permitan, por un lado,
comprender los temas abordados y, por otro, intuir la complejidad de sistemas ms complejos
que los que aqu encararemos. Para el caso de sistemas de liberacin inmediata,
presentaremos los modelos ms sencillos que explican la disolucin del principio activo
(modelos de Noyes-Whitney y Nernst-Brunner). Para el caso de sistemas de liberacin
controlada, nos limitaremos a presentar el modelo de Higuchi, vlido para estudiar sistemas de
liberacin controlada gobernados por difusin bajo ciertas condiciones que enumeraremos
oportunamente.
2.1
2.2
17
do
onde rep
presenta el cambio
c de co
oncentracin
n instantneo
o en el volum
men conside
erado.
Mod
delo de Noyes-W
N Whitney-N
Nernst-Brunner
Co
omo hemos esquematizado ya en la
a Introducci
n, la liberac
cin del princcipio activo desde
un co
omprimido requerir
r la desintegraccin del mis
smo y, posteriormente, la disoluci
n del
princiipio activo desde
d las pa
artculas slid
das que en primera instancia apareecen en el siitio de
absorrcin. El pro
oceso de dis
solucin tam
mbin ser necesario
n en
n otras form
mas farmac
uticas
como
o las cpsula
as duras y la
as suspensio
ones, y cuandoquiera el frmaco preecipite en el medio
biolg
gico al ser liberado. De
ebe enfatiza rse que la disolucin
d es un processo por el cu
ual un
18
comp
puesto qumiico pasa des
sde el estado
o slido al estado solucin, y puede ser caracterrizado
por la
a velocidad de disolucin (cantidad
d de compu
uesto disuelta por unidaad de tiempo
o). La
solub
bilidad, en ca
ambio, se reffiere a la can
ntidad disuelta de un com
mpuesto qumico en equ
uilibrio
con e
ese mismo compuesto
c en estado sllido, a presi
n y tempera
atura definiddas (solubilid
dad de
saturracin). El modelo ms simple
s para d
describir la disolucin
d de
e un compueesto qumico
o es el
mode
elo de Noyyes-Whitney. Segn el mismo, la disolucin involucra ddos pasos: a) el
desprrendimiento de molcula
as desde la ssuperficie del slido, form
mndose mollculas solva
atadas
a nive
el de la interrface slido-lquido y; b) el posterior transporte de
d estas mol culas solva
atadas
desde olvente. En principio, cualquiera de estos dos pasos
e la interfacce hacia el seno del so
podra constituirsse en la etap
pa limitante d
del proceso global
g de dis
solucin. El m
modelo de Noyes-
N
Whitn
ney asume que
q el primerro es relativa
amente rpid
do, siendo la
a difusin deesde la interfa
ace al
seno del solvente
e la etapa que define la vvelocidad del proceso (ve
elocidad de ddifusin contrrolada
por e
el transporte)). El modelo sugiere la exxistencia de una capa de
e difusin esstanca en contacto
con e
el slido (Fig
gura 2.2). En
n las inmediiaciones de la interface se alcanzarra rpidame
ente la
conce
entracin correspondientte a la solubiilidad del com
mpuesto con
nsiderado (C
Cs). Si llamam
mos Q
a las unidades de
e masa disueltas en un m
momento da
ado y C a la concentracin de soluto
o en el
seno del medio de
d disolucin, y si el grradiente de concentraciones a travvs de la capa de
difusiin fuera line
eal, entonces
s la velocidad ea) de disolucin estar ddada por:
d (instantne
2.3
19
Posteriormente, Nernst y Brunner descompondran la constante de proporcionalidad k
expresndola en trminos del rea de la superficie expuesta al solvente A, el coeficiente de
difusin D y el espesor de la capa de difusin, h:
2.4
En este punto podemos subrayar varias cuestiones de inters. En principio, las ecuaciones
anteriores son exactas para la descripcin de la disolucin desde una superficie plana y constituyen
una aproximacin bastante buena para partculas esfricas grandes, con radio mucho mayor al
espesor de la capa de difusin. Slidos de otras geometras requerirn un desarrollo matemtico
algo ms complejo, aunque las ecuaciones anteriores son suficientes para visualizar que aumentar
el rea de la superficie expuesta al solvente (tpicamente, reduciendo el tamao de partcula) es una
estrategia efectiva para aumentar la velocidad de disolucin. Por otro lado, se advierte que aunque
velocidad de disolucin y solubilidad son cosas distintas, existe una relacin directa entre una y otra.
Surge de la ecuacin que cuanto ms soluble sea el principio activo en el medio de disolucin, ms
rpidamente tender a ocurrir el proceso de disolucin. No obstante, an en el caso de principios
activos muy solubles en el medio podramos encontrarnos con una disolucin lenta, por ejemplo, si
las partculas slidas son muy grandes presentando una superficie expuesta relativamente baja, o si
D es demasiado pequeo. Las expresiones anteriores sern de mucha utilidad cuando la disolucin
se produzca en un sistema cerrado (por ejemplo, un sistema in vitro) pero podran simplificarse un
poco ms para el caso de la disolucin in vivo teniendo en cuenta que, en nuestro caso, las
molculas disueltas sern transportadas hacia la sangre desde el sitio de absorcin. Si la absorcin
del principio activo ocurre rpidamente, entonces C tender a ser pequea frente a Cs y podr
despreciarse, condicin que conocemos como condicin de sumidero o sistema sink:
2.5
En sistemas in vitro podremos asumir que la simplificacin anterior es vlida slo cuando la
concentracin de soluto en el seno de la solucin sea muy pequea (hasta un 10%) comparada
con Cs. Desde luego, no podremos asumir la condicin de sumidero si la permeabilidad del
principio activo a travs de la barrera biolgica de inters es reducida. Obsrvese que en
sistemas sink, la velocidad de disolucin sera, de acuerdo al modelo y mientras D, A y h sean
constantes, constantes, y el proceso estara asociado a una cintica de orden cero aparente.
Algunas cuestiones adicionales en torno al modelo de Noyes-Whitney-Nernst-Brunner
merecen ser discutidas. En primer lugar, no existen slidos monodispersos; los materiales
slidos consisten en una dispersin de partculas de diferentes tamaos y, por ende, con
distintas reas superficiales. A su vez, conforme procede la disolucin, el tamao de partcula
ir disminuyendo, lo mismo que el espesor de la capa de difusin, dependiente del tamao de
partcula. Ms an, conforme se disuelve slido la concentracin C se aproximar a su valor
20
mximo, la Cs. Es decir, las ecuaciones incluyen factores dependientes del tiempo, por lo que
slo pueden utilizarse para predecir la velocidad instantnea de disolucin. Por otra parte, el
modelo no toma en cuenta el aporte convectivo a la disolucin. Algunos autores han sugerido
considerar tal aporte implcitamente, asumiendo que la conveccin reduce el espesor de la
capa de difusin. Otros autores han desarrollado modelos ms complejos que consideran la
conveccin de manera explcita. Finalmente, se ha demostrado que la capa de difusin no es
estanca, sino que el fluido presenta, adems de un gradiente de concentracin, un gradiente de
velocidad. Adicionalmente, en el caso de disolucin de frmacos desde un vehculo
farmacutico debe considerarse que la interaccin entre el principio activo y los excipientes
puede modificar sus caractersticas de disolucin (por ejemplo, dependiendo de su
concentracin, los lubricantes tienden a formar una capa hidrofbica alrededor de las partculas
slidas que se opone a su disolucin).
Pese a todas estas limitaciones, se trata sin embargo de un modelo muy simple que ayuda
a visualizar la influencia de algunos factores en la cintica de disolucin, y que por otro lado se
encuentra en la base de muchos modelos ms complejos desarrollados con posterioridad. El
modelo ayuda a explicar algunos artificios que implementa la Tecnologa Farmacutica para
mejorar las caractersticas biofarmacuticas de un medicamento, tales como la micronizacin,
el uso de agentes solubilizantes y humectantes, el uso de polimorfos (peligroso, sin embargo,
por la inestabilidad termodinmica de las formas ms solubles), etc.
Modelo de Higuchi
21
Fig
gura 2.3. Perfil terico de la con
ncentracin de uun frmaco en ungento
u o siste
ema polimrico en contacto con un
sistem
ma sink perfeccto. (h, represen
nta el espesor d
de la capa de difusin; Cini es la concentracinn inicial del frm
maco y
Cs la ssolubilidad del mismo.
m
22
corresponde a la cantidad de frmaco liberado (acumulada) dividida por el rea de la superficie
del dispositivo:
2.6
2
Luego, la cantidad de frmaco dQ liberada en el intervalo dt estar dada por el rea a rayas
de la figura.
2.7
2
La primera ley de Fick posibilita estimar la cantidad de frmaco liberada en el intervalo dt segn:
2.8
Combinando las expresiones 2.7 y 2.8, integrando y tras algunas operaciones algebraicas
sencillas, encontramos que:
2 2.9
2
2 2.10
23
Bibliografa
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Y., Chen, Y., Zhang, G. G. Z. (eds). Developing Solid Oral Dosage Forms. Gran Bretaa/
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Bretaa/ Estados Unidos: Informa Healthcare.
24
CAPTULO 2
Absorcin de frmacos
Alan Talevi, Carolina L. Bellera
Establecer la diferencia entre un tratamiento sistmico y uno tpico es uno de los primeros
pasos que debemos dar hacia el estudio de la Biofarmacia.
En los tratamientos sistmicos se utilizan los sistemas de transporte de nutrientes y
compuestos endgenos naturales del organismo (fundamentalmente, la sangre) para que el
frmaco o principio activo alcance su sitio de accin y se obtenga la respuesta teraputica
deseada. Una implicacin relevante de un tratamiento sistmico es que, potencialmente, todo el
organismo -y no slo el sitio de accin- se ve expuesto al frmaco. Este tipo de tratamiento no
dirigido, en el cual slo una fraccin relativamente pequea de la dosis administrada alcanza su
objetivo, el blanco teraputico, es la forma de farmacoterapia utilizada con mayor frecuencia y
la que analizaremos con ms atencin durante el desarrollo del curso. En un tratamiento tpico,
el medicamento se aplica directamente sobre la zona afectada, y en general la intencin es que
el acceso del frmaco a la sangre sea mnimo. La absorcin, por lo tanto, suscitar mayor
inters en el caso de tratamientos sistmicos.
Con cierta frecuencia, las reacciones adversas a la medicacin se deben a la interaccin del
frmaco con elementos del cuerpo distintos del blanco teraputico. Las reacciones adversas a
la medicacin aplicada tpicamente son efectos locales, tales como irritacin o reacciones
alrgicas. Podemos decir, entonces, que el tratamiento sistmico suele involucrar reacciones
adversas ms severas que el tratamiento tpico. Sin embargo, el tratamiento tpico o local es
naturalmente inviable cuando el blanco molecular es un rgano interno de difcil acceso.
Por otro lado podemos considerar tambin las terapias dirigidas, en las cuales la molcula
activa es entregada preferencialmente en el sitio de accin mediante la utilizacin de vectores
dirigidos (por ejemplo, vectores virales y nanopartculas dirigidas). Discutiremos en ms detalle
este concepto en el captulo correspondiente a vehculos nanotecnolgicos.
25
Absorcin: definicin
26
absorcin, caractersticas de las uniones estancas expresadas entre dos clulas
adyacentes).
4) La forma en que el medicamento es administrado. Por ejemplo, el grado y velocidad
de la absorcin de un principio activo entregado por va oral depender de si el
medicamento ha sido o no administrado en la proximidad de una comida, de si ha
sido administrado con un abundante volumen de agua, etc. La absorcin de una
principio activo entregado por va transdrmica podr verse modificada si se aplica
calor o friccin en la zona de administracin.
Todos los factores mencionados debern considerarse conjuntamente en las etapas de diseo y
la evaluacin biofarmacutica del medicamento. Los procesos de inters farmacocintico que cursa
el principio activo tras su administracin pueden ser sintetizados bajo la sigla LADME: Liberacin,
Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. Los ltimos tres, conjuntamente, hacen a la
Disposicin del frmaco en el organismo. Segn se desprende del punto 2), las formas
farmacuticas convencionales pueden incidir de manera directa en la Liberacin y Absorcin del
ingrediente activo, y slo de manera indirecta (mediante regulacin de la Liberacin y Absorcin) en
el resto de los procesos. En cambio, los sistemas de liberacin de ltima generacin s permiten
modificar de manera directa la disposicin del ingrediente activo.
27
atravesarla. En la
a membrana
a existen can
nales/poros y transportadores que fa
favorecen o (en el
caso de ciertos transportado
t ores) se opo
onen al pasa
aje de molc
culas hacia el interior celular,
desarrrollando el transporte
t do se requierre energa para transporrtar un comp
activo (cuand puesto
en co
ontra de su gradiente)
g o la difusin fa
acilitada (cua
ando no se re
equiere aporrte de energa y el
transporte ocurre
e a favor dell gradiente) de compues
stos qumico
os. La permeeabilidad selectiva
emerrgente de la contribucin
n de todos e
estos elemen
ntos es un fa
actor clave ppara manten
ner un
micro
oambiente ce
elular cuyas caracterstica
as difieren de las del medio extraceluular.
La
a Figura 3.2 presenta un
n esquema d
de los distintos procesos
s que podraan intervenirr en el
transporte de un
n frmaco a travs de un agrupam
miento celula
ar que confiigura una barrera
bilgiica. Esencialmente, cons
sideraremoss cuatro proc
cesos de transporte: la ddifusin pasiva, la
difusiin facilitada
a, el transporte activo y la transcitos
sis. La difusin facilitadaa podra ocurrir de
mane
era ms o menos
m inespe
ecfica, a travvs de un poro
p o canal, o dependerr de un even
nto de
recon
nocimiento especfico
e que
q generalm
mente determina un cambio confoormacional en el
transportador, el cual a su vez
v produce
e la trasloca
acin del sus
strato (del tiipo que faciilita la
capta
acin de gluccosa a nivel intestinal). R
Respecto al transporte activo, podraa facilitar el pasaje
p
del f
rmaco a travvs del agrupamiento ce
elular o podra oponerse a este proceeso (en este ltimo
caso,, hablaremos de transp
porte de eflu
ujo). La tran
nscitosis se refiere a la absorcin de
d un
comp
puesto media
ante transpo
orte vesicula
ar; las vescu
ulas se form
maran a parrtir de uno de
d los
domin
nios de la membrana celular (en
ndocitosis) y posteriorm
mente se fuusionaran con
c la
membrana contrralateral (ex
xocitosis) pa
ara liberar su
s carga hacia el extterior. Si bien la
transcitosis sera una ruta de inters para
a la entrega de
d medicame
entos de origgen biotecno
olgico
28
(por ejemplo, in as) y para la absorci
nmunoterapia n de nano
ovehculos fa
farmacutico
os, no
abord
daremos su estudio en el
e presente ccaptulo, que se enfocar
en la absorrcin de pequeas
molcculas orgn
nicas tipo frmaco
f (dru
ruglike). Rettomaremos brevementee el tema de la
transcitosis en el captulo ded
dicado a siste
emas de libe
eracin avanz
zados.
Difu
usin sim
mple
La
a absorcin a travs de la
l va transccelular media
ante difusin pasiva consstituye la form
ma de
absorrcin ms fre
ecuente de principios
p acttivos tipo frm
rmaco. En la difusin sim
mple, las mol
culas
difund
dirn espontneamente a travs de
e la membra
ana celular obedeciendoo el gradien
nte de
conce
entracin qu
ue se estab
blece entre ambas cara
as de dicha membrana . Se trata de
d un
meca
anismo pasivvo de absorc
cin en tanto no requiere
e de un aportte de energaa para produ
ucirse.
La cin
ntica de difu
usin simple
e puede ser m
modelada ma
atemticame
ente mediantte la ley de Fick:
F
3.1
29
(masa
a/volumen) sobre
s unidade
es de distanccia. En sntesis, la expresin (3.1) reflej
eja que la velo
ocidad
de ab
bsorcin serr proporcion
nal al gradie
ente de con
ncentracin, es decir quee el gradien
nte de
conce
entracin es la
l fuerza impulsora de la d
difusin.
Sii llamamos al espesor de
d la membrrana (ver Fig
gura 3.3) y as
sumimos quee la concentracin
cae d
de manera lin
neal a lo larg
go del espessor, integrand
do la expresin anterior lla misma adq
quiere
la sig
guiente forma
a:
3.2
Lla
amemos aho
ora A a la co
oncentracin del principio
o activo del lado de la meembrana desde el
ocurre la absorcin, y B a la conce ntracin de principio acttivo del ladoo de la mem
que o mbrana
hacia
a el cual proccede la absorcin; la exp resin anteriior asume en
ntones la form
ma:
3.3
Re
eordenemoss y dividamos
s ahora amb
bos lados de
e la igualdad por el volum
men V del sitio de
absorrcin o comp
partimento da
ador.
3.4
No
otemos que el factor (B
B-A) es el qu
ue determina
a si la expre
esin (3.4) aadquiere un signo
positiivo o un sig
gno negativo
o (el resto d e los factore
es que aparrecen hacia la derecha de la
iguald
dad son con
nstantes pos
sitivas) Qu
signo tiene
e el factor (B-A)? En taanto la difusin se
verifiq
que en el se
entido estipullado en el ejjemplo, A de
eber ser, forrzosamente, mayor que B. De
modo
o que el facttor aludido es de signo n
negativo. Expresemos ah
hora (B-A) ccomo -(B-C). Si en
30
lugar de considerar la magnitud del flujo de materia a travs de la membrana nos enfocamos en
la variacin de concentracin del compuesto que difunde en el sitio de absorcin, entonces la
expresin anterior se transforma en:
3.5
Ntese que dA/dt es, sin dudas, menor a cero (D, P, S, V y son cantidades positivas, y ya
se estableci que A>B). Esto es razonable, ya que en tanto la difusin ocurra en el sentido
hipotetizado la concentracin del frmaco en el sitio de absorcin ir menguando conforme
avanza el tiempo. Qu otras cuestiones relevantes podemos destacar? La velocidad de
absorcin es proporcional a la superficie de absorcin. Esto explicar la importancia de ciertas
adaptaciones anatmicas que favorecen la absorcin de frmacos en algunos rganos
(particularmente, el intestino delgado) aumentando la superficie efectiva de absorcin. Tambin
nos permitir entender, por ejemplo, por qu es posible regular la velocidad de absorcin de
nicotina desde un parche transdrmico sencillamente aumentando o reduciendo la superficie
del parche segn convenga. Vemos ya como la materia de estudio aprovecha el bagaje de
conocimientos de Histologa, Anatoma y Fisiologa que trae el lector para explicar el
comportamiento biofarmacutico de un medicamento, y cmo los contenidos de la asignatura
podrn utilizarse de manera inmediata para el diseo de una forma farmacutica dada.
Volviendo a la expresin (3.5), el coeficiente de reparto P, representa la particin del
frmaco entre la fase acuosa y la fase lipdica, en este caso el interior de la bicapa. Un elevado
coeficiente de reparto (P) (frmaco muy lipoflico) estar asociado a una alta afinidad del
principio activo por la membrana y resultar en una mayor velocidad de absorcin. D, P, S y V
son constantes para un frmaco y un lugar de absorcin definidos en un dado momento. Por
ende, todos ellos pueden reunirse en la constante de la velocidad de absorcin a travs de la
bicapa, que denotaremos ka(memb) y que tiene unidades de seg-1.
3.6
Llegado este punto, es conveniente hacer una aclaracin importante. El lector atento habr
observado que en las expresiones presentadas hasta aqu hemos considerado que la barrera
fundamental que debe superar el principio activo para llegar a la sangre es la membrana celular. Sin
embargo, tal consideracin (que, en general, es bastante acertada y ya veremos por qu) no implica
que la nica barrera difusional que debe superar un principio activo para alcanzar la circulacin sea
la membrana celular. Por ejemplo, cuando un medicamento es administrado por va oral, luego de
liberarse el frmaco ste deber difundir a travs de la capa estanca de fluido fisiolgico en
inmediato contacto con la superficie apical del enterocito, una capa de mucus, la membrana apical,
el citoplasma, la membrana basolateral, el tejido conectivo, el fluido intersticial, el endotelio que
define la pared de los capilares: recin entonces habr llegado a la sangre. De all deber ser
31
transportado al corazn para pasar a circulacin sistmica y cumplir con nuestra definicin de
absorcin. Sin embargo, puede observarse que los anteriormente descritos son subprocesos
seriados: si alguno de ellos es ms lento que los otros, se convertir por lo tanto en la etapa
limitante del proceso global y determinar la velocidad del mismo. En general podemos asumir que
atravesar la membrana celular es el paso limitante que gobierna el proceso global y la Ley de Fick
asumir la forma que ya hemos visto.
La condicin de sumidero
3.7
32
La d
difusin pasiva obedece
o una cin
tica de primer o
orden
y es
s un proc
ceso no saturablle
La
a ecuacin (3
3.7) indica que la absorccin de un f
rmaco por difusin
d pasivva responde a una
cintica de primer orden. Dire
emos, entoncces, que se trata de un proceso lineaal, donde a mayor
cantid
dad de frma
aco disuelto en
e el sitio de a
absorcin ma
ayor la velociidad a la quee el frmaco fluye
f a
era biolgica. Podramos verificar estto experimentalmente util izando un sistema
travss de la barre
como
o el de la Figu
ura 3.4. En el
e mismo, el ccompartimentto dador y el compartimennto aceptor de
d una
cma
ara de difusi
n se encuentran separa
adas por un soporte sobre el cual see ha cultivad
do una
mono
ocapa celularr con caractersticas sim
milares a las de la barrera difusional que nos interesa
estud
diar (por ejem
mplo, si querremos estudiar la perme
eabilidad intes
stinal de un activo, podrramos
utiliza
ar clulas Cacco-2, una lne
ea celular de
e adenocarcin
noma colorrectal humano)). En experim
mentos
indep
pendientes, podramos colocar
c distiintas concen
ntraciones in
niciales de frmaco en el
comp
partimento da
ador, midiendo la velocida
ad inicial de difusin.
d Si el nico processo que interv
viniese
en el transporte de
e frmaco de
esde el compartimento dador hacia el aceptor
a fueraa la difusin pasiva,
p
enton
nces deberamos observa
ar un comportamiento lineal al grafica
ar la velocidaad inicial verrsus la
conce
entracin iniccial (Figura 3.5).
3 Obsrve
ese que, en tanto la difu
usin pasiva es un proce
eso no
satura
able, el comp
portamiento lineal debera mantenerse en todo el ra
ango de conccentraciones, an si
las co
oncentracione
es iniciales qu
ue utilizramo
os fueran mu
uy grandes.
33
Figura
a 3.5. Difusin Pasiva.
P Grfico d
de velocidades iniciales vs. con
ncentraciones inniciales.
Difu
usin fac
cilitada
Sii miramos co
on atencin la
l expresin (3.4), obserrvaremos que la difusinn simple de ciertos
c
puestos est desfavorecida (es decir,, ocurrir con
comp n una velocid
dad muy baj a). Tal es el caso,
ejemplo, de los compue
por e estos con ele
evado peso molecular (el
( coeficiennte de difusin es
inverssamente pro
oporcional al tamao de l a molcula) y de los com
mpuestos muuy hidroflicos
s (que
entarn un coeficiente de reparto P pequeo)). Cmo se las ingennia la clula
prese a para
transportar a travvs de la me
embrana com
mpuestos co
on tales cara
actersticas, dde ser neces
sario?
De m
manera genrica, podemos decir que la estrrategia gene
eral para lleevar adelan
nte tal
transporte es el uso de sis
stemas de ttransporte especializado
e os constituiddos por prottenas
integrrales de membrana. Cua
ando el tran sporte mediado por tales protenas se realiza a favor
del g
gradiente de
e concentrac
cin y sin g
gasto de ene
erga, estare
emos ante uun transportte por
difusiin facilitada
a. En la membrana celu
ular existen poros y can
nales de disstinto tamao que
acta
an a modo de tamices. La
L difusin po
or poros no incide significativamentee en el proce
eso de
absorrcin, exceptto para cierto
os iones y m
molculas esp
pecficos o pa
ara ciertas ruutas de abso
orcin,
como
o se discutir
oportunamente. Sin em
mbargo, si es
s relevante en
e relacin a la distribuciin de
frma
acos hacia ciertos
c tejidos
s en los que el intercamb
bio entre la sangre
s y el teejido se haya
a muy
favorecido por la presencia de capilares ffenestrados (fenestra, en
n latn, signiffica ventana) o de
capila
ares disconttinuos. A nivel intestina
al pueden utilizar este tipo de tra
ransporte alg
gunas
molcculas pequeas (por deb
bajo de unos 250 gramos
s/mol) tales como
c agua, m
metanol o urrea.
La
a ecuacin de Fick toma la siguiente forma:
34
3.8
3.9
3.10
Es importante en este punto destacar que, si bien la difusin por poros es un proceso
tericamente saturable (ya que por en un instante dado no podrn transportarse ms molculas
de soluto que las equivalentes al nmero de poros presentes en el tejido considerado) la
elevada cantidad de poros hace que difcilmente se alcance el punto de saturacin y por eso
asumimos una cintica de primer orden aparente.
Matemticamente, adems, a nivel intestinal podemos asimilar la difusin por poros a la
difusin a travs de la unin estanca entre dos clulas adyacentes del epitelio (es decir, la ruta
paracelular). La permeabilidad de la unin estanca vara enormemente de tejido en tejido: por
ejemplo, las uniones estancas a nivel intestinal son mucho ms permeables que las de la vejiga
o la barrera hematoenceflica.
Mencin aparte merece la difusin facilitada por carriers o portadores con especificidad de
sustrato. En este caso, al producirse el evento de reconocimiento (unin del sustrato) se induce
un cambio conformacional en la protena de membrana que conduce a la traslocacin del
sustrato. Este tipo de difusin facilitada suele producirse a mayor velocidad que la difusin
simple. Se trata no obstante de un proceso saturable, cuya cintica puede ser adecuadamente
modelada con la ecuacin de Michaelis-Menten:
3.11
35
presentes en el sitio de absorcin; A es nuevamente la concentracin de frmaco en el lugar de
absorcin y Km es la constante de Michaelis-Menten. Esta ltima tiene una relacin inversa con
la afinidad entre el sustrato y el transportador. Cuando A es muy pequea y Km es mucho
mayor que A (es decir en condiciones muy por debajo de las de saturacin) se puede
despreciar A en el denominador. Reuniendo las dos constantes Vm y Km, entonces la
expresin 3.11 asume la siguiente forma:
3.12
kap es aqu una constante de absorcin aparente, ya que por debajo y lejos de la condicin
de saturacin la absorcin por difusin facilitada tiene un comportamiento lineal, es decir,
obedece una cintica de primer orden, similar a lo que ocurrira si el transporte se verificara por
difusin simple. En cambio, si A es mucho mayor a Km (sistema saturado) podemos despreciar
Km frente a A en el denominador y aparecer una cintica aparente de orden 0: la velocidad de
transporte ser constante y no ser otra que la velocidad mxima del sistema. El hecho de que
el transportador reconozca y transporte ciertos compuestos y no otros implica que este tipo de
transporte es selectivo. Al mismo tiempo, si existe ms de un sustrato de un determinado
transportador y ambos sustratos se encuentran simultneamente en el medio, existir la
posibilidad de inhibicin competitiva (qu sustrato ser transportado preferentemente
depender tanto de las concentraciones relativas como de la afinidad de cada sustrato por el
transportador). Es decir, dos compuestos similares pueden competir por el mismo portador
observndose una inhibicin de la absorcin de uno de ellos o de ambos. Esto ser una
potencial causa, en el caso de que al menos uno de los sustratos sea un frmaco, de una
interaccin (por ejemplo, frmaco-alimento, o una interaccin medicamentosa). Como ya
insinuamos, un buen ejemplo de este tipo de transporte es la difusin facilitada de la glucosa;
recordemos adems que, para mantener un gradiente de concentracin favorable a la
absorcin, apenas se absorbe la glucosa la clula produce una reaccin bioqumica para
transformar a la glucosa en un derivado.
Transporte activo
36
poliesspecficos, como
c se discutir oportun
namente en el captulo dedicado a biiotransformacin y
excre
ecin de frm
macos. A los transporta
adores que se
s oponen a la absorcin los llamarremos
d eflujo. Mientras que a
transportadores de aquellos tran s que facilitaan la absorcin de
nsportadores
frma
acos han aparecido
a evolutivamen te para fav
vorecer la incorporacin de elem
mentos
fisiol
gicos (por ejemplo,
e nutrientes), los transportado
ores de eflujjo que limitaan la absorcin de
frma
acos son essencialmente
e un mecaniismo de deffensa hacia compuestoss qumicos sin
s rol
fisiol do. Para aprrovechar el ttransporte activo a favorr de la absoorcin, el principio
gico definid
activo
o deber po
oseer una estructura
e m
molecular sim
milar a la de
d algn eleemento fisio
olgico
sustra
ato del tran
nsportador. La levodop
pa, utilizada como antip
parkinsonianno, constituy
ye un
ejemp
plo clsico de frmaco
o que se ab
bsorbe rpid
damente me
ediante transsporte activo. Su
similittud molecula
ar con los aminocidos aromticos hace que se
ea reconocidda y transpo
ortada,
justam
mente, por el
e sistema de
d transporte
e de estos aminocidos
a (ver Figuraa 3.6). Una de
d las
conse
ecuencias clnicas
c de hecho
h es q ue levodopa
a puede competir a nivvel intestina
al con
amino
ocidos de la
a dieta si se administra ccerca de una
a comida con alto conteniido proteico.
Fig
gura 3.6 Estructturas qumicas de levodopa y aminocidos
a ar
maticos simila res.
Sii consideram
mos un principio activo cu
uya absorci
n se verifica
ara a travs dde difusin pasiva
p
y tran
nsporte activvo o difusin facilitada, la
a expresin general
g para describir maatemticame
ente el
proce
eso de transp
porte sera ahora:
a
3.13
3
La
a ecuacin 3.13 repres
senta la exxpresin ms general para
p describbir la cintic
ca de
absorrcin de un frmaco sie
empre y cua ndo no exis
stan mecanis
smos de efluujo (el tratam
miento
matemtico en esste caso es algo
a ms com
mplejo y no lo
l discutirem
mos aqu); enn otras palabras, el
mode
elo expresad
do en 3.13 es la forma g
general para un compues
sto que sea incorporado
o tanto
por d
difusin pasivva y/o por po
oros, por un lado, y a tra
avs de un transportadorr saturable. Como
ya se
e dijo, la difusin pasiva es el mecan
nismo de tran
nsporte ms frecuente, ppor lo que, cu
uando
un f
rmaco no tenga afinid
dad por porttadores, nos
s desharemos del prim
mer trmino de la
ecuaccin y reduciremos la cuestin a la le
ey de Fick.
Sii retomamos el ejemplo ilustrado en lla Figura 3.5
5 pero consid
deramos ahoora que el frrmaco
se inccorpora tanto
o por difusi
n pasiva com
mo por un proceso de transporte meediado favora
able a
la absorcin, la grfica
g de velocidades in iciales en funcin de con
ncentracionees iniciales ser
s la
de la Figura 3.7, donde vemo
os que el pun
nto de satura
acin del sisttema saturabble es un pun
nto de
37
inflexxin (o, mss propiamentte, una zon
na de inflexiin) a partir del cual eel comportam
miento
contin
na siendo lineal pero disminuye la pendiente. La
L ecuacin de esta nuevva recta tien
ne una
orden
nada al orig
gen correspo
ondiente a la
a Vm del sistema
s saturable, y unaa pendiente dada
nica
amente por la
a contribuci
n de la difussin simple.
Bibliografa
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38
CAPTULO 3
Distribucin de Frmacos
Alan Talevi, Carolina L. Bellera
39
una vvez absorbido el frmaco
o, su eliminaccin constitu
uye un proceso continuo, ininterrumpido, la
entre
ega del frma
aco al organiismo (la adm
ministracin del
d medicamento) habituaalmente se lleva a
cabo de manera discreta. S n los que el frmaco ingrrese al organismo
lo en aquell os casos en
de manera contin
nua y obedec
ciendo una ccintica de orrden cero (es
s decir, a vellocidad cons
stante)
podre
emos aproxim
marnos basttante a un ve
erdadero esttado de equ
uilibrio de disstribucin (F
Figura
4.1). En tales circcunstancias, luego de inicciada la adm
ministracin eventualmentte se alcanza
ar un
estad
do estaciona
ario en el cu
ual la velocid
dad de ingre maco al orgaanismo igualar la
eso de frm
veloccidad de elim
minacin, no registrndosse por ende cambio neto
o en los nivelles de frma
aco en
el cue
erpo. Esto ocurre
o en situ
uaciones terraputicas ac
cotadas: a) la administraacin continu
ua por
va in
ntravenosa (infusin
( intrravenosa len
nta) y, b) lo
os sistemas de liberacin modificada que
deterrminan una
a liberacin sostenida
a (sistemas de libera
acin sosteenida). Hab
blando
riguro
osamente, an
a en estos
s casos podrra pensarse
e que los niv
veles sangu neos de frrmaco
estn
n sometidoss a pequesimas (insig
gnificantes) variaciones. Por ejempplo, incluso si el
frma
aco se adm
ministra por perfusin
p inttravenosa un
u anlisis detenido
d noss revelar que
q el
organ
nismo recibe
e el medicam
mento en unid
dades discre
etas (las gota
as de solucin medicame
entosa
que ccaen en la ve
ena) aunque
e considerare
emos que a todos los fin
nes prcticoss la administracin
es, e
efectivamente
e, continua. Sintetizand o, el equilib
brio de distrribucin es uun estado al
a que
tende
er el frmacco en el orga
anismo pero
o al que slo se acercar
genuinameente en el ca
aso de
utiliza
ar un sistema
a de adminis
stracin que entregue el frmaco
f de manera
m contitinua y constante.
Po
or otras ruta
as y formas de administ racin el es
stado estacionario se allcanzar luego de
admin
nistrar dosiss mltiples e idnticas a intervalos
s regulares. En estos casos, el estado
e
estaccionario estar definido por
p la fluctua
acin peridica de los niv
veles plasmticos del frrmaco
entre
e concentraciiones plasm
ticas mxim
ma y mnima prcticamen
nte constantees. Se trata por lo
tanto, de un esta
ado pseudo-e
estacionario,, en el cual las
l concentraciones plassmticas osc
cilarn
dentrro de rango de
d niveles pla
asmticos ap
proximadamente fijo (Fig
gura 4.2).
40
Fig
gura 4.2 Grfico
o de la concentrracin plasmticca versus el tiem
mpo para un frrmaco que es addministrado porr va
intravenosaa rpida en dos sis mltiples.
41
unin
n oclusiva; la
as caracters
sticas del le
echo capilar que perfund
de un rganoo determinado: la
existe
encia y cara
actersticas de
d poros, diiscontinuidad
des o interru
upciones en el endotelio
o (por
ejemp
plo, capilare
es fenestrado
os y sinusoiides) (Figura
a 4.3). Por ltimo,
sernn relevantes
s a) la
perfusin de cada tejido (la densidad
d de los capilare
es es diferente para distiintos rgano
os; por
ejemp
plo, la glnd
dula tiroides tiene muy a
alta densida
ad capilar, mientras
m quee el tejido ad
diposo
prese
enta baja de
ensidad capilar) y; b) la
a afinidad en
ntre un frm
maco y un teejido determ
minado
(defin
nida mayorm
mente por las interaccione
es inespecfic
cas que pued
den darse enntre ambos)..
En
n base a la conjuncin de
d los eleme
entos previam
mente menc
cionados los frmacos pu
ueden
clasifficarse en f
rmacos cuy
ya distribuci
in se haya limitada po
or perfusin y frmacos
s cuya
distrib
bucin se ha
aya limitada por difusin
n. Aquellos frmacos
f para los cualess los capilarres no
repre
esenten una barrera sign
nificativa para
a su extrava
asacin se movern
m rpiddamente des
sde la
sangrre a los tejid
dos extravas
sculares; la vvelocidad de
e distribucin
n hacia un ttejido dado estar
e
deterrminada fund
damentalmen
nte por la ve
elocidad a la
a que el frm
maco accedee al lecho vascular
que irrriga tal tejido. Hablaremos en este ccaso de distriibucin limita
ada por perfuusin: la llegada al
lecho
o capilar qu
ue perfunde
e determinad
do rgano es la etap
pa limitante del proces
so de
distrib
bucin. Este
e tipo de frmacos
f se
ern captados rpidamente por rrganos altam
mente
irrigados, tales co
omo el coraz
zn, los rio nes, los pulm
mones, el hgado y el ceerebro. Es el caso
tpico
o de compue
estos lipoflic
cos de relattivamente ba
ajo peso mo
olecular (com
mo por ejem
mplo el
barbittrico anest
sico tiopenttal, Figura 4..4). La Tabla
a 4.1 presentta una lista dde la velocid
dad de
perfusin de distintos rgano
os y tejidos. Para aquelllos principios
s activos cu ya distribuciin se
encue
entre limitada por difusi
n, la extrava
asacin por difusin
d simp
ple a travs dde las pared
des de
los ca
apilares ser
ms lenta (especialme
ente si la difu
usin por po
oros se encuuentra restrin
ngida).
Como
o ejemplo pu
ueden menc
cionarse aqu ellos frmac
cos que no manifiestan
m eefectos a niv
vel del
sistem
ma nervioso central por no poder su
uperar la importante barrrera difusionnal que supo
one la
barre
era hematoen
nceflica. Ha
abitualmente
e, tampoco logran acced
der significattivamente al fluido
intraccelular. Se trata
t tpicam
mente de f
rmacos muy
y hidroflicos
s o de altoo peso mole
ecular.
42
Pode
emos mencio
onar como ejemplos a
antibiticos como la pe
enicilina o eel aminoglic
csido
vanco
omicina (Figura 4.5). La Figura 4.6 p
presenta esq
quemticame
ente la captaacin de frm
macos
limita
ados por su velocidad
v de
e perfusin o difusin. De
ebe subraya
arse que hassta aqu no hemos
h
consiiderado la afinidad
a de un principi o activo po
or sistemas de transpoorte especia
alizado
expre
esados en un
n tejido dete
erminado; el reconocimie
ento y transp maco por parte de
porte del frm
estoss sistemas puede desde luego m
modificar las
s permeabillidad del teejido al frmaco,
indep
pendienteme
ente de la cap
pacidad de d
difusin de es
ste ltimo.
Figu
ura 4.4 Estructu
ura qumica del anestsico tiope
ental.
rgano Velocidad
d de perfusi
n (ml/min)
Cerebro 700
Corazn 300
Riones 1100
Hgado 1350
Msculo 750
Piel 300
Huesos 250
Grasa 200
43
Figura 4.5. Esttructuras qumiccas de los antibiticos penicilina y vancomicinaa
44
Volumen de distribucin real y volumen de distribucin aparente
Plasma 3 4
Sangre 5 7
Fluido intersticial 12 714
Agua intracelular 27 39
Agua extracelular 15 21
Agua total 42 60
45
concentracin plasmtica de frmaco una vez se ha alcanzado el equilibrio de distribucin, Cp.
Es decir, el volumen de distribucin sera el volumen en el que, alcanzado el equilibrio, estara
distribuyndose el frmaco si los niveles del mismo en el cuerpo fueran homogneos (e iguales
por lo tanto a la concentracin plasmtica total Cp).
4.1
4.2
4.3
46
La Tabla 4.3 presenta los volmenes de distribucin aparentes correspondientes a distintos
frmacos. Se desprende de la misma que el volumen de distribucin aparente no coincidir
necesariamente con el volumen de distribucin real (obsrvese que algunos principios activos
poseen volmenes aparentes muy por encima de la cota superior del volumen real que ya
hemos definido en 42 litros para un individuo de 70 kg de peso). Si los niveles de frmaco
fueran homogneos en el organismo, entonces el volumen de distribucin aparente coincidira
con el real. No obstante, en la enorme mayora de los casos, sino en todos, la concentracin
plasmtica del frmaco no es representativa de la concentracin que alcanza el frmaco en
otros tejidos.
Cloroquina 15.000
Amiodarona 5.000
Clorpromazina 1.500
Digoxina 490
Diazepam 168
Lorazepam 100
Fenobarbital 50
Fenitona 44.1
Fenobarbital 38.5
Aspirina 15
Ibuprofeno 9.8
47
frmaco, ya que solamente la concentracin de frmaco libre en plasma se iguala bajo los
supuestos de la hiptesis- a la concentracin de frmaco libre en cualquier lugar del cuerpo. Pese a
que existen mtodos para medir la concentracin libre en plasma (ultrafiltracin, dilisis de equilibrio,
ultracentrifugacin) los mismos son tediosos y caros y todava no se han constituido como mtodo de
rutina en estudios farmacocinticos ni estudios de monitoreo de niveles plasmticos de frmaco.
La Figura 4.7 esquematiza los distintos procesos que pueden influir en la distribucin del
frmaco en el organismo. Por lo mencionado en el prrafo anterior, la concentracin plasmtica que
utilizaremos habitualmente para calcular el volumen aparente es la concentracin plasmtica total,
que involucra tanto el frmaco libre en plasma como el frmaco unido a protenas plasmticas. Si la
unin a protenas plasmticas es muy extensa y la serie de equilibrios concatenados presentados
en el esquema se encuentra desplazada hacia el extremo izquierdo, entonces la concentracin
plasmtica tender a sobrerrepresentar los niveles de frmaco en el resto del cuerpo; Cp tender a
ser alta y V tender a ser bajo, similar al volumen plasmtico (3 litros, para un sujeto de 70 kg). En
resumen, el volumen de distribucin aparente calculado como antes se describi, cuando existe
unin a protenas plasmticas, tiende a subestimar el volumen real. Otra consecuencia importante
de la unin a protenas del plasma es que, conforme existen un nmero limitado de sitios de unin
en las mismas, la administracin conjunta de dos frmacos que interaccionan con una misma
protena puede dar lugar a interacciones medicamentosas por desplazamiento de un frmaco por
parte de otro y aumento de las concentraciones de frmaco libre. Ciertas enfermedades y
condiciones fisiolgicas pueden influir en el perfil de protenas plasmticas (modificando
consecuentemente los niveles de frmaco libre asociados a una determinada dosis) (Tabla 4.4). En
cambio, para la mayora (aunque no todos) de los frmacos y las dosis teraputicas utilizadas, la
fraccin de frmaco libre en plasma (concentracin de frmaco libre en plasma en relacin a la
concentracin plasmtica total) suele ser independiente de los niveles de frmaco administrado (no
entraremos en detalles sobre el equilibrio que se establece entre el frmaco y las protenas del
plasma). Como se ilustra en la Tabla 4.5, el cambio relativo en los niveles de frmaco libre (y, por
ende, en la intensidad de la respuesta farmacolgica) debido al desplazamiento ser ms
pronunciado para aquellos frmacos con una extensa unin a protenas plasmticas. En aquellos
casos en los que, aplicando un mtodo analtico adecuado, se consigue determinar la fraccin de
Cp que corresponde a frmaco unido a protenas plasmticas, puede corregirse el volumen
aparente por la unin a dichas protenas, de acuerdo a la siguiente expresin:
Q Q Q Cp
V 4.4
Cp Cp Cp Cp
48
dismiinuir el valor del volume
en aparente
e), y de no existir unin
n a tejidos nni interaccin con
sistem
mas de transsporte espec
cializado se ccorresponderra al volume
en real.
Figura 4.7
7. Esquema del proceso de distribuciin de un frrmaco en el oorganismo.
Ta
abla 4.4. Facctores fisiolg
gicos y patol
gicos que alteran
a la unin a protenaas plasmtic
cas.
Disminuyen
n Aumentan
n
Albmina
Cirrosis heptica Ejercicio
Esquizofreniia
Edad (neonato o an nciano)
Embarazo Hipotiroidism
H mo
Enferemeddades gastrointestinales Neurosis
Fibrosis qusticca Paranoia
Inssuficiencia renal Psicosis
T
Traumatismo os
Pan ncreatitis agu
uda
Sindrome nefrtico
--Glucoprotena
Sndrome nefr
tico Artritis reumatooidea
Ciruga
Anticonceptivos orales
o
Enffermedad ceelaca
Enfe
ermedad de C Crohn
Estrs
Infa
arto de miocaardio
Ins
suficiencia reenal
Traumatismo
T os
L
Lipoprotena
as
Hipertiroidism
H mo Diabetes
T
Traumatismo os Hipotiroidism
H mo
Sn
ndrome nefrtico
49
Tabla 4.5. Ejemplo de modificacin de la fraccin de frmaco libre al administrar
de manera conjunta de dos frmacos (A y B).
Frmaco A
% unido 95 90
% libre 5 10 +100
Frmaco B
% unido 50 45
% libre 50 55 +10
Si el principio activo muestra una gran afinidad por elementos de los tejidos, el equilibrio
global se desplazar hacia el extremo derecho y los niveles de frmaco en plasma tendern a
ser pequeos en relacin a los niveles tisulares (ver Figura 4.7). Cp tender a disminuir, y el
volumen aparente se disparar. Se dice coloquialmente que los tejidos secuestran unidades
de masa de frmaco. Es el caso del antimalrico cloroquina, que por su gran afinidad por
elementos de los tejidos (por ejemplo, los cidos nucleicos) muestra un volumen de distribucin
elevadsimo. Por ejemplo, los niveles de este frmaco en hgado pueden ser hasta setecientas
veces mayores que sus niveles en plasma. En estos casos los tejidos se constituyen en un
reservorio de frmaco, y complicaciones similares a las mencionadas para el caso de las
protenas plasmticas podran acontecer si un frmaco desplaza a otro de un tejido o si ocurre
una sbita disminucin de los sitios de interaccin inespecfica en el tejido (pensemos, por
ejemplo, en un frmaco que se ha acumulado en el tejido adiposo de un paciente que
sbitamente adelgaza).
Hasta aqu hemos considerado la posible falta de homogeneidad en los niveles de frmaco
en el organismo a causa de interacciones inespecficas entre el principio activo y elementos
tisulares. Otra posible causa de dicha falta de uniformidad podra ser el transporte del frmaco
por sistemas de transporte especializados, hecho que impedira el cumplimiento de la hiptesis
del frmaco libre.
Todo lo que se ha discutido anteriomente explica que las concentraciones plasmticas
habitualmente no se corresponden con las concentraciones en el resto del cuerpo, lo que explica
por qu llamamos al volumen aparente de tal manera denotando su falta de correspondencia con
el volumen real. Como corolario, el volumen aparente no representa el volumen de un espacio
anatmico real y es un parmetro farmacocintico ambiguo en tanto un mismo valor de este
volumen puede significar cosas distintas. Por ejemplo, un principio activo podra tener un volumen
aparente similar al del plasma debido a la dificultad para difundir fuera del endotelio capilar por
poseer un elevado peso molecular, o podra tener ese mismo volumen por estar extensamente
50
unido a protenas plasmticas siendo la fraccin libre en plasma (que intentar el equilibrio de
distribucin con la fraccin libre en el espacio extravasal) muy pequea.
Bibliografa
51
CAPTULO 4
Metabolismo y Excrecin de Frmacos
Andrea V. Enrique, Carolina L. Bellera, Alan Talevi
Definicin de Xenobiticos
52
conserven su integridad en el torrente sanguneo durante un tiempo definido y escondan al
principio activo de los sistemas de eliminacin) constituyen alternativas ms prometedoras.
El objetivo final, directa o indirectamente, de los sistemas de eliminacin de frmacos del
organismo es excretar el principio activo (como tal, o bajo la forma de derivados qumicos del
mismo); es decir, expulsar fsicamente la molcula del organismo. Las vas de excrecin
mayoritarias de frmacos son la bilis (los frmacos eliminados a travs de la bilis
eventualmente se excretarn en las heces) y la orina. Los procesos de biotransformacin,
considerados desde el punto de vista global, transforman el frmaco en un derivado qumico
considerablemente ms polar, que no puede ser reabsorbido a nivel de los intestinos o los
tbulos renales.
Como se desprende de la lectura de los Captulos 1 y 2, para ser absorbido debidamente la
mayora de los frmacos deben poseer un adecuado balance hidroflico-lipoflico: sin llegar a
ser insolubles (porque lo que se transfiere es el frmaco libre en solucin) deben poseer cierta
hidrofobicidad que les permita acceder al torrente sanguneo, y distribuirse al resto del cuerpo
generalmente mediante fenmenos de difusin pasiva. Por otra parte, los frmacos ms
hidrofbicos suelen tener mayor afinidad por los blancos moleculares. Para interactuar con el
blanco molecular, el frmaco debe desolvatarse, por lo que la energa de interaccin entre el
frmaco y el receptor debe sobrepasar la energa de solvatacin; la desolvatacin ser menos
desfavorable conforme la molcula sea menos polar. Adicionalmente, lo ms comn es que la
interaccin entre el principio activo y el blanco molecular comprenda una combinacin de
interacciones coulmbicas o puentes de hidrgeno e interacciones con bolsillos hidrofbicos de
este ltimo. Al mismo tiempo, los compuestos hidrofbicos tienden a ser retenidos en el
organismo (es decir, suelen tener vidas medias de eliminacin grandes) y a poseer mayores
niveles de toxicidad.
Lo que estamos intentando establecer con la discusin anterior es que los mismos
requisitos que en general debe cumplir un frmaco para absorberse, distribuirse e interaccionar
con su blanco molecular conspiran contra la excrecin del mismo, por lo cual para la mayora
de los frmacos la biotransformacin en derivados hidrosolubles es un proceso necesario para
aumentar la tasa de eliminacin.
El trmino biotransformacin se refiere a cualquier alteracin qumica del frmaco dentro del
organismo catalizada por un sistema enzimtico (enzimas de biotransformacin). Llamaremos
metabolito (o producto de biotransformacin) al producto de una reaccin de biotransformacin.
Las reacciones implicadas en la biotransformacin pueden clasificarse esencialmente en
reacciones de fase I (o de funcionalizacin) y reacciones de fase II (o de conjugacin). Las
primeras introducen un grupo qumico reactivo en la molcula (o convierten un grupo existente
en un grupo ms reactivo) que la disponen a ser conjugada posteriormente mediante una
53
reacccin de fase II, en la cual se conjug
ga una entid
dad qumica con un gruppo endgeno
o muy
polarr (cido glucurnico, gluttatin, acetilo
o, glicina y otros).
o Aunque las reaccciones de fa
ase I y
fase II suelen funcionar de manera
a concertad
da (como tambin suuelen hacerrlo la
biotra
ansformacin
n y la exc
crecin) es posible qu
ue para cie
ertos frmaccos se produzca
conju uncionalizacin previa (vver Figura 5.1
ugacin sin fu 1).
La
as reaccione
es de biotran
nsformacin alteran la estructura
e qumica de loss frmacos dando
d
como
o resultado metabolitos
m que pueden sser:
- Inactivvos.
- Activo
os, ya sea fre
ente al blanco
o molecular del frmaco original (ej:
fluoxe
etina/norfluox
xetina) u otro
o blanco mole
ecular.
- Txico minofen/N-accetil-p-quinoneimina).
os (ej: acetam
Mencin aparte
e merece el caso
c particula
ar de los proffrmacos, com
mpuestos quee necesitan de
d una
transfformacin me
etablica para
a tener activid
dad siendo in
nactivas en su
u estructura qqumica origin
nal.
Ge
eneralmente
e, el metabolismo enzim
mtico transfo
orma frmac
cos hidrfoboos en metab
bolitos
de mayor hidrofilicidad, que pueden
p ser exxcretados f
cilmente en bilis o en la oorina.
Reac
cciones de
d fase I
La
as reaccione
es de fase I son llama
adas reacciones de funcionalizacin debido a que
expon
nen, mediante reaccione
es de hidrlissis, o introduc
cen, normalm
mente mediaante reaccion
nes de
oxida
acin, gruposs funcionales qumicame
ente reactivo
os tales com
mo OH, -N H2, -SH, -C
COOH.
Las e
enzimas invo
olucradas en
n estas reaccciones suele
en ser: oxige
enasas y oxxidasas (com
mo por
ejemp
plo citocrom
mo P450, fla
avina monoo
oxigenasa, peroxidasa, monoaminaa oxidasa (M
MAO),
alcoh
hol deshidrog
genasa, alde
ehdo deshidrrogenasa y xantina
x oxida
asa); reductaasas (ej: aldo
o-keto
reducctasa y quino
ona reductas
sa); enzimass hidrolticas (ej: estereas
sa, amidasa,, aldehdo ox
xidasa
y alqu
uilhidrazina oxidasa)
o y en
nzimas antio
oxidantes (ej:: superxido dismutasa, ccatalasa, glu
utatin
peroxxidasa, epxxido hidrolasa
a, -glutamil transferasa, dipeptidasa y cisteina coonjugado -liasa).
54
En cuanto a la localizacin subcelular, se ubican mayormente en el retculo endoplasmtico
de las clulas en las que se produce la reaccin, especialmente las que catalizan reacciones
de xido-reduccin. En menor medida tienen lugar en la fraccin soluble del citoplasma (citosol)
y en la mitocondrias. Algunas reacciones catalizadas por peptidasas ocurren en los lisosomas.
Las reacciones de hidrlisis ocurren en el plasma y en diversos tejidos.
El hgado es el rgano que expresa mayores niveles de enzimas que catalizan reacciones de
biotransformacin. Sin embargo, algunas enzimas metablicas se expresan extensamente en otros
rganos (incluso, en ocasiones, alcanzando mayores niveles de expresin que en el hgado). Otros
rganos y tejidos que, aparte del hgado, contribuyen notablemente a la metabolizacin de
xenobiticos son el intestino delgado, los pulmones y los riones. Advirtase que todos ellos son
rganos involucrados en la excrecin o intercambio de materia con el entorno, por lo cual su
contribucin a la biotransformacin de xenobiticos no carece de lgica evolutiva.
Algunos ejemplos de reacciones de biotransformacin de fase I se encuentran en la
siguiente tabla:
Hidroxilacin sobre C
Epoxidacin
Oxidacin Microsomal Oxidacin de N y S
Desulfuracin
Desaminacin
Oxidacin de Alcoholes y Aldehidos
Oxidacin no microsomal Aromatizacin de ciclos
Desaminacin por la MAO
Reduccin de Nitroderivados
Azoreduccin
Reduccin
Deshalogenacin reductiva
Hidrlisis de Aldehdos y cetonas
Hidrlisis Hidrlisis de steres y amidas
Reacciones de fase II
Las reacciones de fase II son conocidas tambin como reacciones de conjugacin o reacciones
sintticas porque en esta etapa los compuestos se conjugan con compuestos endgenos
generalmente hidroflicos como cido glucurnico, aminocidos, pptidos, sulfato y acetato.
55
nte son sustrrato de reaccciones de co
Frrecuentemen onjugacin metabolitos
m oobtenidos tra
as una
o m
s reacciones de fase I sobre el co mpuesto original; sin em
mbargo, en aalgunos cas
sos, el
puesto de origen en s miismo puede e
comp estar sujeto directamente
e al metabol ismo de fase
e II.
En
n esta etapa
a ocurren rea
acciones de glucuronidac
cin, sulfatac
cin, glutatioon-conjugaci
n, N-
acetillacin, metila
acin y conju
ugacin con a
aminocidos
s como glicin
na, taurina y cido glutm
mico.
La
as enzimas involucradas
s en estas re
eacciones so
on uridina diffosfato-glucuuronosiltransfferasa
(UDP
PGT), sulfotransferasa (ST), N-ace sa, glutation S-transferaasa (GST), metil
etiltransferas
transfferasa, y enzzimas conjug
gadoras de a
aminocidos.
n cuanto a la localizacin subcelul ar, las reac
En cciones de fa
ase II ocurrren en la fra
accin
micro
osomal, citossol, mitocrondria y memb
brana nuclea
ar de diversa
as clulas, ddependiendo de la
localizacin de la
as enzimas que participa
an. Ejemplos de reaccio
ones de biottransformacin de
fase II se presenttan en la Tab
bla 5.2.
Tipo
o de reacci
n Ejemplo
G
Glucuronidaci
n
Sulfatacin
Am
minoacidaci
n
Glutationizaci
n
Metilacin
Acetilacin
56
Sistema del citocromo P450
57
Tabla 5.3. Enzimas del citocromo P450 involucradas en metabolismo intestinal.
CYP2C CYP3A
25% 40%
CYP2B6
0%
CYP2D6
2%
CYP2A6
5%
CYP2A2
18% CYP2E1
9%
Figura 5.2. Abundancia relativa de distintas subfamilias y enzimas del CYP450 en hgado.
58
CYP2C
15%
CYP3A
CYP2D6 50%
25%
CYP2A6
2% CYP2A2 CYP2E1
5% 2%
Figura 5.3. Contribucin relativa de distintas subfamilias y enzimas del CYP al metabolismo de frmacos.
Obsrvese la importancia de CYP2D6 pese a sus bajos niveles de expresin en hgado.
59
- Tiemp
po de resid
dencia intraccelular de molculas de frmacoo en las clulas
c
involucradas en el
e metabolissmo. Cuanto
o ms tiemp
po las molcculas de frrmaco
perma
anezcan en las clulas q
que producen la biotrans
sformacin, m
ms extenso
o ser
su me
etabolismo.
- La sangre que irriiga el rgano
o en el que ocurre la bio
otransformaccin puede actuar
a
como un sumiderro para lleva
ar las molculas de frm
maco lejos dde las clula
as con
capaccidad metab e reduce su
lica, lo que u tiempo de
e residenciaa intracelularr. Los
factore
es que caus
san cambios en la tasa de flujo de sangre
s portaal tambin pu
ueden
afecta
ar el grado de
e metabolism
mo presistm
mico.
- En el caso de la va oral, el vaciamiento
o gstrico y la motilidadd intestinal tienen
t
asimissmo influenc
cia en la ve
elocidad de absorcin y, consecuenntemente, pu
ueden
afecta
ar el metabolismo de prim
mer paso.
- El porrcentaje de unin a prote nas plasmticas.
- Por ltimo, record
demos que llos sistemas
s enzimtico
os son sistem
mas saturab
bles, y
que la
a fraccin de la dosis afe ctada por el efecto de prrimer paso ddepender de
el flujo
del f
rmaco hacia
a el rgano en cuestin
n. Cuando un
u sistema metablico se ve
expue
esto a una gran
g cantidad
d de frmaco por unidad
d de tiempo , el mismo podra
p
satura
arse y una mayor
m fracci co sobrevivirr, inalteradaa, al pasaje por el
n del frmac
rgano. En este sentido, dado
o que el flujo
o de frmaco
o hacia el rggano que produce
el efeccto de primer paso depen
nder directa
amente, en muchos
m casoos, de la velo
ocidad
de lib
beracin de
esde el ve
ehculo, el vehculo farmacutico
f o puede afectar
a
profun
ndamente la magnitud d
del efecto de
e primer paso. Cualquieer otro facto
or que
modifiique el flujo de
d frmaco h
hacia el rga
ano tendr el mismo efect
cto (por ejemplo, el
vacad
do gstrico en
e el caso de
e administra
acin oral, qu
ue condicionaa las unidad
des de
masa que por unid
dad de tiemp
po llegan al in
ntestino y al hgado).
Po
or lo anterio
or resulta evidente
e tam
mbin que la
a biodisponiibilidad de uun frmacos
s que
experrimentan un metabolismo
o de primer p
paso pronunciado por va
a oral podraa verse altera
ada en
algun
nas situacion
nes de enferm
medad hepttica o gastrointestinal.
Figura
a 5.6. Diagrama
a de efecto de p
primer paso tras la administracin oral de un frmaco.
60
La disponibilidad sistmica de un principio activo puede ser determinada por comparacin
de las reas bajo las curvas de concentracin versus tiempo despus de una administracin
oral e intravenosa de dosis equivalentes (como se demostrar oportunamente en el mdulo de
farmacocintica del presente curso):
AUC
F 5.1
AUC
61
podra elegir administrar dosis relativamente pequeas de un frmaco metabolizado principalmente
por tal enzima, digamos, por ejemplo, el anticonvulsivante fenitona.
Tabla 5.4. Principales variantes polimrficas de CYP2D6. La mutacin T107I, por ejemplo,
indica que un residuo de treonina (T) en posicin 107 ha sido sustituido por una isoleucina (I).
Frecuencia (%)
62
y transportadores de eflujo) frente a agentes qumicos extraos. Entre los receptores nucleares
asociados a la induccin de enzimas metablicas encontramos el receptor X pregnano, el receptor
de androstano constitutivo, y el receptor de aril hidrocarburos. La induccin es una funcin de las
clulas intactas y no se observa cuando se utilizan fracciones celulares aisladas para evaluar el
metabolismo, como los microsomas o la S9 (ver prxima seccin). En general, los inductores
aumentan el peso del retculo endoplasmtico de los hepatocitos y el peso del hgado. En algunos
casos, un xenobitico induce su propio metabolismo (autoinduccin).
Dentro de las consecuencias clnicas de la induccin metablica se pueden enumerar los
siguientes casos:
- Cuando el metabolito de un frmaco es inactivo, la induccin enzimtica produce
una disminucin en la intensidad y/o la duracin del efecto del frmaco cuyo
metabolismo es inducido. Si la induccin es sobre su propia enzima
biotransformadora, aparece la tolerancia farmacocintica (p. ej., barbitricos).
Adems, si se dan conjuntamente dos frmacos, A y B, y A es el inductor del
metabolismo de B, cuando se suspenda la administracin de A aparecer un
aumento de la actividad farmacolgica de B.
- Si el metabolito es la forma activa teraputica del frmaco, la induccin enzimtica
provocar un aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto
txico, la induccin aumentar su toxicidad.
- Un frmaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endgena (p.
ej., glucuronidacin de la bilirrubina que facilita su eliminacin en el recin nacido).
Puede tambin inducir la produccin de una enzima sintetizante (p. ej., los barbitricos
inducen la sntesis de d-aminolevulnico-sintetasa, enzima clave en la sntesis de grupos
hem, por lo que en enfermos con porfiria desencadenarn una crisis de porfiria).
63
- Inhibidores suicidas: Los inhibidores suicidas cuando son metabolizados por la
enzima dan lugar a un metabolito que se une irreversiblemente a ella y la inactiva.
La presencia de otro sustrato que compite reduce la magnitud de la inhibicin por
parte de un inhibidor suicida. Es un tipo de inhibicin irreversible o dependiente del
tiempo; la magnitud de la inhibicin depende del perodo de pre-incubacin del
inhibidor con la enzima. Este tipo de inhibicin tambin se conoce como inhibicin
basada en el mecanismo ya que utilizan el mecanismo de la reaccin enzimtica
normal para inactivar la enzima.
Existen una gran variedad de modelos que pueden ser utilizados para conducir estudios
vinculados a la biotransformacin de xenobiticos, cada uno de ellos con ventajas y
limitaciones asociadas. A continuacin presentamos una breve descripcin de los que se
utilizan con mayor frecuencia.
Fraccin S9: Se trata de un mtodo in vitro basado en la separacin del sobrenadante que
se obtiene al centrifugar un homogenato de hgado a 9000-12000g durante 10 minutos, lo cual
permite remover los ncleos y mitocondrias. La fraccin S9 contiene enzimas metablicas
citoslicas y microsomales, por lo que es capaz de producir reacciones de fase I y de fase II
catalizadas por enzimas solubles y enzimas del retculo endoplasmtico.
Microsomas: Se obtienen centrifugando la fraccin S9 a 100000g (ver esquema en
Figura 5.4), lo cual permite separar como pellet el retculo endoplasmtico, donde se
localizan importantes enzimas que catalizan reacciones de fase I, como las del citocromo
P450, pero slo algunas de las enzimas que catalizan reacciones de fase II (entre ellas las
UGTs que catalizan las reacciones de conjugacin con cido glucurnico). Los microsomas
pueden mantenerse estables durante largos perodos de tiempo a -80 C y los ciclos de
congelamiento y descongelamiento no afectan significativamente su actividad metablica
(hasta 10 ciclos), siempre y cuando se mantengan sobre hielo. Puede considerarse un
mtodo de alta performance, es decir, puede utilizarse como ensayo in vitro para evaluar la
64
estab ablica de un gran n mero de frmacos o candidatoos en un tiempo
bilidad meta
relati vamente pe
equeo. No es apto parra evaluar el
e metabolismo de fase I y II de manera
integ ral (particula
armente, debido a la au
usencia de varios
v sistem
mas solubless importante
es que
llevan
n a cabo rea
acciones de fase II).
En
nzimas purrificadas/enz
zimas recom
mbinantes: son tiles para definnir qu en
nzima,
espe cficamente, cataliza un
na reaccin
n de biotrans
sformacin determinadaa. En el caso de
las enzimas reco
ombinantes, se expresa n en distinta
as clulas husped (porr ejemplo, c
lulas
nsecto o linffoblastoides); puede occurrir que la
de in a afinidad de la enzimaa por un sustrato
vare
e dependiendo del siste
ema en el ccual es exprresado el ge
en (como coonsecuencia
a, por
ejemplo, de cambios post-tra
anscripciona
ales dependientes del sistema de exxpresin).
He
epatocitos: Una suspen
nsin de he
epatocitos puede obtene
erse perfunddiendo el hgado
con u
una solucin
n de colage
enasa. Si bie
en se trata de un mode
elo experimeental mucho
o ms
integ ral que los que
q mencion
namos hasta
a aqu (se puede estudia
ar tanto mettabolismo de
e fase
I com
mo de fase III y, adems,, el transporrte celular de
el frmaco y sus metaboolitos) la principal
limita
acin es que la activ
vidad meta ocitos aisladdos puede caer
ablica de los hepato
notab
blemente en el curso
o de unas pocas horras (est limitacin hha sido res
suelta
parcialmente me
ediante los avances en
n las tcnica
as de criopreservacinn, posibilitan
ndo la
dispo
onibilidad co
omercial de hepatocitos
h de distintas
s especies). El aislamiennto de las c
lulas
dese ncadena tambin una regulacin hacia abajo de la ex
xpresin de transportad
dores.
Tamb
bin pueden
n utilizarse cultivos
c de h
hepatocitos obtenidos de
d lneas cellulares perp
petuas
(por e
ejemplo, la lnea HepG2
2), aunque ssuelen expre
esar las enz
zimas metabblicas en niveles
meno
ores a los qu
ue se observ
van en los ccultivos primarios.
Lo
os cultivos de
e hepatocitos permiten e
estudiar cmo varan los niveles de cciertas enzim
mas en
funci
n de las co
ondiciones de
d cultivo. P
Por ejemplo,, puede estu
udiarse si unn agente qu
umico
deterrminado es un
u inductor del metabolissmo heptico
o. Se trata de
e mtodos noo compatible
es con
el scrreening de alta performance.
Co
orte de hga
ado: la venttaja de este
e medio es que
q el corte
e de hgadoo posee todo
os los
tipos celulares que aparecen
n en el hga do, manteniindose ade
ems la com
municacin clula-
c
65
clula y la arquitectura del tejido. Desde luego, permite estudiar tanto el metabolismo de
fase I como el de fase II, y el transporte celular de los compuestos. Solamente cortes
frescos son aptos para estudios del metabolismo. Se trata de un mtodo de baja
performance, que tiende a subestimar la capacidad metablica real, por cuanto el
metabolismo suele ocurrir preferentemente en las clulas de la periferia del corte.
Hgado perfundido: Permite estudiar, adems del metabolismo de fase I y II y el
transporte de compuestos, la excrecin biliar y la influencia de factores como el flujo
sanguneo en la capacidad metablica. Aunque es lo ms cercano al estudio in vivo,
permitiendo adems el estudio del metabolismo de un frmaco en ausencia de influencias
extra-hepticas, requiere un equipamiento ms sofisticado que los mtodos anteriores, es
difcil obtener el rgano para estudios de perfusin (en especial, el rgano humano), es un
mtodo de baja performance y slo pueden utilizarse hgados frescos.
Estudios in vivo: Se utilizan animales con canulacin biliar; midiendo el compuesto de
origen y sus derivados metablicos excretados en bilis y orina puede determinarse la
contribucin global del metabolismo al aclaramiento y las rutas metablicas utilizadas. Son
mtodos de baja performance y laboriosos. Por otro lado, debe tenerse en cuenta que
puede observarse variabilidad inter-especies significativa, por lo que las conclusiones a las
que se llega estudiando una especie determinada puede que no sean extrapolables a otra.
Por ejemplo, el paracetamol es altamente txico para los gatos (an a dosis muy
pequeas). El principal metabolito de fase I del paracetamol es altamente txico, y se
inactiva y elimina mediante conjugacin con cido glucurnico; sin embargo, la glucuronosil
transferasa que cataliza esta reaccin de fase II est ausente en el gato, por lo que el
metabolito txico de fase I no se biotransforma y conduce a dao heptico,
metahemoglobinemia y muerte del felino.
66
Figu
ura 5.5. Principa
ales componenttes del nefrn y procesos vincu ulados a la excreecin
de princ
cipios activos. (F
F: filtracin; R: resorcin;
r S: secrecin).
La
a filtracin glomerular
g se
s produce en los cap
pilares del glomrulo
g reenal, que poseen
abundantes poro
os por donde
e pasan toda pto las de ggran tamao y las
as las molculas, excep
unida
as a las prrotenas pla
asmticas. C
Como conse
ecuencia, la
a filtracin aumenta cu
uando
dismiinuye la uni
n de los f
rmacos a la
as protenas
s plasmticas. El processo de filtracin es
selecctivo y la com
mposicin de
e lquido tub
bular inicial es
e un ultrafiltrado del pllasma, ya qu
ue los
comp
ponentes celulares de la sangre y las protena
as de peso molecular m
medio y alto son
retenidos, mientra
as que el agua y electrol itos se encuentran en el tbulo en prroporcin sim
milar a
la del plasma. Ad
dems del tamao, la carrga elctrica de la molcula tambin influye en su
u tasa
de filttracin. Las sustancias con carga p
positiva se filltran con ma
ayor facilidadd que aquelllas en
forma
a neutra, y stas lo hacen, a su vez, ms fcilmente que las que
q presentaan carga neg
gativa.
o es debido a la carga n
Se crree que esto negativa de las glicoprottenas que foorman parte de la
membrana basal glomerular, que repeleran a las molculas de ig
gual carga y atraeran a las de
carga
a contraria.
La
a secrecin tubular com
mprende la excrecin activa
a de co
ompuestos ddesde las clulas
epite liales hacia la luz tubular, siendo e
especialmen
nte relevante
e a nivel dell tbulo prox
ximal.
En ell borde en cepillo
c del t
bulo enconttramos una serie de tra
ansportadorees poliespec
cficos
(ver apartado co
orrespondien
nte a transp
portadores de
d eflujo, ms
m adelantee en este mismo
m
capttulo) que tra
aslocan una diversidad d
de entidades qumicas desde el intterior de la clula
c
a la luz tub
hacia bular. Estos transportad
dores son, potencialme
ente, sitios de interacc
ciones
medicamentosass significativas.
67
La reabsorcin tubular se produce principalmente por difusin pasiva cuando la
reabsorcin de agua en el tbulo proximal aumenta la concentracin de frmaco en su luz,
invirtiendo el gradiente de concentracin. La reabsorcin pasiva depende de la
liposolubilidad del frmaco y, por lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de
ionizacin. La alcalinizacin de la orina aumenta la eliminacin de cidos dbiles, como
barbitricos o salicilatos (ya que disminuye la reabsorcin), mientras que la orina cida
favorece la eliminacin de bases dbiles. En algunos casos, el proceso de reabsorcin se
ve facilitado por sistemas de transporte especializados que funcionan en sentido contrario
a los descriptos en el prrafo anterior (fundamentalmente, protenas transportadoras de
aniones orgnicos).
Excrecin biliar
Sigue en importancia a la excrecin urinaria y est muy relacionada con los procesos de
biotransformacin. Se produce principalmente por secrecin activa con sistemas de
transporte diferentes para sustancias cidas, bsicas y neutras. Se eliminan principalmente
por la bilis: a) sustancias con elevado peso molecular; b) sustancias con grupos polares,
tanto aniones como cationes, que pueden estar presentes en el frmaco original o ser
aportados por los procesos de biotransformacin (glucuronatos o sulfatos); c) compuestos
no ionizables con grupos lipoflicos e hidroflicos que favorecen la secrecin biliar; d)
algunos compuestos organometlicos.
Los frmacos que se eliminan de forma inalterada hacia la luz intestinal a travs de la
bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un
gradiente de concentracin. Tambin los metabolitos pueden contribuir a esta reabsorcin
de frmaco mediante la accin de la flora intestinal. Los principios activos conjugados por
ejemplo como glucurnidos pueden hidrolizarse en el intestino por ciertas enzimas
producidas por la flora intestinal (glucuronidasas) que liberan el frmaco original de su
conjugado con cido glucurnico. Estos procesos dan origen a una circulacin
enteroheptica (Figura 5.6) en la que parte del frmaco metabolizado que pasa a la luz
intestinal es reabsorbido, lo cual retrasa el descenso de las concentraciones plasmticas y
prolonga la duracin del efecto.
68
Figura 5.6. Esquema repre
esentativo de la
a circulacin entteroheptica.
Tran
nsportado
ores de eflujo
Exxiste una am
mplia diversid
dad de transsportadores de frmacos
s, algunos dde eflujo, otrros de
influjo
o. Aquellos que
q ayudan a la captaciin del frma
aco por partte de la cluula (es decir,, cuyo
sentid
do de transp
porte es des
sde el exteri or celular ha
acia el citosol) suelen teener especifficidad
acota
ada; los que en cambio funcionan trransportando
o molculas de frmacoo desde el in
nterior
clula
ar hacia el exxterior de la clula suelen
n tener ampllia especificid
dad de sustrrato.
En
n el captulo
o correspond
diente a Abssorcin de f
rmacos se discuti
d el aaporte de aquellos
transportadores que
q contribu
uyen a la ab
bsorcin de frmacos; en
e el siguieente apartado nos
vamo
os a dedicar exclusivame
ente a transp
portadores de
d eflujo, parrticularmentee de los miem
mbros
de la superfamilia
a ABC.
Lo
os transporta
adores de efflujo depend
dientes de ATP,
A son con
nocidos com
mo transporta
adores
ABC,, debido a su
u pertenencia
a a una supe
erfamilia de protenas
p que tienen en ccomn un do
ominio
que u
une ATP (AT
TP-Binding Cassette).
C Al menos en lo
os mamferos, los transpportadores de
e esta
superrfamilia act
an como b
bombas exp
portadoras de
d sus sustratos, es deecir, sacan a sus
sustra
atos de la clulas
c (tam
mbin actan
n a nivel de
e las membranas de allgunas organelas,
funci
n que no discutiremos
d en el presen
nte captulo)). La amplia presencia dde estas prottenas
prcticamente en
n todos los organismos
o vvivos con un
na estructura
a muy conseervada, sugie
ere un
papel importante
e en la func
cin celular. Algunos miembros
m de esta superrfamilia partticipan
amente en el
activa e transporte
e de compu
uestos endgenos o fisiiolgicos, m
mientras que otros
69
tienen
n un rol relevante en la proteccin
n del organismo frente a xenobiticcos y metab
bolitos
poten
ncialmente t
xicos.
a estructura bsica que
La e define a los miembrros de esta
a familia dee protenas es la
comb
binacin de un dominio de unin
n ATP y diferentes
d do
ominios trannsmembrana
a. En
mamferos, las protenas ABC funcio
onales con
ntienen doce dominioss transmem
mbrana
distrib
buidos en dos
d mitades homlogas,, dos zonas
s de unin al
a ATP ubiccadas en la parte
citopllasmtica y un
u sitio de glicosilacin.
Allgunos transsportadores de la superrfamilia han sido estudiados con m
mayor profun
ndidad
(Figura 5.7): glico
oprotena P (P-gp,
( produ
ucto del gen ABCB1
A o MD
DR1); las prootenas asoc
ciadas
a la resistencia a frmacos MRPs (ABC
CCs, MRP1 a MRP6) y la protena de resistenc
cia de
cnce
er de mam
ma BCRP/AB os ellos se localizan en
BCG2. Todo e la membbrana plasm
mtica,
habitu
ualmente en
n la membra
ana apical o luminal, y son capace
es de transpportar compu
uestos
funcio
onal y estru
ucturalmente heterogne
eos (diremos
s que prese
entan ampliaa especificida
ad de
sustra
rato o poliesp
pecificidad), as como divversos metabolitos de fase I y II. La ssalida (eflujo) de
estoss compuestos ocurre de una manera
a activa y dependiente de
e ATP y pueede tener lug
gar en
contrra de gradien
nte de concentracin.
A nivel intestin
nal, los transp
portadores de
e eflujo de la
a superfamilia mayores niveles de
a ABC con m
expre
esin son la P-gp,
P MRP1,, MRP2, MRP
P3 y BCRP. MRP2 y BCRP se ubicaan en la mem
mbrana
lumin
nal de los en
nterocitos, re
estringiendo la absorcin
n de sus sustratos y, coolaborando con
c la
traslo
ocacin de metabolitos de
e xenobiticoss hacia el extterior celular. MRP1 y MR
RP3, en camb
bio, se
ubica
an en la mem
mbrana basola
ateral, y esta
aran involucra
adas fundam
mentalmente een la detoxific
cacin
de m
metabolitos en
ndgenos (ev
vitando su accumulacin dentro
d de la clula) y en la reabsorcin de
sales biliares. En relacin a la
l biodisponibilidad oral de
d frmacos, P-gp, MRP
P2 y BCRP seran
nces los transsportadores de
enton d eflujo ms relevantes.
70
P-gp fue el primer transportador de tipo ABC descubierto, en 1976. Consta de 12 dominios
transmembrana y dos sitios de unin para el ATP. Una estructura similar presentan los
transportadores de eflujo MRP1 y MRP2, que contienen 5 dominios transmembrana adicionales y
un grupo amino terminal localizado extracelularmente. La P-gp ejerce una funcin fisiolgica crucial,
concretamente protege a las clulas y rganos frente a xenobiticos y metabolitos txicos. Adems
de su expresin preferencial en la membrana apical de las clulas epiteliales (particularmente, en la
punta de las vili) en el intestino delgado distal, se localiza tambin en la membrana de los
canalculos biliares del hepatocito, la membrana luminal de las clulas del tubo proximal del rin y
en las clulas endoteliales de la barrera hematoenceflica, entre otros tejidos. La mayora de sus
sustratos tienen tres caractersticas comunes: son hidrfobos, presentan pesos moleculares
relativamente elevados y un nitrgeno cargado positivamente a pH neutro.
Las MRPs son una familia formada por 12 protenas de estructura similar. Sin embargo,
solamente seis son transportadores ABC (MRP1-6). Los sustratos preferentes de este
transportador son aniones orgnicos que incluyen frmacos conjugados con glutatin (GSH),
glucuronatos o sulfatos. Adems participa en el transporte de aniones anfiflicos no conjugados,
junto con el glutatin libre. MRP2 se expresa preferentemente en el intestino delgado proximal,
y, como en el caso de la P-gp, sus niveles de expresin aumentan conforme nos movemos
desde las criptas hacia la punta de las vellosidades.
La BCRP, a diferencia del resto de los transportadores, slo tiene 6 dominios transmembrana
con un sitio de unin para el ATP (medio transportador), siendo funcional como homodmero; se
localiza en la membrana apical de las clulas epiteliales de todo el intestino, tambin se expresa en
colon, hgado, glndula mamaria, placenta, mdula sea, cerebro, pulmn, y rin. Es el
transportador de eflujo ms ubicuo y con mayores niveles de expresin a nivel intestinal.
suprarrenal,
Compuestos
cerebro, ojo,
Membrana del hidrofbicos
intestino, rin,
P-gp MDR1(ABCB1) borde en cepillo neutros y
hgado,
(proximal<distal) cargados
pulmn,
positivamente
placenta,
testculos
Compuestos
hidroflicos
Hgado,
incluyendo varios
intestino, rin, Membrana del
compuestos
MRP2 MRP2(ABCC2) cerebro, borde en cepillo
conjugados y
placenta, (proximal>distal)
algunos
testculos
sustratos de P-
gp
71
Compuestos
hidroflicos
incluyendo
Suprarrenal, Membrana
varios
MRP3 MRP3(ABCC3) hgado, basolateral
compuestos
pncreas, rin (proximal<distal)
conjugados y
algunos
sustratos de P-
gp
Compuestos
hidroflicos,
Hgado, Membrana del hidrofbicos
intestino, rin, borde en cepillo incluyendo
BCRP BCRP(ABCG2) cerebro, (amplia varios
placenta, distribucin en compuestos
testculos todo el intestino) conjugados y
algunos
sustratos de P-
gp
Aclaramiento
/ /
5.2
, ,
72
Q(t) es la funccin que describe la canttidad de frm
maco en el organismo y C
Cp(t) es la fu
uncin
que d
describe la concentraci
c n de frmacco en plasma respecto del
d tiempo. Q
Q(o) es igua
al a la
dosiss intravenosa
a (Div ) y Q( d la adminiistracin se habr
) es cero ((a tiempo inffinito luego de
elimin
nado todo el
e frmaco). AUC0-,iv ess el rea bajjo la curva concentracin de frmaco en
plasm
ma vs. tiempo
o desde tiem
mpo cero a in
nfinito despu
s de una iny
yeccin intraavenosa.
Aclarramiento en
n rganos
Ell aclaramientto sistmico o total de un
n frmaco es e de sumar eel aporte de varios
s la resultante
rgan
nos a la elim
minacin del frmaco,
f sie ndo los ms
s importantes
s el hgado ((responsable
e de la
excre
ecin en biliss y principal responsable
e de la meta
abolizacin) y el rin (rresponsable de la
elimin
nacin en orina).
o El aclaramiento d
de un rgan
no refleja la habilidad dde ese rgano de
remo
over el frmacco de la sang
gre.
Ass como el aclaramientto sistmico
o, el aclaramiento asoc
ciado a detterminado rgano
tambin puede se
er visto como
o una consta
ante de prop
porcionalidad que relacionna la velocid
dad de
elimin
nacin de un
n frmaco por
p el rgano
o en cuesti
n con la concentracin de frmaco en la
sangrre que perfunde dicho rrgano (ver Fi gura 5.8)
F
Figura 5.8. Representacin esq quemtica de laa perfusin sang
gunea de un rgano de aclaram miento en estaddo
estaccionario. Centrada=concentracin
= de frmaco en la sangre que llega al rgano. Csalida= concenttracin de frma
aco en
la sangre
e que sale del
rgano. J= veloc
cidad de flujo sa
anguneo.
Ba
asndose en
n el balance de masa en
n estado esttacionario, la
a velocidad dde eliminaci
n del
frma
aco por el rrgano es igu
ual a la diferrencia entre la tasa de entrada
e y sallida de la drroga a
travs del rgano
o.
5.3
De
e acuerdo con
c la definiicin de acla
aramiento, el
e aclaramiento de un rgano pued
de ser
descrripto como una constante de prop
porcionalidad
d entre la velocidad
v dee eliminaci
n del
frma
aco por el rg
gano y la concentracin de frmaco en
e sangre.
73
5.4
5.5
1 5.6
, 5.7
1. Filtracin glomerular:
Las molculas de frmaco no unidas a componentes de la sangre son filtradas a travs de
los capilares glomerulares debido a la presin sangunea de la arteria renal. Las molculas
menores de 15 de dimetro pueden pasar fcilmente a travs de los glomrulos con una
velocidad de aproximadamente un 20% del flujo sanguneo renal total. Este proceso de
filtracin es representado por el Clf de un frmaco.
La sustancia endgena creatinina puede ser utilizada para evaluar el valor de GFR debido a
que su unin a protenas plasmticas, secrecin tubular y reabsorcin son insignificantes.
2. Secrecin activa:
La secrecin activa de un frmaco ocurre principalmente en el tbulo proximal mediante
transportadores localizados en las membranas tubulares.
Este proceso es representado por el de un frmaco. Este factor se ve afectado por , , .
74
3. Reabsorcin pasiva:
En general, la reabsorcin de molculas de frmaco en la sangre venosa renal se produce
en el tbulo distal mediante un proceso difusional. El frmaco es reabsorbido antes de
excretarse en la vejiga, por eso el aclaramiento renal debe ser corregido por la fraccin de
frmaco excretado en la orina que se reabsorbe (Fr). Este factor depende de la lipofilicidad y
del grado de ionizacin de las molculas. Por eso el pH urinario tambin desempea un papel
importante en la reabsorcin de cidos y bases dbiles; el mismo puede variar con la dieta,
ingesta de medicamentos medicamentos y diversas enfermedades.
4. Metabolismo renal:
Aunque el metabolismo en el rin es una va de eliminacin menor para la mayora de los
compuestos, juega un papel importante en la eliminacin renal de varios medicamentos,
especialmente la glucuronidacin y conjugacin con aminocidos.
El 75% de la sangre que llega al hgado lo hace mediante la vena porta, mientras que el
25% restante lo hace mediante la arteria heptica. El sistema de capilares altamente
ramificados y discontinuos permiten el contacto directo entre los componentes de la sangre y
todos los tipos de clulas del hgado incluyendo hepatocitos, clulas de Kupfer y clulas de
almacenamiento de lpidos. Los hepatocitos expresan altos niveles de diversas enzimas
metabolizadoras como citocromo P450 y UDPGT y expresan transportadores para una eficiente
recaptacin de frmacos y excrecin hacia la bilis. En general, la excrecin heptica de los
frmacos involucra la va del metabolismo y la excrecin biliar. La excrecin de un frmaco en
la bilis se produce a travs de las membranas que delimitan los canalculos biliares de lo
hepatocitos. El aclaramiento heptico de un frmaco es la suma de ambas contribuciones.
Ciertos factores fisiolgicos, como el flujo sanguneo heptico, la fijacin a protenas
plasmticas y la actividad enzimtica de los hepatocitos pueden modificar el aclaramiento
heptico. Adems, las propiedades fisicoqumicas de los frmacos que incidan en su potencial
excrecin biliar, hacen que estos se clasifiquen segn su capacidad de extraccin en:
75
- Frmacos de alto aclaramiento heptico (alta extraccin), con un valor mayor de
1000 ml/min. Para estos frmacos el valor de aclaramiento est determinado por el
flujo heptico. Ej: morfina, verapamil, propanolol y lidocana.
- Frmaco con bajo aclaramiento heptico (baja extraccin). Para estos frmacos el
aclaramiento no depende del flujo sanguneo heptico sino de la capacidad
intrnseca del rgano para metabolizar frmacos.
Bibliografa
76
Liu, X., Jia, L. (2007). The conduct of drug metabolism studies considered good practice (I):
Analytical systems and in vivo studies. Current Drug Metabolism, 8. (815821).
Taft, D. R. (2009) Drug Excretion. En Hacker, M., Bachmann, K., Messer, W. (eds).
Pharmacology. Principles and Practice. Espaa: Elsevier.
77
CAPTULO 5
Los procesos LADME segn la ruta
de administracin
Mara Esperanza Ruiz
78
1. Vas parenterales de administracin de medicamentos
Administrar un frmaco por va IV consiste en introducir una solucin del mismo a travs de
una aguja, directamente en una vena. Es la mejor manera de entregar una dosis en forma
rpida y precisa, ya que el frmaco ingresa directamente a la circulacin sistmica sin la
demora asociada al proceso de absorcin, logrando su efecto teraputico ms rpidamente
que por cualquier otra va. Por la misma razn, esta ruta presenta una biodisponibilidad del
100%, ya que por lo general el principio activo alcanza el sitio de accin sin sufrir alteraciones
debido al efecto pre-sistmico.
Existen tres mtodos principales para administrar medicamentos por va IV:
Inyeccin IV rpida: tambin llamada bolo IV, es la administracin de una dosis por
inyeccin directa en una vena, por lo que slo admite volmenes pequeos (menores a 10 ml).
Despus de la inyeccin en bolo IV, el frmaco se distribuye a travs de la circulacin al resto
del cuerpo en pocos minutos (incluso se pueden observar efectos teraputicos a los 15
segundos), lo que hace que se trate de una va muy til para emergencias.
Infusin IV lenta: consiste en administrar el medicamento en una vena, durante un perodo
prolongado de tiempo (grandes volmenes de solucin). La dosis administrada en un
determinado perodo de tiempo queda determinada por la velocidad de ingreso de la infusin al
79
organismo. Dicho ingreso se logra por gravedad o a travs de una bomba de infusin, forzando
a la solucin a pasar a travs de un catter plstico insertado en una vena.
La administracin IV puede realizarse en cualquier vena superficial, si bien lo ms comn es
hacerlo en las venas del antebrazo (baslica y ceflica media) o, para mayor comodidad del
paciente, en las de la mueca (ceflica accesoria o antebraquial mediana). En ciertos casos
puede ser necesario recurrir a una va IV central, la cual consiste en un catter ubicado en la
desembocadura de la vena cava superior (aurcula derecha), como por ejemplo cuando no es
posible canalizar vas perifricas, para tratamientos prolongados o cuando se deben
administrar soluciones hipertnicas.
80
Figurra 6.1. Perfiles fa
armacocinticos simulados
s para: A. Inyeccin IV rpida en dosis nica; B. Infusinn IV lenta; C. Inyyeccin
IV
V rpida con mlttiples dosis; D. In nfusin IV lenta ccon dosis de carrga. Para las sim
mulaciones se coonsider un modelo
-1
mono ocompartimental y un pa con vollumen de distribu ucin aparente (V Vd) de 20 L y con
nstante de eliminnacin (ke) de 0,18 h .
Cp: cconcentracin plasmtica
p (mg/L L); D0: dosis (m
mg); k0: velocidad d de ingreso de la infusin (mgg/h); : intervalo entre
dosis repetidass (h); Cmn toxica: mnima
m concentrracin que pres senta efectos tx xicos (mg/L); Cmmn efectiva: mnima
a
concentracin con efecto tera aputico (mg/L).
Cons
sideraciones
s fisicoqumiicas y farmacotcnicas para
p la administracin IV
V de frmaco
os
La
a va de adm
ministracin IV
V slo es ap licable a solu
uciones acuo
osas, ya quee las suspens
siones
y soluciones oleo
osas conllev
van riesgo d e embolia y/o
y trombofle
ebitis. Se deebe tener es
special
cuida
ado a la hora
a de elegir el
e vehculo p
para solubiliz
zar al frmac
co, ya que aan en el ca
aso de
solucciones acuossas podra producirse la precipitaci
n de un frm
maco poco ssoluble dura
ante la
inyecccin, especialmente en aquellos
a cassos donde el activo fue so
olubilizado m
mediante el uso
u de
cosollventes o ten
nsioactivos. Una
U solucin
n parenteral bien
b formulada es aquell a que, adem
ms de
tenerr la dosis requerida
r de
el frmaco completame
ente disuelta
a en el vehhculo, perm
mite el
mezcclado de la droga
d en la circulacin, sin riesgo de
d precipitac
cin (por esso tambin resulta
r
funda
amental que la inyeccin del mediccamento se realice lenta
amente, paraa favorecer dicho
proce
eso de mezcla).
Po
or otro lado, existen vehculos capa
aces de gen
nerar efectos
s indeseadoos en poblac
ciones
particculares: el fenobarbital,
f por ejempl o, suele pre
epararse en
n solucioness con porcentajes
variab
bles de pro
opilenglicol (PG),
( solven
nte que pue
ede generarr hiperosmoolaridad en nios.
Adicio
onalmente, como
c la va metablica responsable
e de metabo
olizar al PG
G no se encu
uentra
desarrrollada com
mpletamente
e en nios menores de 4 aos
s, inyeccionnes IV repetidas
conte
eniendo PG podran
p gene
erar toxicidad
d en la pobla
acin peditrica.
81
En cuanto al pH de la formulacin, lo ideal es formular los medicamentos a pH cercanos a
los valores fisiolgicos. Si, por razones de estabilidad o solubilidad de un ingrediente activo
fuera necesario un valor de pH ms extremo, debe vigilarse la velocidad y el volumen
inyectado, ya que la inyeccin podra ir acompaada de dolor y/o irritacin local. El inyectable
de fenitona se formula a pH 10-12 debido a la baja solubilidad de la droga a valores inferiores
de pH, y por eso se deben extremar las precauciones durante su inyeccin IV para evitar la
extravasacin de la solucin y el consiguiente dao tisular, que puede ir desde una simple
irritacin local hasta necrosis y ulceracin.
En el caso de soluciones que posean una mayor osmolaridad que los fluidos fisiolgicos
(anestsicos, diurticos, nutricin parenteral, etc), se recomienda su administracin en venas
de gran calibre e incluso mediante una va IV central, de forma de lograr el rpido acceso al
corazn y la consecuente dilucin de la solucin en un volumen mayor.
Finalmente, las infusiones prolongadas o el empleo de productos muy irritantes pueden
lesionar la pared vascular y producir trombosis venosa. Por todo esto, esta va se reserva para
casos de necesidad, y para su empleo se imponen las mximas precauciones de asepsia y el
control riguroso de la tcnica.
Consiste en la inyeccin del medicamento dentro del tejido muscular, la cual puede
realizarse en diferentes zonas:
- Parte superior del brazo: msculo deltoides, admite aproximadamente 2 ml. Si bien
puede resultar dolorosa para el paciente, esta zona de aplicacin genera la mayor
velocidad de absorcin.
- Glteos: msculo dorsogluteal, es la zona que admite mayores volmenes (7-8 ml
aproximadamente) aunque con la menor velocidad de absorcin debido a la mayor
cantidad de tejido adiposo.
- Cara externa del muslo: msculo vasto lateral, admite alrededor de 5 ml. Es la zona
recomendada para bebs y nios, ya que por su menor desarrollo muscular la zona
del glteo conlleva un riesgo elevado de dao nervioso.
Despus de la inyeccin IM, el frmaco debe ser absorbido hasta alcanzar el torrente
sanguneo, por lo que existe una demora hasta el inicio del efecto teraputico. La Figura 6.2
muestran comparativamente los perfiles de concentracin plasmtica vs. tiempo obtenidos
luego de administrar una droga por va IV, IM y oral. Como se vio anteriormente, luego de una
inyeccin IV el frmaco alcanza la mxima concentracin plasmtica en forma instantnea, por
lo que no suele verse un pico sino directamente un decaimiento exponencial.
82
16,0 Cp (bolo IV)
14,0 Cp (IM)
10,0
8,0
6,0
4,0
2,0
0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Tiempo (horas)
Figura 6.2. Perfiles tpicos de concentracin plasmtica vs. tiempo para una misma droga administrada por tres rutas
diferentes: bolo IV (guin corto), IM (lnea continua) y oral (guiones largos).
Las vas IM y oral s presentan una fase de absorcin definida, en la que la concentracin
del frmaco se eleva lentamente hasta un mximo y luego disminuye de acuerdo con la vida
media de eliminacin. El tiempo correspondiente al mximo de concentracin (tiempo de efecto
mximo, tmax) se encuentra limitado por la velocidad de los procesos de liberacin y absorcin,
por lo que en general tmax oral > tmax IM, debido a la mayor complejidad del proceso de absorcin a
partir del tracto gastrointestinal.
Debido a que la eliminacin sistmica de un frmaco es esencialmente similar para las
diferentes vas de administracin, slo la velocidad y magnitud de la absorcin pueden ser
modificadas por la formulacin. En el ejemplo de la Figura 2, los valores de rea bajo la curva
(AUC) son aproximadamente iguales en los tres casos, lo que indica que las preparaciones
orales e intramusculares son 100% disponibles. Sin embargo, es ms comn observar AUCoral
< AUCIM < AUCIV, debido a una absorcin incompleta o al metabolismo presistmico.
La va IM de administracin de frmacos suele ser ms segura respecto a la IV, sin
embargo errores de aplicacin pueden generar cogulos sanguneos, abscesos, cicatrices, e
incluso dao nervioso con posibilidad de parlisis (nervio citico, por ejemplo).
I. Factores fisiolgicos
Luego de la administracin intramuscular de un medicamento, la absorcin del frmaco se
produce cuando ste difunde desde el tejido muscular al fluido circundante, y de all a la
sangre. Diferentes tejidos musculares tienen diferente irrigacin sangunea: el flujo de sangre al
msculo deltoides, por ejemplo, es ms alto que al msculo del glteo. El flujo sanguneo
muscular tambin aumenta durante el ejercicio o en caso de cuadro febril. Por el contrario, la
83
presin arterial muy baja se acompaa de escaso flujo muscular y cierre capilar, lo que hace
imposible la absorcin. El tejido graso tambin retarda la absorcin, por lo que los pacientes
obesos pueden presentar formas inusuales de absorcin luego de inyeccin IM. El
comportamiento farmacocintico de la va IM tambin puede alterarse en recin nacidos y
prematuros, as como en el embarazo y en los ancianos.
84
muslo
o, o en la cara
c anterio men, y adm
or del abdom mite en general menorees volmene
es de
inyecccin que la
a va IM. La
a Figura 6.3
3 muestra esquemticamente los ddistintos sitio
os de
administracin parenteral de
e frmacos.
F
Figura 6.3. Esq
quema de las dis
stintas zonas dee administracinn parenteral de frmacos. ID: inntradrmica; SC
C:
subcutnea;
s IV:: intravenosa; IM
M: intramuscular.
La
as inyecciones SC son muy utilizad
das para la autoadministracin de m
medicamento
os por
parte
e de los pacie
entes (insulina, por ejem
mplo), ya que
e la incomod
didad es mennor respecto
o a las
otras vas parentterales. En estos
e casos e
es muy impo
ortante el en
ntrenamientoo adecuado de
d los
entes para minimizar el riesgo de infe
pacie ecciones y otros efectos adversos
a loccales.
El proceso de
e absorci
n subcut
nea
En
n el caso de
e molculas pequeas
p de
e frmacos (<1
( kDa) la absorcin
a see produce a travs
t
del e
endotelio vasscular de los capilares sanguneos debido a su
s gran perm
meabilidad y a la
eleva
ada tasa de tasa de filtra
acin-reabso
orcin de fluido a travs de los mism
mos (alreded
dor de
20-40
0 L/da, en comparacin
c con aproxim
madamente 2-4 L/da de
e lquido dre nado por la linfa).
Sin embargo, en el cas
so de maccromolculas y peque
eas partcculas (<100
0 nm
aproxximadamente
e) para las cuales el en
ndotelio capilar resulta impermeablee, la absorcin se
atribu
uye principalmente a los vasos linffticos, los que
q proporc
cionan una vva alternativa de
absorrcin desde el espacio in
ntersticial.
Ell flujo sangu
uneo condic
ciona la abso
orcin y, co
omo suele se
er menor quue el del terrritorio
musccular, la mism
ma es genera
almente mss lenta por va SC que IM
M, aunque m
ms rpida qu
ue por
va oral. La velocidad
v de entrada en la cirrculacin pu
uede reduccirse provocando
85
vasoconstriccin mediante aplicacin local de fro o incorporando un agente vasoconstrictor, y
puede acelerarse provocando vasodilatacin y aumento del flujo mediante calor, masaje o
ejercicio. Por ejemplo, a veces se combina una pequea cantidad de adrenalina con un
frmaco administrado por va SC para restringir su mbito de accin: la adrenalina acta como
un vasoconstrictor local disminuyendo la migracin del frmaco (el anestsico lidocana, por
ejemplo) desde el sitio de administracin.
Cuando el flujo sanguneo es normal y la circulacin capilar est en equilibrio, slo la
difusin es de importancia para la absorcin, ya que a nivel SC el transporte activo no resulta
relevante. Los factores limitantes de la absorcin sern, por tanto, los factores que influyen en
la difusin: el rea de la membrana capilar absorbente, el coeficiente de difusin del frmaco, el
gradiente de concentracin y la distancia de difusin (espesor de la membrana capilar). Otros
factores que pueden limitar la extensin de la absorcin de frmacos desde el espacio
intersticial incluyen susceptibilidad a la degradacin enzimtica en el sitio de la inyeccin, la
captacin celular por endocitocis, los mecanismos fagocticos, o la posible precipitacin y/o
agregacin del frmaco.
Al igual que para la va IM, las soluciones inyectadas deben ser neutras e isotnicas, pues
en caso contrario resultan irritantes y pueden provocar dolor y necrosis. Pero a diferencia de la
va IM, no es aconsejable inyectar soluciones oleosas por va SC, ya que pueden enquistarse y
provocar un absceso estril. Una de las caractersticas ms interesantes de esta va de
administracin la constituyen las formas de depsito SC y las de infusin SC continua,
mediante las cuales se logra liberar al frmaco lentamente y as mantener niveles estables en
sangre durante tiempo prolongado.
Entre los implantes SC ms conocidos se destacan los dispositivos anticonceptivos
conteniendo hormonas como levonorgestrel o etonogestrel, los cuales consisten en una barra
de alrededor de 40 mm de largo y 2 mm de ancho de material plstico no biodegradable que
acta como membrana de liberacin controlada. Se implantan quirrgicamente (previa
anestesia local) en la parte interior del brazo, desde donde van liberando el frmaco a lo largo
de toda su vida til (3-5 aos segn la presentacin), luego de lo cual deben ser removidos.
Los sistemas para infusin SC constante permiten introducir pequeos volmenes de
soluciones a velocidad muy lenta en el tejido subcutneo, como por ejemplo las bombas de
insulina o los infusores de morfina.
Existen diversos tipos de bombas de insulina pero en general consisten en dispositivos
mecnicos con control electrnico, pequeos y porttiles (el paciente los lleva consigo), que
contienen un reservorio o cartucho de insulina del que toman el frmaco para enviarlo a travs
de un catter hasta una cnula insertada subcutneamente, generalmente en el abdomen.
Estos sistemas permiten liberar insulina en el mismo sitio durante 3 4 das, disminuyendo as
la variabilidad asociada a las inyecciones. A lo largo de los aos se han ido diseando ms y
86
mejores modelos, existiendo hoy en da dispositivos programables para permitir una infusin
basal que puede variar a lo largo del tiempo (llegando incluso a ofrecer varios programas para
distintas situaciones: das laborables, fin de semana, das premenstruales, etc.) y bolos de
insulina a demanda, para cubrir la ingesta de alimentos.
Por ltimo, los sistemas de infusin elastomricos o infusores son dispositivos ligeros, que
consisten en un recipiente plstico cilndrico, dentro del cual se encuentra un globo o depsito
elastomrico, en cuyo interior se introduce la medicacin que se va a infundir, con lo que se
produce el hinchado del globo. El globo distendido ejerce una presin constante y expulsa el
contenido a travs de un tubo conectado al catter previamente implantado en el tejido SC del
paciente, a velocidades tpicas de 0,5 2 ml/h. Estos sistemas se emplean principalmente para
la administracin, tanto ambulatoria como hospitalaria, de frmacos analgsicos en pacientes
oncolgicos, bajo cuidados paliativos o en terapia del dolor.
En ciertos casos o patologas, puede ser necesaria la administracin directa en una regin,
tejido u rgano determinado, de manera de lograr concentraciones elevadas del frmaco en el
sitio de accin, de forma casi inmediata. La Tabla 6.1 presenta un resumen de estas vas
parenterales especializadas.
87
Intracardaca Adm. directa en el corazn, se emplea slo en caso de paro cardaco
(inyeccin de adrenalina en las cavidades cardacas), ya que se podra producir
lesin por inyeccin en un corazn en movimiento.
Intradrmica Adm. en la piel, a nivel de la dermis, generalmente en la zona ventral del
antebrazo. La absorcin es casi nula debido a la baja irrigacin de la dermis.
Suele utilizarse para vacunas y para anestesia local, tambin con fines
diagnsticos en pruebas de hipersensibilidad.
Intraarticular Adm. directa sobre una articulacin, generalmente para efectos locales. Ej.
corticoides anti-inflamatorios para la artritis.
Intralinftica Adm. en un ganglio o vaso linftico. Se utiliza por ej. para la adm de clulas
madre durante el tratamiento de enfermedades autoinmunes, agentes
antitumorales o con fines diagnsticos, para inyectar reactivos de contraste.
Intrasea Adm. directa dentro de la mdula de un hueso largo por inyeccin a travs
del mismo. Se emplea para lograr efectos sistmicos ya que el lecho vascular
de estos huesos transporta rpidamente el frmaco al resto del organismo. Se
emplea cuando la va IV no es posible, por ej. en emergencia peditrica, para
administrar frmacos antibiticos, antiepilpticos, etc.
Otras Intra-vitreal (en el humor vtreo del ojo), intra-cavital (cavidades ej
pulmones), intra-abdominal o intra-peritoneal, intra-pleural, etc. A veces pons
intra con guin y a veces no uniformara
2.1 Va oral
88
Lo
os procesos fisiolgicos normales d
del tracto GI pueden se
er afectadoss por la dietta, las
hormonas, el sisttema nervios
so autnomo
o, estados pa
atolgicos y diversos
d frm
macos, entre
e otros
factorres. Por lo ta
anto, los medicamentos administrado
os por va enteral sern afectados por
p los
mism
mos factores. Adicionalme
ente, las pro
opiedades fis
sicoqumicas y farmacolgicas de la droga
en s tambin afe
ectarn a su
u propia abssorcin en ell tubo digesttivo. Lo anteerior, sumado a la
posib
bilidad de p
rdida de la dosis absorrbida debido
o al metabolismo presisttmico, dificu
ulta la
biodissponibilidad sistmica de
e las drogas administrada
as por va oral.
Lo
os principale
es procesos fisiolgicos
f q
que ocurren a nivel GI son la secreccin, la diges
stin y
la ab
bsorcin. La secrecin in ansporte de fluidos, elec
ncluye el tra ctrolitos, ppptidos y prottenas
hacia
a el lumen de
el tubo diges
stivo (ej. sal iva, cido es
stomacal, se
ecreciones ppancreticas, etc.).
La diigestin es el
e desglose de
d los alimen
ntos en estru
ucturas ms pequeas, ccomo preparacin
para su absorcin
n, es decir pa
ara su ingresso desde el lumen GI hac
cia el resto ddel organismo
o.
Lo
os frmacos administrad
dos por va o
oral pasan a travs de las diversass partes del tracto
digesstivo (cavidad oral, faring
ge, esfago,, estmago, intestino de
elgado e inteestino grueso, ver
Figurra 6.4), y loss residuos no absorbido
os abandonan el cuerpo a travs deel esfnter an
nal. El
tiemp o GI total puede variar d e 0,4 a 5 da
po de trnsito as. Al igual para
p para loss componenttes de
la die
eta, el sitio ms
m importan
nte para la a
absorcin de
e frmacos es
e el intestinoo delgado (s
si bien
puede existir abssorcin en ell colon o inccluso en el estmago),
e y si no llega a completarrse en
dicha
a regin, la absorcin pue
ede ser errttica o incomp
pleta.
Figura 6.4
4. Esquema ana
atmico del tractto gastrointestin
nal humano.
89
Cavidad oral, faringe y esfago
Una vez ingeridos, los materiales alimenticios son reducidos a partculas ms pequeas
y blandas por masticacin e insalivacin, formando el bolo que avanza hacia la faringe a
travs de la epiglotis durante el proceso deglucin. Algunos medicamentos siguen el mismo
proceso, si bien la mayora son deglutidos sin masticacin previa. La saliva es la principal
secrecin bucal: tiene un pH cercano a 7 y se secretan alrededor de 1500 ml/da. Entre sus
principales componentes se destacan la ptialina o amilasa salival y la mucina, glicoprotena
que lubrica los alimentos, y tambin puede interactuar con drogas. La cavidad oral se
contina en la faringe, lugar donde se cruzan los aparatos respiratorios y digestivos, y
luego en el esfago, el cual desemboca en un esfnter dbil llamado cardias, en la parte
inicial del estmago. Muy poca (o ninguna) disolucin de frmacos se produce en el
esfago debido a la naturaleza mucosa de sus secreciones, cuyo pH se encuentra entre 5 y
6 y poseen la funcin de lubricacin para la deglucin.
Estmago
El estmago est inervado por el nervio vago. Sin embargo, el plexo nervioso local,
hormonas, mecanorreceptores sensibles a la tensin de la pared GI y quimiorreceptores
controlan la regulacin de las secreciones gstricas y del vaciado gstrico. Los jugos digestivos
del estmago proceden de las glndulas gstricas, que cubren la casi totalidad de la pared del
cuerpo gstrico. Dichas glndulas contienen tres tipos principales de clulas: clulas mucosas
del cuello, responsables de generar el mucus viscoso y alcalino que protege la superficie
estomacal, clulas parietales u oxnticas, encargadas de secretar cido clorhdrico, y clulas
peptdicas, productoras de pepsingeno (precursor de pepsina). La gastrina, por su parte, se
libera de las clulas G, ms abundantes en la mucosa antral y en el duodeno.
De forma muy resumida, puede decirse que la distensin de la pared gstrica producida por
la llegada de los alimentos (como asimismo la presencia de ciertos pptidos y protenas)
estimulan la liberacin de la hormona gastrina, la cual a su vez estimula la produccin tanto de
cido como de pepsingeno, a la vez que potencia las funciones motoras del estmago. Recin
secretado, el pepsingeno no posee actividad, pero se convierte en pepsina, proteasa activa a
pHs 1,8 3,5, al entrar en contacto con el cido clorhdrico.
Una vez que los alimentos se han mezclado con las secreciones gstricas, el producto
resultante recibe el nombre de quimo, cuyo aspecto es el de una pasta semilquida y turbia, y
que debe atravesar el esfnter pilrico para acceder al intestino delgado, en un proceso
denominado vaciamiento gstrico.
Intestino delgado
En los seres humanos, el intestino delgado mide alrededor de 6 metros y en l se distinguen
tres zonas anatmicas y continuas, denominadas duodeno, yeyuno e leon. La caracterstica
ms relevante del intestino delgado es su funcin absortiva, para lo que cuenta con una
90
enorm
me rea sup perior a los 200 m2) dis
perficial (sup sponible a lo
os nutrientess. Esto es posible
p
debid
do a que la mucosa inte
estinal se p resenta en forma plegada hacia el interior, y dichos
d
pliegu uentran recubiertos de vvellosidades (villi) de alre
ues se encu ededor de 1 mm de lon
ngitud,
irrigadas por una arteriola y una
u vnula q
que confluye
en formando una profusaa red de capilares.
Contiienen tambi
n contienen un vaso llinftico cieg
go y sus pa
aredes estnn compuesta
as por
clula
as columnarres (enteroc
citos), cuya superficie lu
uminal est constituida por las llam
madas
micro
ovellosidadess intestinales dor de 1 m
s (microvilli) , de alreded m de largo, qque conform
man el
conoccido ribete en cepillo inte
estinal (Figurra 6. 5).
Ell duodeno es
e la porci
n inicial de
el intestino delgado
d (20-30 cm) a donde acce
ede el
conte
enido gstrico
o, y donde ta
ambin vuelccan su conte creas y la vesscula biliar. El pH
enido el pnc
duodenal es de aproximadam
a mente 6 a 6,5
5 debido a la
a presencia de bicarbonaato que neutraliza
el quiimo cido va
aciado del es
stmago, y re
esulta ptimo
o para la dige
estin de loss alimentos por
p las
enzim
mas pancreticas (protea
asas, amilasa
as, lipasas). Los compon
nentes tensiooactivos pres
sentes
en la
a bilis son re
esponsables de la disperrsin de los componente
es grasos dee la dieta pa
ara su
degra
adacin por enzimas
e lipa
asas; los missmos favorec
cen la disoluc
cin de frm
macos lipoflic
cos en
esta zzona del traccto GI.
Ell duodeno ess un sitio do
onde muchoss profrmaco
os son enzim
mticamente hidrolizados
s a su
forma
a activa; esttas mismas enzimas a ssu vez degrradan frmacos (peptdiccos, por eje
emplo)
impossibilitando su
u administrac
cin por va o
oral.
La
as porcioness restantes, yeyuno
y e le
eon, presenta
an pH crecie
ente (alrededdor a 8 en la
a zona
ms distal), dim
metro interno decreciente
e y menor n
mero de pliegues, si bieen se conse
erva la
capaccidad absorttiva de la mucosa.
All igual que en
e el estma
ago, los movvimientos pe
eristlticos de contraccin de las pa
aredes
muscculares, proveen la fuerza
a que impulssa el contenid
do a lo largo del intestinoo delgado.
91
Colon
Separado del intestino delgado mediante la vlvula ileocecal, el colon carece de
microvellosidades por lo que la absorcin de frmacos y nutrientes es muy limitada, si bien
algunos frmacos como teofilina y metoprolol tambin pueden absorberse en esta regin. La
falta del efecto solubilizante del quimo y del fluido digestivo (el contenido clico es slido o
semislido por la constante reabsorcin de agua) tambin atentan contra la disolucin y/o
absorcin de frmacos.
Su principal funcin es convertir los alimentos en heces, absorber las vitaminas esenciales
producidas por las bacterias intestinales, y recuperar el agua de las heces. Se encuentra
recubierto de mucina, la que acta como lubricante y protectora de la mucosa. Los frmacos
que se absorben bien a nivel del colon son buenos candidatos para formas de dosificacin de
liberacin sostenida. Los microorganismos aerobios y anaerobios del colon pueden
metabolizar algunos medicamentos: L-dopa y lactulosa, por ejemplo, son metabolizados por
las bacterias entricas.
92
Factores primarios que influyen la absorcin oral de frmacos
Solubilidad
La solubilidad de un soluto es la cantidad mxima del mismo que puede disolverse en una
cierta cantidad de solvente (o de solucin) a una temperatura dada. Es una propiedad
fisicoqumica estrechamente relacionada con el grado de ionizacin y el coeficiente de particin
aceite/agua del soluto (droga), factores que tambin afectan directamente a la permeabilidad
de la membrana a dicha droga. Esta relacin solubilidad/permeabilidad es lo ms importante a
considerar en el caso de frmacos, ya que si bien las drogas lipoflicas presentan baja
solubilidad acuosa, generalmente poseen una alta permeabilidad de membrana, y viceversa.
Otro ejemplo de esta relacin se encuentra analizando la influencia del pH y del grado de
ionizacin: las formas ionizadas son generalmente ms solubles en agua que las no ionizadas,
pero stas ltimas se absorben ms fcilmente en el tracto GI por difusin pasiva. Por lo tanto,
debido al pH del intestino delgado (5-8), los frmacos que sean bases dbiles presentaran una
absorcin favorecida por predominio de la forma no ionizada, mientras que los cidos dbiles
se encontrarn mayoritariamente en forma ionizada. Sin embargo, su disolucin se ver
favorecida, y la gran superficie de absorcin del intestino delgado suele ser suficiente para
compensar dicha desventaja y permitir la absorcin completa de muchos frmacos dbilmente
cidos.
Permeabilidad
La permeabilidad (P, cm/s) refleja las propiedades fisiolgicas de la membrana GI hacia los
solutos, por lo que la permeabilidad de un frmaco a travs de dicha membrana determinar la
fraccin del mismo que es absorbida. Es una propiedad directamente relacionada con el
mecanismo de transporte a travs de la membrana GI, por lo que su expresin se modifica
segn se trate de difusin pasiva (ecuacin 6.1), transporte activo (ecuacin 6.2) o una
combinacin de ambos (ecuacin 6.3).
6.1
1
6.2
6.3
93
Puede verse que para un soluto dado que se absorba por va pasiva, la permeabilidad ser
una constante, mientras que la permeabilidad total, (al igual que la permeabilidad por
transporte activo) ser independiente de la concentracin slo cuando C << Km.
Velocidad de disolucin
La disolucin se define como la transferencia de masa desde un slido al medio de
disolucin o solvente que lo rodea. Es una propiedad dinmica que se modifica en el tiempo, y
fisicoqumicamente puede representarse como el proceso inverso a la cristalizacin:
desintegracin de la estructura cristalina bajo la accin del disolvente que la rodea.
Si una forma de dosificacin posee al frmaco en estado slido (cpsulas, comprimidos,
suspensiones, etc), el mismo debe disolverse en el tracto GI antes de que la absorcin tenga
lugar. Para frmacos de baja solubilidad y alta dosis, ser un proceso lento, y la velocidad de
disolucin ser el paso limitante de la velocidad para la absorcin.
Como ya se vio en el captulo 1, la velocidad de disolucin de un frmaco puede
representarse mediante la siguiente expresin, derivada por Nernst y Brunner en el ao 1904 a
partir de la teora de Noyes y Whitney (1897) por aplicacin de la ley de difusin de Fick:
6.4
94
Factores secundarios que influyen la absorcin de frmacos:
I. Factores biolgicos
Vaciado gstrico
Cuando un medicamento es ingerido, el mismo alcanza rpidamente el estmago, pero slo
luego de que se produzca el vaciado gstrico (VG) ser capaz de alcanzar la porcin inicial del
intestino delgado. Debido a que el duodeno tiene la mayor capacidad para la absorcin de
drogas, una demora en el tiempo de VG posiblemente se traduzca en una menor velocidad (y
generalmente tambin cantidad) de droga absorbida, es decir, en una menor biodisponibilidad.
El VG ocurre tanto en ayunas como luego de la ingestin de comidas, sin embargo los
patrones de motilidad son diferentes en ambos casos. En ayunas, o al finalizar el perodo
postprandial, la actividad motora se realiza bajo el control del complejo motor migratorio (CMM),
patrn elctrico y motor encargado del vaciamiento de alimentos slidos no digeribles. El CMM
tiene una duracin aproximada de 100 minutos y consta de cuatro fases:
1. La fase I (o de quietud relativa) constituye el 50-60% del ciclo y se caracteriza por
su inactividad, slo con algunas ondas contrctiles ocasionales que no generan
movimientos propulsivos;
2. La fase II (o de contracciones intermitentes) constituye un 20-30% del ciclo y es
cuando aumenta la frecuencia de las contracciones, si bien siguen siendo
irregulares y no generan fenmenos propulsivos.
3. La fase III (o de contracciones intensas) tiene una duracin aproximada de 10
minutos y es cuando se generan ondas contrctiles propulsivas regulares y
frecuentes. Durante esta fase el ploro permanece totalmente relajado, lo que
permite el vaciamiento del contenido gstrico que no alcanz a ser trasformado en
quimo (slidos no digeribles).
4. Fase IV (o de desaceleracin), es un perodo muy corto, alrededor de 5 minutos,
donde el estmago retoma a fase I.
Si finalizado el ciclo no se ha producido la ingesta de alimentos, el mismo vuelve a
comenzar, por lo que el CMM se produce cclicamente durante todos los perodos
interdigestivos. En los perodos postprandiales, es decir luego de la ingesta de cualquier
bebida o sustancia digerible, se interrumpe el CMM y predominan contracciones regulares.
Para atravesar el ploro, una partcula deben tener menos de 2-3 mm (90% de las partculas
que lo atraviesan tienen menos de 0,25 mm), partculas ms grandes se vacan ms lento y
con una cintica mucho menos previsible.
La figura 6.6 representa esquemticamente las contracciones tpicas en ayunas y luego de
la ingesta de alimentos.
95
Figura
a 6.6. Patrones de motilidad tp
picos del estmago en estado en
e ayunas y diggestivo.
La
a llegada de
e un medica
amento al e
estmago, por
p lo tanto, se ver accompaada de la
interrrupcin del CMM,
C ya que
e normalmen te los medic
camentos se toman en foorma concom
mitante
con a
algn lquido
o o alimento. Como el ag
gua se vaca rpidamente
e, sin partici pacin moto
ora del
antro
o, debido al gradiente
g de presin entrre el fundus y el duoden
no, mientras que los alim
mentos
siemp
pre requieren un tiempo mayor para
a su vaciado, es compresible la indiccacin habitu
ual de
nistrar los medicamentos
admin m s en ayunas , con agua, ya que de esa manera sse garantiza,, en la
mayo
ora de los ca
asos, la may
yor velocidad
d de absorciin del frma
aco y un efeecto farmaco
olgico
relativvamente rp
pido.
So
on muchos los
l factores que influyen
n sobre el vaciado gstrrico, la tablaa 2 a continu
uacin
prese
enta un resum
men de los principales.
p
T
Tabla 6.2. Bre
eve descripc
cin de los prrincipales fac
ctores que in
nfluyen el vacciado gstric
co.
Facto
ores depend
dientes del individuo
i
Sexo En genera
al, las mujeress presentan mayores tiempo
os de VG que los hombres
El estrs aumenta
a la ve
elocidad de VG
G; la depresin
n y la fatiga, een cambio, la
Estado emocional
disminuyeen
Si el pacie
ente se encue ntra acostado o, el VG se rale
entiza si est hacia el lado izquierdo y
Posicin del cuerpo
o
se aceleraa si la posicin
n es sobre el lado derecho
La diabete
es, el hipotiroid
dismo, y algun
nas lesiones GI
G (lcera duoodenal o pilricca,
Enferm
medades estenosis pilrica) aume entan el tiemp
po de VG. En el
e hipertiroidissmo, por el contrario, el
VG se pro
oduce ms rp pidamente
Ejercicio El ejercicio
o intenso pued
de aumentar el
e tiempo de VG
V
Facto
ores depend
dientes del alimento
a ing
gerido
96
Por encima de cierta concentracin, los cidos y las bases son inhibidores del VG. A
pH valores fisiolgicos de pH no llegan a observarse dichos efectos, s en estado de
hiperclorhidria o tras la administracin de elevadas dosis de anticidos.
Presin osmtica Altas concentraciones de ciertos iones, azcares y electrolitos tienen a retardar el VG
Otros
Los frmacos con accin sobre el sistema nervioso autnomo suelen afectar el VG: los
Drogas colinrgicos y bloqueantes adrenrgicos activan el VG, mientras que por el contrario los
anticolinrgicos y los adrenrgicos lo inhiben.
97
complejos insolubles, a la vez que por su accin tensioactiva pueden favorecer la absorcin de
frmacos liposolubles.
Otros componentes presentes en los fluidos GI capaces de afectar la BD de un frmaco son
las enzimas digestivas (proteasas, lipasas, esterasas, descarboxilasas, entre otras), cuya
actividad puede ser aprovechada para el diseo de profrmacos (steres, ms comnmente),
inactivos en su forma original pero activos luego de un paso de degradacin enzimtica.
La flora bacteriana intestinal tambin es un factor a tener en cuenta, debido a su elevado
potencial metablico. Ms predominante en la zona del colon, la flora GI humana se caracteriza
por llevar a cabo reacciones de tipo hidrlisis y reduccin. La hidrlisis de los conjugados
glucurnidos de frmacos excretados en la bilis regeneran al frmaco, que puede reabsorberse
dando lugar a un ciclo enteroheptico del mismo (ver ms detalles en el Captulo 4).
Quiz el aspecto ms relevante de los fluidos GI en cuanto a su influencia en la absorcin
de frmacos sea el pH, ya que el mismo es capaz de modificar el grado de ionizacin de un
frmaco, su solubilidad y velocidad de disolucin. El pH GI depende de la salud general del
individuo, condiciones de enfermedad, edad, tipo de alimentacin, estado prandial, a la vez que
puede ser modificado por ciertos frmacos. Por ejemplo, los anticolinrgicos y bloqueadores H2
aumentan el pH gstrico, por lo que pueden disminuir significativamente la biodisponibilidad de
algunos frmacos dbilmente bsicos con solubilidad pH-dependiente.
Alimentos
El estudio de las interacciones entre alimentos y frmacos es una tarea compleja, en
extremo dependiente de qu alimento y frmaco se considere, y especialmente relevante en el
caso de frmacos de estrecho margen teraputico. Se trata de interacciones muy diversas y
frecuentes, aunque a manudo difciles de detectar, no slo por la diversidad de alimentos que
un paciente ingiere sino tambin porque presentan elevada variabilidad inter (en incluso intra)
individual.
A continuacin se presentan algunos ejemplos tpicos de interacciones
alimentos/medicamentos:
- Las comidas con alto contenido graso estimulan la secrecin de sales biliares, las
que a su vez pueden aumentar la solubilidad y/o biodisponibilidad de ciertos
frmacos liposolubles como espironolactona o griseofulvina.
- Un alto contenido de protenas puede aumentar el pH gstrico y, por tanto, disminuir
la disolucin de frmacos dbilmente bsicos
- Comidas altas en caloras disminuyen la velocidad de vaciado gstrico, por lo que
retrasan la velocidad de absorcin y la aparicin del efecto teraputico. Para otros
frmacos como la nitrofurantona esto puede resultar beneficioso ya que una mayor
residencia estomacal favorece la disolucin completa del activo.
- Ciertos componentes de los alimentos pueden combinarse con los frmacos
(complejacin, adsorcin) para reducir la biodisponibilidad de los mismos. Algunos
98
ejemplos tpicos son las tetraciclinas con los iones Ca(II) y Mg(II) de la leche y la
adsorcin de digoxina a la fibra dietaria.
- Los alimentos tambin puede influir sobre la biodisponibilidad de un frmaco a nivel
presistmico. Los jugos de fruta, tpicamente el de pomelo, inhiben irreversiblemente a
diversas enzimas del Citocromo P450 (especialmente el CYP3A4 a nivel intestinal)
como as tambin a ciertos transportadores de eflujo (Pgp, MRPs), provocando un
aumento en la biodisponibilidad de los sustratos de dichas enzimas o transportadores.
El etanol en forma aguda resulta inhibidor enzimtico, mientras que su consumo crnico
produce induccin metablica (fases I y II).
Edad
En los recin nacidos, por ejemplo, la absorcin de frmacos es significativamente menor
debido a que sus fluidos GI son menos cidos, y presentan menor volumen de lquido
intestinal, menor velocidad de vaciado gstrico, y menor rea superficial y flujo sanguneo
intestinal.
Tanto los excipientes como la forma farmacutica pueden afectar la absorcin del frmaco.
En los comprimidos, por ejemplo, la adicin de agentes disgregantes puede mejorar la
velocidad de disolucin del principio activo. Los agentes tensioactivos, tales como Tween-80,
pueden aumentar la solubilidad de frmacos poco solubles, a la vez que pueden mejorar la
permeabilidad del frmaco. Otro ejemplo son los recubrimientos entricos, los cuales resisten la
accin de los fluidos gstricos y se disgregan cuando el pH se incrementa a nivel intestinal,
evitando as la degradacin cida de ciertos frmacos. Este tipo de recubrimientos se emplea
tambin para proteger a la mucosa gstrica, ya que muchos frmacos administrados por va
oral son irritantes para el estmago, pudiendo causar nuseas, dolor o sensacin de ardor
estomacal. Sin embargo, dado que los comprimidos con recubrimiento entrico mantienen su
integridad a nivel estomacal, y por otro lado poseen un tamao mayor a los 2-3 mm, los
mismos abandonarn el estmago en la fase III de algn CMM posterior a la administracin,
hecho que conduce a la biodisponibilidad errtica de este tipo de formas farmacuticas.
El tipo de formulacin, vehculo o forma farmacutica est directamente relacionado a las
caractersticas de absorcin del frmaco. Por ejemplo, aquellos medicamentos en los que el
frmaco se encuentra disuelto (soluciones, jarabes, cpsulas blandas) tendrn generalmente
una mayor velocidad de absorcin que aquellos formulados con el frmaco en estado slido
(comprimidos, suspensiones), en tanto el proceso de liberacin no es necesario o es muy
rpido. Tambin es posible modular la biodisponibilidad de un frmaco a travs de las
caractersticas farmacotcnicas del medicamento. Las formas clsicas de liberacin intestinal
prolongada y retardada son el ejemplo ms conocido, aunque no se tratarn aqu con detalle.
Otro ejemplo lo constituyen las formulaciones donde se intenta la liberacin gstrica del
99
frmaco mediante el retraso del vaciado gstrico, especialmente tiles para frmacos de accin
local en el estmago (misoprostol, anticidos, ciertos antibiticos utilizados en el tratamiento de
lceras gstricas asociadas a Helicobacter pylori); con estrecha ventana de absorcin
(furosemida, atenolol, L-dopa); inestables al pH intestinal (captopril); y/o insolubles al pH
intestinal (ej. bases dbiles, diazepam, verapamil). Ejemplos de este tipo de vehculos son:
- Sistemas de baja densidad: retrasan el vaciado gstrico por mantenerse flotando
en el estmago tiempos prolongados (algunos hasta por 12 h), lo que se consigue
incorporando aire a la formulacin (produccin de gas por efervescencia, cmaras
de aire) o empleando materiales de baja densidad (sustancias grasas, aceites,
espumas).
- Sistemas mucoadhesivos: constituidos principalmente por polmeros hidroflicos,
que en contacto con el fluido gstrico forman una capa gel con capacidad de
interaccionar con la mucosa gstrica. Estos sistemas son ms usados para otras
vas de administracin (bucal, vaginal, transdrmica), ya que las caractersticas del
tracto GI (motilidad, pH, mucina gstrica, imposibilidad de ejercer presin) hacen
que sea difcil lograr la adhesin.
- Sistemas expansibles: son sistemas inicialmente pequeos pero que se hinchan en
contacto con los fluidos GI, pudiendo incrementar su volumen entre 2 y 50 veces,
frecuentemente como resultado de la absorcin osmtica de agua. Estudios
animales realizados con productos de este tipo, basados en hidrogeles
superporosos, demostraron tiempos de residencia gstrica de 2-3 h (en ayunas) y
hasta de 24 h con alimentos.
Hay dos sitios principales dentro de la cavidad bucal que pueden ser utilizados para la
absorcin sistmica de frmacos: la regin sublingual (SL) y la regin bucal, esta ltima
ubicada entre la mucosa oral y el arco mandibular. Estas dos zonas, a diferencia de las dems
regiones bucales (como el paladar duro, las encas o la superficie dorsal de la lengua) no
poseen epitelios queratinizados, por lo que son ms favorables para la absorcin de frmacos.
La caracterstica principal de estas vas de administracin es la rapidez de inicio del efecto
teraputico, lo que se debe al elevado flujo tanto sanguneo como linftico de la cavidad oral.
Adicionalmente, las sustancias absorbidas a dicho nivel alcanzarn la circulacin general sin
prdidas debidas a un primer paso heptico, ya que el drenaje venoso bucal desemboca en la
vena cava superior.
Algunas ventajas de la administracin de frmacos a travs de la mucosa oral son:
- Se logra un inicio rpido del efecto teraputico, no solo por la elevada irrigacin de
la zona sino tambin a la falta de factores GI que retrasan la absorcin (vaciado
gstrico, presencia de alimentos, enfermedad gstrica, etc.).
100
- Se elude la circulacin portal, lo que permite mejorar la biodisponibilidad de un
frmaco (respecto a la va oral) evitando el primer paso de metabolismo
intestinal y heptico.
- No se expone el principio activo al medio agresivo GI, por lo que es posible la
administracin bucal de algunos frmacos (peptdicos, por ejemplo) que de lo
contrario seran degradados por el pH o las enzimas GI.
- Puede realizarse en pacientes inconscientes, con dificultades en la deglucin,
nuseas o sndrome de malabsorcin.
Por otro lado, la mayor limitacin de este tipo de administracin es que, debido al pequeo
tamao de la cavidad oral, nicamente frmacos muy potentes podrn ser eficaces por estas
vas. La mucosa bucal ofrece alrededor de 200 cm2 de rea para la absorcin de frmacos, es
decir unas diez mil veces menos que el duodeno.
Otra desventaja es la dificultad para mantener al medicamento en el sitio, as como la
necesidad de que el paciente se abstenga de tragar, hablar o beber durante la administracin
para no afectar el tiempo de residencia en que el medicamento se encuentra en contacto
directo con la mucosa. Esta va se encuentra restringida para frmacos amargos o de mal
sabor, ya que adems de la incomodidad del paciente, este tipo de frmacos genera excesiva
produccin de saliva, lo que aumenta el riesgo de deglucin del frmaco.
Si bien la absorcin puede producirse por cualquiera de los mecanismos para y transcelular
estudiados, predomina la difusin pasiva de frmacos desde la fase acuosa salival a travs de
las membranas de las clulas de la mucosa oral. Por lo tanto, se absorben bien aquellos
frmacos de polaridad intermedia, ya que una lipofilia excesiva limita la disolucin del frmaco,
de la misma manera que el exceso de polaridad limita la difusin a travs de las membranas.
Tambin es importante el grado de ionizacin: se absorben mejor los compuestos menos
ionizados al pH salival.
101
ventrculo izquierdo por reduccin el retorno venoso) con tan slo una pequea dosis
absorbida. Administrados por va bucal o SL, se logra la rapidez de accin necesaria, con las
ventajas adicionales de:
- El efecto puede ser detenido fcilmente, lo que no ocurre cuando se emplean las
vas parenterales.
- Se evita el extenso metabolismo que sufren estas drogas durante su paso por el
hgado cuando se administran por va oral.
La Figura 6.7 muestra los niveles sricos de nitroglicerina (NTG) obtenidos luego de su
administracin por va sublingual, oral y transdrmica. Se ve que por va SL, se alcanza el
mximo de concentracin antes de los 10 min. Sin embargo, la tasa de eliminacin del frmaco
tambin es rpida, por lo que dicha ruta slo es adecuada para el tratamiento agudo. Los
tratamientos crnicos se realizan por va oral, a pesar de que se requieren dosis relativamente
altas para superar la eliminacin presistmica del frmaco.
Ungento 2% - 16 mg de NTG
0,8
Cpsula oral - 6,5 mg de NTG
0,6
0,4
0,2
0
0 20 40 60 80 100 120
Tiempo (min)
Figura 6.7. Concentraciones plasmticas de nitroglicerina (NTG) luego de la administracin de un comprimido sublingual de
0,3 mg de NTG (crculos abiertos), cpsula oral de 6,5 mg de NTG (asteriscos) y un ungento al 2%, equivalente a 16 mg de
NTG (tringulos negros). Adaptada de Blumenthal HP et al. Br. J. Clin. Pharmacol.4, 241-2 (1977).
102
2.3 Va rectal
103
Oral 300 mg
IV 200 mg
Concentracin plasmtica de
lidocana (g/ml, log scale)
0,81 Rectal 300 mg
0,27
0,09
0,03
0 80 160 240 320 400 480
Tiempo (minutos)
Figura 6.8. Concentraciones plasmticas de lidocana luego de su administracin a un voluntario sano por va IV (cuadrados
grises), oral (rombos) y rectal (tringulos). Adaptada de Boer, AG et al. Clin. Pharmacokinet 7, 285-311 (1982).
104
En cuanto a la forma farmacutica, las ms empleadas son las formas de dosificacin slidas,
tanto supositorios (con base emulsin o suspensin) o cpsulas de gelatina (de soluciones o
suspensiones), y las formas lquidas o enemas, tanto de soluciones o suspensiones, y
clasificados segn el volumen en macroenemas (> 100 ml) o microenemas (1-20 ml).
La absorcin de frmacos a partir de soluciones acuosas y alcohlicas puede ocurrir muy
rpidamente, lo que ha demostrado ser de gran valor teraputico, por ejemplo en la rpida
supresin de los ataques convulsivos agudos con diazepam. Cuando las drogas se presentan
en solucin medicamentosa, la absorcin por el recto no representa ningn problema, excepto
cuando el frmaco es demasiado polar para difundir a travs de la pared intestinal. Se ha
demostrado que en tales casos, la combinacin con potenciadores de la absorcin (por
ejemplo, cido saliclico) aumenta considerablemente la disponibilidad sistmica de tales
frmacos en animales de experimentacin.
Por otro lado, la absorcin a partir de supositorios es generalmente ms lenta y muy
dependiente de la base de supositorio, el uso de tensioactivos u otros aditivos, tamao de
partculas del ingrediente activo, etc. En general, un supositorio cuya base es soluble en agua
(polietilenglicol, glicerina) se disuelve y libera el frmaco; mientras que bases oleosas de bajo
punto de fusin deben fundir a la temperatura corporal para liberar el frmaco. Algunos
supositorios contienen un agente emulsionante que mantiene el aceite graso emulsionado y el
medicamento disuelto en l. La Figura 6.9 muestra la influencia de la forma farmacutica sobre
la BD del frmaco prometazina.
25
Supositorio 25 mg
Concentracin plasmtica de
Solucin oral 25 mg
Prometazina (ng/ml)
Solucin rectal 25 mg
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (h)
Figura 6.9. Concentraciones plasmticas de prometazina luego de la administracin de 25 mg a un voluntario humano
mediante una solucin oral (tringulos), solucin rectal (cuadrados) y supositorio (rombos)). Adaptada de Boer, AG et
al. Clin. Pharmacokinet 7, 285-311 (1982).
105
3. Otras vas de administracin de medicamentos
106
- Nebulizadores, capaces de convertir una solucin acuosa o suspensin de frmaco
micronizado en un aerosol, ya sea por una corriente de aire de alta velocidad o por
energa ultrasnica.
- Inhaladores de polvo seco, tanto en envases individuales como multidosis.
El destino de los compuestos extraos dentro del pulmn depende en gran medida de su
solubilidad y lipofilicidad. Dependiendo de su tamao, las partculas insolubles, tales como
polvos y microorganismos, pueden quedar atrapadas en las secreciones mucosas o ser
rpidamente fagocitadas por los macrfagos alveolares, mecanismos que aseguran la
esterilidad de los alvolos a pesar de la inhalacin rutinaria de grandes cantidades de
microorganismos. Por el contrario, los compuestos que logran disolverse en el agente
tensioactivo pulmonar son susceptibles de absorberse por transporte activo y/o difusin pasiva
a travs tanto de los poros acuosos como de las zonas lipdicas de las membranas epiteliales.
Los compuestos lipfilos voltiles y no voltiles son rpidamente absorbidos a travs de las
membranas lipdicas, y el abundante flujo sanguneo de la zona asegura que los compuestos
sean luego transferidos rpidamente a la circulacin sistmica. La absorcin de compuestos
hidrfilos es generalmente ms lenta y tiende a disminuir al aumentar el peso molecular,
realizndose a travs de los poros acuosos de diversos tamaos presentes en el epitelio
pulmonar. Ciertos compuestos hidroflicos que no se absorben bien por va GI s lo hacen por
va respiratoria, como el cromoglicato de sodio y la gentamicina.
Adems, existen al menos dos sistemas de transporte activo a nivel pulmonar, uno para
aminocidos y otro para aniones orgnicos. El cromoglicato de sodio es transportado por este
ltimo, por lo que se considera que su absorcin se produce tanto de forma pasiva como activa.
Se debe tener en cuenta que evaluar la absorcin pulmonar de compuestos no voltiles es
un proceso complejo, ya que mediante el uso de aerosoles solamente entre el 5 y el 20% de la
dosis administrada logra depositarse en pulmn, mientras que parte de la dosis remanente
puede alcanzar la circulacin sistmica a travs del tracto gastrointestinal, complicando la
interpretacin de los resultados.
La morfologa de pulmn es tal que para lograr la deposicin efectiva de drogas es necesario
controlar numerosas variables, entre ellas tamao y densidad de las partculas. El tamao de
partcula del aerosol es crtico para determinar el grado de penetracin en los bronquiolos. Para
obtener la mxima eficacia, las partculas/gotas que contienen el frmaco deben ser de un tamao
tal que asegure su depsito en las regiones inferiores del pulmn, es decir, 2-5 m de dimetro. En
el caso de partculas ms grandes (> 5 m), la inercia las hace viajar una determinada distancia sin
modificar su trayectoria, por lo que luego impactan y se depositan, no avanzando en general ms
107
all de la cavidad orofarngea. Las partculas pequeas (< 5 m), avanzan ms profundamente en
los bronquiolos y logran alcanzar la membrana alveolar, por mecanismos de sedimentacin o
difusin (ste ltimo slo vlido para partculas de tamao << 0,5 m).
La figura 6.10 muestra esquemticamente la deposicin de partculas inertes en las distintas
regiones del tracto respiratorio (orofarngea, bronquial y alveolar), en funcin del tamao de las
mismas (datos modelados). Se ve que la deposicin total tiene un mnimo en 0,5 m, ya que
para ese dimetro todos los mecanismos de deposicin son ineficientes: las partculas son
demasiado grandes para ser transportadas por difusin y demasiado pequeas para ser
depositadas por sedimentacin y/o impactacin. A partir de un dimetro aerodinmico > 1 m
las partculas aumentan su deposicin por sedimentacin, logrando el mximo de deposicin
alveolar cuando su dimetro es aproximadamente 3 m. Para dimetros mayores predomina la
deposicin bronquial y orofarngea, por lo que se considera ptimo el intervalo 1 5 m.
100 100
Cavidad Cavidad
80 orofarngea 80 orofarngea
%Depositado
%Depositado
60 60
40 40
20 20
0 0
0,1 Dimetrodepartcula(m)
1 10 0,1 Dimetrodepartcula(m)
1 10
Figura 6.10. Se muestran datos modelados para partculas monodispersas de deposicin regional en funcin del
tamao de partcula, para un pulmn sano. Volumen de inhalacin: 1,5 L. Izquierda: flujo 200 ml/s. Derecha: flujo de
1000 ml/s. Adaptada de Scheuch G et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 58, 996-1008 (2006).
3.2 Va nasal
108
tanto locales como sistmicas, y que se presenta como una va alternativa, no invasiva,
especialmente til en el caso de frmacos extensamente metabolizados o lbiles en el medio
GI. Se encuentra limitada, sin embargo, a pequeos volmenes administrados (25-200 l), por
lo que se requiere que el frmaco posea elevada solubilidad en agua para alcanzar la dosis
efectiva en ese pequeo volumen. Adicionalmente, el activo debe poseer un peso molecular <1
kDa para que pueda ser absorbido, y no debe resultar irritante ni daar la mucosa nasal.
La Tabla 6.3 presenta algunos ejemplos de medicamentos administrados por esta va,
desde vasoconstrictores locales para la rinitis hasta productos biolgicos e incluso una vacuna
de administracin nasal.
La cavidad nasal se inicia en las fosas nasales, las cuales renen y dirigen el ingreso de
aire. Detrs se encuentra la regin que contiene los cornetes y el epitelio nasal, terminando
finalmente en la nasofaringe, donde termina el tabique que divide la cavidad nasal en dos
mitades y la cavidad se convierte en una sola.
109
La mucosa nasal es una zona muy vascularizada y de fcil acceso, cuyo epitelio est
constituido principalmente por clulas ciliadas, como as tambin por glndulas mucosas y
clulas caliciformes (o de Globet) encargadas de producir y almacenar la mucosidad nasal
(Figura 6.11). Se trata de una zona no queratinizada (a pesar de su continuidad con el exterior)
que acta como barrera para la absorcin de sustancias extraas y frmacos.
Sin embargo, las sustancias que ingresan por va nasal rara vez logran un contacto
prolongado con la superficie de las clulas debido a la presencia del moco, que forma una capa
en la parte superior de la mucosa, y es impulsado por las cilias de las clulas epiteliales, por lo
que toda sustancia que ingresa con el flujo de aire puede asociarse con el fluido periciliar y ser
forzada hacia atrs en la nasofaringe hasta su deglucin.
Otro problema asociado a la administracin nasal de frmacos es la posible irritacin de la
mucosa. Aunque es improbable que la dosificacin espordica dae el epitelio y/o las cilias,
aplicaciones crnicas pueden conducir a problemas de irritacin y toxicidad (causados por el
ingrediente activo o por otros componentes de la formulacin, como los conservantes), y en
ltima instancia pueden daar las cilias y comprometer las defensas del organismo.
Capa de mucus
Clula ciliada Clula de
Vesculas
Globet
secretoras de
Clula no mucina
ciliada
Membrana basal
Figura 6.11. Representacin esquemtica del epitelio nasal (columnar, no queratinizado), donde se observan las
clulas ciliadas responsables del mecanismo de aclaramiento mucociliar.
110
cercana a los 5-6 mm/min, por lo que en general ninguna partcula logra permanecer en
contacto con la mucosa nasal durante ms de 30 min.
Se trata de una va de administracin con gran variabilidad interindividual, ya que son
numerosos los factores fisiolgicos que pueden intervenir en la absorcin de un frmaco: las
dimensiones de la cavidad nasal (determinan la superficie disponible para la absorcin), flujo
sanguneo, capacidad metabolizadora de la mucosa, y la composicin y volumen de las
secreciones nasales. Son particularmente importantes ciertos factores patolgicos,
principalmente los cuadros alrgicos y/o infecciosos, que modifican mucho el nivel de secrecin
mucosa nasal, como as tambin la vascularizacin de la zona.
111
poliacrlico, polmeros de celulosa). Estos se adhieren a la capa de moco prolongando el tiempo
de contacto del medicamento con la superficie epitelial.
Por otro lado, se pueden emplear tambin sustancias modificadoras de la permeabilidad de
la mucosa (promotores de la absorcin), tales como sales biliares, cidos grasos, surfactantes,
quelantes como el EDTA, solventes orgnicos (DMSO, etanol), entre otros. Son muchas las
sustancias y los mecanismos por los que se puede promover la absorcin de un frmaco, sin
embargo el aspecto toxicolgico es fundamental, ya que la mayora de dichas sustancias son
irritantes, y no se cuenta con datos de seguridad por su uso a largo a plazo.
Bibliografa
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Shargel, L., Yu, (1993). A.B.C. Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics. (3ra. ed.).
Estados Unidos: Prentice-Hall International.
112
CAPTULO 6
Los procesos LADME y la nanotecnologa
milia Alberdi, Alan Talevi
Transporte de frmacos
113
seguridad y eficacia del tratamiento, es uno de los grandes desafos actuales de las Ciencias
Farmacuticas.
Hoy da gran nmero de frmacos de potencial uso en teraputica poseen caractersticas
biofarmacuticas inadecuadas, las cules dificultan su llegada a la biofase en tiempo y forma.
Una estrategia para mejorar las limitaciones intrnsecas de tales activos es el empleo de
vehculos o vectores que mejoren sus perfiles biofarmacutico y farmacocintico, sorteando
inconvenientes tales como: escasa solubilidad, inestabilidad fisicoqumica, rpida eliminacin, o
incapacidad del frmaco de atravesar ciertas barreras biolgicas. Adicionalmente, el empleo de
vehculos adecuados permitira limitar la toxicidad inespecfica (off target, fuera del blanco
molecular) del tratamiento.
Los objetivos anteriores no siempre se consiguen empleando los vehculos y formas
farmacuticas convencionales, plantendose la necesidad de recurrir a otros sistemas
innovadores, que denominaremos sistemas de liberacin avanzada o de ltima generacin.
Debe destacarse que los nanovehculos descritos con posterioridad en el presente captulo no
son los nicos sistemas de liberacin avanzada que se han estudiado para la entrega de
agentes teraputicos. Particularmente, podemos mencionar el uso de vectores virales como
vehculo para el transporte de agentes teraputicos de origen biotecnolgico (tales como
terapias gnicas). No obstante, la descripcin de tales vectores excede los alcances de este
volumen, que se enfocar en vehculos para el transporte y liberacin de pequeas molculas
tipo-frmaco, es decir, de ingredientes farmacuticos activos convencionales.
114
sobre
e la distribuci
n y eliminac
cin de un priincipio activo en el organis
smo. La nanootecnologa abre
a la
posib
bilidad de tra
aslocar el pa
aradigma tra
adicional de liberacin-ab
bsorcin-distrribucin por el de
absorrcin-distribuccin-liberaci
n. Esto exp
plica que un frmaco inc
corporado enn un nanove
ehculo
pueda
a ver su perfil farmacocin
tico complettamente modificado.
De
ebe subrayarse una vez ms que lo
os sistemas de liberacin
n convencionnales restring
gan al
frma
aco a una disstribucin b
sicamente in
nespecfica: para
p que el ingrediente aactivo accediese al
sitio d
de accin, to
odo el organ
nismo era po
otencialmentte expuesto al mismo. N
Naturalmente, para
comp
pensar esta distribucin
d in
nespecfica ell activo deba
a ser adminis
strado en dossis mucho ma
ayores
que la
as necesaria
as para el hip
pottico caso de conseguiir una distribu
ucin absoluttamente espe
ecfica
(en ccuyo caso el frmaco slo
o estara pre
esente en la biofase). Ms an, tejidos
os ajenos al blanco
b
terap
utico se vean expuesto
os al frmaco
o, con la con osibilidad de que se produjeran
nsiguiente po
intera
acciones inesspecficas. Se
e desprende que los vehc
culos tradicio
onales presenntaban limitac
ciones
intrnssecas desde el punto de vista
v de la toxxicidad del trratamiento (ev
ventos inesppecficos) y ta
ambin
desde
e el punto de vista econmico (ne
ecesidad de administrar dosis altass para comp
pensar
volm
menes de disttribucin elev
vados surgido
os de la distrib
bucin inespe
ecfica).
Co
omo ya se sugiri,
s adem
ms de la po
osibilidad de
e lograr una distribucin dirigida el uso
u de
nanottransportado
ores podra permitir la ssuperacin de
d ciertas ba
arreras bioquumicas com
mo por
ejemp
plo los transsportadores de eflujo po
oliespecficos de la superfamilia AB
BC. Dicho de
e otro
modo
o, la incidenccia de la nan
notecnologa en el proceso de distribucin no se limita nicam
mente
a la p
posibilidad de
d lograr una
a distribucin
n dirigida esp
pecficamentte hacia los tejidos blanc
co del
tratam
miento, sino que tambin
n comprende
e la posibilid
dad de superar ciertas bbarreras biol
gicas
acced
diendo a tejidos
t ente, estaban vedados
que,, anteriorme s para cieertos ingredientes
farma
acuticos acctivos. A co
ontinuacin discutiremos
s las caracttersticas paarticulares de
d los
proce
esos LADME
E para nanov
vehculos de uso farmac
utico.
Fig
gura 7.1. Esque
ema de diferenttes procesos de
e absorcin de frmacos administrados mediannte nanovehculos.
115
Absorcin de frmacos administrados mediante nanovehculos
116
La de diferentes
a endocitosiss puede ocurrrir a travs d s mecanismo
os bioqumiccos y morfol
gicos
(Figura 7.2), ta
ales como endocitosis mediada por clatrina
as, mediad a por caveolas,
macropinocitocis y endocitosis indepen
ndiente de caveolas
c y clatrinas, s iendo variab
ble la
especcificidad de cada uno de ellos (ess decir, algu
unos tipos de
d endocitossis son activados
selecctivamente po
or ciertos ligandos). La e
endocitosis desempead
d da por fagociitos profesionales,
tales como macr
fagos, neuttrfilos, mon ocitos y clu
ulas dendrtic
cas se denoomina fagoc
citosis.
El esstudio de las vas endocticas que in tervienen en zacin celulaar de nanoobjetos
n la internaliz
es de
e suma impo
ortancia ya que determiinan su desttino intracelu
ular, y por eende su efica
acia y
poten
ncial toxicida
ad. Es bien aceptado
a que
e este proce
eso es depen
ndiente del ttipo celular y de la
comp
posicin y do
osis del nano
oobjeto.
Po
or ltimo, ess fundamenta
al resaltar qu
ue las modifiicaciones superficiales dde los nanoobjetos
condiicionan su va de interna
alizacin celu
ular y consec
cuentemente
e su destino intracelular. De lo
anterrior se desprrende que un
u diseo raccional de los nanotransportadores ees elemental para
deterrminar su desstino en los organismos
o vvivos.
Disttribucin
n y libera
acin de l princip
pio activo
o conjuga
ado
a un
n nanosiistema
omo se vie
Co ene discutien
ndo, uno de
e los funda
amentos del uso de naanosistemas para
transporte y entrrega selectiv
va de frma
acos es el hecho de que
q los nanno-transporta
adores
117
podran entregar una dosis concentrada del activo en la vecindad de la biofase y de esta forma,
reducir la exposicin de otros tejidos al mismo. Pese a que este principio puede aplicarse
tericamente para el tratamiento de desrdenes muy diversos, debe destacarse que hasta el
momento la gran mayora de los esfuerzos para el desarrollo de terapias dirigidas basadas en
nanosistemas se han enfocado en tratamientos antineoplsicos.
La cesin dirigida de frmacos hacia ciertos blancos puede conseguirse aprovechando
las caractersticas fisiopatolgicas distintivas del tejido enfermo. Las estrategias incluyen:
a) su distribucin dirigida de manera pasiva; b) la distribucin dirigida de manera activa y;
c) el uso de sistemas inteligentes (smart systems) en los cuales la distribucin y/o
liberacin es dirigida mediante sistemas estmulo-respuesta. Asimismo, pueden
contemplarse sistemas multifuncionales que combinen de manera generalmente sinrgica
los mecanismos anteriores (Figura 7.3).
La distribucin y liberacin de frmacos dirigida de manera pasiva (muchas veces conocida
como targeting pasivo, por su denominacin en ingls passive targeting) aprovecha la
irregular, defectuosa y permeable vasculatura de tejidos tumorales, as como la ausencia de
drenaje linftico en los mismos, para localizar preferencialmente el complejo frmaco-
nanotransportador en clulas cancerosas (el conocido efecto de permeabilidad y retencin
aumentada, efecto EPR). Un enfoque similar podra concebirse para el tratamiento de otras
patologas en las que tambin se encuentra aumentada la permeabilidad vascular (por ejemplo
cuando existen eventos inflamatorios).
La distribucin y liberacin dirigida de manera activa (muchas veces conocida como
targeting activo, por su denominacin en ingls active targeting) se logra conjugando los
nanotransportadores con ligandos (anticuerpos, azcares, pptidos, vitaminas u otros) que se
unen selectivamente a receptores que estn expresados preferencialmente en los tejidos
blanco. Por ejemplo, algunos tipos de clulas cancergenas sobre-expresan receptores de
transferrina y folato. Como parte de una estrategia de targeting activo se conjugan entonces
nano-transportadores con transferrina, cido flico o anticuerpos para estos receptores.
Pese a ser alternativas promisorias, existen una serie de cuestionamientos al uso del
targeting activo, surgidos tanto de la experimentacin in vivo como de la experiencia clnica.
Uno de ellos se refiere a los niveles de expresin de los receptores especficos; la expresin de
los mismos puede ser transitoria, insuficiente y/o inespecfica. La sobre-expresin de
receptores en tumores no sucede sincrnicamente en todas las clulas tumorales y no conduce
necesariamente a una mayor acumulacin de nanoobjetos derivatizados; las clulas normales,
mucho ms numerosas, pueden competir exitosamente frente a las tumorales por la captura del
nanoobjeto. Asimismo, la endocitosis mediada por receptores que sucede a la interaccin
ligando-receptor, aunque veloz, es un proceso saturable. Diversos estudios han sugerido que la
decoracin con ligandos podra incrementar la transcitosis de nanoparticulas ms all de la
vasculatura tumoral, acercndolas al ncleo tumoral. Sin embargo, los nanoobjetos
derivatizados o estricamente estabilizados tienden a presentar un radio hidrodinmico mayor
que podra dificultar su penetracin en el tumor. Un tercer cuestionamiento se refiere al hecho
118
de qu
ue la incorpo nticuerpos a la superficie de nanoobje
oracin de an etos es un reeto estructura
al que
an n
no ha podido
o ser superad
do a escala i ndustrial.
Po
or ltimo, loss sistemas in
nteligentes a
aprovechan seales
o peculiaridadees en la vec
cindad
del ssitio de accin del frm
maco (como cambios de
e pH, ambie
ente reductoor) para libe
erar el
frma a localizada. Tales estm
aco de forma mulos pueden
n surgir de caracterstica
c as patofisiol
gicas
de los tejidos afe
ectados por determinada
d enfermedad
d (por ejemplo, la elevadda tasa meta
ablica
de lass clulas can
ncergenas suele
s dar lug censo en el pH de los tej
gar a un desc ejidos tumora
ales) o
pueden provenir del exterio
or (por ejem
mplo, bajo la aplicacin
n de estmuulos fsicos como
radiacin de longitud de onda
a especfica, ultrasonido, campos mag
gnticos o teemperatura).
De
ebe subraya
arse que el transporte y cesin dirigida de f
rmacos pueeden tener como
objetiivo final alca el tisular, cellular o inclus
anzar el nive so subcelula
ar (en este ltimo caso seran
s
tiless en terapia
as gnicas y el tratamiiento de pa
atologas en las que esstn involuc
cradas
organ
nelas celularres, como po
or ejemplo en
nfermedad mitocondrial).
m . Adicionalmeente, los sisttemas
coloid
dales tambiin se estu
udian para mejorar la
a distribuci
n de droggas hacia tejidos
t
caraccterizados po
or una vasc
culatura de baja permea
abilidad. Parrticularmentee, se ha inv
vertido
gran esfuerzo en mejorar el pasaje
p de f rmacos a tra
avs de la ba
arrera hemaatoenceflica, para
activo
os cuyo sitio
o de accin yace en el sistema nerrvioso centra
al. Algunas dde las estrategias
incluyyen el recub ulas polimriicas con pollisorbatos, lla conjugacin de
brimiento de nanopartcu
nanopartculas polimricas
p con
c anticuerrpos o ppttidos que interactan coon receptore
es de
transfferrina expre
esados a niv
vel cerebral y la conjuga
acin de nanopartculas de albmin
na con
apolip
poprotenas (Apo E, AII, CII, B y J) en
ntre otras.
119
El proceso de liberacin depender de cmo haya sido incorporado el frmaco al
nanosistema. Como se ha mencionado, existen varias opciones al momento de conjugar el
activo con el nanovehculo. Entre ellas, se pueden distinguir dos grandes categoras de
mtodos de carga de molculas activas en el nanotransportador: la primera incluye a la
encapsulacin fsica o la adsorcin del frmaco a travs de uniones no covalentes. La
segunda incluye formas de unin del frmaco a la matriz del nanotransportador a travs de
enlaces covalentes.
Dependiendo de la forma en que se incorpore el frmaco al nanotransportador y de la
composicin del sistema, la liberacin del activo ocurrir por uno o ms de los siguientes
mecanismos: difusin, reaccin qumica y activacin y transporte del solvente.
La liberacin a travs de difusin tendr lugar cuando el ingrediente activo se haya
incorporado al nanosistema como un reservorio central rodeado de una capa de naturaleza
generalmente polimrica, o cuando el frmaco se haya distribuido uniformemente en una matriz
de composicin homognea, en cuyo caso deber difundir a travs del componente mayoritario
del nanovehculo.
La liberacin a travs de una reaccin qumica tiene lugar cuando el polmero sufre
degradacin por las condiciones del medio fisiolgico, o cuando al encontrarse el frmaco
unido al transportador por un enlace covalente tiene lugar la ruptura del mismo.
En el caso de activacin por solvente, la misma sucede cuando la matriz del transportador
(en la cual se haya disperso el frmaco) sufre hinchamiento por contacto con el medio o por
efecto osmtico causado por el desplazamiento del solvente hacia el interior del nanosistema,
facilitando este proceso la liberacin.
120
Como se ha explicado, los nanosistemas de transporte de frmacos pueden conservar su
integridad luego de alcanzar circulacin general y la cintica de liberacin del frmaco puede
ser diseada, de manera tal de obtener tiempos medios de circulacin sangunea prolongados.
En relacin a la eliminacin bioqumica del frmaco (mediante biotransformacin o
excrecin facilitada por transportadores de eflujo), las interacciones entre el activas y las
enzimas metablicas y/o los transportadores de eflujo estarn impedidas mientras el mismo se
encuentre encapsulado o incorporado dentro del transportador.
En relacin a la excrecin de nanoestructuras, la va de excrecin ms frecuente ser la urinaria.
Segn lo reportado en gran nmero de estudios, existe acuerdo en que partculas con radio
hidrodinmico menor a 5.5-6 nm son rpidamente excretadas en la orina. As, aquellas cuyos
dimetros se encuentren por encima de este umbral tendern a incrementar el tiempo de vida
media del frmaco debido a que no sern eliminadas por va urinaria. Por otro lado, la membrana
basal del glomrulo, al estar compuesta principalmente por glucosaminoglucanos (polisacridos de
carga negativa), posee permeabilidad selectiva hacia molculas cargadas, siendo que las
macromolculas cargadas positivamente sern filtradas ms eficientemente que aquellas aninicas.
Aunque las nanoestructuras de cierto tamao podrn escapar a la filtracin glomerular, el
mayor inconveniente al que se enfrentarn ser la captacin de ellas por el sistema fagoctico
mononuclear (SFM). Este sistema es una parte del sistema inmune que se compone
principalmente por macrfagos y monocitos y se localiza mayoritariamente en ndulos
linfticos, pulmones, bazo e hgado. El mismo, tiene la capacidad de fagocitar no slo
microorganismos, sino tambin cuerpos extraos (entre ellos a las nanoestructuras). Tal
aclaramiento de las nanopartculas luego de su llegada a circulacin puede ocurrir muy
rpidamente, incluso dentro de los 5 minutos posteriores al acceso al torrente sanguneo. Es
conocido desde hace tiempo que las propiedades de superficie y tamao son los principales
determinantes de la distribucin y eliminacin de los nanosistemas. Las nanopartculas
desnudas (sin modificaciones superficiales) adsorben rpidamente protenas plasmticas
(principalmente opsoninas) y como consecuencia son rpidamente removidas del torrente
sanguneo por el SFM.
En resumen, el principal mecanismo de aclaramiento de frmacos transportados por
nanosistemas no se corresponde con aquellos mecanismos que efectan la eliminacin de
frmaco libre en sistemas convencionales, sino que es mayormente la respuesta inmune la que
condiciona el tiempo de circulacin sistmica de los nanosistemas; ocasionalmente, para el
caso de nanopartculas particularmente pequeas, la eliminacin renal puede ser relevante.
En la seccin anterior se discuti que, una vez en circulacin sistmica el destino del
nanosistema (frmaco conjugado con o encapsulado en un nanotransportador) ser, en gran
121
parte, la remocin por parte del SFM la responsable de la eliminacin. En otras palabras, luego
de acceder a circulacin el nanosistema ser reconocido por el sistema inmune del husped
y se desencadenar su remocin por parte de los fagocitos. Esto se da a travs de la adsorcin
de protenas del plasma (pertenecientes al sistema inmune) a la superficie de los cuerpos
extraos (en este caso los nanosistemas) que se encuentran en la circulacin, haciendo a
stos visibles a los fagocitos, proceso conocido como opsonizacin.
El nivel y la naturaleza exacta de las protenas plasmticas que se unen a la superficie de
una nanoestructura est condicionado por el tamao, forma, y otras propiedades de la misma
como hidrofobicidad y carga superficiales. Lo anterior condiciona la reaccin inmune que se
desencadena en el organismo. Las inmunoglobulinas y protenas del complemento son las
principales colaboradoras en el reconocimiento de partculas extraas por las clulas del SFM.
Para incrementar la probabilidad de xito en el transporte de frmacos es necesario
minimizar la opsonizacin y mejorar el tiempo de circulacin de nanotransportadores in vivo.
Esto puede conseguirse recubriendo los nanovehculos con polmeros o surfactantes
hidroflicos, o formulndolos con copolmeros biodegradables de caractersticas hidroflicas,
como polietilenglicol (PEG), xido de polietileno, poloxamina, poloxmero o polisorbatos
(Tween 20 o Tween 80).
El PEG es un polmero que ha mostrado ser de gran utilidad para este fin. Los
nanotransportadores recubiertos con PEG (pegilados) se vuelven invisibles al
reconocimiento de las clulas del sistema inmune y por ello experimentan tiempos medios de
circulacin sangunea mayores a sus anlogos desnudos. Aparentemente, este fenmeno se
logra a travs de efectos estricos y tambin osmticos de las cadenas de polmero que
dificultan la adsorcin de protenas.
Sin embargo, se han encontrado ciertas limitaciones en el uso de nanopartculas recubiertas con
este polmero. Algunos estudios sealan que luego de la administracin repetida de sistemas
pegilados en animales de laboratorio se desencadena una respuesta inmune que conduce a la
rpida remocin del nanosistema recubierto desde el torrente sanguneo (aclaramiento sanguneo
acelerado, en ingls accelerated blood clearance, ABC). De todas maneras, existen evidencias
que este fenmeno dependeran de la naturaleza y composicin del nanotransportador. A su vez, el
nivel de induccin de respuesta inmune (a causa de la induccin de IgM anti-PEG) estara
relacionado con el intervalo de tiempo entre una dosis y otra.
122
De
esde el pun
nto de vista de la morfo
ologa o arqu
uitectura de los nanoveehculos, pod
demos
menccionar los sig
guientes tipo
os bsicos de
e nanosistem
mas (Figura 7.4): liposom
mas, dendrm
meros,
micellas, nanoem
mulsiones, na
anopartcula s y nanoge
eles. Algunos
s de estos sistemas pu
ueden
estarr compuesto
os por matteriales de muy distinta naturalez
za; tal es el caso de las
nanopartculas, cuya
c sicin puede incluir mate
compos eriales polim
ricos, lipdiccos o inorg
nicos.
Otross sistemas, por su defin
nicin, estn
n restringidos
s a un determinado tipoo de materia
al; por
plo, el trmiino nanogele
ejemp es se refiere
e a estructurras obtenida
as a partir dde compuesttos de
naturraleza polim
rica. A conttinuacin se expone una
a breve desc
cripcin de ccada uno de ellos;
debe mencionarsse que los nanosistema
as de ltima
a generacin suelen seer hbridos, en el
sentid
do de que co
onjugan distiintos tipos de
e materiales
s e incluso distintos tiposs de nanosisttemas
en un
n sistema de mayor comp
plejidad.
Figura
a 7.4. Esquema
a de diferentes tipos
t de nanosis
stemas
Liiposomas: han
h sido utilizados como
o sistemas de
e transporte de frmacoss desde la dcada
del 60
0. Se pueden definir com
mo vesculass en las que un
u ambiente acuoso es eencerrado po
or una
membrana lipdicca, cuyos co
omponentess fundamenta
ales son, ge
eneralmentee, fosfolpido
os. Su
tamao puede va
ariar desde unos 30-40 n m hasta el orden
o de los micrmetross, y pueden ser
s uni
ultilamelares. Las propiedades de los liposom
o mu mas varan dependiendo
d o de su tam
mao,
comp
posicin lipdica y carga superficial,
s y del mtodo empleado para su prepaaracin.
Ell frmaco a transportar
t puede
p ser in corporado en el interior acuoso del liposoma o puede
p
estarr asociado a la membran
na lipdica de
el mismo, ya
a sea por interacciones ffsicas o mediante
union
nes qumicass covalentes..
Po
or ejemplo, la doxorrubic
cina es un f rmaco antica
ancergeno cuyo
c uso clnnico se ve lim
mitado
por ssus intolerab
bles efectos adversos, e
el ms peligrroso de los cuales es ssu cardiotoxicidad.
Este efecto se haya relacio
onado con la administtracin de dosis
d reiteraadas. Cuand
do se
123
admin
nistra a pacientes doxorrrubicina enca
apsulada en liposomas recubiertos
r ccon polietilen
nglicol,
la dosis y frecuen
ncia de administracin d isminuyen gracias a la mejor
m habilid ad del sistem
ma de
penettrar en el te
ejido malign a es menor y de esta manera el riesgo
no. La dosiss acumulada
poten
ncial de cardiotoxicidad se
s ve reducid
do.
De
endrmeros: El trmino dendrmero
o procede del
d griego dendron que significa rrbol o
rama
a. Se puede
en definir co
omo complejjos polimric
cos de estructura muy raamificada y forma
generalmente esffrica (aunqu
ue pueden o
obtenerse de
endrmeros asimtricos
a y dendrmero
os tipo
moo
o) que se ca
aracterizan por su particu
ular y bien definida arquitectura tridim
mensional, su
s alta
capaccidad de funcionalizacin
n y su baja p
polidispersin
n. .
Lo
os dendrmeros consta
an de una estructura tipo ncleo
o-capa, la cual posee
e tres
comp
ponentes to
opolgicos principales : a) un ncleo
n foca
al; b) capaas de unid
dades
consttitutivas ram
mificadas que se repiten
n dando lug
gar a las llam
madas genneraciones (cada
capa o ciclo de ramifica
acin consstituye una generacin) y una capa perifrica
funcio
onalizada que
q podr usarse para ligar qumic
camente mo
olculas de frmaco u otros
ligand
dos. Las ra
amas dendrticas conffieren arquittectura glob
bular o sem
miglobular y una
poten
ncial superficie altamentte funcionaliizada.
Lo
os dendrme
eros pueden obtenerse a partir de diversos ma
ateriales. Poor ejemplo, en
e los
dendrmeros tipo polipropilen-imina (P
PPI), el n
cleo es 1,4-diaminob
1 butano; para
a los
dendrmeros polia
amidoamina (PAMAM), e
el ncleo es
s bien amonio o bien 1,22 etilendiamina. El
aco a transp
frma portar puede ser asociad
do al dendrm
mero de varias formas: ppor encapsulacin
(inclu
usin en el ncleo), por oclusin
o denttro de los ca
anales del de
endrmero o por unin qu
umica
a la ssuperficie (ve
er Figura 7.5).
124
Micelas: son autoensamblados supramoleculares de sustancias anfiflicas que, en
ambientes acuosos, poseen estructuras de tipo carozo-cscara (en ingls, core-shell). La
mayora de las micelas de tamao nanomtrico estudiados como sistemas transportadores de
frmacos se componen de polmeros anfiflicos. La fuerza impulsora para el autoensamblado
de los anfifilos en el medio acuoso son sus interacciones hidrofbicas, cuando su
concentracin supera la concentracin micelar crtica.
Los sistemas transportadores de frmacos micelares, segn su composicin, en su mayora
se pueden clasificar en cuatro grupos: micelas de fosfolipdos, de polmeros plurnicos
(copolmeros de un xido de polietileno y una porcin hidrofbica como un xido de
polipropileno), de poli(L-aminocidos) y de polisteres.
125
- Nanopartculas slidas lipdicas: son una clase de nano transportadores que permite
el empleo de lpidos fisiolgicos y otros lpidos biocompatibles como parte de su
composicin. Esencialmente, su obtencin es similar a la de las nanoemulsiones
excepto porque el componente oleoso empleado se encuentra en estado slido a
temperatura ambiente, hecho que permite mayor control en la liberacin del activo.
Estos sistemas de transporte cuentan con las ventajas de evitar el uso de solventes
orgnicos en su preparacin, pudindose adems obtenerse con costos
relativamente bajos; por otro lado, por su carter biodegradable, se estima que se
tratara del tipo de nanosistema con mayor grado de biocompatibilidad.
126
TM
disminucin de la toxicidad mostrada por Abraxane (en comparacin con la
administracin de Taxol, la formulacin comercial de paclitaxel libre) pueden
atribuirse a su distribucin pasiva y a su retencin en clulas enfermas, en
comparacin con el frmaco libre. Adems, la toxicidad causada por uno de los
componentes del vehculo (cremophor) empleado en la formulacin de Taxol
TM
es eliminada en el Abraxane .
127
- Las nanopartculas de plata y de cobre, presentan por s mismas actividad
antimicrobiana adems de leve efecto antiinflamatorio y facilitador en la cicatrizacin
de heridas.
Los nanoobjetos podran provocar efectos a nivel celular que no han sido observados
anteriormente en ensayos in vitro con partculas o estructuras de mayor tamao. Por ejemplo,
podran causar dao mitocondrial, estrs oxidativo, alteraciones en la fagocitosis, agregacin
plaquetaria, inflamacin, alteraciones en las organelas y cambios en la morfologa celular, entre
otras. Estos efectos podran ser particularmente relevantes para partculas que superen el
128
tamao crtico para la filtracin glomerular y que por su naturaleza no sean biodegradables (por
ejemplo, nanosistemas metlicos y cermicos).
La citotoxicidad de los nanovehculos depender de diversos parmetros tales como
morfologa, carga superficial y tamao. Algunas caractersticas como hidrofobicidad y porosidad
podra inducir la produccin de especies reactivas de oxgeno. Los aspectos biolgicos como
tipo de lnea celular empleada en los ensayos de citotoxicidad in vitro y el protocolo de
exposicin (por ejemplo densidad celular, concentracin de partculas, composicin del medio y
tiempo de exposicin) an deben ser estandarizados.
Una vez en el interior celular, la toxicidad de los nanomateriales podra originarse por
interacciones indeseadas con el medio celular, que pueden ser causadas por sus propiedades
fisicoqumicas. Estas interacciones podran influir en eventos celulares, concluyendo en efectos
citotxicos: alteraciones celulares (tanto estructurales como morfolgicas), genotoxicidad
(expresin gnica, dao en el ADN, aberraciones cromosmicas, etc) y alteraciones
bioqumicas (como estrs oxidativo, peroxidacin lipdica, activacin de caspasas, etc.) que a
su vez podran gatillar respuestas celulares diversas (produccin de citoquinas inflamatorias,
irregularidades en el ciclo y proliferacin celular, disminucin de la funcin mitocondrial, etc.).
Algunos nanomateriales, podran tambin alterar el citoesqueleto, lo cual comprometera la
segregacin de cromosomas, y con ello la divisin celular.
Los efectos txicos de los nanomateriales raramente ocurren como eventos nicos,
aislados. En efecto un nanomaterial puede desencadenar una multitud de eventos en el interior
celular. Por ejemplo, la generacin de especies reactivas de oxgeno se encuentra asociada al
estrs oxidativo de la clula, que puede conducir a la muerte celular. Este perfil de toxicidad se
ha observado, por ejemplo, en estudios con nanopartculas de slica. Nanopartculas de slica
amorfa y de dixido de titanio induciran por otro lado respuestas celulares inflamatorias.
En relacin a la toxicidad in vivo de nano-sistemas, segn lo reportado se podra sealar
que, en general, la interaccin con nanoobjetos biodegradables y no biopersistentes representa
menores riesgos para la salud. La biopersistencia est relacionada con la incapacidad de
clulas fagocticas para procesar y eliminar el material, lo que conlleva al estrs oxidativo,
inflamacin crnica, y necrosis o generacin de tumores.
Una reaccin txica aguda importante luego de la administracin endovenosa de
nanoobjetos es el efecto CARPA (pseudo-alergia causada por la activacin del sistema de
complemento, en ingls Complement Activation Related Pseudo Allergy). Esta es una
reaccin de hipersensibilidad mediada por la liberacin de factores inflamatorios desde
mastocitos, iniciada por la activacin del complemento frente a material nanoparticulado, que
no requiere de la presencia de IgE. El distrs cardiopulmonar desencadenado por el efecto
CARPA puede ser letal en individuos susceptibles. El efecto CARPA se ha manifestado ante la
administracin de Doxil y de liposomas que no contienen PEG, como Ambisome
(nanosistema compuesto por anfotericina B encapsulada en liposomas, formulacin que se
encuentra en el mercado farmacutico), entre otras terapias.
129
An se desconocen las caractersticas estructurales de los nanoobjetos capaces de gatillar
la activacin de complemento, pero han podido establecerse ciertas generalidades que
permiten predecir la manifestacin del efecto CARPA. Por ejemplo, el complemento se activa
sobre superficies de carga positiva y aunque las cargas negativas o el potencial Z negativo no
son gatilladoras per se de activacin, la misma es sensible a la topografa superficial de cargas
negativas, como ocurre con Doxil, liposomas de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC)
metoxiPEGuilados. Tambin se activa frente a la agregacin de nanoobjetos. Pequeos
cambios en la geometra individual de liposomas, redundan en grandes cambios de superficie
total. La deteccin de morfologas heterogneas en los viales comerciales de Doxil (elongados,
irregulares, agregados), es relevante en trminos de activacin de complemento ya que la
misma es sensible a la superficie expuesta.
La intensidad del efecto CARPA puede ser atenuada reduciendo la velocidad de infusin,
diluyendo la concentracin liposomal y premedicando con corticosteroides como dexametasona. En
ocasiones el fenmeno de taquifilaxis permite la desensibilizacin previa mediante placebos, como
Doxibo (idntico liposoma pero carente de doxorubicina) en el caso de Doxil.
Los ensayos in vitro, debido a su falta de estandarizacin y variabilidad, son de momento
poco efectivos para predecir activacin de complemento y otras reacciones in vivo a los
nanoobjetos (aunque actualmente constituyen una lnea de investigacin de gran relevancia).
Por otro lado, la reactogenicidad frente a la activacin del complemento es especie-
dependiente, de acuerdo a: cerdos>perros>humanos>conejos>ratas>ratones. Por lo tanto el
modelo animal porcino es el ms adecuado para el estudio pre-clnico del efecto CARPA. A
pesar de lo universal de su empleo, los roedores estn lejos de proporcionar informacin
predictiva tanto de eficacia teraputica como de la potencial toxicidad de las nanomedicinas.
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Nanotechnology, Biology and Medicine, 6(1), 9-24.
Szebeni, J. (2014). Complement-activation related pseudoallergy: A stress reaction in blood
triggered by nanomedicines and biologicals. Molecular Immunology, 61(2), 163-173.
130
CAPTULO 7
Biodisponibilidad e Intercambiabilidad
de medicamentos
Pablo Quiroga, Mara Esperanza Ruiz
Introduccin
Un medicamento similar es aquel que contiene el mismo principio activo que el producto
original o innovador, en la misma dosis, y que est destinado a la misma ruta de
administracin. Por su parte, el producto original, lder o innovador es aquel que ha sido
autorizado para su comercializacin en base a un dossier completo que incluye datos qumicos,
biolgicos, farmacuticos, farmacolgicos, toxicolgicos y clnicos, tanto de eficacia como de
seguridad. Para los estudios comparativos, ste debera ser (en caso de estar disponible) el
producto de referencia o comparador.
Uno de los principales objetivos de las ciencias farmacuticas es asegurar la calidad de los
productos farmacuticos durante todo su ciclo de vida, calidad que se evala mediante
estudios de laboratorio, tales como identificacin, potencia, pureza, disolucin, estabilidad de la
forma farmacutica, entre otros. Adicionalmente, en el caso de medicamentos que para lograr
su distribucin en el organismo requieren una etapa previa de absorcin, se deben realizar
estudios de biodisponibilidad para garantizar que el frmaco alcanza la circulacin sistmica a
una velocidad y cantidad adecuadas para lograr su efecto teraputico. Los medicamentos
destinados a ser administrados por va oral representan el ejemplo ms claro de lo anterior,
debido a que deben ser capaces de absorberse a nivel del tracto gastrointestinal (GI) para
acceder a la circulacin y, en ltima instancia, a su sitio de accin.
La evaluacin de calidad fisicoqumica comparativa entre dos productos farmacuticos de
administracin oral, mediante los ensayos de identificacin, valoracin, disolucin y
uniformidad de unidades de dosificacin, permite demostrar la equivalencia farmacutica
entre dichos productos, pero no es suficiente para asegurar la intercambiabilidad de los
mismos durante la prctica clnica. Para ser intercambiables durante un tratamiento, dos
productos deberan ser equivalentes teraputicos, lo cual, como se detalla ms adelante, es
difcil de determinar. Es por ello que hoy en da se acepta la intercambiabilidad entre
medicamentos asegurando que los mismos sean bioequivalentes con el producto que ha
demostrado ser eficaz y seguro en los estudios clnicos. En orden de preferencia, los
131
estudios aceptados por las Agencias Regulatorias para demostrar bioequivalencia son:
estudios farmacocinticos, estudios farmacodinmicos, estudios clnicos y estudios in vitro,
los cuales sern descriptos en este captulo.
Intercambiabilidad de medicamentos
132
Requerimientos para establecer intercambiabilidad
entre productos farmacuticos de administracin oral
133
- Soluciones acuosas que se administran por va parenteral (intravenosa,
intramuscular, subcutnea o intratecal) que contengan idnticos principios
activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos
excipientes en concentraciones equivalentes. Se exceptan los productos
biolgicos y/o biotecnolgicos que, por sus especiales caractersticas, requieren
un tratamiento particular.
- Especialidades medicinales constituidas por soluciones para uso oral que
contengan idnticos principios activos en la misma concentracin.
- Gases medicinales.
- Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser
reconstituidos como solucin, cuando la solucin satisfaga los criterios a) y b).
- Especialidades medicinales pticas u oftlmicas que contengan idnticos principios
activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
- Especialidades medicinales de aplicacin tpica, drmica o mucosa sin efecto
teraputico sistmico, que contengan idnticos principios activos, en las mismas
concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
- Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas,
que contengan idnticos principios activos en las mismas concentraciones por
unidad de dosis de administracin.
- Especialidades medicinales de administracin oral, cuyos principios activos no
necesiten ser absorbidos para ejercer su accin teraputica
Tanto los estudios farmacocinticos (A), farmacodinmicos (B) y clnicos (C) pueden
enmarcarse dentro de los ensayos clnicos, y por lo tanto deben ser llevados a cabo bajo el
cumplimiento de las normas de Buenas Prcticas Clnicas (GCP, good clinical practice). Por
otro lado, como todo estudio que incluye sujetos humanos, debern ser realizados de acuerdo
a los principios ticos incluidos en la versin actualizada de la Declaracin de Helsinski.
134
De esta forma, la seguridad y eficacia del producto similar es inferida o predicha
mediante un estudio farmacocintico, donde se asume que concentraciones plasmticas
similares del principio activo resultarn en concentraciones similares en el sitio de accin, y
de esta manera en una respuesta teraputica esencialmente similar. Los estudios de BE
dan evidencia indirecta sobre la eficacia y seguridad del producto no innovador, por lo que
es de crucial importancia que dichos estudios sean realizados de manera apropiada, bajo
el cumplimiento de las Guas de Bioequivalencia, las Buenas Prcticas Clnicas y las
Buenas Prcticas de Laboratorio (GLP, good laboratory practice). La mayora de los
estudios de BE son estudios no-teraputicos, es decir que no generan ningn beneficio
clnico directo para el sujeto participante del mismo.
Antes de realizar un estudio de BE entre un producto similar y uno de referencia, se debe
verificar que ambos sean equivalentes farmacuticos. La potencia, las caractersticas de
disolucin in vitro y el ensayo de uniformidad de unidades de dosificacin deben ser
desarrollados previamente. El contenido de principio activo del producto de referencia deber
estar muy cercano al valor declarado, y la diferencia entre los dos productos debe ser
preferiblemente menor al 5%.
135
Grupo Perodo 1 Perodo Perodo 2
de lavado
(Secuencia)
Seleccin de
Voluntarios Test Referencia E
V
A
1: TR Alrededor L
Y de 5 veces U
la vida A
media de C
2: RT eliminacin I
Asignacin
Referencia Test
aleatoria
N
El diseo de primera eleccin es el que se observa en la Figura 8.1, y que consiste en dos
secuencias (T-R y R-T), dos perodos (perodo 1 y perodo 2), cruzado al azar con una dosis
nica en cada perodo, no replicado y balanceado. En forma prctica, lo anterior significa que
los voluntarios se dividen al azar en dos grupos, cada uno de los cuales recibe T (secuencia 1)
o R (secuencia 2) durante el primer perodo, para invertirse luego en el periodo 2. Deber
existir un adecuado perodo de lavado (o wash out) entre las administraciones de cada
producto, suficiente para permitir la eliminacin del organismo de las dosis previas, el cual debe
ser el mismo para todos los sujetos y normalmente se aproxima como mayor o igual a 5 veces
la vida media del ingrediente activo (en algunas situaciones dicho perodo deber extenderse,
por ejemplo en el caso en que se produzca un metabolito activo con mayor vida media que el
principio activo, o cuando la velocidad de eliminacin del producto presenta alta variabilidad
entre sujetos). El perodo de lavado mnimo debera ser de al menos 7 das y no debera
exceder las 3 4 semanas.
Existen sin embargo situaciones en las que el diseo cruzado clsico descripto
anteriormente puede no ser apropiado, entre ellas:
- Cuando el principio activo posee vida media de eliminacin larga: en estos casos
debera aplicarse un diseo paralelo (no cruzado), con un tiempo de toma de
muestras que asegure que el producto ha completado el trnsito gastrointestinal
(aprox. 2-3 das) y la absorcin del principio activo.
- Para los productos farmacuticos de liberacin modificada, el diseo ms adecuado
es un diseo cruzado, de una sola dosis, no replicado, realizado en condiciones de
ayuno y tambin con alimentos, ya que los cambios fisiolgicos en el tracto GI
producidos por los alimentos pueden afectar la biodisponibilidad del frmaco (por
ejemplo, por liberacin abrupta del mismo a partir de la formulacin).
- En el caso de principios activos con farmacocintica no lineal en el estado
estacionario (metabolismo saturable), o si la forma de dosificacin a evaluar es de
liberacin extendida con tendencia a acumulacin, la sensibilidad del ensayo ser
136
muy baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocintico luego de la
administracin de una sola dosis, por lo que se deber trabajar con dosis mltiples.
- Cuando el ingrediente activo es muy potente o muy txico para ser administrado a
un voluntario sano en una dosis inusual. En estos casos, se recomienda:
- Si el principio activo presenta farmacocintica lineal: realizar el estudio
utilizando la menor potencia del principio activo.
- De lo contrario, y debido a que no sera apropiada una extrapolacin de los
resultados de BE a dosis baja para la dosis alta, se puede recurrir a un estudio
en pacientes, en estado estacionario (dosis mltiples), cruzado o en paralelo,
siguiendo el rgimen de dosificacin recomendado para ese frmaco.
A2. Sujetos
Los estudios de BE farmacocinticos son llevados a cabo con voluntarios sanos, por lo cual
el criterio para la inclusin y exclusin de los mismos deber estar claramente establecido en el
protocolo del estudio. Entre los requisitos generales podemos enumerar:
- Si el producto farmacutico est destinado al uso en ambos sexos, deben
incorporarse mujeres y hombres al estudio. Debe tenerse especial cuidado
con las mujeres para asegurarse que las mismas no estn embarazadas o
puedan quedar embarazadas durante el estudio.
- La edad de los sujetos debe en general estar comprendida entre 18 y 55
aos.
- El peso de los mismos debe estar comprendido dentro de los rangos
normales.
- Los voluntarios no deben tener antecedentes de consumo de alcohol,
drogas de abuso y deben ser preferiblemente no fumadores.
137
En el caso de los estudios realizados con alimento (cuando se recomienda administrar el
principio activo de inters en la proximidad de una ingesta), la dieta seleccionada debe ser
consumida dentro de un perodo de tiempo de 20 min y el producto deber ser administrado de
acuerdo al protocolo, dentro de los 30 min posteriores al consumo del alimento.
138
A5. Parmetros a estudiar durante el estudio de BE farmacocintico
Durante el estudio de BE la forma y el rea bajo la curva de concentracin plasmtica vs
tiempo son utilizadas para evaluar la velocidad (Cmax y t max) y extensin (ABC) de la absorcin.
Durante los estudios de BE de una sola dosis, se determinan los siguientes parmetros:
ABC: rea bajo la curva concentracin vs tiempo. Puede ser medida desde tiempo cero
hasta el ltimo tiempo muestreado (ABC0-t) o hasta infinito (ABC0-inf), y en general se calcula
aplicando el mtodo de integracin trapezoidal.
Cmax: corresponde a la mxima concentracin observada o la concentracin en el pico. El
tiempo al cual se obtiene Cmax se denomina tmax.
Para los estudios en estado estacionario, los siguientes parmetros pueden ser
determinados o calculados:
ABC: ABC de concentracin plasmtica durante un intervalo de dosis en estado
estacionario o de equilibrio
CmaxEE: concentracin plasmtica mxima en estado estacionario
CminEE: mnima concentracin en estado estacionario (correspondiente al final del intervalo
de dosificacin)
Fluctuacin%: ((CmaxEE - CminEE) / CminEE) * 100, este parmetro evala la fluctuacin
entre dos administraciones.
12,0
Cmax ABC0-t
Concentracin plasmtica (mg/L)
10,0
ABC0-inf
8,0
6,0
4,0
ltimo punto
2,0
experimental
0,0
0
tmax 6 12 18 24 30 36 42 48
Tiempo (h)
Figura 8.2. Perfil simulado de concentracin plasmtica vs. tiempo obtenido luego de la administracin oral de un
medicamento. Cmax es a la mxima concentracin observada, la cual se corresponde con tmax. ABC0-t es el rea bajo la
curva hasta el ltimo tiempo muestreado (36 h en este ejemplo) mientras que ABC0-inf es el rea desde cero hasta
infinito. Un esquema de muestreo adecuado es aquel que permite lograr que ABC0-t 0,8*ABC0-inf
139
A6. Anlisis estadstico
La preocupacin fundamental en la evaluacin de BE es limitar el riesgo debido a una
declaracin falsa de equivalencia, es decir que el producto sea errneamente considerado BE
cuando en realidad no lo es (riesgo para la salud del paciente, correspondiente al error
estadstico de tipo I). Por lo tanto, el anlisis estadstico de la BE debera ser capaz de
demostrar en qu casos es improbable una diferencia de biodisponibilidad clnicamente
significativa entre T y R.
Para ello se trabaja con intervalos de confianza del 90% para el cociente de los promedios
de los parmetros seleccionados (Cmx, ABC), con los datos logartmicamente transformados.
La ecuacin correspondiente es:
ln ln ; 8.1
140
- La respuesta medida debe ser un efecto teraputico o farmacolgico relevante para
la declaracin de eficacia y/o seguridad.
- La metodologa debe ser validada en cuanto a precisin, exactitud, reproducibilidad
y especificidad.
- Ni el producto T ni el producto R deben producir una respuesta mxima durante el
tiempo del estudio, dado que podra ser imposible detectar diferencias entre las
formulaciones con dosis que dan el efecto mximo o cerca del mismo. Por esto, es
posible que sea necesario estudiar la relacin dosis respuesta previamente, como
parte del diseo del estudio.
- La respuesta debe ser medida cuantitativamente, preferiblemente bajo condiciones
de doble ciego.
- Los participantes a ser incluidos en el estudio deben ser evaluados para excluir a
los que resulten no responsivos.
- Pueden seguirse diseos cruzados (preferentemente) o en paralelo. Las
consideraciones estadsticas para evaluar los resultados del estudio en principio son
las mismas que las descriptas para los estudios de BE farmacocineticos.
C. Ensayos clnicos
En algunos casos, es necesario llevar a cabo un estudio clnico comparativo para demostrar
equivalencia entre dos formulaciones, si bien este tipo de estudios no suele utilizarse para la
evaluacin de equivalencia teraputica.
D. Estudios in vitro
La absorcin sistmica de la mayora de los frmacos consiste en una sucesin de
procesos, cada uno de los cuales se produce a una velocidad determinada. Como se vio en
captulos anteriores, para formas farmacuticas orales de liberacin inmediata estos procesos
incluyen la desintegracin del producto con la consiguiente liberacin del principio activo y su
posterior disolucin en el medio acuoso gastrointestinal, la absorcin del frmaco a travs de
las membranas celulares hacia la circulacin sistmica y, una vez all, su distribucin a todos
los rganos y tejidos irrigados, su metabolismo en los rganos destinados a tal fin y por ltimo
su excrecin del organismo. El conjunto de estos procesos, denominado abreviadamente
LADME, es lo que determina el comportamiento farmacocintico caracterstico de cada droga.
En el caso de procesos consecutivos, como pueden ser los de liberacin y absorcin, si el
primero es ms lento que el segundo, la velocidad e incluso el orden del segundo quedan
supeditados a los del primero. As, por ejemplo, si la liberacin del frmaco discurre a menor
velocidad respecto a la absorcin del mismo una vez disuelto, la velocidad con la que ese
frmaco aparecer en plasma ser igual a la velocidad de liberacin. Se dice, en ese caso, que
la liberacin es el factor limitante de la absorcin.
En las ltimas dcadas el ensayo de disolucin se ha convertido en una poderosa
herramienta para la caracterizacin de la calidad de los productos farmacuticos debido a su
141
relaciin con la biodisponibil
b idad del ing
grediente ac
ctivo por va oral, lleganndo incluso a ser
acepttado como prueba
p de equivalencia sustituta para determina
adas categooras de prod
ductos
acuticos administrados
farma s oralmente oexencioness descriptas ms
e (el caso de las bio
adela
ante). Para estos
e producttos (tpicame
ente formas de
d dosificacin solidas oorales de frm
macos
con p
propiedades adecuadas)) la similitud de los perfiles de disolu
ucin in vitroo entre el pro
oducto
simila
ar y el de refe
erencia pued
de ser utiliza
ada para documentar equ
uivalencia enntre ambos.
La
as pruebass de disolu
ucin in viitro se rea
alizan en condicioness experimen
ntales
cuida
adosamente estandariz
zadas. Para
a el control de calida
ad de prodductos orale
es de
libera diata las farrmacopeas indican, en las monografas correespondientes, las
acin inmed
cond iciones en las
l que se debe realiza
ar el Test de
d Disolucin: aparato, medio, volu
umen,
temp
peratura, agitacin, tiempo de mues treo y porce
entaje disuelto. La Figurra 8.3 muesttra los
apara
atos 1 (cana
astillo) y 2 (p
paleta) desccriptos en la farmacopea
a de los EE UU (USP, United
U
State
es Pharmaco
opeia), los ms
m comnm
mente utilizados para la realizacin de estudios de
disolu
ucin (aunque no los n
nicos).
Lo
os equipos de disoluci
n consisten
n en una ba
ao termosta
atizado dondde se coloc
can al
meno
os 6 vasos, cada uno de los cuale
es se llena con el volu
umen indicaado del med
dio de
disolu
ucin correspondiente. Cada
C vaso, a
agitado mediante la rotac
cin del cannastillo o la paleta,
p
corre
esponde a una
u rplica del
d ensayo (se ensaya una unidad
d de dosificaacin por va
aso, y
siemp
pre 6 unidades a la vez).
Sii bien las mo
onografas fa
armacopeica s establecen
n un nico tie
empo de muuestreo, una nica
deterrminacin no
o permite carracterizar a l a forma farm
macutica, y por lo tanto resulta de in
nters
evalu
uar y comparar perfiles de
d disoluci n: registros del porcenta
aje disuelto (respecto all valor
decla
arado) en fun
ncin del tiem
mpo.
142
La obtencin y comparacin de perfiles es una metodologa aplicable con numerosos
objetivos, entre ellos:
Servir como gua para el desarrollo de formas farmacuticas orales
Monitorear la calidad, consistencia y estabilidad de dichas formulaciones
Establecer las especificaciones finales de disolucin para una forma farmacutica dada.
Predecir la absorcin in vivo del principio activo, mediante el establecimiento de
correlaciones in vitro/in vitro que permiten reducir costos y acelerar el desarrollo de productos
farmacuticos, adems de evitar la realizacin de estudios de BD/BE en voluntarios humanos.
Establecer la similitud de dos productos farmacuticos, por ejemplo:
Productos conteniendo el mismo principio activo, en igual dosis y forma
farmacutica, pero provenientes de distintos laboratorios (es decir, potenciales
equivalentes farmacuticos).
Productos del mismo productor que han sufrido algn cambio posterior a su
aprobacin: escalado, cambio de composicin, de sitio de produccin, de
equipamiento, etc.
En las situaciones descriptas en los incisos d) y e) se requiere de la obtencin y
comparacin de los perfiles de disolucin. En consonancia con el aumento de relevancia de los
estudios de disolucin in vitro de productos farmacuticos, aument tambin la discusin
acerca de los mtodos empleados para comparar dichos datos, como asimismo acerca de qu
criterio de similitud/no similitud aplicar. En la seccin Bioexenciones y marco regulatorio se
describe el mtodo ms usado actualmente (factor de similitud f2)
La USP defina las correlaciones in vitroin vivo (IVIVC, in vitro-in vivo correlations) como el
establecimiento de una relacin racional entre una propiedad biolgica, o un parmetro
derivado de una propiedad biolgica producido por una forma de dosificacin, y una
caracterstica o propiedad fisicoqumica de la misma forma de dosificacin, mientras que la
FDA las define como el modelo matemtico predictivo que describe la relacin entre una
propiedad in vitro de una forma de dosificacin y una respuesta in vivo relevante. Generalmente
la propiedad in vitro corresponde a la velocidad y extensin de la disolucin o liberacin del
principio activo, mientras la respuesta in vivo corresponde a la concentracin plasmtica o
cantidad de droga absorbida.
El principal objetivo de una IVIVC es sustituir a los estudios de BD in vivo, como as
tambin establecer o definir las especificaciones de disolucin y soportar y/o validar la
utilizacin de los mtodos de disolucin. En una gua publicada en 1997, la FDA defini los
niveles de correlacin A, B, C y C de correlacin mltiple, basados en la capacidad de la
IVIVC para reflejar el perfil plasmtico resultante de la administracin de una determinada
forma de dosificacin.
143
Nivel A: es la mayor categora de correlacin y representa una relacin punto a punto entre
la velocidad de disolucin in vitro y la velocidad de ingreso in vivo del principio activo a partir de
la forma de dosificacin. En este nivel de correlacin, la curva de disolucin in vitro puede ser
utilizada como sustituto de la performance in vivo.
Nivel B: este nivel de correlacin se basa en la teora de los momentos estadsticos: el
tiempo medio de disolucin in vitro (MDTvitro, mean dissolution time) del producto es comparado
ya sea con el tiempo medio de residencia in vivo (MRT, mean residence time) o con el tiempo
medio de disolucin in vivo (MDTvivo). Este nivel de correlacin no es considerado punto a
punto, debido a que diferentes curvas in vivo pueden resultar en valores de MRT similares.
Nivel C: consiste en relacionar un punto temporal de disolucin (tpicamente, el tiempos en
lograr cierto porcentaje disuelto, tal como t50% o t90%) con un parmetro farmacocintico medio
(ABC, tmax, Cmax). Se trata de una correlacin de un solo punto por formulacin, por lo que no
refleja la forma completa de la curva de concentracin plasmtica. Este nivel de correlacin
puede ser de utilidad en las primeras etapas durante el desarrollo de una formulacin, pero no
permite sustituir un estudio de BD in vivo.
Nivel C-mltiple: a este nivel se relaciona uno o ms parmetros farmacocinticos (ABC,
tmax, Cmax) con la cantidad de principio activo disuelto a diferentes puntos de tiempo del perfil de
disolucin (al menos tres puntos que cubran las etapas inicial, media y final del perfil). Este
nivel de correlacin puede ser utilizado para justificar una bioexencin.
Es importante destacar que cuando los resultados in vitro fallan en predecir adecuadamente
la performance in vivo del producto farmacutico, mayor cantidad de estudios clnicos sern
necesarios para evaluar la BD del producto
144
superficie de la membrana intestinal luego de su administracin oral, entonces tendrn la
misma velocidad y extensin de absorcin. Dicho de otro modo, si dos productos
farmacuticos tienen el mismo perfil de disolucin in vivo bajo las condiciones luminales del
tracto GI, presentarn la misma velocidad y extensin de absorcin del principio activo.
Estos principios generales asumen que en la formulacin no estn presentes otros
componentes capaces de afectar la permeabilidad de la membrana y/o el trnsito GI. Si ese
fuera el caso, entonces el estndar de disolucin tendra que incluir las especificaciones
para la disolucin de aquellos componentes tambin.
Al combinar los parmetros de solubilidad y permeabilidad del principio activo con las
caractersticas o comportamiento de disolucin in vitro del producto farmacutico, se
tienen los tres factores mayores (solubilidad, permeabilidad intestinal y velocidad de
disolucin), que gobiernan la velocidad y extensin de la absorcin de una droga a partir
de una forma de dosificacin oral de liberacin inmediata (ver captulo 5). Debe
enfatizarse que el BCS considera exclusivamente propiedades intrnsecas del principio
activo (solubilidad, permeabilidad intestinal) mientras que la velocidad de disolucin es
una caracterstica del producto farmacutico, es decir, del medicamento que vehiculiza al
principio activo en cuestin.
Como se dijo anteriormente, todos los principios activos se pueden clasificar en una de
cuatro categoras o clases acorde al BCS. Si bien las distintas agencias regulatorias difieren en
el modo de clasificacin (ver en la seccin siguiente), las cuatro clases son:
145
Clase II /2: Baja Solubilidad Alta Permeabilidad
Para esta clase de drogas el perfil de disolucin debe ser claramente reproducible y
definido, en este caso la disolucin in vivo del principio activo es el paso que controla la
velocidad de absorcin y la misma es usualmente ms lenta que para las drogas de clase I /
1. Debido a la variacin del contenido luminal intestinal y de la membrana intestinal a lo largo
del intestino, y dado que el principio activo, por sus caractersticas, tendr un mayor tiempo
de residencia en el mismo, el perfil de disolucin determinar el perfil de concentracin a lo
largo del intestino por un tiempo mucho mayor y por ende, la absorcin tendr lugar durante
un perodo de tiempo ms prolongado. En consecuencia el perfil de disolucin debe ser
determinado por lo menos con 4 6 puntos de tiempo y con al menos el 85 % disuelto del
principio activo sobre valor declarado a los diferentes pHs fisiolgicos. Las condiciones del
medio de disolucin (capacidad buffer, pH, fuerza inica, volumen) deben reflejar la situacin
in vivo, por lo tanto puede considerarse la adicin de surfactantes al mismo (para reflejar, por
ejemplo, el efecto tensioactivo que las sales biliares presentes en la luz intestinal podran
tener sobre la solubilidad del ingrediente activo). Para los principios activos que pertenecen a
esta clase, puede esperarse que los mismos tengan una absorcin variable, debido a las
numerosas variables de la formulacin y variables in vivo, las cuales pueden afectar el perfil
de disolucin. La metodologa y medios de disolucin que permitan reflejar los procesos que
controlan la disolucin in vivo son de gran importancia en este caso, siempre y cuando se
establezcan buenas correlaciones in vitro - in vivo. Para las drogas pertenecientes a esta
clase, una fuerte CIVIV puede establecerse entre los resultados de los ensayos de disolucin
y la velocidad de absorcin in vivo. El establecimiento de la CIVIV y la capacidad resultante
para discriminar entre formulaciones con diferentes biodisponibilidades depender de la
eficiencia en el diseo de los Test in vitro. Es decir, para los principios activos de esta clase
es especialmente importante que la metodologa de disolucin utilizada sea predictiva de la
disolucin in vivo (biopredictiva).
146
descrribi anteriorrmente la ab
bsorcin (pe
ermeabilidad) es la dete
erminante dee la velocida
ad, es
muy iimprobable que
q exista CIVIV con la vvelocidad de disolucin.
Clas
se IV /4: Baja Solubilidad Ba
aja Perme
eabilidad
Essta clase de
e principios activos
a prese
enta problem
mas significa
ativos tanto ppara su liberacin
como
o para su ab
bsorcin por va oral. El nmero de principios activos
a que ppertenecen a esta
clase
e depende de es precisos utilizados para
d los lmite p la clas
sificacin dee la solubilid
dad y
permeabilidad, co
omo se ver en la secci
n siguiente. Las IVIVC so
on limitadas o no espera
adas.
Biex
xencione
es y marrco regullatorio
La
as bioexenciiones se implementan p
por primera vez en el ao
a 2000, ccuando la ag
gencia
regulatoria de medicamentos
m s de los Esstados Unido
os (FDA, Fo
ood and Druug Administrration)
emite
e el documen
nto Waiver of In Vivo Bioa
availability and
a Bioequiva
alence Studiies for Immediate
Relea
ase Solid Orral Dosage Forms
F Based
d on a Bioph
harmaceutics Classificattion System, en el
cual se estableccen los requisitos para
a eximir de estudios de
d BE in viivo a las fo
ormas
farma
acuticas s
lidas orale
es de liberracin inmediata que contienen pprincipios activos
a
perte
enecientes a la Clase 1 del BCS, siiempre que los ingredien
ntes inactivoos utilizados en la
forma
a de dosificacin no afec
cten significattivamente la absorcin del
d principio aactivo.
Co
on posteriorridad, el concepto de b
bioexencin fue adoptado por num
meroso pases, el
nuesttro entre ellos (en la Disposicin
D 7
758 del ao 2009 de la
a Administraacin Nacion
nal de
Mediicamentos, Alimentos
A y Tecnologa Mdica, AN
NMAT). Existen sutiles ppero significativas
difere
encias en cuanto
c a los
s requisitos para solicitar una bioe
exencin enttre las diferrentes
autorridades regu
ulatorias a nivel mundial (por ejemplo, en la definicin de quu es un principio
147
activo de alta solubilidad o alta permeabilidad segn distintas agencias regulatorias,
definicin que determina la pertenencia del frmaco a una u otra clase y por lo tanto, la
posibilidad o imposibilidad de solicitar la bioexencin). A continuacin se describen los
requisitos de solubilidad, permeabilidad y disolucin adoptados tanto por la OMS como por
las principales agencias regulatorias de medicamentos. Se analizan comparativamente las
reglamentaciones emitidas por:
- La Organizacin Mundial de la Salud (OMS), en su Technical Report 937, Annex 7 (2006)
- La Administracin de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA, Food and Drug
Administration), en la gua Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence
Studies for ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms Based on a
Biopharmaceutics Classification System (2000)
- La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, European Medicines Agency), en su
documento Guideline on The Investigation of Bioequivalence (2010)
- La Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT,
Argentina), en la Disposicin 758/2009: Criterios de Bioexencin de Estudios de
Bioequivalencia para medicamentos slidos orales de liberacin inmediata
Solubilidad
Segn la FDA, una droga ser considerada altamente soluble cuando la mayor potencia de
dosis logra solubilizarse en 250 ml (o menos) de medio acuoso en el rango de pH 1 7.5. El
perfil de solubilidad vs. pH debe incluir los puntos pH = 1; 7.5; pKa; pKa + 1 y pKa - 1, con 3
replicados del dato de solubilidad a cada uno de ellos.
La OMS, por su parte, considera que un principio activo puede ser considerado altamente
soluble cuando la mayor dosis recomendada (si el principio activo forma parte de la Lista
Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS) o la mayor potencia de dosis disponible en el
mercado como forma slida de dosificacin oral (si no aparece en la lista antes mencionada) es
soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en el rango de pH 1.2 6.8.
La agencia de medicamentos europea (EMA) establece que un ingrediente activo es
altamente soluble si la mayor dosis nica administrada como formulacin de liberacin
inmediata es completamente soluble en 250 ml de buffer dentro del rango de pH 1 6.8. Se
debe determinar la solubilidad al menos a tres valores de pH dentro de este rango
(preferiblemente a pH 1.2, 4.5 y 6.8) y tambin a pH = pKa (si 1 < pKa < 6.8).
En nuestro pas, la dosis ms alta debe ser soluble en 250 ml (o menos) de medio acuoso
en el rango de pH 1.2-6.8.
En este punto debe destacarse que la mayor dosis que puede ser administrada (bajo el
amparo de los estudios clnicos correspondientes) no siempre se corresponde con la mayor
148
dosis comercializada, pudiendo ser ocasionalmente sta menor a aquella. Por otra parte, la
mayor dosis comercializada tambin podra diferir en distintos pases.
En todos los casos, el pH de la solucin debe ser verificado antes y despus de la adicin
del principio activo al buffer, y los valores de solubilidad a cada pH deben determinarse a 37 1
C. El mtodo ms comn para determinar la solubilidad se conoce como mtodo del frasco
agitado (o shake flask), el cual consiste en colocar la droga slida en el medio a ensayar,
todo en un recipiente de vidrio con tapa, en agitacin a 37 1 C durante el tiempo necesario
para lograr la saturacin.
Permeabilidad
La permeabilidad del principio activo puede ser determinada en sujetos humanos utilizando
el mtodo de balance de masa, biodisponibilidad absoluta o perfusin intestinal. Otros mtodos
recomendados, que no involucran sujetos humanos, incluyen la perfusin intestinal in vivo o in
situ en un modelo animal adecuado (ej. rata), y/o mtodos de permeabilidad in vitro utilizando
tejido intestinal extirpado o monocapas de cultivos de clulas epiteliales perfectamente
caracterizadas (ej. Caco2) utilizando un mtodo validado con principios activos de
permeabilidad conocida.
Una vez determinada la permeabilidad, se considera que el principio activo es altamente
permeable cuando la extensin de la absorcin en humanos es mayor o igual al 85% (OMS,
EMA y ANMAT) o 90% (FDA) de la dosis administrada, basada en la determinacin del balance
de masa o en comparacin con una dosis de referencia intravenosa.
La OMS y la EMA, sin embargo, establecen que la absorcin es considerada completa
(y por lo tanto, la permeabilidad elevada) cuando se demuestra que se produce en una
extensin 85%, y se justifica mediante investigaciones confiables en humanos. Es
importante destacar en este punto que la EMA no acepta estudios alternativos a los
estudios en humanos para determinar la permeabilidad: solamente datos de estudios de
biodisponibilidad absoluta o balance de masa seran apropiados para definir esta
propiedad. Por su parte, la OMS, adems de estos mtodos, contempla como mtodo
alternativo estudios de perfusin intestinal en humanos y como mtodos de soporte la
perfusin intestinal in vivo o in situ en modelos animales o permeabilidad in vitro en
monocapa de clulas Caco2. Por ltimo, la FDA propone como mtodos de referencia el
balance de masa, biodisponibilidad absoluta y perfusin intestinal humana in vivo, y como
mtodos alternativos: perfusin intestinal in vivo o in situ en modelos animales, y estudios
de permeabilidad in vitro en tejido extirpado o en monocapa celulares.
Disolucin
Segn FDA, un producto farmacutico de liberacin inmediata es considerado de rpida
disolucin cuando no menos del 85% de la cantidad declarada de la droga se disuelve dentro
de los 30 min, utilizando el aparato I USP (canastillo) a 100 rpm (o el aparato II -paleta- a 50
rpm) en un volumen de 900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios: HCL 0.1 N o
149
Fluido Gstrico Simulado USP sin enzimas; buffer pH 4.5 y buffer pH 6.8 o Fluido intestinal
Simulado USP sin enzimas.
La EMA, por su parte, no contempla la categora anterior sino que define otra, denominada
de muy rpida disolucin, para aquellos medicamentos que logran disolver ms del 85% de la
cantidad declarada del activo en 15 min, bajo las mismas condiciones experimentales.
Finalmente, tanto la OMS como nuestro pas consideran dos categoras: medicamentos de
muy rpida disolucin, cuando se disuelve no menos del 85% de la cantidad declarada del
principio activo en 15 min, o de rpida disolucin, lo hace en 30 min, en ambos casos utilizando
el aparato paleta a 75 rpm (o canastillo a 100 rpm) y un volumen de 900 ml o menos de los
siguientes medios: solucin pH 1.2; buffer acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8.
.
1
50 1 100 (8.2)
150
Evaluacin de los excipientes
Deber demostrarse que cada excipiente presente en el producto similar est bien
caracterizado y no alteran la motilidad GI u otros procesos capaces de modificar la absorcin
del principio activo. Esta demostracin puede ser documentada con la siguiente informacin:
- El excipiente est presente en el producto comparador o en numerosos productos
farmacuticos que contienen el mismo ingrediente activo y que ya han sido
autorizados para su comercializacin.
- El excipiente est presente en el producto test en una cantidad similar al producto
comparador, o en una cantidad tpicamente utilizada para este tipo de forma de
dosificacin (consultar en www.fda.gov/cder/iig/iigfaqWEB.htm y/o
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm )
Incidencia: puede ser alta o baja, y describe la probabilidad de elaborar un producto que
realmente sea bioinequivalente con el comparador. Los factores que pueden afectar la
incidencia son: solubilidad y permeabilidad del principio activo (por ejemplo, la clase I BCS
tiene probabilidad de incidencia baja, mientras que para clase IV la probabilidad de incidencia
es alta), similitud de los perfiles de disolucin, excipientes y caractersticas fsicas de la droga,
entre otros.
Probabilidad de la deteccin: es una medida de la capacidad para detectar (y rechazar) el
producto bioinequivalente antes de su comercializacin. Est asociada con la capacidad de la
metodologa de disolucin in vitro para predecir la disolucin in vivo: a mayor capacidad
biopredictiva, mayor probabilidad de deteccin (mayores exigencias de bioprediccin son
necesarias para activos de clase II BCS respecto a los de clase I y III).
Combinando las ecuaciones 8.3 y 8.4 resulta:
151
Riesgo: probabilidad de la incidencia x probabilidad de la deteccin x severidad (8.5)
152
Tabla 8.1: Resumen de las condiciones para las Bioexenciones basadas en el BCS. Abreviaturas: FCS (fluido gstrico simulado); FIS (fluido intestinal simulado); FA
(farmacopea argentina); LI (liberacin inmediata); PK (farmacocintica); BA (biodisponibilidad); Pa (principio activo); FEMT (frmacos de estrecho margen teraputico).
Pa clase Clase I/1 Clase III/3 Clase I/1 Clase II/2 Clase III/3 Clase I/1 Clase III/3 Clase I/1
Relacin Dosis/
Muy rpida o Muy Muy rpida y
Disolucin de Muy rpida Rpida Solubilidad 250 mL Muy rpida
rpida rpida rpida Rpida disolucin
la formulacin disolucin disolucin a pH 6.8, y rpida disolucin
disolucin disolucin disolucin
disolucin a pH 6.8
Ensayo de disolucin in vitro comparativo
Medios para Buffer pH 1.0 1.2; 4.5 FGS y 6.8 o
Buffer pH 1.2; 4.5 y 6.8 o FIS sin Buffer pH 1.0 1.2; 4.5 FGS y 6.8 o
ensayo de pH 1.2; 4.5 y 6.8 FIS sin surfactantes ni enzimas.
enzimas - FA 7 Ed. Vol. 1 FIS sin surfactantes ni enzimas
disolucin Farmacopea Europea.
Decisin de equivalencia
Similitud segn factor f2 u otro
Similitud segn factor f2 u otro mtodo estadstico
Criterio de Similitud segn factor f2 mtodo estadstico apropiado Similitud segn factor f2
apropiado que provea el mismo criterio para la
aceptacin (50 < f2 < 100) (estadsticamente validado y (50 < f2 < 100)
aceptacin (mxima diferencia entre perfiles 10%)
satisfactoriamente justificado).
153
Algunas limitaciones de los estudios de Bioequivalencia
Por todas estas razones, se aconseja particular precaucin cuando se sustituyan productos
de alto riesgo sanitario, an con el aval de un estudio de BE in vivo. Idealmente, el paciente
debera estar advertido de los potenciales riesgos de la sustitucin y el profesional mdico
informado de la sustitucin para acentuar la vigilancia/monitoreo del paciente en los das
posteriores al intercambio de medicamentos.
154
Bibliografa
Amidon, G. L., Lennerns, H., Shah, V. P., Crison, J. R. A. (1995). Theoretical Basis for a
Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution
and in Vivo Bioavailability. Pharm Res, 12(3), 413-420.
Cook, J. A., Davit, B. M., Polli, J. (2010) Impact of Biopharmaceutics Classification System-
Based Biowaivers. Mol Pharm, 7(5), 1539-1544.
Emani, J. (2006). In vitroIn vivo Correlations: From Theory to Applications. J. Pharm Sci ,
9(2), 31-51.
Gmez, S. (2013). Uniformidad de Unidades de Dosificacin. Cap. 11. Anlisis Farmacutico.
En linea. Disponible en:
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decisions. Biopharm Drug Dispos, 34, (pp. 254-261).
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Lee, V., Hussain, A. S. (2002). Biopharmaceutics Classification System: The Scientific
Basis for Biowaivers Extensions. Pharm Res, 19 (7), 921-925.
155
Los autores
Alan Talevi
Farmacutico y Lic. en Cs. Farmacuticas- Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de
La Plata (UNLP) (2004). En 2007 obtuvo el ttulo de Doctor de la Facultad de Ciencias Exactas,
UNLP. Es Profesor Adjunto de las Ctedras de Biofarmacia y Nuevas Estrategias Aplicadas al
Descubrimiento de Frmacos -Facultad de Ciencias Exactas UNLP, y Profesor del Magister de
Plantas Medicinales (Facultad de Ciencias Exactas, UNLP). En 2010 ingres a la Carrera del
Investigador Cientfico del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET).
Sus contribuciones cientficas incluyen unas 40 publicaciones nacionales e internacionales,
incluyendo artculos originales, artculos de revisin, libros, captulos de libro y patentes de
invencin, mayormente vinculados al desarrollo de nuevos agentes antiepilpticos, nuevos
tratamientos para la enfermedad de Chagas y la prediccin de propiedades moleculares de inters
biofarmacutico. E-mail: atalevi@biol.unlp.edu.ar.
Pablo Quiroga
Farmacutico y Lic. en Cs. Farmacuticas- Facultad de Ciencias Exactas Universidad
Nacional de La Plata (UNLP), Experto Universitario en Toxicologa y Mster Universitario en
Toxicologa, Universidad de Sevilla Espaa. Profesor Titular de la Ctedra de Control de
Calidad de Medicamentos y Profesor Titular a Cargo de la Ctedra de Toxicologa
Farmacutica -Facultad de Ciencias Exactas UNLP. Docente del Magister de Plantas
Medicinales (UNLP) y de la Carrera de Mdico Especialista en Medicina de la Industria
Farmacutica- Facultad de Medicina (UBA). Jefe del Departamento de Investigaciones
Farmacolgicas en Laboratorios Bag S.A. Miembro de la Comisin Permanente de
Farmacopea Argentina. Miembro de la Comisin Especfica de la Carrera de Farmacia (CEC),
Facultad de Cs. Exactas, UNLP. E-mail: pq@biol.unlp.edu.ar
156
actualmente trabaja como investigadora asistente del Consejo Nacional de Investigaciones
Cientficas y Tcnicas (CONICET), profesora adjunta de la Ctedra de Control de Calidad de
Medicamentos y jefe de trabajos prcticos de la Ctedra de Diseo de Experimentos. Sus
contribuciones cientficas abarcan ms de 50 publicaciones, incluyendo artculos de revistas,
captulos de libro y presentaciones a congresos y simposios, la mayora de ellos relacionados a
temticas biofarmacuticas. E-mail: eruiz@biol.unlp.edu.ar
Carolina L. Bellera
Farmacutica y Lic. en Cs. Farmacuticas - Facultad de Ciencias Exactas - Universidad
Nacional de La Plata (UNLP) (2007). En 2014 obtuvo el ttulo de Doctor de la Facultad de
Ciencias Exactas, UNLP. Es Jefe de Trabajos Prcticos de la Ctedra de Biofarmacia (Facultad
de Ciencias Exactas, UNLP). Obtuvo una beca Posdoctoral del Consejo Nacional de
Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET). Ha recibido becas y subsidios de viaje y/o
estada de diversas instituciones nacionales e internacionales, incluidas entre otras, el
Ministerio de Ciencia Tecnologa e Innovacin Productiva (2011), The World Academy of
Sciences y Bibliotheca Alexandrina (2012), Universidad Nacional de La Plata (2012, 2013). E-
mail: cbellera@biol.unlp.edu.ar.
Andrea V. Enrique
Farmacutica Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de la Plata (UNLP) (2009).
En el ao 2010 comenz sus estudios de postgrado en la Facultad de Ciencias Exactas, UNLP.
Es Ayudante Diplomado de la Ctedra de Qumica Medicinal (Facultad de Ciencias Exactas,
UNLP). En 2014 obtuvo una beca de finalizacin de doctorado del Consejo Nacional de
Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET). Ha recibido becas y subsidios de viaje y/o
estada de diversas instituciones nacionales e internacionales. Ha realizado estadas de
investigacin en el exterior. Sus contribuciones cientficas incluyen 7 publicaciones nacionales e
internacionales incluyendo artculos de revistas cientficas y captulos de libro y 20 presentaciones
a congresos nacionales e internacionales. E-mail: andreaenrique@biol.unlp.edu.ar.
Emilia Alberdi
Obtuvo su ttulo de Farmacutica en la Universidad Nacional de la Plata, en el ao 2011, recibiendo
dos premios a la excelencia acadmica. Desde abril de 2012 a octubre de 2014 se desempe en
INIFTA -UNLP- como estudiante de doctorado en el rea de nanotecnologa aplicada al transporte
de frmacos. Durante los aos 2013 y 2014 se desempe como ayudante diplomado en la ctedra
de Biofarmacia perteneciente al rea de tecnologa farmacutica de la carrera de Farmacia.
Particip como integrante de los proyectos de extensin, acreditados por la facultad de Ciencias
Exactas -UNLP-: Magistrales, Laboratorio Social y Nanotecnologa: los grandes avances de la
ciencia ahora vienen en frasco chico. E-mail: emiliaalberdi@gmail.com.
157
Libros de Ctedra
1. Farmacia. I. Talevi, Alan II. Talevi, Alan , coord. III. Quiroga, Pablo, , coord. IV. Ruz, Mara
E., coord.
CDD 615.1
FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS