Libros de Ctedra

Procesos biofarmacuticos
Su relacin con el diseo de formas
farmacuticas y el xito de la farmacoterapia

Alan Talevi, Pablo Quiroga y Mara Esperanza Ruiz

(coordinadores)

FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS
 PROCE
ESOS B
BIOFAR
RMACU
UTICOS
S

SU RELAC
CIN CON
N EL DISEO DE FORMAS
S FARMA
ACUTICA
AS
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DE
E LA FARMACOTE
ERAPIA

Alan
n Talevi, Pablo Qu
uiroga y Mara
M Esp
peranza Ruiz
(co
oordinadorres)

Facultad de Ciencias Exactas

2
ndice

Introduccin
Biofarmacia. Los procesos y su relacin
con la prctica farmacutica ___________________________________________________ 4
Alan Talevi, Arturo Hoya, Mara Esperanza Ruiz, Pablo Quiroga

Captulo 1
Liberacin de Frmacos _____________________________________________________ 16
Alan Talevi, Carolina L. Bellera

Captulo 2
Absorcin de Frmacos _____________________________________________________ 25
Alan Talevi, Carolina L. Bellera

Captulo 3
Distribucin de Frmacos ____________________________________________________ 39
Alan Talevi, Carolina L. Bellera

Captulo 4
Metabolismo y Excrecin de Frmacos _________________________________________ 52
Andrea Enrique, Carolina L. Bellera, Alan Talevi

Captulo 5
Los Procesos LADME segn la ruta de administracin _____________________________ 78
Mara Esperanza Ruiz

Captulo 6
Los Procesos LADME y la nanotecnologa ______________________________________ 113
Alan Talevi, Emilia Alberdi

Captulo 7
Biodisponibilidad e Intercambiabilidad de Medicamentos ___________________________ 131
Pablo Quiroga, Mara Esperanza Ruiz

Los autores _____________________________________________________________ 156

INTRODUCCIN
Biofarmacia. Los procesos y su relacin
con la prctica farmacutica
Alan Talevi, Arturo Hoya, Mara Esperanza Ruiz, Pablo Quiroga

Biofarmacia y Farmacocintica

La Biofarmacia y la Farmacocintica son ramas de la Farmacologa que estudian todos los

procesos a travs de los que el medicamento y el principio activo interaccionan con el
organismo, con excepcin de los eventos de reconocimiento especfico entre el principio activo
y sus dianas moleculares. Estos ltimos y la respuesta biolgica que los mismos desencadenan
son estudiados por otra disciplina dentro del campo de la Farmacologa, la Farmacodinamia.
Algunos autores sugieren coloquialmente que, mientras la Farmacodinamia se encarga de
estudiar qu le hace el medicamento al organismo, la Biofarmacia y la Farmacocintica se
enfocan en qu le hace el organismo al medicamento y al principio activo que ste contiene.
De manera ms formal, podemos decir que la Biofarmacia se ocupa de estudiar todas las
interacciones entre el principio activo vehiculizado en la forma farmacutica y el sistema
biolgico al cual sta se administra, con el objeto de optimizar el resultado teraputico en
trminos de seguridad y eficacia. La Farmacocintica, por su parte, analiza qu le ocurre al
principio activo desde el momento en que ingresa al organismo (esto es, desde que se
absorbe) hasta que es eliminado. Es oportuno sealar que esta separacin de esas dos
disciplinas no es universalmente aceptada, ya que algunos autores las asimilan dentro de una
disciplina nica, enfoque que preferimos los docentes que desarrollamos este libro de ctedra.
Si bien considerar ambas disciplinas de manera separada es factible cuando pensamos en
formas farmacuticas convencionales (en las cuales a absorcin del principio activo es un
evento posterior a su liberacin desde la forma farmacutica), la distincin pierde sentido
cuando estudiamos formas farmacuticas de ltima generacin, particularmente nanovehculos.
stos sern considerados de manera separada en un captulo especfico del presente volumen.
Se conciban de manera separada o como una disciplina nica, la Biofarmacia y la
Farmacocintica se ocupan de estudiar los llamados procesos LADME, sigla que se refiere a
los fenmenos de Liberacin, Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin.
Ocasionalmente, los dos ltimos pueden ser aludidos de manera general como procesos de
Eliminacin.

4
 Es importante no confundir el objeto de estudio de la Biofarmacia con los Biofrmacos o
Medicamentos biolgicos o Productos Biofarmacuticos. Por productos biofarmacuticos nos
referimos a aquellos productos medicinales manufacturados o extrados a partir de fuentes
biolgicas, tales como las vacunas, terapias gnicas, protenas recombinantes o componentes
de la sangre aislados y administrados con fines teraputicos. Su obtencin pertenece al campo
de estudio de la Biotecnologa.

Relacin entre los procesos biofarmacuticos

y el resultado de un tratamiento farmacolgico

En trminos generales, la respuesta farmacolgica tiene lugar cuando las molculas de

principio activo interactan de manera especfica con molculas de su diana o blanco
molecular. Estas dianas moleculares son en la mayora de los casos biomolculas
(habitualmente -pero no siempre- protenas). Es comn referirse a la diana molecular como
receptor, aunque estrictamente no todos los blancos moleculares son receptores. El evento de
reconocimiento especfico entre el frmaco y la diana molecular que tradicionalmente la
Biologa Molecular explicaba con la analoga de la llave y la cerradura- suele inducir cambios
conformacionales recprocos tanto en el ligando (principio activo) como en el blanco. De muy
diversas maneras en las que no nos detendremos, pero que se estudiarn oportunamente en
las Farmacologas, el cambio conformacional en el receptor desencadena la respuesta
biolgica al tratamiento farmacolgico.
De lo antedicho se desprende que la intensidad de la respuesta farmacolgica depender
esencialmente de dos cuestiones. Por un lado, del nmero de molculas de principio activo que
se encuentren interactuando, en un momento dado, con otras tantas molculas de la diana
molecular. Y, por otra parte, de cun favorable es (desde el punto de vista termodinmico) la
interaccin entre una molcula de principio activo y una molcula de la diana molecular. Cunto
ms favorable la interaccin entre el frmaco y su diana molecular, diremos que mayor es la
potencia intrnseca del principio activo. Es interesante destacar, sin embargo, que el encuentro
entre una molcula de principio activo y una molcula de la diana molecular es un evento
probabilstico que depende de la cantidad de molculas de principio activo en la inmediatez de
la diana molecular y de la cantidad de molculas de diana molecular en la inmediatez de las
molculas de principio activo.
Vale la pena reflexionar sobre esta proposicin que enfatizamos en itlica. Si nos
detenemos a considerarlo, lo que acabamos de decir explica la importancia de la Biofarmacia y
la Farmacocintica. La intensidad de la respuesta farmacolgica no depende nicamente de la
potencia intrnseca del principio activo; depende tambin de cuntas molculas de principio
activo interactan, en un momento dado del tiempo, con sendas molculas de la diana
molecular. Lo cual a su vez depender de cuntas molculas de principio activo se encuentran
disponibles en el sitio de accin del mismo.
Por ms que el principio activo tenga una gran potencia intrnseca, si no accede al blanco
molecular y la interaccin principio activo-diana molecular no se produce, no habr respuesta

5
farmacolgica alguna. En este caso, ser y no estar es equivalente a no ser: un principio activo
que no logra acceder a su sitio de accin en cantidades suficientes en la prctica se
comportar como si no tuviera actividad intrnseca.

La hiptesis del frmaco libre

La hiptesis del frmaco libre provee un marco conceptual importante para formalizar la
discusin del apartado previo y para comprender, en captulos ulteriores, el proceso de
distribucin de un frmaco. Esta hiptesis consta de dos partes o proposiciones:
a) Las concentraciones de frmaco libre a ambos lados de cualquier biomembrana
sern las mismas una vez que se haya completado el proceso de distribucin;
b) Las concentraciones del frmaco libre en la biofase son las que determinan la
intensidad de la respuesta farmacolgica.

Para que estas dos proposiciones se verifiquen debern cumplirse una serie de
condiciones, a saber: el principio activo debe ser capaz de difundir a travs de la biomembrana
considerada; el principio activo debe poseer un nico mecanismo de accin (es decir, debe
interactuar con un nico blanco molecular unindose a un nico sitio de unin); el frmaco no
debe ser transportado mediante transporte activo; el frmaco debe interactuar de manera
reversible con su blanco molecular; las concentraciones de principio activo en la biofase deben
encontrarse por debajo de la condicin de saturacin del receptor.
Pero qu es frmaco libre? Llamamos frmaco libre a aquellas molculas de frmaco
que no se encuentran interaccionando con ningn elemento fisiolgico (ni, llegado el caso, no
fisiolgico) que no sean molculas del solvente del medio biolgico, esto es, agua.

Algunas definiciones importantes.

El concepto de biodisponibilidad

Puesto que Biofarmacia es una de las primeras asignaturas del Ciclo Superior (especfico)
de la carrera de Farmacia con las que se encuentra el futuro profesional farmacutico, para la
comprensin de este captulo introductorio y de los captulos posteriores es importante clarificar
el significado de algunos trminos que utilizaremos habitualmente:

Principio activo: llamamos as a aquel componente de un medicamento responsable de la

actividad farmacolgica. Tambin nos referimos a l como frmaco, ingrediente activo o
ingrediente farmacutico activo. Habitualmente el principio activo es aludido como droga,
aunque preferiremos la terminologa previa.

6
 Medicamento: Cuando siguiendo determinados procesos de manufactura el o los
ingredientes activos se combinan con ingredientes inactivos o excipientes dan lugar al
medicamento. El conjunto de excipientes constituye el vehculo del principio activo, y no
poseen actividad farmacolgica intrnseca: son inertes desde el punto de vista
farmacodinmico. Si bien los componentes del vehculo no presentan actividad farmacolgica
per se, la composicin del mismo influye directamente en el resultado del tratamiento
farmacolgico. Entre otras cosas, los excipientes son determinantes de la biodisponibilidad del
principio activo, la aceptabilidad del tratamiento por parte del paciente y la estabilidad del
principio activo en el vehculo. Distintos tipos de excipientes se estudian rigurosamente en la
Farmacotecnia o Tecnologa Farmacutica. Ejemplos de estos son los disgregantes,
colorantes, saborizantes, antioxidantes, conservantes antimicrobianos, entre muchos otros.

Biofase: Llamaremos biofase a las inmediaciones de la diana molecular de un principio

activo. Habitualmente tambin lo denominamos sitio de accin.

Tratamiento sistmico. Nos referimos de esta manera a un tratamiento farmacolgico en el

cual el agente teraputico (el frmaco) accede a su sitio de accin a travs de la sangre.
Diremos por otro lado que un principio activo ha alcanzado circulacin sistmica cuando ha
llegado a la aorta, es decir, cuando la sangre que lo contiene ha pasado ya por el ventrculo
izquierdo del corazn al menos una vez.

Ventana teraputica: Tambin llamada rango o margen teraputico. Se refiere al rango de

concentraciones limitado por la concentracin efectiva mnima (CEM) y la mxima
concentracin tolerada (MCT) o no txica. En lneas generales, el efecto teraputico deseado
se observar si y slo si los niveles plasmticos superan la CEM; por otra parte, en caso de
exceder la MCT se verificarn efectos adversos al tratamiento. Sin embargo, vale destacar que
la ventana teraputica tabulada en literatura surge frecuentemente de estudios poblacionales
en los que se estudia una muestra ms o menos acotada de la poblacin. Por lo tanto, la
ventana teraputica de un individuo determinado no coincidir necesariamente con la tabulada.
Puesto de otra manera, los niveles plasmticos de frmaco que frecuentemente producen la
respuesta deseada podran no ser efectivos o ser txicos para algunos pacientes. En el caso
de ciertos frmacos particularmente, los de alto riesgo sanitario- ser deseable ajustar la dosis
administrada en funcin de estas consideraciones, al comienzo o durante el tratamiento,
personalizando la farmacoterapia.

Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de un principio activo se refiere a la velocidad y

magnitud con la que el mismo accede a su sitio de accin. No obstante, la determinacin de los
niveles de principio activo en el sitio de accin puede resultar inviable en ciertos casos (por
ejemplo, pensemos en cun invasiva resultara la cuantificacin de la concentracin de frmaco
para cualquier frmaco cuyo sitio de accin estuviera ubicado en el sistema nervioso central).

7
Sin e
embargo, com
mo existe un
na relacin d
directa entre los niveles plasmticoss de frmaco
o y los
nivele
es de frma
aco en cualq
quier parte del organismo, habitualmente cuanndo hablamos de
biodissponibilidad nos referim
mos en realiidad a la biodisponibilid
b dad sistmicca, esto es,, a la
veloccidad y magn
nitud con la cual un prin
ncipio activo accede no ya
y a su sitioo de accin sino
s a
mica. Esta definicin es ms prctic
circullacin sistm ca, ya que lo
os niveles dde frmaco suelen
s
cuanttificarse en plasma.
p Que exista una rrelacin direc
cta entre los niveles de frmaco en plasma
y los niveles en cualquier
c otra
a parte del orrganismo no
o significa que la concentr
tracin de frrmaco
sea h
homognea en todo el cuerpo e id
dntica a la plasmtica; significa, nnicamente, que a
mayo
ores niveles de
d frmaco en
e plasma, m
mayores nive
eles en el res
sto del organnismo. De aq
qu en
ms, salvo que se explicite lo contrario
o, cuando hablemos
h de
e biodisponibbilidad estarremos
hacie
endo alusin
n a la biod
disponibilidad a. Es imporrtante recalccar que, si bien
d sistmica
frecuentemente nos ocupa
aremos de
e la biodis
sponibilidad de princippios activos, la
biodissponibilidad de otros co
ompuestos qumicos (p
por ejemplo, metabolitoss de un frmaco,
toxina
as) podra ta
ambin ser de inters.
Sii observamo
os la definici
n anterior d
de biodispon
nibilidad, que
eda claro quue la misma
a tiene
una ccomponente cintica y ottra cuantitativva. Ambas son importanttes a los finees del resulta
ado de
una ffarmacoterap
pia. La Figurra 1.1 ilustra
a hipotticas curvas de niveles
n plasm
mticos obte
enidas
cuand
do idnticass dosis de un
u frmaco dado se ad
dministran a travs de distintas vas de
admin
nistracin. Por
P ms que la componen
nte cuantitattiva asociada
a a cada va de administracin
es la misma (el rea
bajo la curva
c de nive
eles plasmtticos total es la misma enn todos los casos)
c
el tie
empo duran
nte el cual los niveles plasmtico
os permanec
cern dentroo de la ve
entana
terap
putica y el momento
m en que
q se supe ra la CEM se
er distinto en
e cada ocassin.

Figura 1.1. Curvas

C de nivele
es plasmticos obtenidas
o para idnticas dosis
de un frmaco dado
d d administraado a travs de distintas vas de
e administracinn.

8
La Biofarmacia y los medicamentos genricos

Un medicamento genrico o similar1 es aquel que contiene el mismo principio activo que el
producto original o innovador, en la misma dosis y destinado a la misma ruta de administracin.
Por su parte, se denomina producto innovador a aquel que se ha autorizado y comercializado
en base a un dossier completo que incluye datos qumicos, biolgicos, farmacuticos,
farmacolgicos, toxicolgicos y clnicos, tanto de eficacia como de seguridad.
La aparicin de productos genricos en el mercado permite aumentar la accesibilidad de la
poblacin a los medicamentos al disminuir los costos asociados a la farmacoterapia,
beneficiando especialmente a los sectores sociales de bajo poder adquisitivo. Acorde a un
reporte del ao 2004 de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) aproximadamente un tercio
de la poblacin mundial careca de acceso a tratamientos mdicos y medicamentos esenciales.
Si bien el precio de los medicamentos disminuye principalmente porque surge la
competencia cuando al vencer la patente de invencin finaliza el derecho de explotacin
exclusiva del producto patentado, tambin es debido a que se requiere una inversin menor
para el desarrollo de stos medicamentos no-innovadores, al no ser necesario ni ticamente
correcto- que repitan la misma batera de estudios y ensayos clnicos que los innovadores. Lo
que s es necesario, sin embargo, es garantizar la seguridad y eficacia de dichos productos
antes de permitirse su comercializacin y uso clnico.
El aumento de la oferta de productos disponibles en el mercado de medicamentos provoca
entonces que sea una prctica cotidiana, durante la dispensa, el intercambio entre productos
similares e innovadores, o de dos productos similares entre s. Este intercambio (denominado
intercambiabilidad de medicamentos si se produce durante un tratamiento ya establecido, o
recetabilidad de medicamentos si se produce al inicio del mismo), ha generado gran
controversia, debido a que para garantizar completamente la seguridad del intercambio entre
medicamentos durante la prctica clnica, se debera demostrar que los mismos son
equivalentes teraputicos: productos tales que luego de su administracin en la misma dosis,
sus efectos teraputicos -con respecto a eficacia y seguridad- no muestran diferencias
significativas. Sin embargo, establecer la equivalencia teraputica no suele ser posible en la
prctica, por lo que misma, en vez de ser demostrada, es inferida de una prueba donde se
comparan la biodisponibilidad del producto similar y el producto innovador u otro producto
comparador de referencia que eventualmente establezca la autoridad sanitaria nacional.
La prueba de bioequivalencia es, por lo tanto, un estudio de biodisponibilidad relativa in vivo,
y es la metodologa aceptada por la mayora de las agencias regulatorias de medicamentos
para autorizar la comercializacin de medicamentos similares. En forma resumida, la
bioequivalencia consiste en demostrar que la curva temporal de niveles plasmticos del
principio activo, evaluada in vivo en un determinado grupo de voluntarios, no difiere entre el
medicamento innovador y el similar. Luego, si se verifica esta equivalencia farmacocintica,

1
Dependiendo del marco regulatorio nacional, los trminos medicamento genrico y medicamento similar no
necesariamente tienen el mismo significado; durante el curso esta ocasional diferenciacin se discutir en detalle.

9
se asume que la misma equivalencia existir en el plano farmacodinmico y lo ms
importante en la eficacia teraputica.
Un estudio detallado de las pruebas de bioequivalencia (diseo, realizacin y anlisis de
resultados) ser abordado en el Captulo 6 del presente libro, a la vez que se discutir el
alcance y las limitaciones de dicha prueba, como as tambin los casos en donde un producto
puede ser eximido de realizar los estudio de bioequivalencia in vivo (bioexenciones).

La Biofarmacia y el control de calidad de medicamentos

La calidad puede definirse como la capacidad de un producto o servicio de satisfacer las

necesidades del usuario. En el marco de la farmacoterapia, la calidad se traduce en los
conceptos de eficacia y seguridad, aplicados no slo al medicamento sino tambin a todos los
componentes activos e inactivos que lo componen. La eficacia ser la capacidad del
medicamento de lograr la accin teraputica buscada en tiempo y forma; mientras que la
seguridad resultar de garantizar riesgos aceptables para el paciente en trminos de un
anlisis de riesgo-beneficio.
Por lo tanto, la calidad farmacutica involucra numerosos y diversos aspectos, desde
fsicoqumicos y microbiolgicos hasta farmacocinticos y farmacodinmicos, aspectos que se
relacionan entre s de forma secuencial: un frmaco que no cumpla con los estndares
fsicoqumicos requeridos no poseer un comportamiento farmacocintico adecuado; un
medicamento con un perfil farmacocintico inadecuado no generar el efecto teraputico deseado.
De forma anloga se relacionan el control de calidad de medicamentos (al que aqu entendemos
como la evaluacin de la calidad fisicoqumica de los mismos, mediante la aplicacin de mtodos
analticos adecuados) y la biofarmacia. Durante el control de calidad de un producto terminado se
realizan una serie de ensayos (valoracin, identificacin, disolucin) destinados, cada uno de ellos,
a evaluar los distintos aspectos de la calidad fisicoqumica de dicho producto, necesaria para
obtener posteriormente el desempeo biofarmacutico deseado.
Un ejemplo claro de lo anterior se ve durante la evaluacin de la velocidad de disolucin de
un principio activo contenido en una formulacin slida oral. Si bien este tema ser tratado en
detalle en la Introduccin y el Captulo 2, podemos decir que, salvo contadas excepciones, todo
principio activo debe disolverse para poder absorberse, puesto que antes de cruzar una
membrana biolgica debe ser solubilizado en los lquidos que baan dicha membrana. Si
adems el principio activo se encuentra incluido en una forma farmacutica, deber ser
liberado de ella antes de disolverse. En consecuencia, la velocidad a la que el principio activo
se disuelve en el tracto gastrointestinal a partir de la forma farmacutica frecuentemente se
correlaciona con la velocidad de su absorcin sistmica, por lo que el ensayo de disolucin in
vitro se encuentra fuertemente correlacionado a la biodisponibilidad in vivo dicho medicamento.
Al evaluar comparativamente la biodisponibilidad de dos medicamentos, se debe previamente
verificar que cada uno de los mismos satisfaga los parmetros de calidad requeridos. Surge as

10
el concepto de equivalentes farmacuticos, para definir a aquellos productos que contienen
igual principio activo, dosis y forma farmacutica, no necesariamente con los mismos
excipientes, destinados a la misma va de administracin y que cumplen individualmente con
los requisitos de calidad establecidos. Para ser bioequivalentes, dos medicamentos deben
previamente ser equivalentes farmacuticos. Sin embargo, y debido a la relacin secuencial
mencionada anteriormente, esta afirmacin no se cumple en sentido inverso: la equivalencia
farmacutica no implica necesariamente bioequivalencia, ya que las diferencias en los
excipientes o en el proceso de fabricacin pueden dar lugar a diferencias en la
biodisponibilidad de dos formulaciones orales. La Figura 1.2 presenta un esquema de cmo se
relacionan los distintos niveles de equivalencia entre medicamentos.

Figura 1.2. El esquema ilustra la relacin entre los distintos niveles de equivalencia entre medicamentos. A la izquierda
se presentan los tres niveles (equivalencia farmacutica, bioequivalencia y equivalencia teraputica) con su jerarqua
real, mientras que a la derecha se esquematiza la hiptesis fundamental de la bioequivalencia: dos productos
bioequivalentes resultaran equivalentes teraputicos.

La Biofarmacia y el diseo de vehculos farmacuticos

Los principios activos pueden ingresar al organismo a travs de diferentes vas de

administracin (oral, tpica, parenteral, respiratoria, rectal, entre otras) y para cada caso ser
necesario vehiculizarlos bajo una dada forma farmacutica (comprimidos, soluciones, cremas,
supositorios, inyectables, aerosoles, otras).
Es importante reconocer que las formas farmacuticas son ms que simples vehculos del
principio activo, sino que adems constituyen verdaderos sistemas de liberacin que permiten
alcanzar la accin farmacolgica, operando como interfase entre el paciente y el principio activo.
Se puede definir una formulacin como el conjunto de operaciones dirigidas a crear un
sistema fsico que contiene un principio activo (o ms de uno), usualmente combinado con
excipientes, caracterizado por su estabilidad fsica y qumica, por su capacidad de adecuar la
liberacin y asegurar la biodisponibilidad del principio activo, con el fin de cumplir con los
requerimientos de calidad, asegurar la eficacia teraputica, la seguridad del principio activo y
permitir la elaboracin en gran escala y con adecuada velocidad.

11
 Toda formulacin parte de un estudio de pre-formulacin que implica la caracterizacin
fisicoqumica del principio activo, su compatibilidad con los excipientes, el impacto de las
operaciones fsicas a las que se lo somete en la elaboracin. Todo esto es clave en la
definicin del perfil biofarmacutico del principio activo, ya que la va de administracin, la
forma farmacutica, la composicin, la dosis y las etapas de elaboracin estn estrechamente
vinculados a los resultados farmacocinticos.
Para el diseo de una forma farmacutica es necesario conocer:
a) el objetivo teraputico y las caractersticas del paciente al que ir dirigida; b) los factores
biofarmacuticos / farmacocinticos que pueden afectar la absorcin-biodisponibilidad del principio
activo y; c) las caractersticas fsico-qumicas de ste y de los excipientes de la formulacin.
Por ejemplo s el objetivo teraputico es el tratamiento de la inflamacin de una articulacin
en una persona anciana, o con trastornos gstricos, sera recomendable la administracin
tpica de un AINE vehiculizado en la forma farmacutica parches. El diseo de estos parches
requerira de la seleccin del tipo de sal del activo que presente mejor permeabilidad cutnea y
una compleja tecnologa para elaborarlos. En cambio si se tratara de una persona sin
trastornos gstricos, el mismo objetivo teraputico podra ser logrado mediante la
administracin oral de formas comprimidas de liberacin inmediata, donde ahora el principio
activo podra ser otra sal o la forma cido dbil del AINE, la que tuviera mejor solubilidad y
absorcin en epitelio de absorcin gastrointestinal. En el tratamiento crnico de la hipertensin
es conveniente, por su comodidad, el uso de formas farmacuticas orales. Sin embargo
algunos de los principios activos usados alcanzan una baja biodisponibilidad absoluta si son
administrados en comprimidos convencionales, no por limitaciones en su disolucin y
absorcin, sino por el importante efecto de primer paso heptico que sufren. En este caso es
conveniente el diseo de la forma farmacutica comprimida bucoadhesiva, de tal forma que el
principio activo absorbido en la mucosa bucal pase a la circulacin sistmica a travs de las
venas yugulares internas sin pasar por el hgado.

Formulacin de formas farmacuticas comprimidas

Las formas farmacuticas comprimidas, son las ms utilizadas en el mundo, tanto por la
comodidad para su administracin va oral, como por la versatilidad para el diseo farmacutico, as
como la relativa facilidad y velocidad para su manufactura. Para ser absorbido, el principio activo no
slo debe ser permeable en el epitelio gastrointestinal sino que debe estar en solucin (molculas
que puedan difundir); para esto, el activo en estado slido se deber disolver y hacerlo a una
razonable velocidad que no limite su biodisponibilidad (ver Figura 1.3).
Como se describir en el Captulo 2, la velocidad de disolucin es directamente proporcional
al rea superficial efectiva (la que toma contacto el medio lquido) del principio activo y de la
solubilidad de ste en el lquido biolgico del que se trate (bucal, gstrico, intestinal, etc.).

12
 Po
or lo tanto para el dis
seo de fo
formas farmacuticas slidas ser particularm
mente
imporrtante conoccer las carac
ctersticas de
e solubilidad y permeabiilidad del priincipio activo
o y su
veloccidad de diso e la forma fa rmacutica.
olucin desde
Ell Sistema de Clasificacin Biofarmac
utico (SCB)) clasifica a los principioss activos en cuatro
c
categ
goras segn tengan alta o baja solub
bilidad o perm
meabilidad:
- Clase I: alta solubilidad/alta pe
ermeabilidad
- Clase II: baja solubilidad /alta p
permeabilida
ad
- Clase III: alta solubilidad / baja
a permeabilid
dad
- Clase IV: baja solu
ubilidad / bajja permeabiliidad

Ell SCB se utiliza como gua para pred

decir la absorrcin del actiivo y permitee dar respald
do a la
eximiicin de estu
udios de biod
disponibilidad
d in vivo en algunos
a activ
vos.
Ad
dems tiene
e en cuenta la importanccia de la dos
sis, ya que un
u activo enn alta dosis y baja
solub
bilidad proba
ablemente prresente prob
blemas de absorcin
a comparado coon un activo de la
mism
ma solubilidad
d y baja dosis. Tambin
n se recono
oce que un activo
a con aalta permeab
bilidad
podra superar lo
os inconvenientes de ab
bsorcin com
mo consecue
encia de unaa baja solub
bilidad:
algun
nos activos de
d muy baja
a solubilidad presentan elevada
e biodisponibilidadd debido a su
s alta
ondicin que se ilustra en
permeabilidad, co n el esquema
a de la Figurra 1.3. Adicioonalmente, el
e SCB
es de
e utilidad para el diseo de las form as farmacu
uticas slidas
s ya que pueede orientarr en la
formu
ulacin. Por ejemplo la biodisponibilid
b dad de un ac
ctivo que es altamente sooluble en el rango
comp
pleto de pH del tracto gastrointestiinal, Clase 1 y 3, no se esperaraa que prese
entara
sensiibilidad a fa
actores de formulacin
f en una forrma de libe
eracin inmeediata con rpida
r
disolu
ucin. Por ell contrario los activos con
n baja solub
bilidad, Clase
e 2 y 4, sernn ms sensibles a
factorres de form
mulacin co
omo el tam
mao de pa
artculas, ex
xcipientes, pprocedimientto de
elabo
oracin etc. y demandar
n estudios m
ms complejos. As los activos
a de Claase 1 no deb
beran
prese a absorcin siempre qu
entar limitacciones en la ue la velocid
dad de disoolucin (des
sde el
comp
primido) no est
e comprom
metida. La C
Clase 2, que representa a la ms nutrrida de las cuatro,
c
exigirr de parte del
d investiga
ador encontra
ar la manera
a de para mejorar la sollubilidad, mie
entras
que p
poco podr influenciar
i en el diseo ccon activos de la Clase 3 ya que la permeabilid
dad es
una caractersticca por el momento
m dificar. Los activos Claase 4, al menos
diffcil de mod m
tericcamente, son
n los que pre
esentan mayyor dificultad para el diseo de comprrimidos.

Figura 1.3. La absorcin de un

n principio activvo administrado en una forma slida
s por va ora
ral requiere de la
a
desin
ntegracin de la forma farmacutica y la disoluucin de las parttculas de activo
o antes de que oocurra el transp
porte a
travs de e la pared gastro
ointestinal.

13
Principio activo, excipientes y tecnologas de elaboracin

Otros factores a tener en cuenta en el diseo de formas farmacuticas son el tipo de

excipientes usados en la formulacin y las operaciones unitarias de la elaboracin.
Durante mucho tiempo se asumi que los excipientes eran componentes inertes que
facilitaban los procesos de elaboracin de medicamentos, mejoraban su aspecto y aseguraban
su estabilidad qumica.
Actualmente se reconoce la existencia de algunos excipientes que mejoran la absorcin y
biodisponibilidad de principios activos particularmente en formas farmacuticas orales. Algunos
excipientes incrementan la velocidad de disolucin, a travs del incremento del rea superficial
expuesta del principio activo o de la solubilidad de ste, unos pocos actan modificando
parmetros fisiolgicos o metablicos. Entre los primeros estn los desintegrantes (en
comprimidos) y los surfactantes que incrementan el rea expuesta al favorecer la liberacin o la
mojabilidad del principio activo respectivamente.
En el caso de principios activos de muy baja solubilidad, es cada vez ms frecuente que stos
se utilicen como polimorfos metaestables o slidos amorfos dispersos en excipientes del tipo
polimrico HPMC o PVP porque logran dar estabilidad a formulaciones, ya que no solo evitan la
cristalizacin durante la vida en estante (en estado slido), sino tambin cuando el principio activo
se disuelve y alcanza concentraciones supersaturadas en los lquidos biolgicos.
Entre los excipientes que pueden modificar los procesos fisiolgicos se destacan aquellos
que aceleran el vaciado gstrico, modifican el tiempo de trnsito intestinal o su motilidad y
aquellos que regulan la actividad de la Glicoprotena P y otros transportadores ABC. Estos
efectos pueden tener incidencia en la biodisponibilidad.
En cuanto al procedimiento de elaboracin es de mayor importancia conocer las caractersticas
de las operaciones unitarias que se aplicarn sobre las materias primas. Por ejemplo una mezcla de
polvos (para compresin directa) en principio no debera tener un impacto importante sobre las
caractersticas de las materias primas (ms all del efecto de la dilucin), pero esto s ocurre con la
granulacin, tanto hmeda como seca, donde activo y excipientes pueden sufrir transformaciones
de tipo micromtrico (cambios en tamao, superficie, hbito, etc.) o polimrficos, como
consecuencia de la humectacin, secado o la accin mecnica del compactador. Estos cambios
podran impactar sobre la velocidad de disolucin del activo, o su estabilidad qumica o fsica con
consecuencias sobre la biodisponibilidad.
Por lo comentado queda claro que el diseo de un medicamento implica a un gran nmero
de variables (algunas crticas) que abarcan desde las propiedades fisicoqumicas del principio
activo y excipientes y muy numerosas variables de proceso de elaboracin.
Es importante remarcar que tanto el desarrollo de medicamentos como las operaciones unitarias
por medio de las cuales estos se elaboran deben ser abordados con un criterio cientfico,
desterrando la vieja concepcin del arte. El desarrollo implica un diseo experimental racional que
debe tener en cuenta las mltiples variables de formulacin y de proceso.

14
 Es frecuente referir como Desarrollo Farmacutico o Galnico a la etapa en la que se
realizan los estudios en pequea escala (laboratorio) con el objetivo de encontrar la frmula y
procedimiento que permitan elaborar un producto. Estos estudios deben necesariamente
apoyarse en un soporte analtico, es decir en controles fisicoqumicos que demuestren que el
producto en desarrollo cumple con las especificaciones farmacopeicas y de estabilidad.
Adems el producto desarrollado deber ser manufacturable es decir producido a una
velocidad acorde son los necesidades industriales.
Una vez que el producto ha superado la etapa de desarrollo se debe realizar la
transferencia a escala industrial y para esto suele ser conveniente un salto intermedio, la escala
piloto, que permite ajustes previos a la produccin.
Alcanzado el xito en la transferencia del producto este comenzar a producirse industrialmente.

15
CAPTULO 1
Liberacin de frmacos
Alan Talevi, Carolina L. Bellera

La difusin y los modelos tericos de liberacin

de frmacos. Sistemas de liberacin inmediata
y sistemas de liberacin controlada

Como se anunci en la Introduccin y se discutir en el Captulo 4, para que un frmaco se

absorba, es decir, alcance la circulacin sistmica, debe estar al menos en el marco de
vehculos farmacuticos convencionales- como frmaco libre (esto es, esencialmente, disuelto).
Tambin hemos mencionado en el captulo previo que bajo la hiptesis del frmaco libre la
intensidad de la respuesta farmacolgica depender justamente de los niveles de frmaco libre
en las inmediaciones de la diana teraputica. La liberacin es el proceso por el cual el frmaco,
entregado en un vehculo farmacutico, accede a la condicin de frmaco libre imprescindible
para su absorcin. Este proceso deber ocurrir en todas las formas farmacuticas excepto en
la solucin medicamentosa, en la cual la totalidad de la dosis administrada ya se encuentra
disuelta, y merecer especial atencin en el caso de formas farmacuticas slidas de liberacin
inmediata y en sistemas de liberacin modificada.
La vasta mayora de los modelos tericos que describen la liberacin del principio activo son
modelos basados en ecuaciones de difusin. Recordemos que denominamos difusin al
proceso por el cual tomos, molculas o partculas muy pequeas son transportados de una
regin de mayor concentracin a una de menor concentracin debido a su movimiento al azar.
El movimiento browniano es el principal mecanismo de transporte para partculas pequeas (<
0,1 m) cuando la distancia a recorrer es pequea (hasta unos pocos milmetros). Para
distancias mayores, el movimiento por conveccin es importante para obtener un transporte
significativo del material en un perodo de tiempo razonable. Para ciertas vas de administracin
la conveccin en el sitio de liberacin ser relevante (en particular, estamos pensando en la va
oral en vista de los movimientos de mezclado a los que se encuentra sometido el contenido del
tracto gastrointestinal). As lo refleja, como veremos ms adelante, el test de disolucin, en el
cual el medio de disolucin se halla sujeto a agitacin a velocidad estandarizada. El proceso de
difusin es impulsado por el cambio de entropa del sistema y no involucra un cambio de
entalpa (no requiere calor ni trabajo). Si bien el movimiento individual de cada partcula

16
sometida a difusin es aleatorio, el movimiento general de una poblacin de molculas
relativamente grande es predecible (a favor del gradiente de concentracin).
La difusin en medios lquidos y en sistemas polimricos es de gran relevancia para
estudiar la liberacin de frmacos, mientras que la difusin a travs de barreras biolgicas es
relevante para estudiar el proceso de absorcin. Sin importar su complejidad, los modelos que
describen la liberacin de frmacos basados en fenmenos de difusin se derivan de las leyes
de Fick, teniendo en cuenta las condiciones especficas de cada caso (por ejemplo, la
geometra del sistema, las condiciones iniciales y las condiciones de frontera). Se trata de
ecuaciones diferenciales parciales cuya solucin involucra funciones de error o series de
Fourier. En este punto debe observarse que durante el curso de Biofarmacia (y por ende, en
este volumen) evitaremos expresiones y demostraciones matemticas excesivamente
complejas y nos limitaremos a los modelos ms sencillos que nos permitan, por un lado,
comprender los temas abordados y, por otro, intuir la complejidad de sistemas ms complejos
que los que aqu encararemos. Para el caso de sistemas de liberacin inmediata,
presentaremos los modelos ms sencillos que explican la disolucin del principio activo
(modelos de Noyes-Whitney y Nernst-Brunner). Para el caso de sistemas de liberacin
controlada, nos limitaremos a presentar el modelo de Higuchi, vlido para estudiar sistemas de
liberacin controlada gobernados por difusin bajo ciertas condiciones que enumeraremos
oportunamente.

Las leyes de Fick

Las ecuaciones fundamentales para describir el proceso de difusin son la primera y

segunda ley de Fick. La primera ley de Fick establece que la velocidad de transferencia por
unidad de rea (flujo J) en una dimensin (a la que llamaremos, arbitraria y convencionalmente,

x) es proporcional al gradiente de concentracin en esa direccin :

2.1

donde D es el coeficiente de difusin y C es la concentracin. El signo negativo indica,

tambin convencionalmente, que la difusin ocurre desde la zona de mayor concentracin
hacia la de menor concentracin.
La segunda ley de Fick predice cmo la difusin causa el cambio de concentracin en un
elemento de volumen dV. Considerando la difusin en una dimensin (x):

2.2

17
 do
onde rep
presenta el cambio
c de co
oncentracin
n instantneo
o en el volum
men conside
erado.

La Fiigura 2.1 esq

quematiza la
a situacin a
aludida. Obsrvese que si el flujo dee entrada a travs
t
del ellemento dA correspondie
c ente a la cara d elemento dV estudiaddo se iguala con el
a izquierda del
flujo de salida, entonces
e es
staremos an
nte un estad
do estaciona
ario en el qque, pese a estar
ocurrriendo la difu
usin, la concentracin e
en el elemento de volume
en ser consstante. Se deduce
de la expresin 2.2.
2 que en este
e caso el gradiente se
er lineal a lo largo del dx. Como se
e ver
luego
o, la condiccin de esta onario (o al menos pseudo-estacioonario) suele ser
ado estacio
reque
erida para infferir algunas
s de las ecua
aciones que se presentarrn en este vvolumen. Tambin
para algunas ecu
uaciones correspondiente
es a sistema
as que no se
e presentarnn en este lib
bro. La
figura
a 2.1 represe
enta la situacin para la liberacin desde
d matrices planas (oo difusin a travs
t
de ba
arreras difussionales plan
nas, segn ccorresponda). Es un mo
odelo que funncionar bas
stante
bien en algunoss casos pa
articulares ((por ejemplo
o, ciertos parches
p parra administracin
transdrmica o l
minas solub
bles de admin
nistracin oral). No obsta
ante, las form
mas farmac
uticas
de lib
beracin con
ntrolada pres
sentan otras geometras (tpicamente, esfricas o cilndricas
s) que
condu uaciones ms complejas . Ntese que
ucirn a ecu e en tales ca
asos, la supperficie del dA que
consiideraremos no
n ser cons
stante, sino q
que ir camb
biando en dire
eccin radiall.

Fiigura 2.1 Esque

ema de un elem
mento de volume
en.

Mod
delo de Noyes-W
N Whitney-N
Nernst-Brunner

Co
omo hemos esquematizado ya en la
a Introducci
n, la liberac
cin del princcipio activo desde
un co
omprimido requerir
r la desintegraccin del mis
smo y, posteriormente, la disoluci
n del
princiipio activo desde
d las pa
artculas slid
das que en primera instancia apareecen en el siitio de
absorrcin. El pro
oceso de dis
solucin tam
mbin ser necesario
n en
n otras form
mas farmac
uticas
como
o las cpsula
as duras y la
as suspensio
ones, y cuandoquiera el frmaco preecipite en el medio
biolg
gico al ser liberado. De
ebe enfatiza rse que la disolucin
d es un processo por el cu
ual un

18
comp
puesto qumiico pasa des
sde el estado
o slido al estado solucin, y puede ser caracterrizado
por la
a velocidad de disolucin (cantidad
d de compu
uesto disuelta por unidaad de tiempo
o). La
solub
bilidad, en ca
ambio, se reffiere a la can
ntidad disuelta de un com
mpuesto qumico en equ
uilibrio
con e
ese mismo compuesto
c en estado sllido, a presi
n y tempera
atura definiddas (solubilid
dad de
saturracin). El modelo ms simple
s para d
describir la disolucin
d de
e un compueesto qumico
o es el
mode
elo de Noyyes-Whitney. Segn el mismo, la disolucin involucra ddos pasos: a) el
desprrendimiento de molcula
as desde la ssuperficie del slido, form
mndose mollculas solva
atadas
a nive
el de la interrface slido-lquido y; b) el posterior transporte de
d estas mol culas solva
atadas
desde olvente. En principio, cualquiera de estos dos pasos
e la interfacce hacia el seno del so
podra constituirsse en la etap
pa limitante d
del proceso global
g de dis
solucin. El m
modelo de Noyes-
N
Whitn
ney asume que
q el primerro es relativa
amente rpid
do, siendo la
a difusin deesde la interfa
ace al
seno del solvente
e la etapa que define la vvelocidad del proceso (ve
elocidad de ddifusin contrrolada
por e
el transporte)). El modelo sugiere la exxistencia de una capa de
e difusin esstanca en contacto
con e
el slido (Fig
gura 2.2). En
n las inmediiaciones de la interface se alcanzarra rpidame
ente la
conce
entracin correspondientte a la solubiilidad del com
mpuesto con
nsiderado (C
Cs). Si llamam
mos Q
a las unidades de
e masa disueltas en un m
momento da
ado y C a la concentracin de soluto
o en el
seno del medio de
d disolucin, y si el grradiente de concentraciones a travvs de la capa de
difusiin fuera line
eal, entonces
s la velocidad ea) de disolucin estar ddada por:
d (instantne

2.3

Figura 2.2. Mode

elo de capa de d
difusin para un
na superficie de
e disolucin planna.

19
 Posteriormente, Nernst y Brunner descompondran la constante de proporcionalidad k
expresndola en trminos del rea de la superficie expuesta al solvente A, el coeficiente de
difusin D y el espesor de la capa de difusin, h:

2.4

En este punto podemos subrayar varias cuestiones de inters. En principio, las ecuaciones
anteriores son exactas para la descripcin de la disolucin desde una superficie plana y constituyen
una aproximacin bastante buena para partculas esfricas grandes, con radio mucho mayor al
espesor de la capa de difusin. Slidos de otras geometras requerirn un desarrollo matemtico
algo ms complejo, aunque las ecuaciones anteriores son suficientes para visualizar que aumentar
el rea de la superficie expuesta al solvente (tpicamente, reduciendo el tamao de partcula) es una
estrategia efectiva para aumentar la velocidad de disolucin. Por otro lado, se advierte que aunque
velocidad de disolucin y solubilidad son cosas distintas, existe una relacin directa entre una y otra.
Surge de la ecuacin que cuanto ms soluble sea el principio activo en el medio de disolucin, ms
rpidamente tender a ocurrir el proceso de disolucin. No obstante, an en el caso de principios
activos muy solubles en el medio podramos encontrarnos con una disolucin lenta, por ejemplo, si
las partculas slidas son muy grandes presentando una superficie expuesta relativamente baja, o si
D es demasiado pequeo. Las expresiones anteriores sern de mucha utilidad cuando la disolucin
se produzca en un sistema cerrado (por ejemplo, un sistema in vitro) pero podran simplificarse un
poco ms para el caso de la disolucin in vivo teniendo en cuenta que, en nuestro caso, las
molculas disueltas sern transportadas hacia la sangre desde el sitio de absorcin. Si la absorcin
del principio activo ocurre rpidamente, entonces C tender a ser pequea frente a Cs y podr
despreciarse, condicin que conocemos como condicin de sumidero o sistema sink:

2.5

En sistemas in vitro podremos asumir que la simplificacin anterior es vlida slo cuando la
concentracin de soluto en el seno de la solucin sea muy pequea (hasta un 10%) comparada
con Cs. Desde luego, no podremos asumir la condicin de sumidero si la permeabilidad del
principio activo a travs de la barrera biolgica de inters es reducida. Obsrvese que en
sistemas sink, la velocidad de disolucin sera, de acuerdo al modelo y mientras D, A y h sean
constantes, constantes, y el proceso estara asociado a una cintica de orden cero aparente.
Algunas cuestiones adicionales en torno al modelo de Noyes-Whitney-Nernst-Brunner
merecen ser discutidas. En primer lugar, no existen slidos monodispersos; los materiales
slidos consisten en una dispersin de partculas de diferentes tamaos y, por ende, con
distintas reas superficiales. A su vez, conforme procede la disolucin, el tamao de partcula
ir disminuyendo, lo mismo que el espesor de la capa de difusin, dependiente del tamao de
partcula. Ms an, conforme se disuelve slido la concentracin C se aproximar a su valor

20
mximo, la Cs. Es decir, las ecuaciones incluyen factores dependientes del tiempo, por lo que
slo pueden utilizarse para predecir la velocidad instantnea de disolucin. Por otra parte, el
modelo no toma en cuenta el aporte convectivo a la disolucin. Algunos autores han sugerido
considerar tal aporte implcitamente, asumiendo que la conveccin reduce el espesor de la
capa de difusin. Otros autores han desarrollado modelos ms complejos que consideran la
conveccin de manera explcita. Finalmente, se ha demostrado que la capa de difusin no es
estanca, sino que el fluido presenta, adems de un gradiente de concentracin, un gradiente de
velocidad. Adicionalmente, en el caso de disolucin de frmacos desde un vehculo
farmacutico debe considerarse que la interaccin entre el principio activo y los excipientes
puede modificar sus caractersticas de disolucin (por ejemplo, dependiendo de su
concentracin, los lubricantes tienden a formar una capa hidrofbica alrededor de las partculas
slidas que se opone a su disolucin).
Pese a todas estas limitaciones, se trata sin embargo de un modelo muy simple que ayuda
a visualizar la influencia de algunos factores en la cintica de disolucin, y que por otro lado se
encuentra en la base de muchos modelos ms complejos desarrollados con posterioridad. El
modelo ayuda a explicar algunos artificios que implementa la Tecnologa Farmacutica para
mejorar las caractersticas biofarmacuticas de un medicamento, tales como la micronizacin,
el uso de agentes solubilizantes y humectantes, el uso de polimorfos (peligroso, sin embargo,
por la inestabilidad termodinmica de las formas ms solubles), etc.

Modelo de Higuchi

Originalmente desarrollado para predecir la cintica la liberacin de principios activos desde un

film de ungento aplicado sobre la piel, el modelo de Higuchi puede tambin utilizarse para explicar
la liberacin de sistemas matriciales planos usualmente polimricos- controlados por difusin.
El modelo se aplica en las siguientes condiciones: a) el transporte del frmaco a travs
del sistema de liberacin es la etapa limitante, siendo la absorcin del frmaco
relativamente rpida y pudiendo considerarse que nos encontramos ante un sistema sink;
b) inicialmente la concentracin del principio activo en el sistema de liberacin es muy
grande comparada con la solubilidad de la droga en el sistema de liberacin (por lo menos,
diez veces mayor); c) el principio activo se halla en un principio fina y uniformemente
dispersado en el sistema de liberacin; d) la disolucin del frmaco es mucho ms rpida
que su difusin a travs del film; e) el coeficiente de difusin es constante, no dependiendo
de la posicin de la molcula de principio activo en el sistema de liberacin; f) la superficie
del film es grande comprada con su espesor, por lo que la descripcin matemtica de la
difusin puede restringirse a una nica direccin, ortogonal a la superficie; g) el sistema de
liberacin no sufre hinchamiento, erosin o disolucin.

21
 Fig
gura 2.3. Perfil terico de la con
ncentracin de uun frmaco en ungento
u o siste
ema polimrico en contacto con un
sistem
ma sink perfeccto. (h, represen
nta el espesor d
de la capa de difusin; Cini es la concentracinn inicial del frm
maco y
Cs la ssolubilidad del mismo.
m

Ell sistema se ilustra de manera

m esqu
uemtica en la Figura 2.3. Inicialmeente el sistem
ma se
expon
ne a una pe
erfecta condic
cin de sum
midero (por ejjemplo, un ungento
u o ssistema polim
mrico
es ap
plicado sobre
e la piel); las
s molculas d
disueltas en el sistema de
d liberacinn difunden ha
acia el
sitio d
de absorcin
n (este fenm
meno ocurre cerca de la superficie). Dado
D que exxiste un exce
eso de
frma
aco en estad
do slido en contacto co
on las molcu
ulas disuelta
as en el sisteema de liberracin,
tiene lugar una disolucin (pa
arcial) de las partculas s
lidas cercan
nas a la supeerficie, repon
niendo
el frrmaco que difundi fuera
a del sistema
a. Eventualm
mente, las pa
artculas sliddas cercana
as a la
superrficie termina
an de disolv
verse, y slo
o entonces los niveles de frmacoo disuelto en
n esta
regin del sistem
ma de liberac
cin caen po
or debajo de
e la solubilid
dad en el miismo. Habindose
agota
ado el frmaco en las inm
mediacioness de la superrficie expues
sta, las molcculas disuelttas en
regiones ms alejjadas de la superficie
s co mienzan a difundir.
d En esta nueva zoona del dispo
ositivo
impliccada en la liberacin, la concentraci
n de frma
aco permanecer constannte mientras
s haya
partcculas de priincipio activo slido en
n equilibrio con
c molculas de frm
maco disuelta
as. El
proce
eso se repettir hasta agotar el stockk de frmaco
o en el dispo
ositivo. Podeemos ver qu
ue nos
encon
ntramos ante
e un frente de
d difusin m
mvil, que ir retrocediendo paulatinnamente a medida
m
que sse libera prin
ncipio activo. La Figura 2
2.3 refleja do
os situacione
es: el perfil dde liberacin
n a un
tiemp
po t, asociad
do a un espe
esor de la ca
apa de difus
sin h (trapez
zoide sombrreado) y el mismo
m
perfil a un tiemp
po t+dt, en el
e cual el fre
ente de difu
usin ha retrrocedido un espesor dh
h. Nos
hallam
mos ademss ante un esttado pseudo
o-estacionario
o, en tanto rige la condiccin de sumid
dero y
el exxceso local de
d frmaco mantiene
m la concentracin local del principio acctivo igual a la de
solub
bilidad duran
nte un perodo de tiemp
po relativamente grande
e. El rea d e los trapez
zoides

22
corresponde a la cantidad de frmaco liberado (acumulada) dividida por el rea de la superficie
del dispositivo:

2.6
2

Luego, la cantidad de frmaco dQ liberada en el intervalo dt estar dada por el rea a rayas
de la figura.

2.7
2

La primera ley de Fick posibilita estimar la cantidad de frmaco liberada en el intervalo dt segn:

2.8

Combinando las expresiones 2.7 y 2.8, integrando y tras algunas operaciones algebraicas
sencillas, encontramos que:

2 2.9
2

Sustituyendo h en la ecuacin 2.6, simplificando y considerando que Cs es mucho menor

que Cini arribamos al modelo de Higuchi, que permite predecir la cantidad de frmaco liberada
del film a un tiempo t:

2 2.10

Como se mencion en la seccin dedicada a la ecuacin de Noyes-Whitney y modelos

derivados, la expresin 2.10 es vlida slo si se cumplen todos los supuestos enumerados con
anterioridad; esencialmente, se aplica dispositivos planos controlados por difusin conteniendo
una dispersin fina de partculas slidas de principio activo. Para otras geometras o cuando el
control de la liberacin se encuentra determinado por otros fenmenos (disolucin, erosin,
etc.) este modelo no es aplicable y deberemos deducir ecuaciones ms complejas que sern
presentadas oportunamente en las asignaturas correspondientes (Farmacotecnias o
Tecnologas Farmacuticas). Sin embargo, el modelo de Higuchi consigue explicar
exitosamente un sistema complejo de una manera asombrosamente simple.

23
Bibliografa

Chen, Y., Flanagan, D. (2009). Theory of diffusion and pharmaceutical applications. En Qiu,
Y., Chen, Y., Zhang, G. G. Z. (eds). Developing Solid Oral Dosage Forms. Gran Bretaa/
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Petroulos, J. H., Papadokostaki, K. G., Sanopoulou, P. M. (2012). Higuchis equation and
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Selection. En Gibson, M. (ed). Pharmaceutical Preformulation and Formulation. Gran
Bretaa/ Estados Unidos: Informa Healthcare.

24
CAPTULO 2
Absorcin de frmacos
Alan Talevi, Carolina L. Bellera

Tratamientos sistmicos y tratamientos tpicos

Establecer la diferencia entre un tratamiento sistmico y uno tpico es uno de los primeros
pasos que debemos dar hacia el estudio de la Biofarmacia.
En los tratamientos sistmicos se utilizan los sistemas de transporte de nutrientes y
compuestos endgenos naturales del organismo (fundamentalmente, la sangre) para que el
frmaco o principio activo alcance su sitio de accin y se obtenga la respuesta teraputica
deseada. Una implicacin relevante de un tratamiento sistmico es que, potencialmente, todo el
organismo -y no slo el sitio de accin- se ve expuesto al frmaco. Este tipo de tratamiento no
dirigido, en el cual slo una fraccin relativamente pequea de la dosis administrada alcanza su
objetivo, el blanco teraputico, es la forma de farmacoterapia utilizada con mayor frecuencia y
la que analizaremos con ms atencin durante el desarrollo del curso. En un tratamiento tpico,
el medicamento se aplica directamente sobre la zona afectada, y en general la intencin es que
el acceso del frmaco a la sangre sea mnimo. La absorcin, por lo tanto, suscitar mayor
inters en el caso de tratamientos sistmicos.
Con cierta frecuencia, las reacciones adversas a la medicacin se deben a la interaccin del
frmaco con elementos del cuerpo distintos del blanco teraputico. Las reacciones adversas a
la medicacin aplicada tpicamente son efectos locales, tales como irritacin o reacciones
alrgicas. Podemos decir, entonces, que el tratamiento sistmico suele involucrar reacciones
adversas ms severas que el tratamiento tpico. Sin embargo, el tratamiento tpico o local es
naturalmente inviable cuando el blanco molecular es un rgano interno de difcil acceso.
Por otro lado podemos considerar tambin las terapias dirigidas, en las cuales la molcula
activa es entregada preferencialmente en el sitio de accin mediante la utilizacin de vectores
dirigidos (por ejemplo, vectores virales y nanopartculas dirigidas). Discutiremos en ms detalle
este concepto en el captulo correspondiente a vehculos nanotecnolgicos.

25
Absorcin: definicin

Definiremos absorcin como el proceso por el cual un frmaco accede a circulacin

sistmica desde su sitio de administracin. Otros autores definen la absorcin, simplemente,
como la llegada del frmaco a sangre. Preferimos la primera definicin ya que nos permite
considerar los fenmenos pre-sistmicos que estudiaremos en el Captulo 4 como parte integral
del proceso de absorcin. Desde esta perspectiva el proceso de absorcin implicar atravesar
barreras anatmicas y fenomenolgicas. No es un proceso estrictamente fsico, en tanto el
principio activo es susceptible de participar en distintos procesos bioqumicos mientras
atraviesa las barreras anatmicas correspondientes. Es importante destacar que la discusin
que damos en este captulo es clave para comprender no slo el proceso de absorcin, sino
tambin posteriormente los procesos de distribucin y eliminacin, los cuales comprenden
aspectos comunes con la presente temtica.
Cuando en la definicin anterior aludimos a la circulacin sistmica estamos pensando en
que el frmaco ha alcanzado la aorta, iniciando su distribucin a travs de las arterias del
sistema circulatorio. Cuando hablamos de tejido de barrera pensamos en uno o ms tipos
celulares que colectivamente establecen una frontera que separa dos ambientes fisiolgicos.
Las diferencias entre ambientes fisiolgicos adyacentes se sostienen en el tiempo porque los
tejidos de barrera regulan el trnsito de sustancias entre aquellos.
Recordemos aqu que el frmaco no es entregado al organismo de manera aislada, sino
incluido en un vehculo. Como se discuti en el Captulo 1, para atravesar las membranas
biolgicas el frmaco debe hallarse en general en su forma libre, esto es, debe liberarse desde
el vehculo y disolverse; recin entonces estar en condiciones de acceder a circulacin. Una
vez ms, la excepcin a esta regla la constituyen los vehculos de ltima generacin que se
discuten en el Captulo 6.
En funcin de la definicin de absorcin que esgrimimos, sta depender de:
1) Las propiedades fisicoqumicas del frmaco. Fundamentalmente: su solubilidad
acuosa; su o sus constante/s de ionizacin; su capacidad de atravesar por difusin
las barreras biolgicas que separan el sitio de administracin de la sangre (que se
vincula a la hidrofobicidad y peso molecular del compuesto) y; su capacidad para
interactuar con sistemas biolgicos como enzimas y transportadores que la
molcula de activo pueda encontrarse durante el proceso de absorcin.
2) La forma farmacutica, que incide en la liberacin del ingrediente activo.
Eventualmente, el vehculo podra incluir componentes que favorezcan o regulen la
absorcin mediada por mecanismos especializados. Por ejemplo, se ha reportado
que distintos excipientes que habitualmente forman parte de vehculos
farmacuticos poseen la capacidad de modular la funcin de distintas bombas
transportadoras.
3) Las caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin (por ejemplo, nivel
de expresin de portadores, pH, adaptaciones anatmicas que favorezcan la

26
 absorcin, caractersticas de las uniones estancas expresadas entre dos clulas
adyacentes).
4) La forma en que el medicamento es administrado. Por ejemplo, el grado y velocidad
de la absorcin de un principio activo entregado por va oral depender de si el
medicamento ha sido o no administrado en la proximidad de una comida, de si ha
sido administrado con un abundante volumen de agua, etc. La absorcin de una
principio activo entregado por va transdrmica podr verse modificada si se aplica
calor o friccin en la zona de administracin.
Todos los factores mencionados debern considerarse conjuntamente en las etapas de diseo y
la evaluacin biofarmacutica del medicamento. Los procesos de inters farmacocintico que cursa
el principio activo tras su administracin pueden ser sintetizados bajo la sigla LADME: Liberacin,
Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. Los ltimos tres, conjuntamente, hacen a la
Disposicin del frmaco en el organismo. Segn se desprende del punto 2), las formas
farmacuticas convencionales pueden incidir de manera directa en la Liberacin y Absorcin del
ingrediente activo, y slo de manera indirecta (mediante regulacin de la Liberacin y Absorcin) en
el resto de los procesos. En cambio, los sistemas de liberacin de ltima generacin s permiten
modificar de manera directa la disposicin del ingrediente activo.

Modelo de mosaico fluido. Propiedades de la membrana celular

A fin de apreciar la importancia de las membranas celulares en relacin a la absorcin y

distribucin de frmacos repasaremos brevemente la composicin de las mismas.
Segn el modelo del mosaico fluido de Singer y Nicholson, los determinantes de la
estructura fundamental de la membrana seran los fosfolpidos: un tipo de lpidos compuesto
generalmente por una molcula de glicerol esterificada con dos cidos grasos y un grupo
fosfato; mediante un enlace fosfodister, el grupo fosfato puede unirse a otra molcula (por
ejemplo, colina). Por su naturaleza anfiptica, estos elementos se agrupan espontneamente
formando una bicapa lipdica en la cual las colas hidrofbicas de los fosfolpidos se orientan
hacia el interior de la membrana mientras que las cabezas hidroflicas se orientan hacia el
exterior celular o hacia el citosol. Tal constructo actuara como un fluido bidimensional que
permite el movimiento lateral de los componentes de la membrana (Figura 3.1). Embebidas en
la bicapa aparecen diversas protenas con distinta funcionalidad. El colesterol es otro
componente importante de la misma, regulando su fluidez y confiriendo estabilidad estructural
(de hecho, se ha hipotetizado la existencia de dominios dinmicos ricos en colesterol,
esfingolpidos y protenas denominados balsas lipdicas; stas podran combinarse en
estructuras de mayor complejidad mediante interacciones lpido-lpido, lpido-protena y
protena-protena y aportaran al ordenamiento lateral de la membrana).
La membrana es permeable a molculas no polares pequeas, mientras que molculas de
elevada polaridad, peso molecular y/o gran libertad conformacional tendrn dificultades para

27
atravesarla. En la
a membrana
a existen can
nales/poros y transportadores que fa
favorecen o (en el
caso de ciertos transportado
t ores) se opo
onen al pasa
aje de molc
culas hacia el interior celular,
desarrrollando el transporte
t do se requierre energa para transporrtar un comp
activo (cuand puesto
en co
ontra de su gradiente)
g o la difusin fa
acilitada (cua
ando no se re
equiere aporrte de energa y el
transporte ocurre
e a favor dell gradiente) de compues
stos qumico
os. La permeeabilidad selectiva
emerrgente de la contribucin
n de todos e
estos elemen
ntos es un fa
actor clave ppara manten
ner un
micro
oambiente ce
elular cuyas caracterstica
as difieren de las del medio extraceluular.

Figura 3.1.. Esquema de la

a estructura de una membrana plasmtica.

Proocesos que puede en interv

venir en el transp
porte de un frma
aco
a tra
avs de una barrrera biol
gica

La
a Figura 3.2 presenta un
n esquema d
de los distintos procesos
s que podraan intervenirr en el
transporte de un
n frmaco a travs de un agrupam
miento celula
ar que confiigura una barrera
bilgiica. Esencialmente, cons
sideraremoss cuatro proc
cesos de transporte: la ddifusin pasiva, la
difusiin facilitada
a, el transporte activo y la transcitos
sis. La difusin facilitadaa podra ocurrir de
mane
era ms o menos
m inespe
ecfica, a travvs de un poro
p o canal, o dependerr de un even
nto de
recon
nocimiento especfico
e que
q generalm
mente determina un cambio confoormacional en el
transportador, el cual a su vez
v produce
e la trasloca
acin del sus
strato (del tiipo que faciilita la
capta
acin de gluccosa a nivel intestinal). R
Respecto al transporte activo, podraa facilitar el pasaje
p
del f
rmaco a travvs del agrupamiento ce
elular o podra oponerse a este proceeso (en este ltimo
caso,, hablaremos de transp
porte de eflu
ujo). La tran
nscitosis se refiere a la absorcin de
d un
comp
puesto media
ante transpo
orte vesicula
ar; las vescu
ulas se form
maran a parrtir de uno de
d los
domin
nios de la membrana celular (en
ndocitosis) y posteriorm
mente se fuusionaran con
c la
membrana contrralateral (ex
xocitosis) pa
ara liberar su
s carga hacia el extterior. Si bien la
transcitosis sera una ruta de inters para
a la entrega de
d medicame
entos de origgen biotecno
olgico

28
(por ejemplo, in as) y para la absorci
nmunoterapia n de nano
ovehculos fa
farmacutico
os, no
abord
daremos su estudio en el
e presente ccaptulo, que se enfocar
en la absorrcin de pequeas
molcculas orgn
nicas tipo frmaco
f (dru
ruglike). Rettomaremos brevementee el tema de la
transcitosis en el captulo ded
dicado a siste
emas de libe
eracin avanz
zados.

Figurra 3.2. Esquema de los diferen

ntes procesos qu
ue pueden interrvenir en el transsporte
de
d un frmaco a travs de una barrera biolgic
ca.

Difu
usin sim
mple

La
a absorcin a travs de la
l va transccelular media
ante difusin pasiva consstituye la form
ma de
absorrcin ms fre
ecuente de principios
p acttivos tipo frm
rmaco. En la difusin sim
mple, las mol
culas
difund
dirn espontneamente a travs de
e la membra
ana celular obedeciendoo el gradien
nte de
conce
entracin qu
ue se estab
blece entre ambas cara
as de dicha membrana . Se trata de
d un
meca
anismo pasivvo de absorc
cin en tanto no requiere
e de un aportte de energaa para produ
ucirse.
La cin
ntica de difu
usin simple
e puede ser m
modelada ma
atemticame
ente mediantte la ley de Fick:
F

3.1

Si Q alude a las unidade

es de masa presentes del lado de la
a membranaa que acta como
comp
partimento da
ador (expresa
adas como moles, gram
mos, miligramos o cualqu ier otra unidad de
masa
a), entonces dQ/dt deno
ota la velocid
dad de difusin del frmaco a travvs de la barrera
b
considerada, expresada como
o unidades de masa so
obre unidade
es de tiempoo. D se refiere al
coeficciente de difu
usin a trav
s de la mem
mbrana y se
e expresa en
n unidades dde superficie sobre
unida
ades de tiemp plo, cm2/s). P representa el coeficiente
po (por ejemp e de reparto eentre la mem
mbrana
y el m
medio acuoso
o circundante
e y como todo
o coeficiente de reparto ca
arece de uniddades; S sim
mboliza
la sup
perficie total de absorcin
n. dC/dx rep
presenta el diferencial de concentracin con respe
ecto al
difere
encial de x (siendo que x alude
a a la dirreccin ortogonal a la sup
perficie de la membrana). Dicho
de otrro modo, dC//dx es el grad
diente de con
ncentracin, y se expresa
a en unidadess de concenttracin

29
(masa
a/volumen) sobre
s unidade
es de distanccia. En sntesis, la expresin (3.1) reflej
eja que la velo
ocidad
de ab
bsorcin serr proporcion
nal al gradie
ente de con
ncentracin, es decir quee el gradien
nte de
conce
entracin es la
l fuerza impulsora de la d
difusin.
Sii llamamos al espesor de
d la membrrana (ver Fig
gura 3.3) y as
sumimos quee la concentracin
cae d
de manera lin
neal a lo larg
go del espessor, integrand
do la expresin anterior lla misma adq
quiere
la sig
guiente forma
a:

3.2

Figurra 3.3. Esquema a del proceso de absorcin. A la derecha se presenta

p un esquema tridimenssional del modelo; a la
izq
quierda un corte e longitudinal de
el mismo. Acudie endo a un mode elo muy simplific
cado de lo que ocurre en realiddad,
conde ensamos las barreras que atrav viesa el frmaco o al absorberse en una nica barrera
b de espessor , que bien podra
asimilaarse a aquella barrera
b que connstituye la etapaa lenta del proce
eso global. En el
e caso de un meedicamento enttregado
porr va oral, por eje
emplo, represen ntara la membrrana celular de los enterocitos. A representa l a concentracin n del
frma aco libre en el compartimento
c dador
d (sitio de a
absorcin) mienntras que C reprresenta la conceentracin de frrmaco
libre en el compartimento o aceptor, en nu
uestro ejemplo, el plasma.

Lla
amemos aho
ora A a la co
oncentracin del principio
o activo del lado de la meembrana desde el
ocurre la absorcin, y B a la conce ntracin de principio acttivo del ladoo de la mem
que o mbrana
hacia
a el cual proccede la absorcin; la exp resin anteriior asume en
ntones la form
ma:

3.3

Re
eordenemoss y dividamos
s ahora amb
bos lados de
e la igualdad por el volum
men V del sitio de
absorrcin o comp
partimento da
ador.

3.4

No
otemos que el factor (B
B-A) es el qu
ue determina
a si la expre
esin (3.4) aadquiere un signo
positiivo o un sig
gno negativo
o (el resto d e los factore
es que aparrecen hacia la derecha de la
iguald
dad son con
nstantes pos
sitivas) Qu
signo tiene
e el factor (B-A)? En taanto la difusin se
verifiq
que en el se
entido estipullado en el ejjemplo, A de
eber ser, forrzosamente, mayor que B. De
modo
o que el facttor aludido es de signo n
negativo. Expresemos ah
hora (B-A) ccomo -(B-C). Si en

30
lugar de considerar la magnitud del flujo de materia a travs de la membrana nos enfocamos en
la variacin de concentracin del compuesto que difunde en el sitio de absorcin, entonces la
expresin anterior se transforma en:

3.5

Ntese que dA/dt es, sin dudas, menor a cero (D, P, S, V y son cantidades positivas, y ya
se estableci que A>B). Esto es razonable, ya que en tanto la difusin ocurra en el sentido
hipotetizado la concentracin del frmaco en el sitio de absorcin ir menguando conforme
avanza el tiempo. Qu otras cuestiones relevantes podemos destacar? La velocidad de
absorcin es proporcional a la superficie de absorcin. Esto explicar la importancia de ciertas
adaptaciones anatmicas que favorecen la absorcin de frmacos en algunos rganos
(particularmente, el intestino delgado) aumentando la superficie efectiva de absorcin. Tambin
nos permitir entender, por ejemplo, por qu es posible regular la velocidad de absorcin de
nicotina desde un parche transdrmico sencillamente aumentando o reduciendo la superficie
del parche segn convenga. Vemos ya como la materia de estudio aprovecha el bagaje de
conocimientos de Histologa, Anatoma y Fisiologa que trae el lector para explicar el
comportamiento biofarmacutico de un medicamento, y cmo los contenidos de la asignatura
podrn utilizarse de manera inmediata para el diseo de una forma farmacutica dada.
Volviendo a la expresin (3.5), el coeficiente de reparto P, representa la particin del
frmaco entre la fase acuosa y la fase lipdica, en este caso el interior de la bicapa. Un elevado
coeficiente de reparto (P) (frmaco muy lipoflico) estar asociado a una alta afinidad del
principio activo por la membrana y resultar en una mayor velocidad de absorcin. D, P, S y V
son constantes para un frmaco y un lugar de absorcin definidos en un dado momento. Por
ende, todos ellos pueden reunirse en la constante de la velocidad de absorcin a travs de la
bicapa, que denotaremos ka(memb) y que tiene unidades de seg-1.

3.6

Llegado este punto, es conveniente hacer una aclaracin importante. El lector atento habr
observado que en las expresiones presentadas hasta aqu hemos considerado que la barrera
fundamental que debe superar el principio activo para llegar a la sangre es la membrana celular. Sin
embargo, tal consideracin (que, en general, es bastante acertada y ya veremos por qu) no implica
que la nica barrera difusional que debe superar un principio activo para alcanzar la circulacin sea
la membrana celular. Por ejemplo, cuando un medicamento es administrado por va oral, luego de
liberarse el frmaco ste deber difundir a travs de la capa estanca de fluido fisiolgico en
inmediato contacto con la superficie apical del enterocito, una capa de mucus, la membrana apical,
el citoplasma, la membrana basolateral, el tejido conectivo, el fluido intersticial, el endotelio que
define la pared de los capilares: recin entonces habr llegado a la sangre. De all deber ser

31
transportado al corazn para pasar a circulacin sistmica y cumplir con nuestra definicin de
absorcin. Sin embargo, puede observarse que los anteriormente descritos son subprocesos
seriados: si alguno de ellos es ms lento que los otros, se convertir por lo tanto en la etapa
limitante del proceso global y determinar la velocidad del mismo. En general podemos asumir que
atravesar la membrana celular es el paso limitante que gobierna el proceso global y la Ley de Fick
asumir la forma que ya hemos visto.

La condicin de sumidero

En funcin de la definicin de absorcin que manejamos, el proceso de difusin asociado a la

absorcin de las molculas de frmaco concluir una vez que las mismas lleguen a la sangre de la
red de capilares que irrigan el sitio de administracin, sea cual fuere este. Como la sangre retira
frmaco del sitio de absorcin constantemente, B tiende a ser muy pequea y es despreciable
respecto a la concentracin A en el compartimento dador. Esta condicin que nos permite
simplificar la ecuacin de Fick se conoce como condicin de sumidero (se habla tambin de un
sistema sink). Lo que nos permite simplificar an ms la ecuacin (3.6) y arribando a:

3.7

que expresa que velocidad de absorcin de un frmaco a travs de la membrana lipdica es

proporcional a la concentracin remanente del mismo en el lugar de absorcin. Debe observarse,
sin embargo, que cuando la perfusin del sitio de administracin se encuentre restringida, la
condicin de sumidero podra no verificarse y la aproximacin anterior no sera valedera. Por
ejemplo, ante un estado de ejercicio intenso la perfusin de las vsceras disminuye; un
medicamento administrado por va oral podra ver limitada en tal circunstancia su biodisponibilidad,
especialmente si el principio activo difunde rpidamente a travs de la pared intestinal.
Si no existiera la condicin de sumidero, la difusin pasiva ocurrira hasta tanto se igualaran
los concentraciones de frmaco a ambos lados de la barrera difusional, momento en el que
desaparecera la fuerza impulsora de la difusin (gradiente igual a cero). Si esto ocurriera, parte
de la dosis de frmaco administrada quedara sin absorber (al menos hasta tanto algn otro
proceso hiciera descender los niveles de frmaco en la sangre que irriga el sitio de absorcin).
No obstante, como en general se cumple la condicin de sumidero la difusin proceder hasta
agotarse el principio activo en el sitio de absorcin, aprovechndose as toda la dosis.

32
La d
difusin pasiva obedece
o una cin
tica de primer o
orden
y es
s un proc
ceso no saturablle

La
a ecuacin (3
3.7) indica que la absorccin de un f
rmaco por difusin
d pasivva responde a una
cintica de primer orden. Dire
emos, entoncces, que se trata de un proceso lineaal, donde a mayor
cantid
dad de frma
aco disuelto en
e el sitio de a
absorcin ma
ayor la velociidad a la quee el frmaco fluye
f a
era biolgica. Podramos verificar estto experimentalmente util izando un sistema
travss de la barre
como
o el de la Figu
ura 3.4. En el
e mismo, el ccompartimentto dador y el compartimennto aceptor de
d una
cma
ara de difusi
n se encuentran separa
adas por un soporte sobre el cual see ha cultivad
do una
mono
ocapa celularr con caractersticas sim
milares a las de la barrera difusional que nos interesa
estud
diar (por ejem
mplo, si querremos estudiar la perme
eabilidad intes
stinal de un activo, podrramos
utiliza
ar clulas Cacco-2, una lne
ea celular de
e adenocarcin
noma colorrectal humano)). En experim
mentos
indep
pendientes, podramos colocar
c distiintas concen
ntraciones in
niciales de frmaco en el
comp
partimento da
ador, midiendo la velocida
ad inicial de difusin.
d Si el nico processo que interv
viniese
en el transporte de
e frmaco de
esde el compartimento dador hacia el aceptor
a fueraa la difusin pasiva,
p
enton
nces deberamos observa
ar un comportamiento lineal al grafica
ar la velocidaad inicial verrsus la
conce
entracin iniccial (Figura 3.5).
3 Obsrve
ese que, en tanto la difu
usin pasiva es un proce
eso no
satura
able, el comp
portamiento lineal debera mantenerse en todo el ra
ango de conccentraciones, an si
las co
oncentracione
es iniciales qu
ue utilizramo
os fueran mu
uy grandes.

Figura 3.4. Diagrama re

epresentativo de
e una cmara de
e difusin.

33
 Figura
a 3.5. Difusin Pasiva.
P Grfico d
de velocidades iniciales vs. con
ncentraciones inniciales.

Difu
usin fac
cilitada

Sii miramos co
on atencin la
l expresin (3.4), obserrvaremos que la difusinn simple de ciertos
c
puestos est desfavorecida (es decir,, ocurrir con
comp n una velocid
dad muy baj a). Tal es el caso,
ejemplo, de los compue
por e estos con ele
evado peso molecular (el
( coeficiennte de difusin es
inverssamente pro
oporcional al tamao de l a molcula) y de los com
mpuestos muuy hidroflicos
s (que
entarn un coeficiente de reparto P pequeo)). Cmo se las ingennia la clula
prese a para
transportar a travvs de la me
embrana com
mpuestos co
on tales cara
actersticas, dde ser neces
sario?
De m
manera genrica, podemos decir que la estrrategia gene
eral para lleevar adelan
nte tal
transporte es el uso de sis
stemas de ttransporte especializado
e os constituiddos por prottenas
integrrales de membrana. Cua
ando el tran sporte mediado por tales protenas se realiza a favor
del g
gradiente de
e concentrac
cin y sin g
gasto de ene
erga, estare
emos ante uun transportte por
difusiin facilitada
a. En la membrana celu
ular existen poros y can
nales de disstinto tamao que
acta
an a modo de tamices. La
L difusin po
or poros no incide significativamentee en el proce
eso de
absorrcin, exceptto para cierto
os iones y m
molculas esp
pecficos o pa
ara ciertas ruutas de abso
orcin,
como
o se discutir
oportunamente. Sin em
mbargo, si es
s relevante en
e relacin a la distribuciin de
frma
acos hacia ciertos
c tejidos
s en los que el intercamb
bio entre la sangre
s y el teejido se haya
a muy
favorecido por la presencia de capilares ffenestrados (fenestra, en
n latn, signiffica ventana) o de
capila
ares disconttinuos. A nivel intestina
al pueden utilizar este tipo de tra
ransporte alg
gunas
molcculas pequeas (por deb
bajo de unos 250 gramos
s/mol) tales como
c agua, m
metanol o urrea.
La
a ecuacin de Fick toma la siguiente forma:

34

3.8

donde D es el coeficiente de difusin acuoso, y S es la superficie de absorcin global que

aportan los N poros presentes en el tejido o clula considerados; naturalmente, tal superficie

estar dada por N r2 , siendo r el radio de la seccin de un poro. Procediendo de

manera anloga a lo realizado para el caso de la difusin simple, llegamos a la expresin que
representa la difusin a travs de poros o canales:

3.9

En el caso ms general (considerando que al menos para algunos compuestos podran

coexistir la difusin simple y la difusin por canales), podemos definir la constante de absorcin
real u observada como la suma de las dos anteriores y plantear la ecuacin de Fick teniendo en
consideracin las contribuciones de los dos procesos que hemos presentado hasta aqu.

3.10

Es importante en este punto destacar que, si bien la difusin por poros es un proceso
tericamente saturable (ya que por en un instante dado no podrn transportarse ms molculas
de soluto que las equivalentes al nmero de poros presentes en el tejido considerado) la
elevada cantidad de poros hace que difcilmente se alcance el punto de saturacin y por eso
asumimos una cintica de primer orden aparente.
Matemticamente, adems, a nivel intestinal podemos asimilar la difusin por poros a la
difusin a travs de la unin estanca entre dos clulas adyacentes del epitelio (es decir, la ruta
paracelular). La permeabilidad de la unin estanca vara enormemente de tejido en tejido: por
ejemplo, las uniones estancas a nivel intestinal son mucho ms permeables que las de la vejiga
o la barrera hematoenceflica.
Mencin aparte merece la difusin facilitada por carriers o portadores con especificidad de
sustrato. En este caso, al producirse el evento de reconocimiento (unin del sustrato) se induce
un cambio conformacional en la protena de membrana que conduce a la traslocacin del
sustrato. Este tipo de difusin facilitada suele producirse a mayor velocidad que la difusin
simple. Se trata no obstante de un proceso saturable, cuya cintica puede ser adecuadamente
modelada con la ecuacin de Michaelis-Menten:

3.11

Vm representa la velocidad mxima de transporte (correspondiente a situaciones por

encima de la saturacin del sistema) y es proporcional al nmero de unidades del transportador

35
presentes en el sitio de absorcin; A es nuevamente la concentracin de frmaco en el lugar de
absorcin y Km es la constante de Michaelis-Menten. Esta ltima tiene una relacin inversa con
la afinidad entre el sustrato y el transportador. Cuando A es muy pequea y Km es mucho
mayor que A (es decir en condiciones muy por debajo de las de saturacin) se puede
despreciar A en el denominador. Reuniendo las dos constantes Vm y Km, entonces la
expresin 3.11 asume la siguiente forma:

3.12

kap es aqu una constante de absorcin aparente, ya que por debajo y lejos de la condicin
de saturacin la absorcin por difusin facilitada tiene un comportamiento lineal, es decir,
obedece una cintica de primer orden, similar a lo que ocurrira si el transporte se verificara por
difusin simple. En cambio, si A es mucho mayor a Km (sistema saturado) podemos despreciar
Km frente a A en el denominador y aparecer una cintica aparente de orden 0: la velocidad de
transporte ser constante y no ser otra que la velocidad mxima del sistema. El hecho de que
el transportador reconozca y transporte ciertos compuestos y no otros implica que este tipo de
transporte es selectivo. Al mismo tiempo, si existe ms de un sustrato de un determinado
transportador y ambos sustratos se encuentran simultneamente en el medio, existir la
posibilidad de inhibicin competitiva (qu sustrato ser transportado preferentemente
depender tanto de las concentraciones relativas como de la afinidad de cada sustrato por el
transportador). Es decir, dos compuestos similares pueden competir por el mismo portador
observndose una inhibicin de la absorcin de uno de ellos o de ambos. Esto ser una
potencial causa, en el caso de que al menos uno de los sustratos sea un frmaco, de una
interaccin (por ejemplo, frmaco-alimento, o una interaccin medicamentosa). Como ya
insinuamos, un buen ejemplo de este tipo de transporte es la difusin facilitada de la glucosa;
recordemos adems que, para mantener un gradiente de concentracin favorable a la
absorcin, apenas se absorbe la glucosa la clula produce una reaccin bioqumica para
transformar a la glucosa en un derivado.

Transporte activo

Desde el punto de vista del tratamiento matemtico, el transporte activo no difiere de lo

discutido para la difusin facilitada, obedeciendo una cintica michaeliana. No obstante,
algunos puntos relacionados con el transporte activo merecen discutirse. En primer lugar, el
mismo ocurre (ya sea de manera directa o indirecta) a expensas de gasto de ATP; en segundo
lugar, puede ser utilizado para transportar compuestos a favor o en contra del gradiente de
concentracin. Existen transportadores que llevan adelante transporte activo y facilitan la
absorcin de frmacos, y transportadores que se oponen a la absorcin. Los primeros suelen
tener una especificidad acotada; los segundos, suelen ser de amplia especificidad o

36
poliesspecficos, como
c se discutir oportun
namente en el captulo dedicado a biiotransformacin y
excre
ecin de frm
macos. A los transporta
adores que se
s oponen a la absorcin los llamarremos
d eflujo. Mientras que a
transportadores de aquellos tran s que facilitaan la absorcin de
nsportadores
frma
acos han aparecido
a evolutivamen te para fav
vorecer la incorporacin de elem
mentos
fisiol
gicos (por ejemplo,
e nutrientes), los transportado
ores de eflujjo que limitaan la absorcin de
frma
acos son essencialmente
e un mecaniismo de deffensa hacia compuestoss qumicos sin
s rol
fisiol do. Para aprrovechar el ttransporte activo a favorr de la absoorcin, el principio
gico definid
activo
o deber po
oseer una estructura
e m
molecular sim
milar a la de
d algn eleemento fisio
olgico
sustra
ato del tran
nsportador. La levodop
pa, utilizada como antip
parkinsonianno, constituy
ye un
ejemp
plo clsico de frmaco
o que se ab
bsorbe rpid
damente me
ediante transsporte activo. Su
similittud molecula
ar con los aminocidos aromticos hace que se
ea reconocidda y transpo
ortada,
justam
mente, por el
e sistema de
d transporte
e de estos aminocidos
a (ver Figuraa 3.6). Una de
d las
conse
ecuencias clnicas
c de hecho
h es q ue levodopa
a puede competir a nivvel intestina
al con
amino
ocidos de la
a dieta si se administra ccerca de una
a comida con alto conteniido proteico.

Fig
gura 3.6 Estructturas qumicas de levodopa y aminocidos
a ar
maticos simila res.

Sii consideram
mos un principio activo cu
uya absorci
n se verifica
ara a travs dde difusin pasiva
p
y tran
nsporte activvo o difusin facilitada, la
a expresin general
g para describir maatemticame
ente el
proce
eso de transp
porte sera ahora:
a

3.13
3

La
a ecuacin 3.13 repres
senta la exxpresin ms general para
p describbir la cintic
ca de
absorrcin de un frmaco sie
empre y cua ndo no exis
stan mecanis
smos de efluujo (el tratam
miento
matemtico en esste caso es algo
a ms com
mplejo y no lo
l discutirem
mos aqu); enn otras palabras, el
mode
elo expresad
do en 3.13 es la forma g
general para un compues
sto que sea incorporado
o tanto
por d
difusin pasivva y/o por po
oros, por un lado, y a tra
avs de un transportadorr saturable. Como
ya se
e dijo, la difusin pasiva es el mecan
nismo de tran
nsporte ms frecuente, ppor lo que, cu
uando
un f
rmaco no tenga afinid
dad por porttadores, nos
s desharemos del prim
mer trmino de la
ecuaccin y reduciremos la cuestin a la le
ey de Fick.
Sii retomamos el ejemplo ilustrado en lla Figura 3.5
5 pero consid
deramos ahoora que el frrmaco
se inccorpora tanto
o por difusi
n pasiva com
mo por un proceso de transporte meediado favora
able a
la absorcin, la grfica
g de velocidades in iciales en funcin de con
ncentracionees iniciales ser
s la
de la Figura 3.7, donde vemo
os que el pun
nto de satura
acin del sisttema saturabble es un pun
nto de

37
inflexxin (o, mss propiamentte, una zon
na de inflexiin) a partir del cual eel comportam
miento
contin
na siendo lineal pero disminuye la pendiente. La
L ecuacin de esta nuevva recta tien
ne una
orden
nada al orig
gen correspo
ondiente a la
a Vm del sistema
s saturable, y unaa pendiente dada
nica
amente por la
a contribuci
n de la difussin simple.

Figura 3.7 Grfico de

d velocidad iniccial versus conccentracin inicia
al de un principio activo que se absorbe por diffusin
simple (____), por
p transporte a activo (____) o por
p ambos mecanismos (____)).

Bibliografa
a

Dom
nech Berro
ozpe, J., Ma
artnez Lanao
o, J., Pl Delfina, J. M. (2013). Tra
ratado General de
Biiofarmacia y Farmacocintica, Vol. I. Espaa: Sn
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acology. Princciples and Practice.
P Espa
aa: Elsevierr.

38
CAPTULO 3
Distribucin de Frmacos
Alan Talevi, Carolina L. Bellera

Definicin. Equilibrio de distribucin?

En el captulo previo hemos discutido la transferencia de unidades de masa de frmaco

desde el sitio de administracin hacia la circulacin sistmica. Usaremos el trmino distribucin
para referirnos a los fenmenos o procesos involucrados en el intercambio de unidades de
masa de frmaco entre la sangre y el resto de los tejidos (tejidos extravasculares). Conforme
ocurre la absorcin, se transfieren unidades de masa de frmaco a la sangre, resultando en un
gradiente de concentracin a travs de los capilares que explica el movimiento de molculas de
frmaco desde el espacio intravascular hacia el fluido intersticial, en primera instancia, y hacia
el fluido intracelular luego. Al igual que la absorcin, se trata de un proceso eminentemente
pasivo con excepcin de algunos frmacos sustrato de sistemas de transporte especializados.
De hecho, los mismos principios/mecanismos generales que rigen la absorcin del principio
activo intervienen luego en su distribucin. Observemos que en la definicin previa hablamos
de intercambio, trmino que refleja la naturaleza generalmente reversible del proceso. Si bien
es cierto que el sentido inicial de la distribucin ser desde la sangre hacia los tejidos
extravasculares, si ocasionalmente los niveles de frmaco libre en sangre descienden
acontecer un retorno de unidades de masa de frmaco desde los tejidos extravasculares
hacia el espacio intravascular.
Subyacente a la descripcin previa aparece la idea de equilibrio de distribucin, un concepto
utilizado frecuentemente en la literatura especializada cuando se aborda este tema. Sin
embargo puede alcanzarse el equilibrio de distribucin? Si pensamos a un organismo vivo
desde el punto de vista termodinmico, pensaremos en un sistema abierto sometido a un
permanente intercambio de materia y energa con su entorno. Siendo as, los sistemas vivos
son sistemas altamente dinmicos, en cambio permanente. Se trata, por otro lado, de sistemas
entrpicamente desfavorables, caracterstica compensada entlpicamente. De modo que para
un sistema vivo el equilibrio es un estado hacia el cual tiende espontneamente (y al cual, de
hecho, se aproxima de manera inexorable muy a pesar suyo) pero inalcanzable en tanto vivo.
Lo vivo slo alcanza el equilibrio cuando pierde la calidad de tal.
Adems de las razones anteriormente expuestas, desde el punto de vista farmacocintico
existe una razn adicional para considerar el equilibrio como una imposibilidad. Mientras que,

39
una vvez absorbido el frmaco
o, su eliminaccin constitu
uye un proceso continuo, ininterrumpido, la
entre
ega del frma
aco al organiismo (la adm
ministracin del
d medicamento) habituaalmente se lleva a
cabo de manera discreta. S n los que el frmaco ingrrese al organismo
lo en aquell os casos en
de manera contin
nua y obedec
ciendo una ccintica de orrden cero (es
s decir, a vellocidad cons
stante)
podre
emos aproxim
marnos basttante a un ve
erdadero esttado de equ
uilibrio de disstribucin (F
Figura
4.1). En tales circcunstancias, luego de inicciada la adm
ministracin eventualmentte se alcanza
ar un
estad
do estaciona
ario en el cu
ual la velocid
dad de ingre maco al orgaanismo igualar la
eso de frm
veloccidad de elim
minacin, no registrndosse por ende cambio neto
o en los nivelles de frma
aco en
el cue
erpo. Esto ocurre
o en situ
uaciones terraputicas ac
cotadas: a) la administraacin continu
ua por
va in
ntravenosa (infusin
( intrravenosa len
nta) y, b) lo
os sistemas de liberacin modificada que
deterrminan una
a liberacin sostenida
a (sistemas de libera
acin sosteenida). Hab
blando
riguro
osamente, an
a en estos
s casos podrra pensarse
e que los niv
veles sangu neos de frrmaco
estn
n sometidoss a pequesimas (insig
gnificantes) variaciones. Por ejempplo, incluso si el
frma
aco se adm
ministra por perfusin
p inttravenosa un
u anlisis detenido
d noss revelar que
q el
organ
nismo recibe
e el medicam
mento en unid
dades discre
etas (las gota
as de solucin medicame
entosa
que ccaen en la ve
ena) aunque
e considerare
emos que a todos los fin
nes prcticoss la administracin
es, e
efectivamente
e, continua. Sintetizand o, el equilib
brio de distrribucin es uun estado al
a que
tende
er el frmacco en el orga
anismo pero
o al que slo se acercar
genuinameente en el ca
aso de
utiliza
ar un sistema
a de adminis
stracin que entregue el frmaco
f de manera
m contitinua y constante.
Po
or otras ruta
as y formas de administ racin el es
stado estacionario se allcanzar luego de
admin
nistrar dosiss mltiples e idnticas a intervalos
s regulares. En estos casos, el estado
e
estaccionario estar definido por
p la fluctua
acin peridica de los niv
veles plasmticos del frrmaco
entre
e concentraciiones plasm
ticas mxim
ma y mnima prcticamen
nte constantees. Se trata por lo
tanto, de un esta
ado pseudo-e
estacionario,, en el cual las
l concentraciones plassmticas osc
cilarn
dentrro de rango de
d niveles pla
asmticos ap
proximadamente fijo (Fig
gura 4.2).

Figura 4.1 Grfico de un

u frmaco que
e obedece a una Cintica de absorcin de ordden cero.

40
 Fig
gura 4.2 Grfico
o de la concentrracin plasmticca versus el tiem
mpo para un frrmaco que es addministrado porr va
intravenosaa rpida en dos sis mltiples.

Ess pertinente aclarar que

e distintos m
modelos farm
macocintico
os describenn o consideran el
proce
eso de distriibucin de distinta
d mane
era, tanto desde el pun
nto de vista conceptual como
matemtico, sim
mplificndolo en mayo r o menorr medida. Por ejempplo, los mo
odelos
comp
partimentaless, que se estudiarn
e o
oportunamente a lo larg
go del cursoo de Biofarm
macia,
repre
esentan el organismo
o con o
uno (modelo monocom
mpartimental)), dos (m
modelo
bicom
mpartimental) o ms (mo
odelos multiccompartimen
ntales) compartimentos, aasumiendo que
q el
frma
aco se disstribuye de manera h
homognea e instantnea en caada uno de
e los
comp
partimentos considerados
c s.

Facttores que condicion

nan la disttribucin de un frm
maco

Exxisten diverssos factores que

q afectan la distribuci
n de un frm
maco. En prim
mer lugar, pu
ueden
consiiderarse una
a serie de propiedadess fisicoqum
micas del prrincipio activvo que dire
ecta o
indire
ectamente affectan su cap
pacidad de ttransferencia
a a travs de las barrerass biolgicas. Entre
estass propiedade
es encontram
mos su peso
o molecular (a mayor peso
p molecuular la difusin se
encon
ntrar ms restringida)); su polariidad (frmacos polares
s pueden aatravesar alg
gunos
endottelios y epite
elios por filtra
acin, pero ti enen dificulttades para re
ealizar difusin simple a travs
t
de la membrana celular o pa
ara extravasa
ar a travs de
d capilares de permeabbilidad restringida,
como
o la barrera hematoence
eflica); su g
grado de ion
nizacin (que
e podemos relacionar con
c su
consttante de diso
ociacin cid
da o bsica y con el pH del
d entorno) y; su afinidaad por sistem
mas de
transporte especiializados. Po
or otra parte,, a nivel de los
l endotelio
os de los vassos que irrigan los
tejido
os y a nivel de
d las clula
as que consttituyen el tejjido nos inte
eresar conoocer la naturraleza,
nivele
es de expre
esin y localizacin sub
bcelular de transportado
t res; las carractersticas de la

41
unin
n oclusiva; la
as caracters
sticas del le
echo capilar que perfund
de un rganoo determinado: la
existe
encia y cara
actersticas de
d poros, diiscontinuidad
des o interru
upciones en el endotelio
o (por
ejemp
plo, capilare
es fenestrado
os y sinusoiides) (Figura
a 4.3). Por ltimo,
sernn relevantes
s a) la
perfusin de cada tejido (la densidad
d de los capilare
es es diferente para distiintos rgano
os; por
ejemp
plo, la glnd
dula tiroides tiene muy a
alta densida
ad capilar, mientras
m quee el tejido ad
diposo
prese
enta baja de
ensidad capilar) y; b) la
a afinidad en
ntre un frm
maco y un teejido determ
minado
(defin
nida mayorm
mente por las interaccione
es inespecfic
cas que pued
den darse enntre ambos)..

Figura 4.3. Esq

quema de los d iferentes tipos de
d capilares (co
orte transversal)).

En
n base a la conjuncin de
d los eleme
entos previam
mente menc
cionados los frmacos pu
ueden
clasifficarse en f
rmacos cuy
ya distribuci
in se haya limitada po
or perfusin y frmacos
s cuya
distrib
bucin se ha
aya limitada por difusin
n. Aquellos frmacos
f para los cualess los capilarres no
repre
esenten una barrera sign
nificativa para
a su extrava
asacin se movern
m rpiddamente des
sde la
sangrre a los tejid
dos extravas
sculares; la vvelocidad de
e distribucin
n hacia un ttejido dado estar
e
deterrminada fund
damentalmen
nte por la ve
elocidad a la
a que el frm
maco accedee al lecho vascular
que irrriga tal tejido. Hablaremos en este ccaso de distriibucin limita
ada por perfuusin: la llegada al
lecho
o capilar qu
ue perfunde
e determinad
do rgano es la etap
pa limitante del proces
so de
distrib
bucin. Este
e tipo de frmacos
f se
ern captados rpidamente por rrganos altam
mente
irrigados, tales co
omo el coraz
zn, los rio nes, los pulm
mones, el hgado y el ceerebro. Es el caso
tpico
o de compue
estos lipoflic
cos de relattivamente ba
ajo peso mo
olecular (com
mo por ejem
mplo el
barbittrico anest
sico tiopenttal, Figura 4..4). La Tabla
a 4.1 presentta una lista dde la velocid
dad de
perfusin de distintos rgano
os y tejidos. Para aquelllos principios
s activos cu ya distribuciin se
encue
entre limitada por difusi
n, la extrava
asacin por difusin
d simp
ple a travs dde las pared
des de
los ca
apilares ser
ms lenta (especialme
ente si la difu
usin por po
oros se encuuentra restrin
ngida).
Como
o ejemplo pu
ueden menc
cionarse aqu ellos frmac
cos que no manifiestan
m eefectos a niv
vel del
sistem
ma nervioso central por no poder su
uperar la importante barrrera difusionnal que supo
one la
barre
era hematoen
nceflica. Ha
abitualmente
e, tampoco logran acced
der significattivamente al fluido
intraccelular. Se trata
t tpicam
mente de f
rmacos muy
y hidroflicos
s o de altoo peso mole
ecular.

42
Pode
emos mencio
onar como ejemplos a
antibiticos como la pe
enicilina o eel aminoglic
csido
vanco
omicina (Figura 4.5). La Figura 4.6 p
presenta esq
quemticame
ente la captaacin de frm
macos
limita
ados por su velocidad
v de
e perfusin o difusin. De
ebe subraya
arse que hassta aqu no hemos
h
consiiderado la afinidad
a de un principi o activo po
or sistemas de transpoorte especia
alizado
expre
esados en un
n tejido dete
erminado; el reconocimie
ento y transp maco por parte de
porte del frm
estoss sistemas puede desde luego m
modificar las
s permeabillidad del teejido al frmaco,
indep
pendienteme
ente de la cap
pacidad de d
difusin de es
ste ltimo.

Figu
ura 4.4 Estructu
ura qumica del anestsico tiope
ental.

Tabla 4.1. Velocdad

V de
e perfusin d
de distintos rganos
y tejidos en un addulto (70 kg)).

rgano Velocidad
d de perfusi
n (ml/min)

Cerebro 700
Corazn 300
Riones 1100
Hgado 1350
Msculo 750
Piel 300
Huesos 250
Grasa 200

43
 Figura 4.5. Esttructuras qumiccas de los antibiticos penicilina y vancomicinaa

Figura 4.6 Esq

quema de la captacin de frm
macos limitados por la velocidad
d de perfusin (A
A), difusin (B)..

44
 Volumen de distribucin real y volumen de distribucin aparente

El volumen de distribucin aparente V es un parmetro farmacocintico que emplearemos

abundantemente en el mdulo de Biofarmacia en el que se aborda el estudio de la
Farmacocintica. Nos ser de suma utilidad para modelar o predecir la evolucin temporal de
los niveles plasmticos de un frmaco determinado. Veremos que la interpretacin del valor
que este parmetro asume para un frmaco determinado no es unvoca; dicho de otra manera:
dos principios activos podran tener el mismo volumen de distribucin aparente por razones
totalmente distintas. El volumen aparente nos dice poco del patrn de distribucin especfico de
un principio activo dado. Habitualmente, la literatura se refiere al volumen de distribucin
aparente simplemente como volumen de distribucin. Es importante diferenciarlo entonces del
volumen de distribucin real de un principio activo. Cuando hablamos de volumen de
distribucin real nos referimos al volumen de fluido corporal al que efectivamente accede el
frmaco. En la Tabla 4.2 presentamos algunos volmenes fisiolgicos tpicos para una persona
de 70 kg; nos sern de utilidad para expandirnos sobre el significado del volumen de
distribucin real. Observamos en la tabla que un individuo de 70 kg de peso tiene,
aproximadamente, un volumen de fluido de 42 litros. Por lo tanto, para un individuo de esas
caractersticas, 42 litros ser la cota superior del volumen de distribucin real. Ningn frmaco
podr tener un volumen de distribucin real que exceda ese valor para este individuo. Ms an,
slo un principio activo que acceda a todo el volumen corporal (es decir, que acceda a todo el
fluido intersticial e intracelular) podr tener un volumen real de 42 litros. Si un compuesto
presenta dificultades para extravasar y penetrar las clulas de la sangre, su volumen de
distribucin real corresponder aproximadamente al del plasma. Si en cambio logra
extravasarse pero no consigue atravesar las membranas celulares de las clulas que de los
tejidos extravasculares, el volumen de distribucin sera el del fluido extracelular, que incluye el
volumen plasmtico ms el volumen del fluido intersticial.

Tabla 4.2. Volmenes fisiolgicos aproximados para un adulto (70 kg).

Fluido Volumen (L) % de peso corporal

Plasma 3 4
Sangre 5 7
Fluido intersticial 12 714
Agua intracelular 27 39
Agua extracelular 15 21
Agua total 42 60

En el marco del modelo farmacocintico monocompartimental el volumen de distribucin

aparente se define como la relacin entre la cantidad total de frmaco en el cuerpo (Q) y la

45
concentracin plasmtica de frmaco una vez se ha alcanzado el equilibrio de distribucin, Cp.
Es decir, el volumen de distribucin sera el volumen en el que, alcanzado el equilibrio, estara
distribuyndose el frmaco si los niveles del mismo en el cuerpo fueran homogneos (e iguales
por lo tanto a la concentracin plasmtica total Cp).

4.1

Llegado este punto corresponde realizar algunas aclaraciones. Cundo se alcanza el

equilibro de distribucin en el marco de determinado modelo farmacocintico depende,
precisamente, del modelo farmacocintico que utilicemos para describir la disposicin del
frmaco en el organismo. En el modelo monocompartimental, por ejemplo, se asume que la
distribucin del frmaco se produce de manera instantnea y homognea en todo el
compartimento que representa al organismo. Por lo tanto, podramos considerar que en el
modelo monocompartimental el equilibrio de distribucin se alcanza instantneamente y se
mantiene luego en todo momento, independientemente de que varen los niveles de frmaco
en el cuerpo. Desde ya que esto no ocurre en la realidad, fuera del modelo, dado que no existe
tal cosa como una distribucin instantnea (tampoco una distribucin homognea): la velocidad
de transferencia no es nunca infinita y los distintos tejidos poseen caractersticas particulares
que afectan la cintica de distribucin del frmaco en cada uno de ellos. As y todo, para
aquellos frmacos que ajustan suficientemente bien al modelo monocompartimental, el
volumen de distribucin aparente puede determinarse de manera relativamente sencilla, como
se describe a continuacin. Tras la administracin de una dosis D de frmaco mediante bolo
intravenoso, se extrapola hacia atrs la recta de ln Cp vs t; la ordenada al origen nos dara ln
Cp0, siendo Cpo la concentracin plasmtica que se hubiera obtenido a tiempo 0 si el frmaco
efectivamente se distribuyera de forma instantnea. Como adems, apenas inyectado el
frmaco todava no se ha comenzado su eliminacin, la cantidad de principio activo que hay en
el organismo equivale a la dosis, de manera que:

4.2

Cuando ms adelante entremos en detalles sobre el modelo monocompartimental, veremos

que tambin podramos considerar:

4.3

donde Qt y Cpt representan la cantidad de frmaco en el cuerpo y la concentracin

plasmtica a un tiempo t cualquiera.

46
 La Tabla 4.3 presenta los volmenes de distribucin aparentes correspondientes a distintos
frmacos. Se desprende de la misma que el volumen de distribucin aparente no coincidir
necesariamente con el volumen de distribucin real (obsrvese que algunos principios activos
poseen volmenes aparentes muy por encima de la cota superior del volumen real que ya
hemos definido en 42 litros para un individuo de 70 kg de peso). Si los niveles de frmaco
fueran homogneos en el organismo, entonces el volumen de distribucin aparente coincidira
con el real. No obstante, en la enorme mayora de los casos, sino en todos, la concentracin
plasmtica del frmaco no es representativa de la concentracin que alcanza el frmaco en
otros tejidos.

Tabla 4.3. Volumen de distribucin aparente para diferentes frmacos.

Frmaco Volumen (L/70kg)

Cloroquina 15.000
Amiodarona 5.000
Clorpromazina 1.500
Digoxina 490
Diazepam 168
Lorazepam 100
Fenobarbital 50
Fenitona 44.1
Fenobarbital 38.5
Aspirina 15
Ibuprofeno 9.8

Si recordamos la hiptesis del frmaco libre (vertida y desarrollada en la Introduccin), alcanzado

el equilibrio de distribucin solamente los niveles de frmaco libre sern homogneos a ambos lados
de cualquier biomembrana. No obstante, en general una fraccin de las unidades de masa de
principio activo presentes en el cuerpo se hallar interaccionando de manera reversible e
inespecfica con protenas plasmticas y/o con elementos de los tejidos (grasa, protenas, cidos
nucleicos), hecho que constituye uno de los motivos por los cuales los niveles de frmaco no sern
homogneos en todo el organismo. Discutamos brevemente la unin a protenas del plasma. El
complejo frmaco-protena plasmticas se produce a travs de interacciones inicas y de van der
Waals, y su capacidad de extravasar es mnima en relacin a la del frmaco libre. El frmaco unido a
protenas plasmticas se encuentra prcticamente confinado a los vasos sanguneos. Los cidos
dbiles suelen unirse preferentemente a albmina, ligeramente bsica, mientras que las bases
dbiles en general se unen mayormente a la glicoprotena cida alfa-1. La mayora de los mtodos
analticos utilizados en clnica miden la concentracin plasmtica total, esto es, la concentracin de
frmaco unido a protenas plasmticas ms la concentracin de frmaco libre en plasma. Esto es un
problema a la hora de interpretar el volumen de distribucin y predecir la intensidad del efecto del

47
frmaco, ya que solamente la concentracin de frmaco libre en plasma se iguala bajo los
supuestos de la hiptesis- a la concentracin de frmaco libre en cualquier lugar del cuerpo. Pese a
que existen mtodos para medir la concentracin libre en plasma (ultrafiltracin, dilisis de equilibrio,
ultracentrifugacin) los mismos son tediosos y caros y todava no se han constituido como mtodo de
rutina en estudios farmacocinticos ni estudios de monitoreo de niveles plasmticos de frmaco.
La Figura 4.7 esquematiza los distintos procesos que pueden influir en la distribucin del
frmaco en el organismo. Por lo mencionado en el prrafo anterior, la concentracin plasmtica que
utilizaremos habitualmente para calcular el volumen aparente es la concentracin plasmtica total,
que involucra tanto el frmaco libre en plasma como el frmaco unido a protenas plasmticas. Si la
unin a protenas plasmticas es muy extensa y la serie de equilibrios concatenados presentados
en el esquema se encuentra desplazada hacia el extremo izquierdo, entonces la concentracin
plasmtica tender a sobrerrepresentar los niveles de frmaco en el resto del cuerpo; Cp tender a
ser alta y V tender a ser bajo, similar al volumen plasmtico (3 litros, para un sujeto de 70 kg). En
resumen, el volumen de distribucin aparente calculado como antes se describi, cuando existe
unin a protenas plasmticas, tiende a subestimar el volumen real. Otra consecuencia importante
de la unin a protenas del plasma es que, conforme existen un nmero limitado de sitios de unin
en las mismas, la administracin conjunta de dos frmacos que interaccionan con una misma
protena puede dar lugar a interacciones medicamentosas por desplazamiento de un frmaco por
parte de otro y aumento de las concentraciones de frmaco libre. Ciertas enfermedades y
condiciones fisiolgicas pueden influir en el perfil de protenas plasmticas (modificando
consecuentemente los niveles de frmaco libre asociados a una determinada dosis) (Tabla 4.4). En
cambio, para la mayora (aunque no todos) de los frmacos y las dosis teraputicas utilizadas, la
fraccin de frmaco libre en plasma (concentracin de frmaco libre en plasma en relacin a la
concentracin plasmtica total) suele ser independiente de los niveles de frmaco administrado (no
entraremos en detalles sobre el equilibrio que se establece entre el frmaco y las protenas del
plasma). Como se ilustra en la Tabla 4.5, el cambio relativo en los niveles de frmaco libre (y, por
ende, en la intensidad de la respuesta farmacolgica) debido al desplazamiento ser ms
pronunciado para aquellos frmacos con una extensa unin a protenas plasmticas. En aquellos
casos en los que, aplicando un mtodo analtico adecuado, se consigue determinar la fraccin de
Cp que corresponde a frmaco unido a protenas plasmticas, puede corregirse el volumen
aparente por la unin a dichas protenas, de acuerdo a la siguiente expresin:

Q Q Q Cp
V 4.4
Cp Cp Cp Cp

donde Q corresponde a las unidades de masa de del frmaco unidas a protenas

plasmticas, Cp corresponde a la concentracin plasmtica de frmaco unido a protenas
plasmticas, y VP es el volumen del plasma, aproximadamente 3 L para un sujeto de 70 kg. Cp
est dada por la suma de Cp y la concentracin de droga libre en plasma Cp . Naturalmente,
al compensar de esta manera la unin del frmaco a protenas plasmticas, el volumen
corregido de tal manera es mayor (recordemos que la unin a protenas del plasma tiende a

48
dismiinuir el valor del volume
en aparente
e), y de no existir unin
n a tejidos nni interaccin con
sistem
mas de transsporte espec
cializado se ccorresponderra al volume
en real.

Figura 4.7
7. Esquema del proceso de distribuciin de un frrmaco en el oorganismo.

Ta
abla 4.4. Facctores fisiolg
gicos y patol
gicos que alteran
a la unin a protenaas plasmtic
cas.
Disminuyen
n Aumentan
n
Albmina
Cirrosis heptica Ejercicio
Esquizofreniia
Edad (neonato o an nciano)
Embarazo Hipotiroidism
H mo
Enferemeddades gastrointestinales Neurosis
Fibrosis qusticca Paranoia
Inssuficiencia renal Psicosis
T
Traumatismo os
Pan ncreatitis agu
uda
Sindrome nefrtico

--Glucoprotena
Sndrome nefr
tico Artritis reumatooidea
Ciruga
Anticonceptivos orales
o
Enffermedad ceelaca
Enfe
ermedad de C Crohn
Estrs
Infa
arto de miocaardio
Ins
suficiencia reenal
Traumatismo
T os

L
Lipoprotena
as
Hipertiroidism
H mo Diabetes
T
Traumatismo os Hipotiroidism
H mo
Sn
ndrome nefrtico

49
 Tabla 4.5. Ejemplo de modificacin de la fraccin de frmaco libre al administrar
de manera conjunta de dos frmacos (A y B).

Antes del Luego del % de aumento de la

desplazamiento desplazamiento fraccin libre

Frmaco A

% unido 95 90
% libre 5 10 +100

Frmaco B

% unido 50 45
% libre 50 55 +10

Si el principio activo muestra una gran afinidad por elementos de los tejidos, el equilibrio
global se desplazar hacia el extremo derecho y los niveles de frmaco en plasma tendern a
ser pequeos en relacin a los niveles tisulares (ver Figura 4.7). Cp tender a disminuir, y el
volumen aparente se disparar. Se dice coloquialmente que los tejidos secuestran unidades
de masa de frmaco. Es el caso del antimalrico cloroquina, que por su gran afinidad por
elementos de los tejidos (por ejemplo, los cidos nucleicos) muestra un volumen de distribucin
elevadsimo. Por ejemplo, los niveles de este frmaco en hgado pueden ser hasta setecientas
veces mayores que sus niveles en plasma. En estos casos los tejidos se constituyen en un
reservorio de frmaco, y complicaciones similares a las mencionadas para el caso de las
protenas plasmticas podran acontecer si un frmaco desplaza a otro de un tejido o si ocurre
una sbita disminucin de los sitios de interaccin inespecfica en el tejido (pensemos, por
ejemplo, en un frmaco que se ha acumulado en el tejido adiposo de un paciente que
sbitamente adelgaza).
Hasta aqu hemos considerado la posible falta de homogeneidad en los niveles de frmaco
en el organismo a causa de interacciones inespecficas entre el principio activo y elementos
tisulares. Otra posible causa de dicha falta de uniformidad podra ser el transporte del frmaco
por sistemas de transporte especializados, hecho que impedira el cumplimiento de la hiptesis
del frmaco libre.
Todo lo que se ha discutido anteriomente explica que las concentraciones plasmticas
habitualmente no se corresponden con las concentraciones en el resto del cuerpo, lo que explica
por qu llamamos al volumen aparente de tal manera denotando su falta de correspondencia con
el volumen real. Como corolario, el volumen aparente no representa el volumen de un espacio
anatmico real y es un parmetro farmacocintico ambiguo en tanto un mismo valor de este
volumen puede significar cosas distintas. Por ejemplo, un principio activo podra tener un volumen
aparente similar al del plasma debido a la dificultad para difundir fuera del endotelio capilar por
poseer un elevado peso molecular, o podra tener ese mismo volumen por estar extensamente

50
unido a protenas plasmticas siendo la fraccin libre en plasma (que intentar el equilibrio de
distribucin con la fraccin libre en el espacio extravasal) muy pequea.

Bibliografa

Rowland, M., Tozer, T. N. (1994). Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications.

Estados Unidos: Lippincott, Williams & Wilkins.
McNamara, P. J., Leggas, M. (2009). Drug Distribution. En Hacker, M.; Bachmann, K.;
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misconceptions in drug discovery. Nature Reviews Drug Discover, 9. (pp. 930-939).

51
CAPTULO 4
Metabolismo y Excrecin de Frmacos
Andrea V. Enrique, Carolina L. Bellera, Alan Talevi

Definicin de Xenobiticos

El cuerpo ha desarrollado mecanismos para eliminar residuos metablicos y protegerse de

compuestos qumicos extraos (a los que hemos dado en llamar xenobiticos). Los
xenobiticos son compuestos qumicos que se introducen en un organismo desde su entorno y
que no tienen un rol fisiolgico definido. Los aminocidos y los lpidos esenciales, por ejemplo,
tienen un rol fisiolgico y no deben considerarse xenobiticos por ms que sean incorporados
necesariamente desde fuentes externas. En cambio, s podran considerarse xenobiticos
aquellos compuestos con rol fisiolgico que, incorporndose desde el entorno, alcanzan en el
organismo concentraciones por encima del rango fisiolgico.
Los frmacos son, mayormente, xenobiticos. Los mecanismos de los que dispone el
cuerpo para reducir su exposicin a agentes qumicos extraos tambin limitan la exposicin de
esa categora particular de xenobiticos que son los frmacos. Por ende, los mecanismos de
defensa del cuerpo (barreras biolgicas con permeabilidad selectiva, sistemas de
biotransformacin y excrecin) limitan la biodisponibilidad de los principios activos. Ciertos
principios activos con vida media corta, inclusive, son eliminados del cuerpo antes de
distribuirse significativamente a todos los tejidos.
Es interesante subrayar que, de no existir estos mecanismos de eliminacin de frmacos,
una vez absorbido el principio activo permanecera como tal dentro del organismo hasta tanto
lo permitiera su estabilidad qumica. No es extrao, entonces, que numerosas investigaciones
tengan por objeto inhibir o regular hacia abajo, transitoriamente, algn proceso vinculado a la
remocin del principio activo (por ejemplo, transportadores de eflujo). No obstante, los
mecanismos que limitan la biodisponibilidad de frmacos en el cuerpo tambin condicionan la
exposicin a otros compuestos txicos (contaminantes ambientales, toxinas) y participan en la
distribucin, metabolismo y eliminacin de compuestos endgenos y residuos metablicos. Por
lo tanto, es posible pensar que cualquier intervencin destinada a reducir la actividad de los
sistemas de proteccin del cuerpo producir efectos adversos ms o menos serios. En cambio,
el diseo de principios activos con las caractersticas de disposicin deseadas y el desarrollo
de sistemas de entrega de frmacos no convencionales (terapias dirigidas, nanovehculos) (que

52
conserven su integridad en el torrente sanguneo durante un tiempo definido y escondan al
principio activo de los sistemas de eliminacin) constituyen alternativas ms prometedoras.
El objetivo final, directa o indirectamente, de los sistemas de eliminacin de frmacos del
organismo es excretar el principio activo (como tal, o bajo la forma de derivados qumicos del
mismo); es decir, expulsar fsicamente la molcula del organismo. Las vas de excrecin
mayoritarias de frmacos son la bilis (los frmacos eliminados a travs de la bilis
eventualmente se excretarn en las heces) y la orina. Los procesos de biotransformacin,
considerados desde el punto de vista global, transforman el frmaco en un derivado qumico
considerablemente ms polar, que no puede ser reabsorbido a nivel de los intestinos o los
tbulos renales.
Como se desprende de la lectura de los Captulos 1 y 2, para ser absorbido debidamente la
mayora de los frmacos deben poseer un adecuado balance hidroflico-lipoflico: sin llegar a
ser insolubles (porque lo que se transfiere es el frmaco libre en solucin) deben poseer cierta
hidrofobicidad que les permita acceder al torrente sanguneo, y distribuirse al resto del cuerpo
generalmente mediante fenmenos de difusin pasiva. Por otra parte, los frmacos ms
hidrofbicos suelen tener mayor afinidad por los blancos moleculares. Para interactuar con el
blanco molecular, el frmaco debe desolvatarse, por lo que la energa de interaccin entre el
frmaco y el receptor debe sobrepasar la energa de solvatacin; la desolvatacin ser menos
desfavorable conforme la molcula sea menos polar. Adicionalmente, lo ms comn es que la
interaccin entre el principio activo y el blanco molecular comprenda una combinacin de
interacciones coulmbicas o puentes de hidrgeno e interacciones con bolsillos hidrofbicos de
este ltimo. Al mismo tiempo, los compuestos hidrofbicos tienden a ser retenidos en el
organismo (es decir, suelen tener vidas medias de eliminacin grandes) y a poseer mayores
niveles de toxicidad.
Lo que estamos intentando establecer con la discusin anterior es que los mismos
requisitos que en general debe cumplir un frmaco para absorberse, distribuirse e interaccionar
con su blanco molecular conspiran contra la excrecin del mismo, por lo cual para la mayora
de los frmacos la biotransformacin en derivados hidrosolubles es un proceso necesario para
aumentar la tasa de eliminacin.

Metabolismo. Reacciones de Biotransformacin

El trmino biotransformacin se refiere a cualquier alteracin qumica del frmaco dentro del
organismo catalizada por un sistema enzimtico (enzimas de biotransformacin). Llamaremos
metabolito (o producto de biotransformacin) al producto de una reaccin de biotransformacin.
Las reacciones implicadas en la biotransformacin pueden clasificarse esencialmente en
reacciones de fase I (o de funcionalizacin) y reacciones de fase II (o de conjugacin). Las
primeras introducen un grupo qumico reactivo en la molcula (o convierten un grupo existente
en un grupo ms reactivo) que la disponen a ser conjugada posteriormente mediante una

53
reacccin de fase II, en la cual se conjug
ga una entid
dad qumica con un gruppo endgeno
o muy
polarr (cido glucurnico, gluttatin, acetilo
o, glicina y otros).
o Aunque las reaccciones de fa
ase I y
fase II suelen funcionar de manera
a concertad
da (como tambin suuelen hacerrlo la
biotra
ansformacin
n y la exc
crecin) es posible qu
ue para cie
ertos frmaccos se produzca
conju uncionalizacin previa (vver Figura 5.1
ugacin sin fu 1).

Figura 5.1. El camino

c que obe
edece un xenobiitico a fin de ex
xcretarse vara segn la naturaaleza del mismo
o;
frecuentemente atravviesa varios camminos paralelammente.

La
as reaccione
es de biotran
nsformacin alteran la estructura
e qumica de loss frmacos dando
d
como
o resultado metabolitos
m que pueden sser:
- Inactivvos.
- Activo
os, ya sea fre
ente al blanco
o molecular del frmaco original (ej:
fluoxe
etina/norfluox
xetina) u otro
o blanco mole
ecular.
- Txico minofen/N-accetil-p-quinoneimina).
os (ej: acetam

Mencin aparte
e merece el caso
c particula
ar de los proffrmacos, com
mpuestos quee necesitan de
d una
transfformacin me
etablica para
a tener activid
dad siendo in
nactivas en su
u estructura qqumica origin
nal.
Ge
eneralmente
e, el metabolismo enzim
mtico transfo
orma frmac
cos hidrfoboos en metab
bolitos
de mayor hidrofilicidad, que pueden
p ser exxcretados f
cilmente en bilis o en la oorina.

Reac
cciones de
d fase I

La
as reaccione
es de fase I son llama
adas reacciones de funcionalizacin debido a que
expon
nen, mediante reaccione
es de hidrlissis, o introduc
cen, normalm
mente mediaante reaccion
nes de
oxida
acin, gruposs funcionales qumicame
ente reactivo
os tales com
mo OH, -N H2, -SH, -C
COOH.
Las e
enzimas invo
olucradas en
n estas reaccciones suele
en ser: oxige
enasas y oxxidasas (com
mo por
ejemp
plo citocrom
mo P450, fla
avina monoo
oxigenasa, peroxidasa, monoaminaa oxidasa (M
MAO),
alcoh
hol deshidrog
genasa, alde
ehdo deshidrrogenasa y xantina
x oxida
asa); reductaasas (ej: aldo
o-keto
reducctasa y quino
ona reductas
sa); enzimass hidrolticas (ej: estereas
sa, amidasa,, aldehdo ox
xidasa
y alqu
uilhidrazina oxidasa)
o y en
nzimas antio
oxidantes (ej:: superxido dismutasa, ccatalasa, glu
utatin
peroxxidasa, epxxido hidrolasa
a, -glutamil transferasa, dipeptidasa y cisteina coonjugado -liasa).

54
 En cuanto a la localizacin subcelular, se ubican mayormente en el retculo endoplasmtico
de las clulas en las que se produce la reaccin, especialmente las que catalizan reacciones
de xido-reduccin. En menor medida tienen lugar en la fraccin soluble del citoplasma (citosol)
y en la mitocondrias. Algunas reacciones catalizadas por peptidasas ocurren en los lisosomas.
Las reacciones de hidrlisis ocurren en el plasma y en diversos tejidos.
El hgado es el rgano que expresa mayores niveles de enzimas que catalizan reacciones de
biotransformacin. Sin embargo, algunas enzimas metablicas se expresan extensamente en otros
rganos (incluso, en ocasiones, alcanzando mayores niveles de expresin que en el hgado). Otros
rganos y tejidos que, aparte del hgado, contribuyen notablemente a la metabolizacin de
xenobiticos son el intestino delgado, los pulmones y los riones. Advirtase que todos ellos son
rganos involucrados en la excrecin o intercambio de materia con el entorno, por lo cual su
contribucin a la biotransformacin de xenobiticos no carece de lgica evolutiva.
Algunos ejemplos de reacciones de biotransformacin de fase I se encuentran en la
siguiente tabla:

Tabla 5.1. Reacciones de Biotransformacin de Fase I

Tipo de reaccin Ejemplo

Hidroxilacin sobre C
Epoxidacin
Oxidacin Microsomal Oxidacin de N y S
Desulfuracin
Desaminacin
Oxidacin de Alcoholes y Aldehidos
Oxidacin no microsomal Aromatizacin de ciclos
Desaminacin por la MAO
Reduccin de Nitroderivados
Azoreduccin
Reduccin
Deshalogenacin reductiva
Hidrlisis de Aldehdos y cetonas
Hidrlisis Hidrlisis de steres y amidas

Reacciones de fase II

Las reacciones de fase II son conocidas tambin como reacciones de conjugacin o reacciones
sintticas porque en esta etapa los compuestos se conjugan con compuestos endgenos
generalmente hidroflicos como cido glucurnico, aminocidos, pptidos, sulfato y acetato.

55
 nte son sustrrato de reaccciones de co
Frrecuentemen onjugacin metabolitos
m oobtenidos tra
as una
o m
s reacciones de fase I sobre el co mpuesto original; sin em
mbargo, en aalgunos cas
sos, el
puesto de origen en s miismo puede e
comp estar sujeto directamente
e al metabol ismo de fase
e II.
En
n esta etapa
a ocurren rea
acciones de glucuronidac
cin, sulfatac
cin, glutatioon-conjugaci
n, N-
acetillacin, metila
acin y conju
ugacin con a
aminocidos
s como glicin
na, taurina y cido glutm
mico.
La
as enzimas involucradas
s en estas re
eacciones so
on uridina diffosfato-glucuuronosiltransfferasa
(UDP
PGT), sulfotransferasa (ST), N-ace sa, glutation S-transferaasa (GST), metil
etiltransferas
transfferasa, y enzzimas conjug
gadoras de a
aminocidos.
n cuanto a la localizacin subcelul ar, las reac
En cciones de fa
ase II ocurrren en la fra
accin
micro
osomal, citossol, mitocrondria y memb
brana nuclea
ar de diversa
as clulas, ddependiendo de la
localizacin de la
as enzimas que participa
an. Ejemplos de reaccio
ones de biottransformacin de
fase II se presenttan en la Tab
bla 5.2.

Tablla 5.2. Ejemp

plos de reacc
ciones de Fa
ase II.

Tipo
o de reacci
n Ejemplo

G
Glucuronidaci
n

Sulfatacin

Am
minoacidaci
n

Glutationizaci
n

Metilacin

Acetilacin

56
Sistema del citocromo P450

El trmino citocromo P450 (o CYP450 o CIP450) alude a una superfamilia de enzimas

(monoxigenasas) que son consideradas las ms relevantes de entre las que catalizan reacciones de
fase I sobre xenobiticos, participando en la biotransformacin de un 75-85% de los frmacos del
mercado. Adems, juegan un rol importante en la biosntesis y catabolismo de varios compuestos
endgenos, tales como hormonas esteroideas, vitaminas liposolubles y cidos grasos. Se trata de
hemo-protenas que en presencia de oxgeno catalizan reacciones de oxidacin, mientras que ante
una baja presin de oxgeno llevan adelante reacciones de reduccin. A nivel subcelular, se localizan
en la membrana del retculo endoplasmtico de clulas de distintos rganos, especialmente hgado,
rin, pulmn, intestino y piel. Tambin las encontramos a nivel mitocondrial, donde participan
fundamentalmente en la biosntesis de esteroides y el metabolismo de la vitamina D. El sistema del
CYP450, adems de la monooxigenasa en s, incluye dos enzimas auxiliares que aportan el poder
reductor (electrones) requerido en la reaccin redox: la NADPH citocromo P50 reductasa y la
citocromo b5, que a su vez puede ser reducida por la NADPH citocromo P50 reductasa o la NADH-
citocromo b5 reductasa. La Figura 5.2 muestra la abundancia relativa de distintas enzimas del
CYP450 en el hgado. La Figura 5.3 muestra el porcentaje de drogas del mercado en cuyo
metabolismo participan distintas enzimas del citocromo. Dado que la velocidad con la que una
enzima transforma un sustrato determinado estar dada tanto por la velocidad mxima de la enzima
(que depende del nmero de recambio, es decir, nmero de molculas de sustrato convertidas en
producto por unidad de tiempo, y de los niveles de enzima) como por la afinidad del sustrato a la
misma, existen enzimas (como CYP2D6) que a pesar de hallarse en cantidades relativamente
pequeas (2-5% del total) tienen una notable participacin en el metabolismo de xenobiticos.
Aunque el hgado es el principal lugar de las oxidaciones mediadas por el CYP450, tales
biotransformaciones (as como tambin otras reacciones de fase I, y reacciones de fase II)
pueden tambin tener lugar en tejidos extrahepticos. Como ya se mencion, los lugares del
metabolismo extraheptico de frmacos son frecuentemente las puertas de entrada o excrecin
de xenobiticos (por ej., pulmn, rin, piel y mucosa intestinal). Es conocida la presencia de
isoenzimas del sistema CYP450, especialmente de la isoenzima CYP3A4, en la mucosa
intestinal (ver Tabla 5.3). Es asimismo conocido que diversos frmacos, sustratos de esta
enzima incluyendo por ejemplo antagonistas de calcio e inmunosupresores - muestran una
baja y variable biodisponibilidad por va oral debido a su metabolismo presistmico en el tracto
intestinal. Si a ello agregamos que muchos de los sustratos de CYP3A4 sufren un proceso de
extrusin activa hacia la luz intestinal mediado por bombas de transporte como la glicoprotena
P (P-gp), podemos imaginar fcilmente la influencia que las variaciones inter- e intra-
individuales en los niveles de actividad de estas protenas tendrn a nivel farmacocintico. El
problema se complica todava ms cuando consideramos que diversos componentes de la
dieta, como por ejemplo compuestos presentes en el jugo de pomelo y en otros jugos de fruta,
pueden inhibir el CYP3A4 y/o la P-gp, dando lugar a un aumento de la biodisponibilidad que en
muchos casos puede ser de importancia clnica.

57
 Tabla 5.3. Enzimas del citocromo P450 involucradas en metabolismo intestinal.

Enzima Expresin preferencial

CYP3A4 Tracto gastro intestinal, Hgado

CYP2C9 Hgado, Intestino

CYP2D6 Hgado, Intestino, Rin

CYP2C8 Hgado, Intestino

CYP2E1 Hgado, Intestino, Leucocitos

La biotransformacin de frmacos por parte del citocromo habitualmente precede al

metabolismo de fase II, siendo aquella adems- ms lenta que las biotransformaciones de
fase II. Como consecuencia de ello, habitualmente el metabolismo mediado por el CYP450 es
la etapa limitante de la biotransformacin de un frmaco. Un mismo sustrato puede ser
metabolizado por distintas enzimas del citocromo, presentando, como es de esperar, distintas
afinidades por enzimas diferentes. Adems, una misma enzima del citocromo puede mediar la
oxidacin en distintos sitios de un mismo sustrato, a diferentes velocidades.
Las enzimas del CYP no son las nicas que llevan a cabo monooxidaciones (ni mucho
menos reacciones de fase I), son slo las ms relevantes en trminos generales. Otras
enzimas que catalizan reacciones de monooxidacin incluyen las alcohol deshidrogenasas
(una de las cuales es la principal responsable del metabolismo de etanol), las aldehdo
deshidrogenasas, las monoamino oxidasas, la xantina oxidasa y las flavina monooxigenasas.

CYP2C CYP3A
25% 40%

CYP2B6
0%
CYP2D6
2%
CYP2A6
5%

CYP2A2
18% CYP2E1
9%

Figura 5.2. Abundancia relativa de distintas subfamilias y enzimas del CYP450 en hgado.

58
 CYP2C
15%

CYP3A
CYP2D6 50%
25%

CYP2A6
2% CYP2A2 CYP2E1
5% 2%
Figura 5.3. Contribucin relativa de distintas subfamilias y enzimas del CYP al metabolismo de frmacos.
Obsrvese la importancia de CYP2D6 pese a sus bajos niveles de expresin en hgado.

Efecto de primer paso

Los frmacos administrados por va oral son mayormente absorbidos en el segmento

duodenal del intestino delgado y transportados va vasos mesentricos a la vena porta y luego
al hgado para pasar ms tarde a circulacin sistmica.
Durante la absorcin, una porcin significativa de la dosis de frmaco administrada puede
ser eliminada por metabolismo a nivel de los enterocitos; metabolismo y / o excrecin biliar en
el hgado, o metabolismo en el pulmn, antes de alcanzar la circulacin sistmica.
Este efecto de metabolismo presistmico se conoce como efecto de primer paso y puede
tener relevancia clnica cuando la fraccin metabolizada es grande o vara mucho de individuo
a individuo (o en el mismo individuo en funcin del tiempo). Mientras que toda la dosis
administrada por va oral deber atravesar forzosamente las paredes del tracto gastro-intestinal
y el hgado antes de completar su absorcin, por va rectal slo la fraccin de la dosis
absorbida por la vena hemorroidal superior sufrir efecto de primer paso heptico. Debe
destacarse que, si bien el metabolismo presistmico se manifiesta sobre todo por va oral y que
el intestino y el hgado suelen ser los rganos ms relevantes en relacin al efecto de primer
paso, el trmino metabolismo pre-sistmico alude a cualquier biotransformacin que sufra el
principio activo antes de llegar a circulacin sistmica. Por ejemplo, cuando se utiliza la
administracin transdrmica podra observarse efecto de primer paso a nivel de la piel.
Estos procesos metablicos conllevan a que parte de la dosis absorbida no llegue de forma
inalterada a la circulacin sistmica lo cual implica una disminucin en la biodisponibilidad.

El metabolismo presistmico puede ser afectado por:

- Sitio de absorcin. Por ejemplo, si el lugar de absorcin del frmaco no es el
intestino el metabolismo de primer paso intestinal no ser relevante.

59
 - Tiemp
po de resid
dencia intraccelular de molculas de frmacoo en las clulas
c
involucradas en el
e metabolissmo. Cuanto
o ms tiemp
po las molcculas de frrmaco
perma
anezcan en las clulas q
que producen la biotrans
sformacin, m
ms extenso
o ser
su me
etabolismo.
- La sangre que irriiga el rgano
o en el que ocurre la bio
otransformaccin puede actuar
a
como un sumiderro para lleva
ar las molculas de frm
maco lejos dde las clula
as con
capaccidad metab e reduce su
lica, lo que u tiempo de
e residenciaa intracelularr. Los
factore
es que caus
san cambios en la tasa de flujo de sangre
s portaal tambin pu
ueden
afecta
ar el grado de
e metabolism
mo presistm
mico.
- En el caso de la va oral, el vaciamiento
o gstrico y la motilidadd intestinal tienen
t
asimissmo influenc
cia en la ve
elocidad de absorcin y, consecuenntemente, pu
ueden
afecta
ar el metabolismo de prim
mer paso.
- El porrcentaje de unin a prote nas plasmticas.
- Por ltimo, record
demos que llos sistemas
s enzimtico
os son sistem
mas saturab
bles, y
que la
a fraccin de la dosis afe ctada por el efecto de prrimer paso ddepender de
el flujo
del f
rmaco hacia
a el rgano en cuestin
n. Cuando un
u sistema metablico se ve
expue
esto a una gran
g cantidad
d de frmaco por unidad
d de tiempo , el mismo podra
p
satura
arse y una mayor
m fracci co sobrevivirr, inalteradaa, al pasaje por el
n del frmac
rgano. En este sentido, dado
o que el flujo
o de frmaco
o hacia el rggano que produce
el efeccto de primer paso depen
nder directa
amente, en muchos
m casoos, de la velo
ocidad
de lib
beracin de
esde el ve
ehculo, el vehculo farmacutico
f o puede afectar
a
profun
ndamente la magnitud d
del efecto de
e primer paso. Cualquieer otro facto
or que
modifiique el flujo de
d frmaco h
hacia el rga
ano tendr el mismo efect
cto (por ejemplo, el
vacad
do gstrico en
e el caso de
e administra
acin oral, qu
ue condicionaa las unidad
des de
masa que por unid
dad de tiemp
po llegan al in
ntestino y al hgado).

Po
or lo anterio
or resulta evidente
e tam
mbin que la
a biodisponiibilidad de uun frmacos
s que
experrimentan un metabolismo
o de primer p
paso pronunciado por va
a oral podraa verse altera
ada en
algun
nas situacion
nes de enferm
medad hepttica o gastrointestinal.

Figura
a 5.6. Diagrama
a de efecto de p
primer paso tras la administracin oral de un frmaco.

60
 La disponibilidad sistmica de un principio activo puede ser determinada por comparacin
de las reas bajo las curvas de concentracin versus tiempo despus de una administracin
oral e intravenosa de dosis equivalentes (como se demostrar oportunamente en el mdulo de
farmacocintica del presente curso):

AUC
F 5.1
AUC

donde F es la fraccin de la dosis administrada por la va oral disponible en circulacin

sistmica. Una relacin menor a 1 sugiere una absorcin incompleta del frmaco, la cual puede
deberse efectivamente a absorcin incompleta (por ejemplo, por baja permeabilidad) o a
metabolismo presistmico.

Fuentes de variabilidad en la capacidad metablica

Existen diversos factores que inciden en la capacidad metablica de un individuo,

conduciendo a variabilidad interindividual (entre distintos sujetos) e intraindividual (en el mismo
sujeto, conforme pasa el tiempo) en la respuesta a un mismo tratamiento. Esencialmente,
podemos considerar fuentes de variabilidad de naturaleza intrnseca o constitutiva, factores
ambientales, y factores que podramos pensar como de naturaleza mixta (por ejemplo, una
condicin de salud dada surgida de la incidencia conjunta de factores genticos y ambientales).
Algunos subgrupos poblacionales presentan diferencias en su capacidad metablica respecto
a la poblacin general. Estas diferencias surgen del polimorfismo gentico, es decir, un rasgo
mendeliano que se expresa en al menos dos fenotipos en al menos 1-2% de la poblacin.
Cuando el polimorfismo gentico afecta la cantidad o estructura de una enzima metablica,
aparecen en la poblacin los llamados metabolizadores rpidos o lentos (con respecto al fenotipo
salvaje), aunque pueden existir variantes polimrficas que no se traducen en un cambio en la
actividad de la enzima codificada por el gen. El polimorfismo es especialmente relevante cuando
afecta el principal camino metablico de un frmaco. Un metabolizador pobre se ver expuesto a
mayores niveles de frmaco sin metabolizar y a menores niveles de metabolito. En el caso de un
metabolizador rpido ocurrir exactamente lo contrario. CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 son las
enzimas del CYP que presentan mayor polimorfismo (por ejemplo, CYP2D6 tiene unas 90
variantes conocidas). Entre ellas, CYP2D6, que participa en el metabolismo de un 25% de los
frmacos, es la ms estudiada. La Tabla 5.4 muestra las variantes allicas de esta enzima y su
distribucin en distintos grupos poblacionales.
El conocimiento del genotipo/fenotipo de una persona puede utilizarse para individualizar su
tratamiento (por ejemplo, eligiendo el frmaco y rgimen de dosificacin ms adecuado). En 2006 la
FDA aprob la comercializacin de un test diagnstico que utiliza microensayos para determinar a
partir de una muestra de sangre- el fenotipo del paciente en relacin a CYP2D6 y CYP2C9. De este
modo, si resulta que un paciente es un metabolizador lento de sustratos de CYP2C9, el mdico

61
podra elegir administrar dosis relativamente pequeas de un frmaco metabolizado principalmente
por tal enzima, digamos, por ejemplo, el anticonvulsivante fenitona.

Tabla 5.4. Principales variantes polimrficas de CYP2D6. La mutacin T107I, por ejemplo,
indica que un residuo de treonina (T) en posicin 107 ha sido sustituido por una isoleucina (I).

Frecuencia (%)

Variante Mutacin Consecuencia Etopes

Caucsicos Asiticos Negros y
Sauds

CYP2D6*xn Duplicacin/ Aumento de la

actividad 1-5 0-2 2 10-16
multiplicacin
enzimtica
del gen

CYP2D6*4 Splicing Enzima inactiva

12-21 1 2 1-4
defectuoso

CYP2D6*5 Delecin del Falta de la

2-7 6 4 1-3
gen enzima

CYP2D6*10 P34S, S486T Enzima

1-2 51 6 3-9
inestable

CYP2D6*17 T107I, R296C, Distinta

S486T afinidad por 0 0 20-35 3-9
sustratos

A nivel de factores extrnsecos o ambientales que alteran la capacidad metablica de un

paciente nos interesar, particularmente, comprender el concepto de induccin e inhibicin del
metabolismo. La exposicin de un individuo a ciertos xenobiticos resulta a veces en el
aumento selectivo de los niveles de algunas enzimas metablicas, tanto de fase I como de fase
II. La induccin enzimtica es particularmente relevante cuando se administran a un paciente,
simultneamente, mltiples principios activos (polifarmacia) y alguno de ellos es un frmaco de
estrecho margen teraputico. La induccin del metabolismo de un frmaco determinado
disminuye los niveles del mismo en el organismo (en relacin a los niveles de frmaco que se
alcanzan en condiciones de metabolismo basal, no inducido). Por otro lado, si los metabolitos
de un frmaco son txicos, la induccin de su metabolismo puede conducir a la exacerbacin
de los efectos adversos al tratamiento. El fenmeno de induccin enzimtica tambin explica
por qu se desaconseja el consumo de alcohol conjuntamente con ciertos medicamentos o las
diferencias en la capacidad metablica entre fumadores y no fumadores.
El mecanismo fundamental a travs del cual se pone de manifiesto la induccin enzimtica
involucra la promocin de la transcripcin de los genes que codifican las enzimas inducidas. Se ha
determinado que diversos receptores nucleares transducen los efectos de los agentes qumicos
inductores, exacerbando los mecanismos de defensa del cuerpo (por ejemplo, enzimas metablicas

62
y transportadores de eflujo) frente a agentes qumicos extraos. Entre los receptores nucleares
asociados a la induccin de enzimas metablicas encontramos el receptor X pregnano, el receptor
de androstano constitutivo, y el receptor de aril hidrocarburos. La induccin es una funcin de las
clulas intactas y no se observa cuando se utilizan fracciones celulares aisladas para evaluar el
metabolismo, como los microsomas o la S9 (ver prxima seccin). En general, los inductores
aumentan el peso del retculo endoplasmtico de los hepatocitos y el peso del hgado. En algunos
casos, un xenobitico induce su propio metabolismo (autoinduccin).
Dentro de las consecuencias clnicas de la induccin metablica se pueden enumerar los
siguientes casos:
- Cuando el metabolito de un frmaco es inactivo, la induccin enzimtica produce
una disminucin en la intensidad y/o la duracin del efecto del frmaco cuyo
metabolismo es inducido. Si la induccin es sobre su propia enzima
biotransformadora, aparece la tolerancia farmacocintica (p. ej., barbitricos).
Adems, si se dan conjuntamente dos frmacos, A y B, y A es el inductor del
metabolismo de B, cuando se suspenda la administracin de A aparecer un
aumento de la actividad farmacolgica de B.
- Si el metabolito es la forma activa teraputica del frmaco, la induccin enzimtica
provocar un aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto
txico, la induccin aumentar su toxicidad.
- Un frmaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endgena (p.
ej., glucuronidacin de la bilirrubina que facilita su eliminacin en el recin nacido).
Puede tambin inducir la produccin de una enzima sintetizante (p. ej., los barbitricos
inducen la sntesis de d-aminolevulnico-sintetasa, enzima clave en la sntesis de grupos
hem, por lo que en enfermos con porfiria desencadenarn una crisis de porfiria).

Mencin aparte merece el fenmeno de inhibicin enzimtica, que consiste en una

reduccin de la actividad de las enzimas microsomales tras la administracin de un frmaco u
otra sustancia. Cuando el frmaco original es la entidad farmacolgicamente activa, la
inhibicin de las enzimas de biotransformacin ocasionan mayores concentraciones
plasmticas de frmaco, prolongacin del efecto teraputico y mayor incidencia de toxicidad
por una sobredosificacin.
Los inhibidores del citocromo P-450 se clasifican segn su mecanismo de accin en:
- Inhibidores competitivos: Algunos frmacos compiten por el sitio activo de la enzima
pero no son sustratos por s mismos. Por ejemplo la glibenclamida, potente inhibidor
del CYP2C9, inhibe fuertemente el metabolismo de la warfarina y de la fenitoina,
ambos catalizados por dicha isoenzima.
- Inhibidor no competitivo reversible: Un inhibidor no competitivo se une a un sitio
diferente del cual se fija el sustrato, la unin del inhibidor no impide la unin del
sustrato (y viceversa). La enzima se inactiva cuando el inhibidor est unido tanto si
el sustrato est presente o no.

63
 - Inhibidores suicidas: Los inhibidores suicidas cuando son metabolizados por la
enzima dan lugar a un metabolito que se une irreversiblemente a ella y la inactiva.
La presencia de otro sustrato que compite reduce la magnitud de la inhibicin por
parte de un inhibidor suicida. Es un tipo de inhibicin irreversible o dependiente del
tiempo; la magnitud de la inhibicin depende del perodo de pre-incubacin del
inhibidor con la enzima. Este tipo de inhibicin tambin se conoce como inhibicin
basada en el mecanismo ya que utilizan el mecanismo de la reaccin enzimtica
normal para inactivar la enzima.

La importancia clnica de muchas interacciones por inhibicin, depender en gran

medida del margen teraputico del frmaco inhibido. Si los niveles alcanzados estn dentro
del intervalo teraputico las consecuencias pueden ser favorables; si no es as podra dar
lugar a efectos txicos. Asimismo, el efecto de la inhibicin depender, naturalmente, de la
actividad farmacolgica y la toxicidad relativa del frmaco y su metabolito (si el metabolito
es ms activo que el frmaco original, la inhibicin de la enzima biotransformadora podra
reducir el efecto farmacolgico por incidir negativamente en la biodisponibilidad de la
entidad qumica ms activa).
Otros factores que inciden notablemente en la capacidad metablica son: la edad, el nivel
de diversas hormonas, y ciertas condiciones como el embarazo o la enfermedad.

Mtodos experimentales para estudiar el metabolismo heptico

Existen una gran variedad de modelos que pueden ser utilizados para conducir estudios
vinculados a la biotransformacin de xenobiticos, cada uno de ellos con ventajas y
limitaciones asociadas. A continuacin presentamos una breve descripcin de los que se
utilizan con mayor frecuencia.
Fraccin S9: Se trata de un mtodo in vitro basado en la separacin del sobrenadante que
se obtiene al centrifugar un homogenato de hgado a 9000-12000g durante 10 minutos, lo cual
permite remover los ncleos y mitocondrias. La fraccin S9 contiene enzimas metablicas
citoslicas y microsomales, por lo que es capaz de producir reacciones de fase I y de fase II
catalizadas por enzimas solubles y enzimas del retculo endoplasmtico.
Microsomas: Se obtienen centrifugando la fraccin S9 a 100000g (ver esquema en
Figura 5.4), lo cual permite separar como pellet el retculo endoplasmtico, donde se
localizan importantes enzimas que catalizan reacciones de fase I, como las del citocromo
P450, pero slo algunas de las enzimas que catalizan reacciones de fase II (entre ellas las
UGTs que catalizan las reacciones de conjugacin con cido glucurnico). Los microsomas
pueden mantenerse estables durante largos perodos de tiempo a -80 C y los ciclos de
congelamiento y descongelamiento no afectan significativamente su actividad metablica
(hasta 10 ciclos), siempre y cuando se mantengan sobre hielo. Puede considerarse un
mtodo de alta performance, es decir, puede utilizarse como ensayo in vitro para evaluar la

64
estab ablica de un gran n mero de frmacos o candidatoos en un tiempo
bilidad meta
relati vamente pe
equeo. No es apto parra evaluar el
e metabolismo de fase I y II de manera
integ ral (particula
armente, debido a la au
usencia de varios
v sistem
mas solubless importante
es que
llevan
n a cabo rea
acciones de fase II).

4. Esquema del proceso empleado para obtener microsomas hepticos.

Figura 5.4

En
nzimas purrificadas/enz
zimas recom
mbinantes: son tiles para definnir qu en
nzima,
espe cficamente, cataliza un
na reaccin
n de biotrans
sformacin determinadaa. En el caso de
las enzimas reco
ombinantes, se expresa n en distinta
as clulas husped (porr ejemplo, c
lulas
nsecto o linffoblastoides); puede occurrir que la
de in a afinidad de la enzimaa por un sustrato
vare
e dependiendo del siste
ema en el ccual es exprresado el ge
en (como coonsecuencia
a, por
ejemplo, de cambios post-tra
anscripciona
ales dependientes del sistema de exxpresin).
He
epatocitos: Una suspen
nsin de he
epatocitos puede obtene
erse perfunddiendo el hgado
con u
una solucin
n de colage
enasa. Si bie
en se trata de un mode
elo experimeental mucho
o ms
integ ral que los que
q mencion
namos hasta
a aqu (se puede estudia
ar tanto mettabolismo de
e fase
I com
mo de fase III y, adems,, el transporrte celular de
el frmaco y sus metaboolitos) la principal
limita
acin es que la activ
vidad meta ocitos aisladdos puede caer
ablica de los hepato
notab
blemente en el curso
o de unas pocas horras (est limitacin hha sido res
suelta
parcialmente me
ediante los avances en
n las tcnica
as de criopreservacinn, posibilitan
ndo la
dispo
onibilidad co
omercial de hepatocitos
h de distintas
s especies). El aislamiennto de las c
lulas
dese ncadena tambin una regulacin hacia abajo de la ex
xpresin de transportad
dores.
Tamb
bin pueden
n utilizarse cultivos
c de h
hepatocitos obtenidos de
d lneas cellulares perp
petuas
(por e
ejemplo, la lnea HepG2
2), aunque ssuelen expre
esar las enz
zimas metabblicas en niveles
meno
ores a los qu
ue se observ
van en los ccultivos primarios.
Lo
os cultivos de
e hepatocitos permiten e
estudiar cmo varan los niveles de cciertas enzim
mas en
funci
n de las co
ondiciones de
d cultivo. P
Por ejemplo,, puede estu
udiarse si unn agente qu
umico
deterrminado es un
u inductor del metabolissmo heptico
o. Se trata de
e mtodos noo compatible
es con
el scrreening de alta performance.
Co
orte de hga
ado: la venttaja de este
e medio es que
q el corte
e de hgadoo posee todo
os los
tipos celulares que aparecen
n en el hga do, manteniindose ade
ems la com
municacin clula-
c

65
clula y la arquitectura del tejido. Desde luego, permite estudiar tanto el metabolismo de
fase I como el de fase II, y el transporte celular de los compuestos. Solamente cortes
frescos son aptos para estudios del metabolismo. Se trata de un mtodo de baja
performance, que tiende a subestimar la capacidad metablica real, por cuanto el
metabolismo suele ocurrir preferentemente en las clulas de la periferia del corte.
Hgado perfundido: Permite estudiar, adems del metabolismo de fase I y II y el
transporte de compuestos, la excrecin biliar y la influencia de factores como el flujo
sanguneo en la capacidad metablica. Aunque es lo ms cercano al estudio in vivo,
permitiendo adems el estudio del metabolismo de un frmaco en ausencia de influencias
extra-hepticas, requiere un equipamiento ms sofisticado que los mtodos anteriores, es
difcil obtener el rgano para estudios de perfusin (en especial, el rgano humano), es un
mtodo de baja performance y slo pueden utilizarse hgados frescos.
Estudios in vivo: Se utilizan animales con canulacin biliar; midiendo el compuesto de
origen y sus derivados metablicos excretados en bilis y orina puede determinarse la
contribucin global del metabolismo al aclaramiento y las rutas metablicas utilizadas. Son
mtodos de baja performance y laboriosos. Por otro lado, debe tenerse en cuenta que
puede observarse variabilidad inter-especies significativa, por lo que las conclusiones a las
que se llega estudiando una especie determinada puede que no sean extrapolables a otra.
Por ejemplo, el paracetamol es altamente txico para los gatos (an a dosis muy
pequeas). El principal metabolito de fase I del paracetamol es altamente txico, y se
inactiva y elimina mediante conjugacin con cido glucurnico; sin embargo, la glucuronosil
transferasa que cataliza esta reaccin de fase II est ausente en el gato, por lo que el
metabolito txico de fase I no se biotransforma y conduce a dao heptico,
metahemoglobinemia y muerte del felino.

Mecanismos de Excrecin Renal

La excrecin es el proceso mediante el cual frmacos o metabolitos son removidos

fsicamente del organismo; puede realizarse a travs de distintas vas: renal, biliar,
glandular, pulmonar.
Para la mayora de los frmacos, la orina es la principal va de excrecin. La cantidad de
principio activo que se excreta por orina es la resultante de la filtracin glomerular y secrecin
activa tubular, menos la reabsorcin tubular (Figura 5.5).

66
 Figu
ura 5.5. Principa
ales componenttes del nefrn y procesos vincu ulados a la excreecin
de princ
cipios activos. (F
F: filtracin; R: resorcin;
r S: secrecin).

La
a filtracin glomerular
g se
s produce en los cap
pilares del glomrulo
g reenal, que poseen
abundantes poro
os por donde
e pasan toda pto las de ggran tamao y las
as las molculas, excep
unida
as a las prrotenas pla
asmticas. C
Como conse
ecuencia, la
a filtracin aumenta cu
uando
dismiinuye la uni
n de los f
rmacos a la
as protenas
s plasmticas. El processo de filtracin es
selecctivo y la com
mposicin de
e lquido tub
bular inicial es
e un ultrafiltrado del pllasma, ya qu
ue los
comp
ponentes celulares de la sangre y las protena
as de peso molecular m
medio y alto son
retenidos, mientra
as que el agua y electrol itos se encuentran en el tbulo en prroporcin sim
milar a
la del plasma. Ad
dems del tamao, la carrga elctrica de la molcula tambin influye en su
u tasa
de filttracin. Las sustancias con carga p
positiva se filltran con ma
ayor facilidadd que aquelllas en
forma
a neutra, y stas lo hacen, a su vez, ms fcilmente que las que
q presentaan carga neg
gativa.
o es debido a la carga n
Se crree que esto negativa de las glicoprottenas que foorman parte de la
membrana basal glomerular, que repeleran a las molculas de ig
gual carga y atraeran a las de
carga
a contraria.
La
a secrecin tubular com
mprende la excrecin activa
a de co
ompuestos ddesde las clulas
epite liales hacia la luz tubular, siendo e
especialmen
nte relevante
e a nivel dell tbulo prox
ximal.
En ell borde en cepillo
c del t
bulo enconttramos una serie de tra
ansportadorees poliespec
cficos
(ver apartado co
orrespondien
nte a transp
portadores de
d eflujo, ms
m adelantee en este mismo
m
capttulo) que tra
aslocan una diversidad d
de entidades qumicas desde el intterior de la clula
c
a la luz tub
hacia bular. Estos transportad
dores son, potencialme
ente, sitios de interacc
ciones
medicamentosass significativas.

67
 La reabsorcin tubular se produce principalmente por difusin pasiva cuando la
reabsorcin de agua en el tbulo proximal aumenta la concentracin de frmaco en su luz,
invirtiendo el gradiente de concentracin. La reabsorcin pasiva depende de la
liposolubilidad del frmaco y, por lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de
ionizacin. La alcalinizacin de la orina aumenta la eliminacin de cidos dbiles, como
barbitricos o salicilatos (ya que disminuye la reabsorcin), mientras que la orina cida
favorece la eliminacin de bases dbiles. En algunos casos, el proceso de reabsorcin se
ve facilitado por sistemas de transporte especializados que funcionan en sentido contrario
a los descriptos en el prrafo anterior (fundamentalmente, protenas transportadoras de
aniones orgnicos).

Excrecin biliar

Sigue en importancia a la excrecin urinaria y est muy relacionada con los procesos de
biotransformacin. Se produce principalmente por secrecin activa con sistemas de
transporte diferentes para sustancias cidas, bsicas y neutras. Se eliminan principalmente
por la bilis: a) sustancias con elevado peso molecular; b) sustancias con grupos polares,
tanto aniones como cationes, que pueden estar presentes en el frmaco original o ser
aportados por los procesos de biotransformacin (glucuronatos o sulfatos); c) compuestos
no ionizables con grupos lipoflicos e hidroflicos que favorecen la secrecin biliar; d)
algunos compuestos organometlicos.
Los frmacos que se eliminan de forma inalterada hacia la luz intestinal a travs de la
bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un
gradiente de concentracin. Tambin los metabolitos pueden contribuir a esta reabsorcin
de frmaco mediante la accin de la flora intestinal. Los principios activos conjugados por
ejemplo como glucurnidos pueden hidrolizarse en el intestino por ciertas enzimas
producidas por la flora intestinal (glucuronidasas) que liberan el frmaco original de su
conjugado con cido glucurnico. Estos procesos dan origen a una circulacin
enteroheptica (Figura 5.6) en la que parte del frmaco metabolizado que pasa a la luz
intestinal es reabsorbido, lo cual retrasa el descenso de las concentraciones plasmticas y
prolonga la duracin del efecto.

68
 Figura 5.6. Esquema repre
esentativo de la
a circulacin entteroheptica.

Tran
nsportado
ores de eflujo

Exxiste una am
mplia diversid
dad de transsportadores de frmacos
s, algunos dde eflujo, otrros de
influjo
o. Aquellos que
q ayudan a la captaciin del frma
aco por partte de la cluula (es decir,, cuyo
sentid
do de transp
porte es des
sde el exteri or celular ha
acia el citosol) suelen teener especifficidad
acota
ada; los que en cambio funcionan trransportando
o molculas de frmacoo desde el in
nterior
clula
ar hacia el exxterior de la clula suelen
n tener ampllia especificid
dad de sustrrato.
En
n el captulo
o correspond
diente a Abssorcin de f
rmacos se discuti
d el aaporte de aquellos
transportadores que
q contribu
uyen a la ab
bsorcin de frmacos; en
e el siguieente apartado nos
vamo
os a dedicar exclusivame
ente a transp
portadores de
d eflujo, parrticularmentee de los miem
mbros
de la superfamilia
a ABC.
Lo
os transporta
adores de efflujo depend
dientes de ATP,
A son con
nocidos com
mo transporta
adores
ABC,, debido a su
u pertenencia
a a una supe
erfamilia de protenas
p que tienen en ccomn un do
ominio
que u
une ATP (AT
TP-Binding Cassette).
C Al menos en lo
os mamferos, los transpportadores de
e esta
superrfamilia act
an como b
bombas exp
portadoras de
d sus sustratos, es deecir, sacan a sus
sustra
atos de la clulas
c (tam
mbin actan
n a nivel de
e las membranas de allgunas organelas,
funci
n que no discutiremos
d en el presen
nte captulo)). La amplia presencia dde estas prottenas
prcticamente en
n todos los organismos
o vvivos con un
na estructura
a muy conseervada, sugie
ere un
papel importante
e en la func
cin celular. Algunos miembros
m de esta superrfamilia partticipan
amente en el
activa e transporte
e de compu
uestos endgenos o fisiiolgicos, m
mientras que otros

69
tienen
n un rol relevante en la proteccin
n del organismo frente a xenobiticcos y metab
bolitos
poten
ncialmente t
xicos.
a estructura bsica que
La e define a los miembrros de esta
a familia dee protenas es la
comb
binacin de un dominio de unin
n ATP y diferentes
d do
ominios trannsmembrana
a. En
mamferos, las protenas ABC funcio
onales con
ntienen doce dominioss transmem
mbrana
distrib
buidos en dos
d mitades homlogas,, dos zonas
s de unin al
a ATP ubiccadas en la parte
citopllasmtica y un
u sitio de glicosilacin.
Allgunos transsportadores de la superrfamilia han sido estudiados con m
mayor profun
ndidad
(Figura 5.7): glico
oprotena P (P-gp,
( produ
ucto del gen ABCB1
A o MD
DR1); las prootenas asoc
ciadas
a la resistencia a frmacos MRPs (ABC
CCs, MRP1 a MRP6) y la protena de resistenc
cia de
cnce
er de mam
ma BCRP/AB os ellos se localizan en
BCG2. Todo e la membbrana plasm
mtica,
habitu
ualmente en
n la membra
ana apical o luminal, y son capace
es de transpportar compu
uestos
funcio
onal y estru
ucturalmente heterogne
eos (diremos
s que prese
entan ampliaa especificida
ad de
sustra
rato o poliesp
pecificidad), as como divversos metabolitos de fase I y II. La ssalida (eflujo) de
estoss compuestos ocurre de una manera
a activa y dependiente de
e ATP y pueede tener lug
gar en
contrra de gradien
nte de concentracin.

Figura 5.7. Esquema de la estructura

a de los transpo
ortadores de eflu
ujo P-gp, BCRP
P y MRP.

A nivel intestin
nal, los transp
portadores de
e eflujo de la
a superfamilia mayores niveles de
a ABC con m
expre
esin son la P-gp,
P MRP1,, MRP2, MRP
P3 y BCRP. MRP2 y BCRP se ubicaan en la mem
mbrana
lumin
nal de los en
nterocitos, re
estringiendo la absorcin
n de sus sustratos y, coolaborando con
c la
traslo
ocacin de metabolitos de
e xenobiticoss hacia el extterior celular. MRP1 y MR
RP3, en camb
bio, se
ubica
an en la mem
mbrana basola
ateral, y esta
aran involucra
adas fundam
mentalmente een la detoxific
cacin
de m
metabolitos en
ndgenos (ev
vitando su accumulacin dentro
d de la clula) y en la reabsorcin de
sales biliares. En relacin a la
l biodisponibilidad oral de
d frmacos, P-gp, MRP
P2 y BCRP seran
nces los transsportadores de
enton d eflujo ms relevantes.

70
 P-gp fue el primer transportador de tipo ABC descubierto, en 1976. Consta de 12 dominios
transmembrana y dos sitios de unin para el ATP. Una estructura similar presentan los
transportadores de eflujo MRP1 y MRP2, que contienen 5 dominios transmembrana adicionales y
un grupo amino terminal localizado extracelularmente. La P-gp ejerce una funcin fisiolgica crucial,
concretamente protege a las clulas y rganos frente a xenobiticos y metabolitos txicos. Adems
de su expresin preferencial en la membrana apical de las clulas epiteliales (particularmente, en la
punta de las vili) en el intestino delgado distal, se localiza tambin en la membrana de los
canalculos biliares del hepatocito, la membrana luminal de las clulas del tubo proximal del rin y
en las clulas endoteliales de la barrera hematoenceflica, entre otros tejidos. La mayora de sus
sustratos tienen tres caractersticas comunes: son hidrfobos, presentan pesos moleculares
relativamente elevados y un nitrgeno cargado positivamente a pH neutro.
Las MRPs son una familia formada por 12 protenas de estructura similar. Sin embargo,
solamente seis son transportadores ABC (MRP1-6). Los sustratos preferentes de este
transportador son aniones orgnicos que incluyen frmacos conjugados con glutatin (GSH),
glucuronatos o sulfatos. Adems participa en el transporte de aniones anfiflicos no conjugados,
junto con el glutatin libre. MRP2 se expresa preferentemente en el intestino delgado proximal,
y, como en el caso de la P-gp, sus niveles de expresin aumentan conforme nos movemos
desde las criptas hacia la punta de las vellosidades.
La BCRP, a diferencia del resto de los transportadores, slo tiene 6 dominios transmembrana
con un sitio de unin para el ATP (medio transportador), siendo funcional como homodmero; se
localiza en la membrana apical de las clulas epiteliales de todo el intestino, tambin se expresa en
colon, hgado, glndula mamaria, placenta, mdula sea, cerebro, pulmn, y rin. Es el
transportador de eflujo ms ubicuo y con mayores niveles de expresin a nivel intestinal.

Tabla 5.5. Estructura, genes y distribucin en tejidos e intestino de Transportadores ABC.

Nombre Gen Distribucin Distribucin en Especificidad
en tejidos intestino de sustratos

suprarrenal,
Compuestos
cerebro, ojo,
Membrana del hidrofbicos
intestino, rin,
P-gp MDR1(ABCB1) borde en cepillo neutros y
hgado,
(proximal<distal) cargados
pulmn,
positivamente
placenta,
testculos
Compuestos
hidroflicos
Hgado,
incluyendo varios
intestino, rin, Membrana del
compuestos
MRP2 MRP2(ABCC2) cerebro, borde en cepillo
conjugados y
placenta, (proximal>distal)
algunos
testculos
sustratos de P-
gp

71
 Compuestos
hidroflicos
incluyendo
Suprarrenal, Membrana
varios
MRP3 MRP3(ABCC3) hgado, basolateral
compuestos
pncreas, rin (proximal<distal)
conjugados y
algunos
sustratos de P-
gp

Compuestos
hidroflicos,
Hgado, Membrana del hidrofbicos
intestino, rin, borde en cepillo incluyendo
BCRP BCRP(ABCG2) cerebro, (amplia varios
placenta, distribucin en compuestos
testculos todo el intestino) conjugados y
algunos
sustratos de P-
gp

Aclaramiento

El aclaramiento o clearance indica la capacidad del organismo o de un rgano en particular,

para eliminar un frmaco de la circulacin sangunea. Expresa el volumen de plasma (o lquido
biolgico) que ese rgano o el organismo aclara por unidad de tiempo; el clearence no es un
indicador de la cantidad de frmaco que est siendo eliminado por unidad de tiempo, sino del
volumen aparente de fluido de referencia que est siendo aclarado por unidad de tiempo.

Aclaramiento sistmico o corporal

Matemticamente, el aclaramiento puede considerarse como la relacin entre la velocidad
(instantnea) de eliminacin del frmaco y la concentracin plasmtica. Al ser la eliminacin del
frmaco un proceso de primer orden o al menos de primer orden aparente, que depende de la
concentracin plasmtica, el aclaramiento tiene la particularidad de ser constante (al menos para
perodos de tiempo breves en los que no vare la constante de la velocidad de eliminacin). En el
marco del modelo compartimental, el aclaramiento puede expresarse como el producto de la
constante de la velocidad de eliminacin y el volumen de distribucin aparente. El aclaramiento
plasmtico sistmico (ClS) de un frmaco puede estimarse a partir del perfil concentracin-tiempo
de frmaco en plasma despus de la inyeccin intravenosa en bolo:

/ /
5.2
, ,

72
 Q(t) es la funccin que describe la canttidad de frm
maco en el organismo y C
Cp(t) es la fu
uncin
que d
describe la concentraci
c n de frmacco en plasma respecto del
d tiempo. Q
Q(o) es igua
al a la
dosiss intravenosa
a (Div ) y Q( d la adminiistracin se habr
) es cero ((a tiempo inffinito luego de
elimin
nado todo el
e frmaco). AUC0-,iv ess el rea bajjo la curva concentracin de frmaco en
plasm
ma vs. tiempo
o desde tiem
mpo cero a in
nfinito despu
s de una iny
yeccin intraavenosa.

Aclarramiento en
n rganos
Ell aclaramientto sistmico o total de un
n frmaco es e de sumar eel aporte de varios
s la resultante
rgan
nos a la elim
minacin del frmaco,
f sie ndo los ms
s importantes
s el hgado ((responsable
e de la
excre
ecin en biliss y principal responsable
e de la meta
abolizacin) y el rin (rresponsable de la
elimin
nacin en orina).
o El aclaramiento d
de un rgan
no refleja la habilidad dde ese rgano de
remo
over el frmacco de la sang
gre.
Ass como el aclaramientto sistmico
o, el aclaramiento asoc
ciado a detterminado rgano

tambin puede se
er visto como
o una consta
ante de prop
porcionalidad que relacionna la velocid
dad de
elimin
nacin de un
n frmaco por
p el rgano
o en cuesti
n con la concentracin de frmaco en la
sangrre que perfunde dicho rrgano (ver Fi gura 5.8)

F
Figura 5.8. Representacin esq quemtica de laa perfusin sang
gunea de un rgano de aclaram miento en estaddo
estaccionario. Centrada=concentracin
= de frmaco en la sangre que llega al rgano. Csalida= concenttracin de frma
aco en
la sangre
e que sale del
rgano. J= veloc
cidad de flujo sa
anguneo.

Ba
asndose en
n el balance de masa en
n estado esttacionario, la
a velocidad dde eliminaci
n del
frma
aco por el rrgano es igu
ual a la diferrencia entre la tasa de entrada
e y sallida de la drroga a
travs del rgano
o.

5.3

De
e acuerdo con
c la definiicin de acla
aramiento, el
e aclaramiento de un rgano pued
de ser
descrripto como una constante de prop
porcionalidad
d entre la velocidad
v dee eliminaci
n del
frma
aco por el rg
gano y la concentracin de frmaco en
e sangre.

73

5.4

5.5

E es el factor de extraccin y representa la fraccin de frmaco que entra al rgano extrada

durante la perfusin. E=0 significa que el rgano no remueve/elimina frmaco mientras E=1
indica eliminacin completa del frmaco por ese rgano. En resumen, E refleja la eficiencia del
rgano para remover frmaco de la sangre.

Aclaramiento Renal (Clr)

El aclaramiento renal de un frmaco resulta de cuatro procesos diferentes (ver Figura 5.5):
1. Filtracin glomerular ( )
2. Secrecin activa ( )
3. Reabsorcin pasiva ( )
4. Metabolismo renal ( )
los cuales se relacionan segn la ecuacin 5.6:

1 5.6
, 5.7

donde es la velocidad de filtracin glomerular y , es la relacin entre la

concentracin de frmaco libre y la concentracin total (unido a protenas plasmtica y libre) de
frmaco en plasma.

1. Filtracin glomerular:
Las molculas de frmaco no unidas a componentes de la sangre son filtradas a travs de
los capilares glomerulares debido a la presin sangunea de la arteria renal. Las molculas
menores de 15 de dimetro pueden pasar fcilmente a travs de los glomrulos con una
velocidad de aproximadamente un 20% del flujo sanguneo renal total. Este proceso de
filtracin es representado por el Clf de un frmaco.
La sustancia endgena creatinina puede ser utilizada para evaluar el valor de GFR debido a
que su unin a protenas plasmticas, secrecin tubular y reabsorcin son insignificantes.

2. Secrecin activa:
La secrecin activa de un frmaco ocurre principalmente en el tbulo proximal mediante
transportadores localizados en las membranas tubulares.
Este proceso es representado por el de un frmaco. Este factor se ve afectado por , , .

74
3. Reabsorcin pasiva:
En general, la reabsorcin de molculas de frmaco en la sangre venosa renal se produce
en el tbulo distal mediante un proceso difusional. El frmaco es reabsorbido antes de
excretarse en la vejiga, por eso el aclaramiento renal debe ser corregido por la fraccin de
frmaco excretado en la orina que se reabsorbe (Fr). Este factor depende de la lipofilicidad y
del grado de ionizacin de las molculas. Por eso el pH urinario tambin desempea un papel
importante en la reabsorcin de cidos y bases dbiles; el mismo puede variar con la dieta,
ingesta de medicamentos medicamentos y diversas enfermedades.

4. Metabolismo renal:
Aunque el metabolismo en el rin es una va de eliminacin menor para la mayora de los
compuestos, juega un papel importante en la eliminacin renal de varios medicamentos,
especialmente la glucuronidacin y conjugacin con aminocidos.

La extraccin renal se define como la relacin entre el aclaramiento renal y el flujo

plasmtico renal. Se considera que el aclaramiento de un frmaco con alta extraccin renal es
no restrictivo; esto es, el rin es capaz de extraer todo el frmaco que se le presenta,
independientemente de la unin a protenas plasmticas. En estos casos, la extraccin se
aproxima al mximo posible: el flujo plasmtico renal, y diremos que la eliminacin est limitada
por perfusin. La mayora de los principios activos excretados a nivel renal, sin embargo, son
aclarados de manera restrictiva: la excrecin se limita a la fraccin de frmaco libre en plasma.

Aclaramiento Heptico (Clh).

El 75% de la sangre que llega al hgado lo hace mediante la vena porta, mientras que el
25% restante lo hace mediante la arteria heptica. El sistema de capilares altamente
ramificados y discontinuos permiten el contacto directo entre los componentes de la sangre y
todos los tipos de clulas del hgado incluyendo hepatocitos, clulas de Kupfer y clulas de
almacenamiento de lpidos. Los hepatocitos expresan altos niveles de diversas enzimas
metabolizadoras como citocromo P450 y UDPGT y expresan transportadores para una eficiente
recaptacin de frmacos y excrecin hacia la bilis. En general, la excrecin heptica de los
frmacos involucra la va del metabolismo y la excrecin biliar. La excrecin de un frmaco en
la bilis se produce a travs de las membranas que delimitan los canalculos biliares de lo
hepatocitos. El aclaramiento heptico de un frmaco es la suma de ambas contribuciones.
Ciertos factores fisiolgicos, como el flujo sanguneo heptico, la fijacin a protenas
plasmticas y la actividad enzimtica de los hepatocitos pueden modificar el aclaramiento
heptico. Adems, las propiedades fisicoqumicas de los frmacos que incidan en su potencial
excrecin biliar, hacen que estos se clasifiquen segn su capacidad de extraccin en:

75
 - Frmacos de alto aclaramiento heptico (alta extraccin), con un valor mayor de
1000 ml/min. Para estos frmacos el valor de aclaramiento est determinado por el
flujo heptico. Ej: morfina, verapamil, propanolol y lidocana.
- Frmaco con bajo aclaramiento heptico (baja extraccin). Para estos frmacos el
aclaramiento no depende del flujo sanguneo heptico sino de la capacidad
intrnseca del rgano para metabolizar frmacos.

Los frmacos depurados eficientemente por el hgado como la clorpromacina, diltiazem,

imipramina, lidocana, propanolol entre otros, no tienen restringida su velocidad de eliminacin
por los procesos intrahepticos, sino por la velocidad a la que pueden ser transportados por la
sangre hasta los sitios hepticos de eliminacin.
En este caso los cambios del aclaramiento debidos a la induccin enzimtica o a
enfermedad heptica, no tienen en general excesiva relevancia en relacin a la eliminacin del
principio activo. Los cambios en la unin a protenas, por diferentes patologas o por
interacciones competitivas tampoco ejercen efecto en el aclaramiento cuando los frmacos
poseen una elevada extraccin. De manera similar a lo que se discuti para el aclaramiento
renal, estos frmacos se dice que presentan una eliminacin no restrictiva. En cambio la
depuracin de frmacos con baja proporcin de extraccin heptica resulta muy afectada por
las modificaciones del aclaramiento intrnseco. Algunos de los frmacos con baja extraccin
heptica se unen adems en un porcentaje alto a protenas plasmticas (ms del 80%). En
este caso el aclaramiento heptico depender de los cambios en la capacidad metablica, as
como de la mayor o menor unin a protenas plasmticas. Se dice que estos frmacos
presentan una eliminacin restrictiva. Existe tambin la posibilidad de que los frmacos
presenten una baja fraccin de extraccin heptica y una pobre unin a protenas plasmticas;
en este caso el aclaramiento heptico depender de la capacidad metablica del hepatocito
pero ser aproximadamente independiente de los cambios en el flujo sanguneo y en la unin a
protenas del plasma.

Bibliografa

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76
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77
CAPTULO 5
Los procesos LADME segn la ruta
de administracin
Mara Esperanza Ruiz

La absorcin sistmica de un frmaco depende de las propiedades fisicoqumicas del

mismo, de la naturaleza del medicamento en el que se encuentra incluido y de las
caractersticas anatmicas y fisiolgicas del sitio de absorcin. Todas estas consideraciones
son importantes en la fabricacin y evaluacin biofarmacutica de medicamentos: el diseo de
formas farmacuticas requiere un conocimiento profundo de los factores fisiolgicos y
patolgicos que afectan a la absorcin del frmaco para asegurar la eficacia teraputica y evitar
posibles interacciones frmaco-frmaco y frmaco-nutrientes.

Rutas de administracin de medicamentos

La va de administracin de un medicamento afecta directamente la biodisponibilidad del

frmaco, lo que determina tanto el inicio como la duracin del efecto farmacolgico. En el
diseo de una forma farmacutica, se debe siempre tener en cuenta: (1) la ruta de
administracin pretendida; (2) la magnitud de la dosis; (3) las caractersticas anatmicas y
fisiolgicas del sitio de administracin, tales como permeabilidad de las membranas y flujo
sanguneo; (4) las propiedades fisicoqumicas del sitio, como pH y presin osmtica de fluidos
fisiolgicos; y (5) la interaccin del medicamento con el sitio de administracin.
Cuando se desea la absorcin sistmica de un principio activo, los medicamentos se
suelen administrar por dos rutas principales: la va parenteral (a travs de la piel
mediante inyeccin, evitando el sistema digestivo) y la enteral (directamente en algn
punto del tracto gastrointestinal). En menor medida se emplean la va pulmonar (o
respiratoria) y nasal. Otras rutas de administracin, como la oftlmica y la vaginal, no se
incluyen aqu debido a su aplicacin casi exclusiva para la administracin local (y no
sistmica) de frmacos.

78
1. Vas parenterales de administracin de medicamentos

La administracin parenteral de frmacos se realiza directamente a travs de la piel, en

o hacia la circulacin sistmica. Es la forma de eleccin para administrar frmacos que no
se absorben por va oral (por ejemplo, heparina) o que resultan inestables en el tracto
gastrointestinal (por ejemplo, insulina). Este tipo de administracin tambin se utiliza para
el tratamiento de pacientes inconscientes y bajo circunstancias que requieren un rpido
inicio de accin.
Las vas parenterales tienen la ms alta biodisponibilidad y no estn sujetas a un
metabolismo de primer paso ni a condiciones agresivas como el entorno gastrointestinal, a la
vez que ofrecen el mayor control sobre la dosis real de frmaco que accede a circulacin
sistmica. Sin embargo, estas administraciones son irreversibles y pueden causar temor, dolor,
dao tisular y/o infecciones.
La administracin parenteral puede realizarse por inyeccin (pequeo volumen), infusin
(volumen mayor) o implante, y si bien su objetivo tpico es lograr efectos sistmicos, tambin
puede emplearse localmente sobre un rgano o tejido especfico inyectando el principio activo
directamente en el sitio de accin, de forma de minimizar los efectos adversos sistmicos.
Las tres vas parenterales principales son la intravenosa (IV), intramuscular (IM) y
subcutnea (SC), cada una con sus ventajas e inconvenientes.

1.1 Va intravenosa (IV)

Administrar un frmaco por va IV consiste en introducir una solucin del mismo a travs de
una aguja, directamente en una vena. Es la mejor manera de entregar una dosis en forma
rpida y precisa, ya que el frmaco ingresa directamente a la circulacin sistmica sin la
demora asociada al proceso de absorcin, logrando su efecto teraputico ms rpidamente
que por cualquier otra va. Por la misma razn, esta ruta presenta una biodisponibilidad del
100%, ya que por lo general el principio activo alcanza el sitio de accin sin sufrir alteraciones
debido al efecto pre-sistmico.
Existen tres mtodos principales para administrar medicamentos por va IV:
Inyeccin IV rpida: tambin llamada bolo IV, es la administracin de una dosis por
inyeccin directa en una vena, por lo que slo admite volmenes pequeos (menores a 10 ml).
Despus de la inyeccin en bolo IV, el frmaco se distribuye a travs de la circulacin al resto
del cuerpo en pocos minutos (incluso se pueden observar efectos teraputicos a los 15
segundos), lo que hace que se trate de una va muy til para emergencias.
Infusin IV lenta: consiste en administrar el medicamento en una vena, durante un perodo
prolongado de tiempo (grandes volmenes de solucin). La dosis administrada en un
determinado perodo de tiempo queda determinada por la velocidad de ingreso de la infusin al

79
organismo. Dicho ingreso se logra por gravedad o a travs de una bomba de infusin, forzando
a la solucin a pasar a travs de un catter plstico insertado en una vena.
La administracin IV puede realizarse en cualquier vena superficial, si bien lo ms comn es
hacerlo en las venas del antebrazo (baslica y ceflica media) o, para mayor comodidad del
paciente, en las de la mueca (ceflica accesoria o antebraquial mediana). En ciertos casos
puede ser necesario recurrir a una va IV central, la cual consiste en un catter ubicado en la
desembocadura de la vena cava superior (aurcula derecha), como por ejemplo cuando no es
posible canalizar vas perifricas, para tratamientos prolongados o cuando se deben
administrar soluciones hipertnicas.

Caractersticas farmacocinticas de la administracin IV

Un ejemplo de perfil farmacocintico (concentracin plasmtica vs. tiempo) obtenido por
va IV rpida se observa en la Figura 6.1A. Luego del pico mximo de concentracin se
produce un decaimiento de tipo exponencial, donde la concentracin de frmaco vuelve
rpidamente a niveles subteraputicos (es decir, por debajo de la concentracin mnima
efectiva). Es por esto que cuando se desean tiempos de efecto ms prolongados por va IV
se trabaja en forma de infusin, logrando as niveles plasmticos constantes del frmaco
(Figura 6.1B), con la ventaja adicional de no presentar fluctuaciones significativas en las
concentraciones sricas del principio activo, lo que s ocurre con administraciones
repetidas de bolo IV o IM (Figura 6.1C).
En el caso de drogas con vida media prolongada, para las que el inicio del efecto
teraputico por infusin IV podra ser muy lento, es comn administrar una dosis de carga por
inyeccin IV para acelerar dicho inicio, luego de lo cual las concentraciones del frmaco se
mantienen dentro del rango teraputico controlando la velocidad de la infusin por el tiempo
necesario (Figura 6.1D).
Se debe tener en cuenta que si bien la inyeccin IV rpida permite obtener las mayores
concentraciones en el menor tiempo, al inyectar las drogas directamente en la circulacin
venosa, los rganos muy vascularizados y perfundidos como el corazn, pulmones, hgado
y riones son sometidos a altas concentraciones en corto tiempo, lo cual puede producir
efectos adversos no deseados. Es por ello que los profesionales de la salud que apliquen
inyecciones IV deben hacerlo lentamente, vigilando de cerca al paciente para detectar
posibles signos de intoxicacin. Por ejemplo, la solucin IV de fenitona debe administrarse
a una velocidad inferior a 50 mg/min, ya que administraciones ms rpidas pueden
provocar hipotensin, colapso cardiovascular o depresin del SNC.

80
Figurra 6.1. Perfiles fa
armacocinticos simulados
s para: A. Inyeccin IV rpida en dosis nica; B. Infusinn IV lenta; C. Inyyeccin
IV
V rpida con mlttiples dosis; D. In nfusin IV lenta ccon dosis de carrga. Para las sim
mulaciones se coonsider un modelo
-1
mono ocompartimental y un pa con vollumen de distribu ucin aparente (V Vd) de 20 L y con
nstante de eliminnacin (ke) de 0,18 h .
Cp: cconcentracin plasmtica
p (mg/L L); D0: dosis (m
mg); k0: velocidad d de ingreso de la infusin (mgg/h); : intervalo entre
dosis repetidass (h); Cmn toxica: mnima
m concentrracin que pres senta efectos tx xicos (mg/L); Cmmn efectiva: mnima
a
concentracin con efecto tera aputico (mg/L).

Cons
sideraciones
s fisicoqumiicas y farmacotcnicas para
p la administracin IV
V de frmaco
os
La
a va de adm
ministracin IV
V slo es ap licable a solu
uciones acuo
osas, ya quee las suspens
siones
y soluciones oleo
osas conllev
van riesgo d e embolia y/o
y trombofle
ebitis. Se deebe tener es
special
cuida
ado a la hora
a de elegir el
e vehculo p
para solubiliz
zar al frmac
co, ya que aan en el ca
aso de
solucciones acuossas podra producirse la precipitaci
n de un frm
maco poco ssoluble dura
ante la
inyecccin, especialmente en aquellos
a cassos donde el activo fue so
olubilizado m
mediante el uso
u de
cosollventes o ten
nsioactivos. Una
U solucin
n parenteral bien
b formulada es aquell a que, adem
ms de
tenerr la dosis requerida
r de
el frmaco completame
ente disuelta
a en el vehhculo, perm
mite el
mezcclado de la droga
d en la circulacin, sin riesgo de
d precipitac
cin (por esso tambin resulta
r
funda
amental que la inyeccin del mediccamento se realice lenta
amente, paraa favorecer dicho
proce
eso de mezcla).
Po
or otro lado, existen vehculos capa
aces de gen
nerar efectos
s indeseadoos en poblac
ciones
particculares: el fenobarbital,
f por ejempl o, suele pre
epararse en
n solucioness con porcentajes
variab
bles de pro
opilenglicol (PG),
( solven
nte que pue
ede generarr hiperosmoolaridad en nios.
Adicio
onalmente, como
c la va metablica responsable
e de metabo
olizar al PG
G no se encu
uentra
desarrrollada com
mpletamente
e en nios menores de 4 aos
s, inyeccionnes IV repetidas
conte
eniendo PG podran
p gene
erar toxicidad
d en la pobla
acin peditrica.

81
 En cuanto al pH de la formulacin, lo ideal es formular los medicamentos a pH cercanos a
los valores fisiolgicos. Si, por razones de estabilidad o solubilidad de un ingrediente activo
fuera necesario un valor de pH ms extremo, debe vigilarse la velocidad y el volumen
inyectado, ya que la inyeccin podra ir acompaada de dolor y/o irritacin local. El inyectable
de fenitona se formula a pH 10-12 debido a la baja solubilidad de la droga a valores inferiores
de pH, y por eso se deben extremar las precauciones durante su inyeccin IV para evitar la
extravasacin de la solucin y el consiguiente dao tisular, que puede ir desde una simple
irritacin local hasta necrosis y ulceracin.
En el caso de soluciones que posean una mayor osmolaridad que los fluidos fisiolgicos
(anestsicos, diurticos, nutricin parenteral, etc), se recomienda su administracin en venas
de gran calibre e incluso mediante una va IV central, de forma de lograr el rpido acceso al
corazn y la consecuente dilucin de la solucin en un volumen mayor.
Finalmente, las infusiones prolongadas o el empleo de productos muy irritantes pueden
lesionar la pared vascular y producir trombosis venosa. Por todo esto, esta va se reserva para
casos de necesidad, y para su empleo se imponen las mximas precauciones de asepsia y el
control riguroso de la tcnica.

1.2 Va intramuscular (IM)

Consiste en la inyeccin del medicamento dentro del tejido muscular, la cual puede
realizarse en diferentes zonas:
- Parte superior del brazo: msculo deltoides, admite aproximadamente 2 ml. Si bien
puede resultar dolorosa para el paciente, esta zona de aplicacin genera la mayor
velocidad de absorcin.
- Glteos: msculo dorsogluteal, es la zona que admite mayores volmenes (7-8 ml
aproximadamente) aunque con la menor velocidad de absorcin debido a la mayor
cantidad de tejido adiposo.
- Cara externa del muslo: msculo vasto lateral, admite alrededor de 5 ml. Es la zona
recomendada para bebs y nios, ya que por su menor desarrollo muscular la zona
del glteo conlleva un riesgo elevado de dao nervioso.
Despus de la inyeccin IM, el frmaco debe ser absorbido hasta alcanzar el torrente
sanguneo, por lo que existe una demora hasta el inicio del efecto teraputico. La Figura 6.2
muestran comparativamente los perfiles de concentracin plasmtica vs. tiempo obtenidos
luego de administrar una droga por va IV, IM y oral. Como se vio anteriormente, luego de una
inyeccin IV el frmaco alcanza la mxima concentracin plasmtica en forma instantnea, por
lo que no suele verse un pico sino directamente un decaimiento exponencial.

82
 16,0 Cp (bolo IV)

14,0 Cp (IM)

Conc. plasmtica (Cp, mg/L)

Cp (oral)
12,0

10,0

8,0

6,0

4,0

2,0

0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Tiempo (horas)

Figura 6.2. Perfiles tpicos de concentracin plasmtica vs. tiempo para una misma droga administrada por tres rutas
diferentes: bolo IV (guin corto), IM (lnea continua) y oral (guiones largos).

Las vas IM y oral s presentan una fase de absorcin definida, en la que la concentracin
del frmaco se eleva lentamente hasta un mximo y luego disminuye de acuerdo con la vida
media de eliminacin. El tiempo correspondiente al mximo de concentracin (tiempo de efecto
mximo, tmax) se encuentra limitado por la velocidad de los procesos de liberacin y absorcin,
por lo que en general tmax oral > tmax IM, debido a la mayor complejidad del proceso de absorcin a
partir del tracto gastrointestinal.
Debido a que la eliminacin sistmica de un frmaco es esencialmente similar para las
diferentes vas de administracin, slo la velocidad y magnitud de la absorcin pueden ser
modificadas por la formulacin. En el ejemplo de la Figura 2, los valores de rea bajo la curva
(AUC) son aproximadamente iguales en los tres casos, lo que indica que las preparaciones
orales e intramusculares son 100% disponibles. Sin embargo, es ms comn observar AUCoral
< AUCIM < AUCIV, debido a una absorcin incompleta o al metabolismo presistmico.
La va IM de administracin de frmacos suele ser ms segura respecto a la IV, sin
embargo errores de aplicacin pueden generar cogulos sanguneos, abscesos, cicatrices, e
incluso dao nervioso con posibilidad de parlisis (nervio citico, por ejemplo).

Factores que modifican la absorcin intramuscular de frmacos

I. Factores fisiolgicos
Luego de la administracin intramuscular de un medicamento, la absorcin del frmaco se
produce cuando ste difunde desde el tejido muscular al fluido circundante, y de all a la
sangre. Diferentes tejidos musculares tienen diferente irrigacin sangunea: el flujo de sangre al
msculo deltoides, por ejemplo, es ms alto que al msculo del glteo. El flujo sanguneo
muscular tambin aumenta durante el ejercicio o en caso de cuadro febril. Por el contrario, la

83
presin arterial muy baja se acompaa de escaso flujo muscular y cierre capilar, lo que hace
imposible la absorcin. El tejido graso tambin retarda la absorcin, por lo que los pacientes
obesos pueden presentar formas inusuales de absorcin luego de inyeccin IM. El
comportamiento farmacocintico de la va IM tambin puede alterarse en recin nacidos y
prematuros, as como en el embarazo y en los ancianos.

II. Factores farmacotcnicos

Las inyecciones IM pueden ser formuladas para liberar al frmaco de forma lenta o rpida
cambiando el vehculo de preparacin. Las soluciones acuosas son de liberacin inmediata: el
frmaco se absorbe rpidamente a partir de la zona de la inyeccin. Un ejemplo de este tipo de
inyectables son los slidos liofilizados que se disuelven en un vehculo acuoso inmediatamente
antes de su administracin. El inicio del efecto suele demorarse alrededor de 30 minutos, con
duracin dependiente del tiempo de vida media del principio activo.
En el caso de activos ionizables y poco solubles, es conveniente siempre su preparacin en
soluciones buffer de pH cercano al fisiolgico, ya que de lo contrario podran precipitar en el
sitio de inyeccin. La solucin inyectable de fenitona, por ejemplo, se suele administrar por va
IV no slo porque su pH de formulacin (cercano a 12) resulta extremadamente irritante para el
msculo, sino tambin porque al ir ingresando al tejido muscular el pH del entorno desciende
bruscamente provocando la precipitacin de la fenitona, que luego se redisuelve lentamente
generando un proceso de absorcin lento y errtico.
Las drogas menos solubles, por el contrario, se inyectan disueltas en solventes tales como
propilenglicol o aceites minerales, cuya viscosidad retrasa la difusin del frmaco al torrente
sanguneo. Adicionalmente, el frmaco puede tener que particionarse entre el vehculo y la fase
acuosa sistmica para su absorcin, lo que contribuye a la liberacin relativamente larga y
sostenida que se obtiene a partir de estos vehculos.
Estas caractersticas han sido aprovechadas para el diseo de preparados IM de absorcin
prolongada, que permiten intervalos entre dosis de varias horas, das o incluso semanas, tanto
en forma de soluciones oleosas (ej. estradiol, testosterona) como suspensiones acuosas (ej.
penicilina G procana, metilprednisolona). Algunos frmacos, incluyendo pptidos y protenas,
han sido formulados como emulsiones, suspensiones, liposomas y nanopartculas para
inyeccin IM, con el objetivo de lograr perfiles farmacocinticos adecuados para cada activo.
En general, las soluciones hipertnicas estn contraindicadas por esta va (al igual que
por administracin subcutnea), debindose administrar por va IV con las precauciones ya
mencionadas.

1.3 Va subcutnea (SC)

La administracin SC de frmacos consiste en la inyeccin de los mismos debajo de la

piel, en la capa adiposa que se encuentra debajo de la dermis, por lo que tambin ha sido
llamada administracin hipodrmica. Suele realizarse en la cara externa del brazo o del

84
muslo
o, o en la cara
c anterio men, y adm
or del abdom mite en general menorees volmene
es de
inyecccin que la
a va IM. La
a Figura 6.3
3 muestra esquemticamente los ddistintos sitio
os de
administracin parenteral de
e frmacos.

F
Figura 6.3. Esq
quema de las dis
stintas zonas dee administracinn parenteral de frmacos. ID: inntradrmica; SC
C:
subcutnea;
s IV:: intravenosa; IM
M: intramuscular.

La
as inyecciones SC son muy utilizad
das para la autoadministracin de m
medicamento
os por
parte
e de los pacie
entes (insulina, por ejem
mplo), ya que
e la incomod
didad es mennor respecto
o a las
otras vas parentterales. En estos
e casos e
es muy impo
ortante el en
ntrenamientoo adecuado de
d los
entes para minimizar el riesgo de infe
pacie ecciones y otros efectos adversos
a loccales.

El proceso de
e absorci
n subcut
nea

En
n el caso de
e molculas pequeas
p de
e frmacos (<1
( kDa) la absorcin
a see produce a travs
t
del e
endotelio vasscular de los capilares sanguneos debido a su
s gran perm
meabilidad y a la
eleva
ada tasa de tasa de filtra
acin-reabso
orcin de fluido a travs de los mism
mos (alreded
dor de
20-40
0 L/da, en comparacin
c con aproxim
madamente 2-4 L/da de
e lquido dre nado por la linfa).
Sin embargo, en el cas
so de maccromolculas y peque
eas partcculas (<100
0 nm
aproxximadamente
e) para las cuales el en
ndotelio capilar resulta impermeablee, la absorcin se
atribu
uye principalmente a los vasos linffticos, los que
q proporc
cionan una vva alternativa de
absorrcin desde el espacio in
ntersticial.
Ell flujo sangu
uneo condic
ciona la abso
orcin y, co
omo suele se
er menor quue el del terrritorio
musccular, la mism
ma es genera
almente mss lenta por va SC que IM
M, aunque m
ms rpida qu
ue por
va oral. La velocidad
v de entrada en la cirrculacin pu
uede reduccirse provocando

85
vasoconstriccin mediante aplicacin local de fro o incorporando un agente vasoconstrictor, y
puede acelerarse provocando vasodilatacin y aumento del flujo mediante calor, masaje o
ejercicio. Por ejemplo, a veces se combina una pequea cantidad de adrenalina con un
frmaco administrado por va SC para restringir su mbito de accin: la adrenalina acta como
un vasoconstrictor local disminuyendo la migracin del frmaco (el anestsico lidocana, por
ejemplo) desde el sitio de administracin.
Cuando el flujo sanguneo es normal y la circulacin capilar est en equilibrio, slo la
difusin es de importancia para la absorcin, ya que a nivel SC el transporte activo no resulta
relevante. Los factores limitantes de la absorcin sern, por tanto, los factores que influyen en
la difusin: el rea de la membrana capilar absorbente, el coeficiente de difusin del frmaco, el
gradiente de concentracin y la distancia de difusin (espesor de la membrana capilar). Otros
factores que pueden limitar la extensin de la absorcin de frmacos desde el espacio
intersticial incluyen susceptibilidad a la degradacin enzimtica en el sitio de la inyeccin, la
captacin celular por endocitocis, los mecanismos fagocticos, o la posible precipitacin y/o
agregacin del frmaco.

Formulaciones para administracin subcutnea

Al igual que para la va IM, las soluciones inyectadas deben ser neutras e isotnicas, pues
en caso contrario resultan irritantes y pueden provocar dolor y necrosis. Pero a diferencia de la
va IM, no es aconsejable inyectar soluciones oleosas por va SC, ya que pueden enquistarse y
provocar un absceso estril. Una de las caractersticas ms interesantes de esta va de
administracin la constituyen las formas de depsito SC y las de infusin SC continua,
mediante las cuales se logra liberar al frmaco lentamente y as mantener niveles estables en
sangre durante tiempo prolongado.
Entre los implantes SC ms conocidos se destacan los dispositivos anticonceptivos
conteniendo hormonas como levonorgestrel o etonogestrel, los cuales consisten en una barra
de alrededor de 40 mm de largo y 2 mm de ancho de material plstico no biodegradable que
acta como membrana de liberacin controlada. Se implantan quirrgicamente (previa
anestesia local) en la parte interior del brazo, desde donde van liberando el frmaco a lo largo
de toda su vida til (3-5 aos segn la presentacin), luego de lo cual deben ser removidos.
Los sistemas para infusin SC constante permiten introducir pequeos volmenes de
soluciones a velocidad muy lenta en el tejido subcutneo, como por ejemplo las bombas de
insulina o los infusores de morfina.
Existen diversos tipos de bombas de insulina pero en general consisten en dispositivos
mecnicos con control electrnico, pequeos y porttiles (el paciente los lleva consigo), que
contienen un reservorio o cartucho de insulina del que toman el frmaco para enviarlo a travs
de un catter hasta una cnula insertada subcutneamente, generalmente en el abdomen.
Estos sistemas permiten liberar insulina en el mismo sitio durante 3 4 das, disminuyendo as
la variabilidad asociada a las inyecciones. A lo largo de los aos se han ido diseando ms y

86
mejores modelos, existiendo hoy en da dispositivos programables para permitir una infusin
basal que puede variar a lo largo del tiempo (llegando incluso a ofrecer varios programas para
distintas situaciones: das laborables, fin de semana, das premenstruales, etc.) y bolos de
insulina a demanda, para cubrir la ingesta de alimentos.
Por ltimo, los sistemas de infusin elastomricos o infusores son dispositivos ligeros, que
consisten en un recipiente plstico cilndrico, dentro del cual se encuentra un globo o depsito
elastomrico, en cuyo interior se introduce la medicacin que se va a infundir, con lo que se
produce el hinchado del globo. El globo distendido ejerce una presin constante y expulsa el
contenido a travs de un tubo conectado al catter previamente implantado en el tejido SC del
paciente, a velocidades tpicas de 0,5 2 ml/h. Estos sistemas se emplean principalmente para
la administracin, tanto ambulatoria como hospitalaria, de frmacos analgsicos en pacientes
oncolgicos, bajo cuidados paliativos o en terapia del dolor.

1.4 Vas parenterales especializadas

En ciertos casos o patologas, puede ser necesaria la administracin directa en una regin,
tejido u rgano determinado, de manera de lograr concentraciones elevadas del frmaco en el
sitio de accin, de forma casi inmediata. La Tabla 6.1 presenta un resumen de estas vas
parenterales especializadas.

Tabla 6.1. Rutas especializadas de administracin parenteral de medicamentos

Ruta Definicin / Caractersticas

Intraespinal Epidural: adm. en o sobre la duramadre. El frmaco debe filtrar a travs de

la grasa y las venas para alcanzar las races nerviosas, por lo que se demora el
inicio del efecto. Admite colacin de catter permanente.
Intratecal: adm. directa en el lquido cefalorraqudeo del espacio sub-
aracnoideo (entre las membranas piamadre y aracnoides). Efecto inmediato
sobre las races nerviosas, no admite catter permanente.
Estas vas se utilizan sobre todo para anestesia (ej. lidocana, bupivacana)
y tratamiento del dolor (ej. analgsicos opiceos).
Intracerebro Adm. directa en los ventrculos cerebrales. Esta va, al igual que la anterior,
ventricular es una opcin a la va IV en el caso de frmacos activos en el SNC pero
incapaces de atravesar la barrera hematoenceflica, cuando se requieren altas
concentraciones de manera rpida (ej. antibiticos).
Intraarterial Adm. directa en una arteria, generalmente para efectos locales sobre los
rganos o tejidos irrigados. Ej. antineoplsicos inyectados en las cercanas del
tumor, con disminucin de efectos adversos sistmicos. Tambin es til para
adm. vasodilatadores en embolias arteriales o medios de contraste para realizar
arteriografas.

87
Intracardaca Adm. directa en el corazn, se emplea slo en caso de paro cardaco
(inyeccin de adrenalina en las cavidades cardacas), ya que se podra producir
lesin por inyeccin en un corazn en movimiento.
Intradrmica Adm. en la piel, a nivel de la dermis, generalmente en la zona ventral del
antebrazo. La absorcin es casi nula debido a la baja irrigacin de la dermis.
Suele utilizarse para vacunas y para anestesia local, tambin con fines
diagnsticos en pruebas de hipersensibilidad.
Intraarticular Adm. directa sobre una articulacin, generalmente para efectos locales. Ej.
corticoides anti-inflamatorios para la artritis.
Intralinftica Adm. en un ganglio o vaso linftico. Se utiliza por ej. para la adm de clulas
madre durante el tratamiento de enfermedades autoinmunes, agentes
antitumorales o con fines diagnsticos, para inyectar reactivos de contraste.
Intrasea Adm. directa dentro de la mdula de un hueso largo por inyeccin a travs
del mismo. Se emplea para lograr efectos sistmicos ya que el lecho vascular
de estos huesos transporta rpidamente el frmaco al resto del organismo. Se
emplea cuando la va IV no es posible, por ej. en emergencia peditrica, para
administrar frmacos antibiticos, antiepilpticos, etc.
Otras Intra-vitreal (en el humor vtreo del ojo), intra-cavital (cavidades ej
pulmones), intra-abdominal o intra-peritoneal, intra-pleural, etc. A veces pons
intra con guin y a veces no uniformara

2. Vas enterales de administracin de medicamentos

2.1 Va oral

La va oral suele ser la forma preferida para la administracin de medicamentos, ya que

es a la vez conveniente y econmica. No se requieren conocimientos ni suministros
especiales (jeringas, agujas) para su empleo, una serie de instrucciones sencillas y
bsicas permiten a los pacientes la toma de sus medicamentos en forma segura,
reduciendo las visitas a los centros de salud. Tales ventajas benefician tanto a mdicos y
pacientes, ya que conducen a un mayor cumplimiento y, en ltima instancia, a una mayor
probabilidad de una terapia farmacolgica exitosa.
Aunque algunos frmacos estn orientados especficamente a sitios de accin
gastrointestinales, tales como subsalicilato de bismuto para la acidez estomacal y
ezetimibe para la reduccin de la absorcin de colesterol, la mayora posee sitios activos
fuera del tracto gastrointestinal (GI), los cuales por lo tanto deben acceder a la circulacin
sistmica para poder provocar un efecto farmacodinmico particular. Es decir, los frmacos
tienen que ser absorbidos.

88
 Lo
os procesos fisiolgicos normales d
del tracto GI pueden se
er afectadoss por la dietta, las
hormonas, el sisttema nervios
so autnomo
o, estados pa
atolgicos y diversos
d frm
macos, entre
e otros
factorres. Por lo ta
anto, los medicamentos administrado
os por va enteral sern afectados por
p los
mism
mos factores. Adicionalme
ente, las pro
opiedades fis
sicoqumicas y farmacolgicas de la droga
en s tambin afe
ectarn a su
u propia abssorcin en ell tubo digesttivo. Lo anteerior, sumado a la
posib
bilidad de p
rdida de la dosis absorrbida debido
o al metabolismo presisttmico, dificu
ulta la
biodissponibilidad sistmica de
e las drogas administrada
as por va oral.

El trracto gastrointestinal: consid

deraciones
s anatmicas y fisio
olgicas

Lo
os principale
es procesos fisiolgicos
f q
que ocurren a nivel GI son la secreccin, la diges
stin y
la ab
bsorcin. La secrecin in ansporte de fluidos, elec
ncluye el tra ctrolitos, ppptidos y prottenas
hacia
a el lumen de
el tubo diges
stivo (ej. sal iva, cido es
stomacal, se
ecreciones ppancreticas, etc.).
La diigestin es el
e desglose de
d los alimen
ntos en estru
ucturas ms pequeas, ccomo preparacin
para su absorcin
n, es decir pa
ara su ingresso desde el lumen GI hac
cia el resto ddel organismo
o.
Lo
os frmacos administrad
dos por va o
oral pasan a travs de las diversass partes del tracto
digesstivo (cavidad oral, faring
ge, esfago,, estmago, intestino de
elgado e inteestino grueso, ver
Figurra 6.4), y loss residuos no absorbido
os abandonan el cuerpo a travs deel esfnter an
nal. El
tiemp o GI total puede variar d e 0,4 a 5 da
po de trnsito as. Al igual para
p para loss componenttes de
la die
eta, el sitio ms
m importan
nte para la a
absorcin de
e frmacos es
e el intestinoo delgado (s
si bien
puede existir abssorcin en ell colon o inccluso en el estmago),
e y si no llega a completarrse en
dicha
a regin, la absorcin pue
ede ser errttica o incomp
pleta.

Figura 6.4
4. Esquema ana
atmico del tractto gastrointestin
nal humano.

89
Cavidad oral, faringe y esfago
Una vez ingeridos, los materiales alimenticios son reducidos a partculas ms pequeas
y blandas por masticacin e insalivacin, formando el bolo que avanza hacia la faringe a
travs de la epiglotis durante el proceso deglucin. Algunos medicamentos siguen el mismo
proceso, si bien la mayora son deglutidos sin masticacin previa. La saliva es la principal
secrecin bucal: tiene un pH cercano a 7 y se secretan alrededor de 1500 ml/da. Entre sus
principales componentes se destacan la ptialina o amilasa salival y la mucina, glicoprotena
que lubrica los alimentos, y tambin puede interactuar con drogas. La cavidad oral se
contina en la faringe, lugar donde se cruzan los aparatos respiratorios y digestivos, y
luego en el esfago, el cual desemboca en un esfnter dbil llamado cardias, en la parte
inicial del estmago. Muy poca (o ninguna) disolucin de frmacos se produce en el
esfago debido a la naturaleza mucosa de sus secreciones, cuyo pH se encuentra entre 5 y
6 y poseen la funcin de lubricacin para la deglucin.

Estmago
El estmago est inervado por el nervio vago. Sin embargo, el plexo nervioso local,
hormonas, mecanorreceptores sensibles a la tensin de la pared GI y quimiorreceptores
controlan la regulacin de las secreciones gstricas y del vaciado gstrico. Los jugos digestivos
del estmago proceden de las glndulas gstricas, que cubren la casi totalidad de la pared del
cuerpo gstrico. Dichas glndulas contienen tres tipos principales de clulas: clulas mucosas
del cuello, responsables de generar el mucus viscoso y alcalino que protege la superficie
estomacal, clulas parietales u oxnticas, encargadas de secretar cido clorhdrico, y clulas
peptdicas, productoras de pepsingeno (precursor de pepsina). La gastrina, por su parte, se
libera de las clulas G, ms abundantes en la mucosa antral y en el duodeno.
De forma muy resumida, puede decirse que la distensin de la pared gstrica producida por
la llegada de los alimentos (como asimismo la presencia de ciertos pptidos y protenas)
estimulan la liberacin de la hormona gastrina, la cual a su vez estimula la produccin tanto de
cido como de pepsingeno, a la vez que potencia las funciones motoras del estmago. Recin
secretado, el pepsingeno no posee actividad, pero se convierte en pepsina, proteasa activa a
pHs 1,8 3,5, al entrar en contacto con el cido clorhdrico.
Una vez que los alimentos se han mezclado con las secreciones gstricas, el producto
resultante recibe el nombre de quimo, cuyo aspecto es el de una pasta semilquida y turbia, y
que debe atravesar el esfnter pilrico para acceder al intestino delgado, en un proceso
denominado vaciamiento gstrico.

Intestino delgado
En los seres humanos, el intestino delgado mide alrededor de 6 metros y en l se distinguen
tres zonas anatmicas y continuas, denominadas duodeno, yeyuno e leon. La caracterstica
ms relevante del intestino delgado es su funcin absortiva, para lo que cuenta con una

90
enorm
me rea sup perior a los 200 m2) dis
perficial (sup sponible a lo
os nutrientess. Esto es posible
p
debid
do a que la mucosa inte
estinal se p resenta en forma plegada hacia el interior, y dichos
d
pliegu uentran recubiertos de vvellosidades (villi) de alre
ues se encu ededor de 1 mm de lon
ngitud,
irrigadas por una arteriola y una
u vnula q
que confluye
en formando una profusaa red de capilares.
Contiienen tambi
n contienen un vaso llinftico cieg
go y sus pa
aredes estnn compuesta
as por
clula
as columnarres (enteroc
citos), cuya superficie lu
uminal est constituida por las llam
madas
micro
ovellosidadess intestinales dor de 1 m
s (microvilli) , de alreded m de largo, qque conform
man el
conoccido ribete en cepillo inte
estinal (Figurra 6. 5).
Ell duodeno es
e la porci
n inicial de
el intestino delgado
d (20-30 cm) a donde acce
ede el
conte
enido gstrico
o, y donde ta
ambin vuelccan su conte creas y la vesscula biliar. El pH
enido el pnc
duodenal es de aproximadam
a mente 6 a 6,5
5 debido a la
a presencia de bicarbonaato que neutraliza
el quiimo cido va
aciado del es
stmago, y re
esulta ptimo
o para la dige
estin de loss alimentos por
p las
enzim
mas pancreticas (protea
asas, amilasa
as, lipasas). Los compon
nentes tensiooactivos pres
sentes
en la
a bilis son re
esponsables de la disperrsin de los componente
es grasos dee la dieta pa
ara su
degra
adacin por enzimas
e lipa
asas; los missmos favorec
cen la disoluc
cin de frm
macos lipoflic
cos en
esta zzona del traccto GI.
Ell duodeno ess un sitio do
onde muchoss profrmaco
os son enzim
mticamente hidrolizados
s a su
forma
a activa; esttas mismas enzimas a ssu vez degrradan frmacos (peptdiccos, por eje
emplo)
impossibilitando su
u administrac
cin por va o
oral.
La
as porcioness restantes, yeyuno
y e le
eon, presenta
an pH crecie
ente (alrededdor a 8 en la
a zona
ms distal), dim
metro interno decreciente
e y menor n
mero de pliegues, si bieen se conse
erva la
capaccidad absorttiva de la mucosa.
All igual que en
e el estma
ago, los movvimientos pe
eristlticos de contraccin de las pa
aredes
muscculares, proveen la fuerza
a que impulssa el contenid
do a lo largo del intestinoo delgado.

Figura 6.5. Esq

quema de las adaptaciones moorfolgicas del intestino
i delgad
do responsabless del incremento
o
del
d area superficcial disponible para
p la absorcin.

91
Colon
Separado del intestino delgado mediante la vlvula ileocecal, el colon carece de
microvellosidades por lo que la absorcin de frmacos y nutrientes es muy limitada, si bien
algunos frmacos como teofilina y metoprolol tambin pueden absorberse en esta regin. La
falta del efecto solubilizante del quimo y del fluido digestivo (el contenido clico es slido o
semislido por la constante reabsorcin de agua) tambin atentan contra la disolucin y/o
absorcin de frmacos.
Su principal funcin es convertir los alimentos en heces, absorber las vitaminas esenciales
producidas por las bacterias intestinales, y recuperar el agua de las heces. Se encuentra
recubierto de mucina, la que acta como lubricante y protectora de la mucosa. Los frmacos
que se absorben bien a nivel del colon son buenos candidatos para formas de dosificacin de
liberacin sostenida. Los microorganismos aerobios y anaerobios del colon pueden
metabolizar algunos medicamentos: L-dopa y lactulosa, por ejemplo, son metabolizados por
las bacterias entricas.

La absorcin de drogas en el tracto gastrointestinal

Como se vio en el Captulo 2, la absorcin un frmaco puede producirse a travs de

diferentes mecanismos (difusin pasiva trans o paracelular, transporte activo, endocitosis)
dependiendo de las caractersticas fisicoqumicas del frmaco, principalmente de su balance
hidrofilia/lipofilia y de su tamao. Pero independientemente del mecanismo de entrada, el
resultado es el acceso del frmaco a los capilares sanguneos (y linfticos, aunque en menor
medida) en contacto con la membrana basal de las clulas de la mucosa GI.
Con excepcin del transporte vesicular o endocitosis, el cual admite el ingreso de material
particulado no disuelto (macromolculas, nanopartculas), los mecanismos de transporte
requieren que, para ser absorbido, el frmaco se encuentre previamente disuelto en los fluidos
GI. Por lo tanto, la absorcin depender de la solubilidad de los frmacos, como as tambin de
su capacidad de disolucin si se encontraran como slidos en la forma farmacutica. Y una vez
en solucin, ser la permeabilidad de la membrana GI a dicho frmaco la que limite el proceso
de absorcin. Si tanto la solubilidad la permeabilidad de un frmaco se logran mejorar, el
resultado es un aumento en la tasa y el grado de absorcin oral, es decir, de su
biodisponibilidad.
Sin embargo, la biodisponibilidad oral de medicamentos puede verse influenciada por
numerosos factores adicionales, tanto fisiolgicos como farmacotcnicos.

92
Factores primarios que influyen la absorcin oral de frmacos

Solubilidad
La solubilidad de un soluto es la cantidad mxima del mismo que puede disolverse en una
cierta cantidad de solvente (o de solucin) a una temperatura dada. Es una propiedad
fisicoqumica estrechamente relacionada con el grado de ionizacin y el coeficiente de particin
aceite/agua del soluto (droga), factores que tambin afectan directamente a la permeabilidad
de la membrana a dicha droga. Esta relacin solubilidad/permeabilidad es lo ms importante a
considerar en el caso de frmacos, ya que si bien las drogas lipoflicas presentan baja
solubilidad acuosa, generalmente poseen una alta permeabilidad de membrana, y viceversa.
Otro ejemplo de esta relacin se encuentra analizando la influencia del pH y del grado de
ionizacin: las formas ionizadas son generalmente ms solubles en agua que las no ionizadas,
pero stas ltimas se absorben ms fcilmente en el tracto GI por difusin pasiva. Por lo tanto,
debido al pH del intestino delgado (5-8), los frmacos que sean bases dbiles presentaran una
absorcin favorecida por predominio de la forma no ionizada, mientras que los cidos dbiles
se encontrarn mayoritariamente en forma ionizada. Sin embargo, su disolucin se ver
favorecida, y la gran superficie de absorcin del intestino delgado suele ser suficiente para
compensar dicha desventaja y permitir la absorcin completa de muchos frmacos dbilmente
cidos.

Permeabilidad
La permeabilidad (P, cm/s) refleja las propiedades fisiolgicas de la membrana GI hacia los
solutos, por lo que la permeabilidad de un frmaco a travs de dicha membrana determinar la
fraccin del mismo que es absorbida. Es una propiedad directamente relacionada con el
mecanismo de transporte a travs de la membrana GI, por lo que su expresin se modifica
segn se trate de difusin pasiva (ecuacin 6.1), transporte activo (ecuacin 6.2) o una
combinacin de ambos (ecuacin 6.3).

6.1

1
6.2

6.3

En las expresiones anteriores, C es la concentracin de droga (mg/cm3) K es el coeficiente

de particin, D el coeficiente de difusin (cm2/s), h el espesor de la membrana celular (cm), J es
el flujo de droga (mg/s.cm2), Jmax es el flujo mximo de droga y Km es la afinidad de la droga
por el transportador.

93
 Puede verse que para un soluto dado que se absorba por va pasiva, la permeabilidad ser
una constante, mientras que la permeabilidad total, (al igual que la permeabilidad por
transporte activo) ser independiente de la concentracin slo cuando C << Km.

Velocidad de disolucin
La disolucin se define como la transferencia de masa desde un slido al medio de
disolucin o solvente que lo rodea. Es una propiedad dinmica que se modifica en el tiempo, y
fisicoqumicamente puede representarse como el proceso inverso a la cristalizacin:
desintegracin de la estructura cristalina bajo la accin del disolvente que la rodea.
Si una forma de dosificacin posee al frmaco en estado slido (cpsulas, comprimidos,
suspensiones, etc), el mismo debe disolverse en el tracto GI antes de que la absorcin tenga
lugar. Para frmacos de baja solubilidad y alta dosis, ser un proceso lento, y la velocidad de
disolucin ser el paso limitante de la velocidad para la absorcin.
Como ya se vio en el captulo 1, la velocidad de disolucin de un frmaco puede
representarse mediante la siguiente expresin, derivada por Nernst y Brunner en el ao 1904 a
partir de la teora de Noyes y Whitney (1897) por aplicacin de la ley de difusin de Fick:

6.4

Donde C es la concentracin de droga (mg/cm3), A es el rea superficial del slido a

disolverse (cm2), D el coeficiente de difusin (cm2/s), V el volumen de disolvente (cm3), h el
espesor de la capa estanca (cm) de solucin saturada, de concentracin Cs. Como en el tracto
GI el medio fluido y la agitacin no pueden modificarse, las principales variables para
incrementar la velocidad de disolucin son el rea superficial ofrecida al solvente (a su vez
relacionada al tamao y porosidad de las partculas) y la solubilidad. Por lo tanto, existen
numerosas estrategias para intentar acelerar el proceso de disolucin (micronizacin,
ionizacin, uso de surfactantes o desintegrantes, entre otras).
Resta aclarar una vez m{as que la disolucin de un frmaco a partir de un medicamento es
un proceso complejo, que de ninguna forma puede predecirse con expresiones tan sencillas
como la ecuacin 6.4. Los modelos de Noyes-Whitney y Nernst-Brunner, originalmente
derivados para slidos puros de geometras definidas, son muy tiles ya que nos permiten
estudiar los factores que afectan la disolucin de slidos, pero si lo que se desea es una
expresin matemtica del proceso de disolucin, se suele recurrir a las tcnicas de modelado
matemtico, ajustando ecuaciones conocidas a datos experimentales.

94
Factores secundarios que influyen la absorcin de frmacos:

I. Factores biolgicos

Vaciado gstrico
Cuando un medicamento es ingerido, el mismo alcanza rpidamente el estmago, pero slo
luego de que se produzca el vaciado gstrico (VG) ser capaz de alcanzar la porcin inicial del
intestino delgado. Debido a que el duodeno tiene la mayor capacidad para la absorcin de
drogas, una demora en el tiempo de VG posiblemente se traduzca en una menor velocidad (y
generalmente tambin cantidad) de droga absorbida, es decir, en una menor biodisponibilidad.
El VG ocurre tanto en ayunas como luego de la ingestin de comidas, sin embargo los
patrones de motilidad son diferentes en ambos casos. En ayunas, o al finalizar el perodo
postprandial, la actividad motora se realiza bajo el control del complejo motor migratorio (CMM),
patrn elctrico y motor encargado del vaciamiento de alimentos slidos no digeribles. El CMM
tiene una duracin aproximada de 100 minutos y consta de cuatro fases:
1. La fase I (o de quietud relativa) constituye el 50-60% del ciclo y se caracteriza por
su inactividad, slo con algunas ondas contrctiles ocasionales que no generan
movimientos propulsivos;
2. La fase II (o de contracciones intermitentes) constituye un 20-30% del ciclo y es
cuando aumenta la frecuencia de las contracciones, si bien siguen siendo
irregulares y no generan fenmenos propulsivos.
3. La fase III (o de contracciones intensas) tiene una duracin aproximada de 10
minutos y es cuando se generan ondas contrctiles propulsivas regulares y
frecuentes. Durante esta fase el ploro permanece totalmente relajado, lo que
permite el vaciamiento del contenido gstrico que no alcanz a ser trasformado en
quimo (slidos no digeribles).
4. Fase IV (o de desaceleracin), es un perodo muy corto, alrededor de 5 minutos,
donde el estmago retoma a fase I.
Si finalizado el ciclo no se ha producido la ingesta de alimentos, el mismo vuelve a
comenzar, por lo que el CMM se produce cclicamente durante todos los perodos
interdigestivos. En los perodos postprandiales, es decir luego de la ingesta de cualquier
bebida o sustancia digerible, se interrumpe el CMM y predominan contracciones regulares.
Para atravesar el ploro, una partcula deben tener menos de 2-3 mm (90% de las partculas
que lo atraviesan tienen menos de 0,25 mm), partculas ms grandes se vacan ms lento y
con una cintica mucho menos previsible.
La figura 6.6 representa esquemticamente las contracciones tpicas en ayunas y luego de
la ingesta de alimentos.

95
 Figura
a 6.6. Patrones de motilidad tp
picos del estmago en estado en
e ayunas y diggestivo.

La
a llegada de
e un medica
amento al e
estmago, por
p lo tanto, se ver accompaada de la
interrrupcin del CMM,
C ya que
e normalmen te los medic
camentos se toman en foorma concom
mitante
con a
algn lquido
o o alimento. Como el ag
gua se vaca rpidamente
e, sin partici pacin moto
ora del
antro
o, debido al gradiente
g de presin entrre el fundus y el duoden
no, mientras que los alim
mentos
siemp
pre requieren un tiempo mayor para
a su vaciado, es compresible la indiccacin habitu
ual de
nistrar los medicamentos
admin m s en ayunas , con agua, ya que de esa manera sse garantiza,, en la
mayo
ora de los ca
asos, la may
yor velocidad
d de absorciin del frma
aco y un efeecto farmaco
olgico
relativvamente rp
pido.
So
on muchos los
l factores que influyen
n sobre el vaciado gstrrico, la tablaa 2 a continu
uacin
prese
enta un resum
men de los principales.
p

T
Tabla 6.2. Bre
eve descripc
cin de los prrincipales fac
ctores que in
nfluyen el vacciado gstric
co.

Facto
ores depend
dientes del individuo
i

Sexo En genera
al, las mujeress presentan mayores tiempo
os de VG que los hombres

El estrs aumenta
a la ve
elocidad de VG
G; la depresin
n y la fatiga, een cambio, la
Estado emocional
disminuyeen
Si el pacie
ente se encue ntra acostado o, el VG se rale
entiza si est hacia el lado izquierdo y
Posicin del cuerpo
o
se aceleraa si la posicin
n es sobre el lado derecho
La diabete
es, el hipotiroid
dismo, y algun
nas lesiones GI
G (lcera duoodenal o pilricca,
Enferm
medades estenosis pilrica) aume entan el tiemp
po de VG. En el
e hipertiroidissmo, por el contrario, el
VG se pro
oduce ms rp pidamente

Ejercicio El ejercicio
o intenso pued
de aumentar el
e tiempo de VG
V

Facto
ores depend
dientes del alimento
a ing
gerido

En generaal, la actividad inhibitoria sobre el VG de los tipos de al imentos sigue

e el
Tipo d
de alimento siguiente ordenamiento
o o: lpidos > pro
otenas > hidra
atos de carbonno, y es un efe
ecto
proporcionnal a la conce ntracin.
Estado fsico/ En genera al, la velocidad
d de VG de los
s alimentos sigue el siguiennte ordenamie
ento:
viscossidad lquidos > semislidos > slidos

96
 Por encima de cierta concentracin, los cidos y las bases son inhibidores del VG. A
pH valores fisiolgicos de pH no llegan a observarse dichos efectos, s en estado de
hiperclorhidria o tras la administracin de elevadas dosis de anticidos.

La velocidad de VG responde a la presin y a la distensin de la pared estomacal, por

Volumen lo que volmenes mayores aceleran el inicio del VG. Sin embargo, pasado dicho
perodo inicial, el proceso se ralentiza, y el resultado es el retraso del VG.

Temperatura Las comidas fras se consideran digestivas por acelerar el VG

Presin osmtica Altas concentraciones de ciertos iones, azcares y electrolitos tienen a retardar el VG

Otros

Los frmacos con accin sobre el sistema nervioso autnomo suelen afectar el VG: los
Drogas colinrgicos y bloqueantes adrenrgicos activan el VG, mientras que por el contrario los
anticolinrgicos y los adrenrgicos lo inhiben.

En el caso de frmacos con alta solubilidad y alta permeabilidad, la velocidad de vaciado

gstrico controlar la velocidad de absorcin y el inicio del efecto teraputico. Por otro lado, la
velocidad de VG ser directamente proporcional a la concentracin mxima en plasma e
inversamente proporcional al tiempo requerido para alcanzar dicha concentracin.

Motilidad intestinal y tiempo de trnsito GI

La motilidad intestinal se compone principalmente de dos tipos de movimientos: los de
propulsin y los de mezcla. Los movimientos de propulsin o peristaltismo, responsables del
avance del contenido GI, determinan el tiempo de trnsito, mientras que los de mezcla
aumentan la velocidad de disolucin del frmaco a la vez que favorecen su contacto con la
superficie endotelial para la absorcin. Ambos movimientos son estimulados por la presencia
de alimento en el intestino. Por lo tanto, administrar los medicamentos en ayunas y con un
volumen de agua potencia sus propiedades de absorcin no slo por la mayor velocidad de VG
sino tambin por el menor peristaltismo intestinal.
El tiempo de trnsito GI o tiempo medio de residencia (MRT, mean residence time) es un
factor muy importante para la absorcin de frmacos. Si el frmaco avanza demasiado rpido a
travs del tracto GI, su absorcin puede ser incompleta, lo que resulta especialmente crtico en
el caso de principios activos poco permeables y medicamentos de liberacin prolongada y/o
retardada. Aumentar el tiempo de residencia en el tracto GI (o disminuir la motilidad) conduce a
un mayor potencial de absorcin del frmaco. Tiempos excesivos, sin embargo, podran
originar prdidas de dosis por degradacin enzimtica o bacteriana. El MRT estomacal es de
aproximadamente 1,3 h, mientras que en el intestino delgado el MRT ronda las 3 h.

Componentes, volumen y propiedades de los fluidos gastrointestinales

En cuanto a los componentes de los fluidos GI, existen muchas sustancias endgenas
capaces de afectar la absorcin de un frmaco. La mucina gstrica puede combinarse con
ciertos frmacos (tetraciclinas, por ejemplo) y disminuir su biodisponibilidad. Las sales biliares,
por su parte, pueden disminuir la absorcin de ciertos frmacos catinicos por formacin de

97
complejos insolubles, a la vez que por su accin tensioactiva pueden favorecer la absorcin de
frmacos liposolubles.
Otros componentes presentes en los fluidos GI capaces de afectar la BD de un frmaco son
las enzimas digestivas (proteasas, lipasas, esterasas, descarboxilasas, entre otras), cuya
actividad puede ser aprovechada para el diseo de profrmacos (steres, ms comnmente),
inactivos en su forma original pero activos luego de un paso de degradacin enzimtica.
La flora bacteriana intestinal tambin es un factor a tener en cuenta, debido a su elevado
potencial metablico. Ms predominante en la zona del colon, la flora GI humana se caracteriza
por llevar a cabo reacciones de tipo hidrlisis y reduccin. La hidrlisis de los conjugados
glucurnidos de frmacos excretados en la bilis regeneran al frmaco, que puede reabsorberse
dando lugar a un ciclo enteroheptico del mismo (ver ms detalles en el Captulo 4).
Quiz el aspecto ms relevante de los fluidos GI en cuanto a su influencia en la absorcin
de frmacos sea el pH, ya que el mismo es capaz de modificar el grado de ionizacin de un
frmaco, su solubilidad y velocidad de disolucin. El pH GI depende de la salud general del
individuo, condiciones de enfermedad, edad, tipo de alimentacin, estado prandial, a la vez que
puede ser modificado por ciertos frmacos. Por ejemplo, los anticolinrgicos y bloqueadores H2
aumentan el pH gstrico, por lo que pueden disminuir significativamente la biodisponibilidad de
algunos frmacos dbilmente bsicos con solubilidad pH-dependiente.

Alimentos
El estudio de las interacciones entre alimentos y frmacos es una tarea compleja, en
extremo dependiente de qu alimento y frmaco se considere, y especialmente relevante en el
caso de frmacos de estrecho margen teraputico. Se trata de interacciones muy diversas y
frecuentes, aunque a manudo difciles de detectar, no slo por la diversidad de alimentos que
un paciente ingiere sino tambin porque presentan elevada variabilidad inter (en incluso intra)
individual.
A continuacin se presentan algunos ejemplos tpicos de interacciones
alimentos/medicamentos:
- Las comidas con alto contenido graso estimulan la secrecin de sales biliares, las
que a su vez pueden aumentar la solubilidad y/o biodisponibilidad de ciertos
frmacos liposolubles como espironolactona o griseofulvina.
- Un alto contenido de protenas puede aumentar el pH gstrico y, por tanto, disminuir
la disolucin de frmacos dbilmente bsicos
- Comidas altas en caloras disminuyen la velocidad de vaciado gstrico, por lo que
retrasan la velocidad de absorcin y la aparicin del efecto teraputico. Para otros
frmacos como la nitrofurantona esto puede resultar beneficioso ya que una mayor
residencia estomacal favorece la disolucin completa del activo.
- Ciertos componentes de los alimentos pueden combinarse con los frmacos
(complejacin, adsorcin) para reducir la biodisponibilidad de los mismos. Algunos

98
 ejemplos tpicos son las tetraciclinas con los iones Ca(II) y Mg(II) de la leche y la
adsorcin de digoxina a la fibra dietaria.
- Los alimentos tambin puede influir sobre la biodisponibilidad de un frmaco a nivel
presistmico. Los jugos de fruta, tpicamente el de pomelo, inhiben irreversiblemente a
diversas enzimas del Citocromo P450 (especialmente el CYP3A4 a nivel intestinal)
como as tambin a ciertos transportadores de eflujo (Pgp, MRPs), provocando un
aumento en la biodisponibilidad de los sustratos de dichas enzimas o transportadores.
El etanol en forma aguda resulta inhibidor enzimtico, mientras que su consumo crnico
produce induccin metablica (fases I y II).

Edad
En los recin nacidos, por ejemplo, la absorcin de frmacos es significativamente menor
debido a que sus fluidos GI son menos cidos, y presentan menor volumen de lquido
intestinal, menor velocidad de vaciado gstrico, y menor rea superficial y flujo sanguneo
intestinal.

II. Factores farmacotcnicos

Tanto los excipientes como la forma farmacutica pueden afectar la absorcin del frmaco.
En los comprimidos, por ejemplo, la adicin de agentes disgregantes puede mejorar la
velocidad de disolucin del principio activo. Los agentes tensioactivos, tales como Tween-80,
pueden aumentar la solubilidad de frmacos poco solubles, a la vez que pueden mejorar la
permeabilidad del frmaco. Otro ejemplo son los recubrimientos entricos, los cuales resisten la
accin de los fluidos gstricos y se disgregan cuando el pH se incrementa a nivel intestinal,
evitando as la degradacin cida de ciertos frmacos. Este tipo de recubrimientos se emplea
tambin para proteger a la mucosa gstrica, ya que muchos frmacos administrados por va
oral son irritantes para el estmago, pudiendo causar nuseas, dolor o sensacin de ardor
estomacal. Sin embargo, dado que los comprimidos con recubrimiento entrico mantienen su
integridad a nivel estomacal, y por otro lado poseen un tamao mayor a los 2-3 mm, los
mismos abandonarn el estmago en la fase III de algn CMM posterior a la administracin,
hecho que conduce a la biodisponibilidad errtica de este tipo de formas farmacuticas.
El tipo de formulacin, vehculo o forma farmacutica est directamente relacionado a las
caractersticas de absorcin del frmaco. Por ejemplo, aquellos medicamentos en los que el
frmaco se encuentra disuelto (soluciones, jarabes, cpsulas blandas) tendrn generalmente
una mayor velocidad de absorcin que aquellos formulados con el frmaco en estado slido
(comprimidos, suspensiones), en tanto el proceso de liberacin no es necesario o es muy
rpido. Tambin es posible modular la biodisponibilidad de un frmaco a travs de las
caractersticas farmacotcnicas del medicamento. Las formas clsicas de liberacin intestinal
prolongada y retardada son el ejemplo ms conocido, aunque no se tratarn aqu con detalle.
Otro ejemplo lo constituyen las formulaciones donde se intenta la liberacin gstrica del

99
frmaco mediante el retraso del vaciado gstrico, especialmente tiles para frmacos de accin
local en el estmago (misoprostol, anticidos, ciertos antibiticos utilizados en el tratamiento de
lceras gstricas asociadas a Helicobacter pylori); con estrecha ventana de absorcin
(furosemida, atenolol, L-dopa); inestables al pH intestinal (captopril); y/o insolubles al pH
intestinal (ej. bases dbiles, diazepam, verapamil). Ejemplos de este tipo de vehculos son:
- Sistemas de baja densidad: retrasan el vaciado gstrico por mantenerse flotando
en el estmago tiempos prolongados (algunos hasta por 12 h), lo que se consigue
incorporando aire a la formulacin (produccin de gas por efervescencia, cmaras
de aire) o empleando materiales de baja densidad (sustancias grasas, aceites,
espumas).
- Sistemas mucoadhesivos: constituidos principalmente por polmeros hidroflicos,
que en contacto con el fluido gstrico forman una capa gel con capacidad de
interaccionar con la mucosa gstrica. Estos sistemas son ms usados para otras
vas de administracin (bucal, vaginal, transdrmica), ya que las caractersticas del
tracto GI (motilidad, pH, mucina gstrica, imposibilidad de ejercer presin) hacen
que sea difcil lograr la adhesin.
- Sistemas expansibles: son sistemas inicialmente pequeos pero que se hinchan en
contacto con los fluidos GI, pudiendo incrementar su volumen entre 2 y 50 veces,
frecuentemente como resultado de la absorcin osmtica de agua. Estudios
animales realizados con productos de este tipo, basados en hidrogeles
superporosos, demostraron tiempos de residencia gstrica de 2-3 h (en ayunas) y
hasta de 24 h con alimentos.

2.2 Va bucal y sublingual

Hay dos sitios principales dentro de la cavidad bucal que pueden ser utilizados para la
absorcin sistmica de frmacos: la regin sublingual (SL) y la regin bucal, esta ltima
ubicada entre la mucosa oral y el arco mandibular. Estas dos zonas, a diferencia de las dems
regiones bucales (como el paladar duro, las encas o la superficie dorsal de la lengua) no
poseen epitelios queratinizados, por lo que son ms favorables para la absorcin de frmacos.
La caracterstica principal de estas vas de administracin es la rapidez de inicio del efecto
teraputico, lo que se debe al elevado flujo tanto sanguneo como linftico de la cavidad oral.
Adicionalmente, las sustancias absorbidas a dicho nivel alcanzarn la circulacin general sin
prdidas debidas a un primer paso heptico, ya que el drenaje venoso bucal desemboca en la
vena cava superior.
Algunas ventajas de la administracin de frmacos a travs de la mucosa oral son:

- Se logra un inicio rpido del efecto teraputico, no solo por la elevada irrigacin de
la zona sino tambin a la falta de factores GI que retrasan la absorcin (vaciado
gstrico, presencia de alimentos, enfermedad gstrica, etc.).

100
 - Se elude la circulacin portal, lo que permite mejorar la biodisponibilidad de un
frmaco (respecto a la va oral) evitando el primer paso de metabolismo
intestinal y heptico.
- No se expone el principio activo al medio agresivo GI, por lo que es posible la
administracin bucal de algunos frmacos (peptdicos, por ejemplo) que de lo
contrario seran degradados por el pH o las enzimas GI.
- Puede realizarse en pacientes inconscientes, con dificultades en la deglucin,
nuseas o sndrome de malabsorcin.

Por otro lado, la mayor limitacin de este tipo de administracin es que, debido al pequeo
tamao de la cavidad oral, nicamente frmacos muy potentes podrn ser eficaces por estas
vas. La mucosa bucal ofrece alrededor de 200 cm2 de rea para la absorcin de frmacos, es
decir unas diez mil veces menos que el duodeno.
Otra desventaja es la dificultad para mantener al medicamento en el sitio, as como la
necesidad de que el paciente se abstenga de tragar, hablar o beber durante la administracin
para no afectar el tiempo de residencia en que el medicamento se encuentra en contacto
directo con la mucosa. Esta va se encuentra restringida para frmacos amargos o de mal
sabor, ya que adems de la incomodidad del paciente, este tipo de frmacos genera excesiva
produccin de saliva, lo que aumenta el riesgo de deglucin del frmaco.
Si bien la absorcin puede producirse por cualquiera de los mecanismos para y transcelular
estudiados, predomina la difusin pasiva de frmacos desde la fase acuosa salival a travs de
las membranas de las clulas de la mucosa oral. Por lo tanto, se absorben bien aquellos
frmacos de polaridad intermedia, ya que una lipofilia excesiva limita la disolucin del frmaco,
de la misma manera que el exceso de polaridad limita la difusin a travs de las membranas.
Tambin es importante el grado de ionizacin: se absorben mejor los compuestos menos
ionizados al pH salival.

Formas farmacuticas de absorcin sublingual y bucal

Si bien existen numerosos productos en el mercado destinados a estas vas de
administracin, slo una pequea fraccin corresponde a productos de accin sistmica,
mientras que la mayora son de accin tpica (no tratados aqu).
Las tabletas o comprimidos SL suelen ser de rpida disolucin, de manera de que el
principio activo sea absorbido rpidamente evitando prdidas por deglucin. Adicionalmente
deben ser pequeos, sin ngulos, sin filos e inspidos, para no estimular la salivacin del
paciente. Los productos de administracin bucal, por el contrario, suelen ser de liberacin
prolongada, por lo que se formulan como parches o comprimidos muchoadhesivos para mayor
comodidad durante el contacto prolongado con la mucosa oral.
Un ejemplo de frmacos administrados por esta va son los cardioactivos nitroglicerina y
dinitrato de isosorbide, indicados para el tratamiento de angina de pecho, insuficiencia cardaca
congestiva, infarto agudo de miocardio y otras enfermedades vasculares perifricas. Son
frmacos potentes, capaces de lograr su efecto (vasodilatacin coronaria y alivio del trabajo del

101
ventrculo izquierdo por reduccin el retorno venoso) con tan slo una pequea dosis
absorbida. Administrados por va bucal o SL, se logra la rapidez de accin necesaria, con las
ventajas adicionales de:
- El efecto puede ser detenido fcilmente, lo que no ocurre cuando se emplean las
vas parenterales.
- Se evita el extenso metabolismo que sufren estas drogas durante su paso por el
hgado cuando se administran por va oral.

La Figura 6.7 muestra los niveles sricos de nitroglicerina (NTG) obtenidos luego de su
administracin por va sublingual, oral y transdrmica. Se ve que por va SL, se alcanza el
mximo de concentracin antes de los 10 min. Sin embargo, la tasa de eliminacin del frmaco
tambin es rpida, por lo que dicha ruta slo es adecuada para el tratamiento agudo. Los
tratamientos crnicos se realizan por va oral, a pesar de que se requieren dosis relativamente
altas para superar la eliminacin presistmica del frmaco.

1 Comprimido SL - 0,3 mg NTG

Concentracin plasmtica de NTG (ng/ml)

Ungento 2% - 16 mg de NTG

0,8
Cpsula oral - 6,5 mg de NTG

0,6

0,4

0,2

0
0 20 40 60 80 100 120
Tiempo (min)

Figura 6.7. Concentraciones plasmticas de nitroglicerina (NTG) luego de la administracin de un comprimido sublingual de
0,3 mg de NTG (crculos abiertos), cpsula oral de 6,5 mg de NTG (asteriscos) y un ungento al 2%, equivalente a 16 mg de
NTG (tringulos negros). Adaptada de Blumenthal HP et al. Br. J. Clin. Pharmacol.4, 241-2 (1977).

102
2.3 Va rectal

El recto es la porcin final del intestino grueso, de aproximadamente 15 cm de longitud,

desde el colon hasta los esfnteres anales. Puede utilizarse como ruta de administracin de
medicamentos con efectos tanto locales como sistmicos, si bien aqu nos centraremos en
los ltimos.
El epitelio rectal est formado por clulas no queratinizadas y carentes de vellosidades o
villi, presentando una superficie disponible para la absorcin del orden de 200-400 cm2,
significativamente menor a la mucosa duodenal. En general, el recto se encuentra vaco,
ocupado tan slo por unos mililitros de un fluido de pH entre 6 y 8, sin capacidad buffer, y muy
viscoso por la presencia de mucina. Esta caracterstica de la zona rectal es una limitante para
la absorcin de frmacos, ya que se dificulta la disolucin previa de los mismos.
Las estructuras anatmicas rectales se encuentran perfundidas por las arterias
hemorroidales, que a su vez drenan en las venas hemorroidales superior, media e inferior.
Las dos ltimas convergen en la vena hipogstrica y de all acceden a la vena cava inferior,
por la que transportan su contenido al corazn, mientras que la vena hemorroidal superior se
une a la circulacin mesentrica, que alimenta a la vena porta heptica y de all al hgado.
Este es el motivo por el cual la absorcin de frmacos a travs de esta va suele ser errtica
y variable, ya que dependiendo de la zona donde se produzca parte de la dosis del frmaco
puede acceder directamente a la circulacin sistmica mientras que otra fraccin puede ser
metabolizada previamente.
Existen numerosas circunstancias de importancia teraputica en las que la va rectal de
administracin de frmacos puede ser preferida frente a otras, entre ellas:
- La presencia de nuseas y vmitos
- Incapacidad de deglucin (pacientes inconscientes)
- La presencia de enfermedades del tracto GI superior que afectan la absorcin de
frmaco oral
- Sabor desagradable (factor particularmente importante en los nios)
- El logro de un efecto sistmico rpido dando un medicamento en una solucin
adecuada (como alternativa a la inyeccin), con la ventaja adicional de que dicho
efecto puede ser rpidamente interrumpido en casos de toxicidad o sobredosis.
- La tasa de absorcin del frmaco no est influenciada por la comida ni por el
vaciado gstrico.
- Se evita parte del metabolismo de eliminacin tanto entrico como por el primer el
primer paso heptico, lo que puede resultar en un aumento significativo de la BD en
el caso de frmacos extensamente metabolizados (como el anestsico lidocana,
ver Figura 6.8).
- Se evita el contacto con los fluidos digestivos del tracto GI superior, responsables
de la degradacin de ciertos frmacos.

103
 Oral 300 mg
IV 200 mg

Concentracin plasmtica de
lidocana (g/ml, log scale)
0,81 Rectal 300 mg

0,27

0,09

0,03
0 80 160 240 320 400 480
Tiempo (minutos)
Figura 6.8. Concentraciones plasmticas de lidocana luego de su administracin a un voluntario sano por va IV (cuadrados
grises), oral (rombos) y rectal (tringulos). Adaptada de Boer, AG et al. Clin. Pharmacokinet 7, 285-311 (1982).

Hay, sin embargo, algunos inconvenientes asociados con la administracin rectal de

medicamentos, incluyendo:
- La interrupcin de la absorcin por la defecacin, lo que puede ocurrir
especialmente cuando el frmaco es irritante
- El rea superficial reducida puede limitar la absorcin, de la misma manera que el
escaso contenido de fluido del recto puede originar problemas de disolucin de
frmacos
- Es posible la degradacin de ciertos pa por los microorganismos en el recto
- La aceptabilidad del paciente puede ser un problema

La Figura 6.8 muestra como, en el caso del anestsico y antiarrtmico lidocana, la

administracin de 200 mg por va rectal presenta una biodisponibilidad similar, e incluso mayor,
que la de idntica dosis del activo administrada por va oral.

Absorcin de frmacos por va rectal

El mecanismo predominante para el ingreso de frmacos y otros xenobiticos a nivel rectal

es la difusin pasiva a travs de las membranas celulares epiteliales, no considerndose
relevantes otros mecanismos de transporte. Debido al rea superficial reducida y a los menores
tiempos de permanencia del medicamento, las caractersticas fisicoqumicas del frmaco y los
aspectos tecnolgicos y biofarmaceticos de las formulaciones son factores crticos para la
absorcin.
En general, los frmacos lipoflicos se absorben mejor que los hidroflicos, ya estos ltimos
lo hacen en forma lenta e incompleta. En el caso de molculas ionizables, la mxima absorcin
se produce a valores de pH donde la ionizacin es mnima.

104
 En cuanto a la forma farmacutica, las ms empleadas son las formas de dosificacin slidas,
tanto supositorios (con base emulsin o suspensin) o cpsulas de gelatina (de soluciones o
suspensiones), y las formas lquidas o enemas, tanto de soluciones o suspensiones, y
clasificados segn el volumen en macroenemas (> 100 ml) o microenemas (1-20 ml).
La absorcin de frmacos a partir de soluciones acuosas y alcohlicas puede ocurrir muy
rpidamente, lo que ha demostrado ser de gran valor teraputico, por ejemplo en la rpida
supresin de los ataques convulsivos agudos con diazepam. Cuando las drogas se presentan
en solucin medicamentosa, la absorcin por el recto no representa ningn problema, excepto
cuando el frmaco es demasiado polar para difundir a travs de la pared intestinal. Se ha
demostrado que en tales casos, la combinacin con potenciadores de la absorcin (por
ejemplo, cido saliclico) aumenta considerablemente la disponibilidad sistmica de tales
frmacos en animales de experimentacin.
Por otro lado, la absorcin a partir de supositorios es generalmente ms lenta y muy
dependiente de la base de supositorio, el uso de tensioactivos u otros aditivos, tamao de
partculas del ingrediente activo, etc. En general, un supositorio cuya base es soluble en agua
(polietilenglicol, glicerina) se disuelve y libera el frmaco; mientras que bases oleosas de bajo
punto de fusin deben fundir a la temperatura corporal para liberar el frmaco. Algunos
supositorios contienen un agente emulsionante que mantiene el aceite graso emulsionado y el
medicamento disuelto en l. La Figura 6.9 muestra la influencia de la forma farmacutica sobre
la BD del frmaco prometazina.

25
Supositorio 25 mg
Concentracin plasmtica de

Solucin oral 25 mg
Prometazina (ng/ml)

Solucin rectal 25 mg

1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (h)
Figura 6.9. Concentraciones plasmticas de prometazina luego de la administracin de 25 mg a un voluntario humano
mediante una solucin oral (tringulos), solucin rectal (cuadrados) y supositorio (rombos)). Adaptada de Boer, AG et
al. Clin. Pharmacokinet 7, 285-311 (1982).

105
3. Otras vas de administracin de medicamentos

3.1 Va inhalatoria o pulmonar

La va de administracin pulmonar se ha utilizado clsicamente para administrar frmacos

destinados a patologas del tracto respiratorio (enfermedad pulmonar obstructiva crnica o
EPOC, asma, fibrosis qustica, etc), si bien su empleo puede extenderse a principios activos
con sitios de accin fuera del sistema respiratorio, como es el caso de la insulina inhalable. Los
pulmones poseen una gran superficie para la absorcin sistmica de frmacos: la barrera
alveolar-capilar. sta es una membrana muy permeable y altamente irrigada, con menos de 0,5
m de espesor, que ofrece alrededor de 100 m2 para la absorcin.
Los pulmones humanos, sin embargo, tambin tienen medios eficaces de eliminacin de
partculas depositadas. En las vas respiratorias superiores, el epitelio ciliado contribuye al
barrido mucociliar, por el cual las partculas son arrastradas desde las vas respiratorias hacia
la boca. Ya en los pulmones, los macrfagos alveolares son capaces de fagocitar partculas
poco despus de su deposicin. Por tanto, una terapia de inhalacin efectiva (sobre todo si se
desea que sea de liberacin prolongada) requiere un medio de evitar o suspender los
mecanismos de eliminacin natural de los pulmones hasta que el frmaco logre ser absorbido.
Las principales ventajas de administrar medicamentos por inhalacin incluyen la rpida
absorcin y rpido inicio de la actividad (muy importante para frmacos broncodilatadores y
antiinflamatorios, por ejemplo) as como tambin la localizacin de la actividad del frmaco en
el pulmn con mnima toxicidad sistmica, lo que es particularmente importante en el caso de
los corticosteroides antiinflamatorios, como beclometasona, budesonida, fluticasona, etc.
En cuanto a las prdidas presistmicas del frmaco, en general se acepta que son menores
por va respiratoria que por va oral, pero se trata de un aspecto que debe ser analizado para
cada frmaco. La mayora de los sistemas enzimticos metabolizadores del hgado tambin
estn presentes en el pulmn, y si bien el contenido enzimtico del pulmn es menor que el
heptico, el flujo de sangre normalizado por el peso del tejido es casi diez veces mayor en el
pulmn, por lo que dicho rgano puede hacer una contribucin significativa a la depuracin
metablica de compuestos dentro de la circulacin sistmica.
Todos los dispositivos empleados para suministrar frmacos a travs del rbol bronquial
generan un aerosol. Este es un sistema de dos fases relativamente estable que consta de materia
condensada y finamente dividida en una fase continua gaseosa. La fase dispersa condensada
puede ser un lquido (niebla), slido (suspensin) o una combinacin de los dos, y en virtud de los
requisitos de tamao para ser efectivos por esta va, pueden considerase una dispersin coloidal.
Existen tres dispositivos principales para administrar los medicamentos por va inhalatoria:
- Inhaladores en envase presurizado, que mediante el accionamiento de una vlvula
entregan dosis de volmenes fijos

106
 - Nebulizadores, capaces de convertir una solucin acuosa o suspensin de frmaco
micronizado en un aerosol, ya sea por una corriente de aire de alta velocidad o por
energa ultrasnica.
- Inhaladores de polvo seco, tanto en envases individuales como multidosis.

La absorcin de frmacos a nivel pulmonar

El destino de los compuestos extraos dentro del pulmn depende en gran medida de su
solubilidad y lipofilicidad. Dependiendo de su tamao, las partculas insolubles, tales como
polvos y microorganismos, pueden quedar atrapadas en las secreciones mucosas o ser
rpidamente fagocitadas por los macrfagos alveolares, mecanismos que aseguran la
esterilidad de los alvolos a pesar de la inhalacin rutinaria de grandes cantidades de
microorganismos. Por el contrario, los compuestos que logran disolverse en el agente
tensioactivo pulmonar son susceptibles de absorberse por transporte activo y/o difusin pasiva
a travs tanto de los poros acuosos como de las zonas lipdicas de las membranas epiteliales.
Los compuestos lipfilos voltiles y no voltiles son rpidamente absorbidos a travs de las
membranas lipdicas, y el abundante flujo sanguneo de la zona asegura que los compuestos
sean luego transferidos rpidamente a la circulacin sistmica. La absorcin de compuestos
hidrfilos es generalmente ms lenta y tiende a disminuir al aumentar el peso molecular,
realizndose a travs de los poros acuosos de diversos tamaos presentes en el epitelio
pulmonar. Ciertos compuestos hidroflicos que no se absorben bien por va GI s lo hacen por
va respiratoria, como el cromoglicato de sodio y la gentamicina.
Adems, existen al menos dos sistemas de transporte activo a nivel pulmonar, uno para
aminocidos y otro para aniones orgnicos. El cromoglicato de sodio es transportado por este
ltimo, por lo que se considera que su absorcin se produce tanto de forma pasiva como activa.
Se debe tener en cuenta que evaluar la absorcin pulmonar de compuestos no voltiles es
un proceso complejo, ya que mediante el uso de aerosoles solamente entre el 5 y el 20% de la
dosis administrada logra depositarse en pulmn, mientras que parte de la dosis remanente
puede alcanzar la circulacin sistmica a travs del tracto gastrointestinal, complicando la
interpretacin de los resultados.

Factores que influyen sobre la deposicin pulmonar de frmacos

La morfologa de pulmn es tal que para lograr la deposicin efectiva de drogas es necesario
controlar numerosas variables, entre ellas tamao y densidad de las partculas. El tamao de
partcula del aerosol es crtico para determinar el grado de penetracin en los bronquiolos. Para
obtener la mxima eficacia, las partculas/gotas que contienen el frmaco deben ser de un tamao
tal que asegure su depsito en las regiones inferiores del pulmn, es decir, 2-5 m de dimetro. En
el caso de partculas ms grandes (> 5 m), la inercia las hace viajar una determinada distancia sin
modificar su trayectoria, por lo que luego impactan y se depositan, no avanzando en general ms

107
all de la cavidad orofarngea. Las partculas pequeas (< 5 m), avanzan ms profundamente en
los bronquiolos y logran alcanzar la membrana alveolar, por mecanismos de sedimentacin o
difusin (ste ltimo slo vlido para partculas de tamao << 0,5 m).
La figura 6.10 muestra esquemticamente la deposicin de partculas inertes en las distintas
regiones del tracto respiratorio (orofarngea, bronquial y alveolar), en funcin del tamao de las
mismas (datos modelados). Se ve que la deposicin total tiene un mnimo en 0,5 m, ya que
para ese dimetro todos los mecanismos de deposicin son ineficientes: las partculas son
demasiado grandes para ser transportadas por difusin y demasiado pequeas para ser
depositadas por sedimentacin y/o impactacin. A partir de un dimetro aerodinmico > 1 m
las partculas aumentan su deposicin por sedimentacin, logrando el mximo de deposicin
alveolar cuando su dimetro es aproximadamente 3 m. Para dimetros mayores predomina la
deposicin bronquial y orofarngea, por lo que se considera ptimo el intervalo 1 5 m.

100 100
Cavidad Cavidad
80 orofarngea 80 orofarngea
%Depositado

%Depositado

60 60

40 40

20 20

0 0
0,1 Dimetrodepartcula(m)
1 10 0,1 Dimetrodepartcula(m)
1 10

Figura 6.10. Se muestran datos modelados para partculas monodispersas de deposicin regional en funcin del
tamao de partcula, para un pulmn sano. Volumen de inhalacin: 1,5 L. Izquierda: flujo 200 ml/s. Derecha: flujo de
1000 ml/s. Adaptada de Scheuch G et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 58, 996-1008 (2006).

Sin embargo, la densidad, la porosidad, la higroscopicidad y la carga de dichas partculas

tambin son algunos de los aspectos adicionales a tener en cuenta para optimizar la
biodisponibillidad de formulaciones inhalables.
Por ltimo, existen factores fisiolgicos capaces de influir en la biodisponibilidad (deposicin,
absorcin) de los frmacos inhalables, tales como la mucosidad de las vas respiratorias (muy
variable entre individuos, e incrementada en algunas patologas) o el patrn respiratorio, por
mencionar algunos. En la Figura 6.10 puede verse que la deposicin de las partculas se modifica
con el caudal de aire inspirado: a mayor caudal (grfico de la derecha), disminuye la deposicin
extratorcica de las partculas, pero tambin lo hace la mxima deposicin alveolar obtenida.

3.2 Va nasal

Por va de administracin nasal nos referimos a la absorcin de frmacos a nivel de la

mucosa nasal, no al ingreso de los mismos por va respiratoria, lo que ya se ha tratado en la
seccin anterior. Se trata de una forma de administracin que puede emplearse para terapias

108
tanto locales como sistmicas, y que se presenta como una va alternativa, no invasiva,
especialmente til en el caso de frmacos extensamente metabolizados o lbiles en el medio
GI. Se encuentra limitada, sin embargo, a pequeos volmenes administrados (25-200 l), por
lo que se requiere que el frmaco posea elevada solubilidad en agua para alcanzar la dosis
efectiva en ese pequeo volumen. Adicionalmente, el activo debe poseer un peso molecular <1
kDa para que pueda ser absorbido, y no debe resultar irritante ni daar la mucosa nasal.
La Tabla 6.3 presenta algunos ejemplos de medicamentos administrados por esta va,
desde vasoconstrictores locales para la rinitis hasta productos biolgicos e incluso una vacuna
de administracin nasal.

Tabla 6.3. Ejemplos de medicamentos administrados por va nasal

Fenilefrina, nafazolina
Frmacos vasoconstrictores, de accin local, en forma de gotas
Bromuro de Ipratropio
De accin tanto local como sistmica. En pacientes con rinitis perenne, aproximadamente 10%
del frmaco se absorbe por va intranasal
Triamcinolona, fluticasona, Beclometasona, Dexametasona
Corticosteroides antiinflamatorios de accin local y sistmica. Se emplea para la rinitis
alrgica, y se administra por pulverizacin
Levocabastina
Antagonista del receptor H1 de histamina, con accin local y sistmica. Se emplea en forma
de aerosol.
Cromoglicato de Sodio
En forma de spray o solucin nasal, este frmaco estabiliza los mastocitos evitando la
liberacin de mediadores qumicos de la inflamacin, por lo que se utiliza para la profilaxis y
tratamiento de la rinitis
Virus vivos (atenuados) de la influenza
Vacuna para la gripe en forma de spray nasal
Tartrato de Butorfanol
Analgsico opioide. Se administra como spray nasal como medicacin preoperatoria o
preanestsica, as como para el alivio del dolor durante el parto y para la migraa o dolor de cabeza.
Productos biolgicos
Insulina, Calcitonina, Buserelina, Desmopresina, Nafarelina; Oxitocina (hormonas peptdicas),
Interfern-alfa recombinante D (protena)

La cavidad nasal se inicia en las fosas nasales, las cuales renen y dirigen el ingreso de
aire. Detrs se encuentra la regin que contiene los cornetes y el epitelio nasal, terminando
finalmente en la nasofaringe, donde termina el tabique que divide la cavidad nasal en dos
mitades y la cavidad se convierte en una sola.

109
 La mucosa nasal es una zona muy vascularizada y de fcil acceso, cuyo epitelio est
constituido principalmente por clulas ciliadas, como as tambin por glndulas mucosas y
clulas caliciformes (o de Globet) encargadas de producir y almacenar la mucosidad nasal
(Figura 6.11). Se trata de una zona no queratinizada (a pesar de su continuidad con el exterior)
que acta como barrera para la absorcin de sustancias extraas y frmacos.
Sin embargo, las sustancias que ingresan por va nasal rara vez logran un contacto
prolongado con la superficie de las clulas debido a la presencia del moco, que forma una capa
en la parte superior de la mucosa, y es impulsado por las cilias de las clulas epiteliales, por lo
que toda sustancia que ingresa con el flujo de aire puede asociarse con el fluido periciliar y ser
forzada hacia atrs en la nasofaringe hasta su deglucin.
Otro problema asociado a la administracin nasal de frmacos es la posible irritacin de la
mucosa. Aunque es improbable que la dosificacin espordica dae el epitelio y/o las cilias,
aplicaciones crnicas pueden conducir a problemas de irritacin y toxicidad (causados por el
ingrediente activo o por otros componentes de la formulacin, como los conservantes), y en
ltima instancia pueden daar las cilias y comprometer las defensas del organismo.

Capa de mucus
Clula ciliada Clula de
Vesculas
Globet
secretoras de
Clula no mucina
ciliada

Membrana basal

Figura 6.11. Representacin esquemtica del epitelio nasal (columnar, no queratinizado), donde se observan las
clulas ciliadas responsables del mecanismo de aclaramiento mucociliar.

Factores fisiolgicos que influyen sobre la absorcin nasal de frmacos

Al igual que en el caso de frmacos administrados por va pulmonar, la absorcin nasal de

los compuestos se produce principalmente por difusin pasiva (principios activos poco polares),
aunque tambin existe pasaje a travs de poros (molculas muy polares con peso molecular <1
kDa, como el cromoglicato de sodio) o, ms raramente, transporte activo.
El mayor obstculo para la absorcin por esta ruta es el proceso conocido como
aclaramiento mucociliar de sustancias. Dicho mecanismo de defensa avanza a una velocidad

110
cercana a los 5-6 mm/min, por lo que en general ninguna partcula logra permanecer en
contacto con la mucosa nasal durante ms de 30 min.
Se trata de una va de administracin con gran variabilidad interindividual, ya que son
numerosos los factores fisiolgicos que pueden intervenir en la absorcin de un frmaco: las
dimensiones de la cavidad nasal (determinan la superficie disponible para la absorcin), flujo
sanguneo, capacidad metabolizadora de la mucosa, y la composicin y volumen de las
secreciones nasales. Son particularmente importantes ciertos factores patolgicos,
principalmente los cuadros alrgicos y/o infecciosos, que modifican mucho el nivel de secrecin
mucosa nasal, como as tambin la vascularizacin de la zona.

Factores tecnolgicos que influyen sobre la absorcin nasal de frmacos

En la mayora de las formulaciones nasales, se intenta determinar el sitio de la deposicin

modificando variables como dimetro de partcula y distribucin de tamao, y la velocidad de
las partculas de aerosol.
Las partculas inspiradas son propensas a la traccin hacia abajo de la gravedad, por lo que
las partculas grandes y densas no logran penetrar profundamente en la cavidad nasal. Por otro
lado, el mecanismo de impactacin es ms probable que tenga lugar cuando la corriente de
aire que lleva una partcula de aerosol cambia de direccin, por lo que debido a la forma de la
cavidad nasal, predomina la deposicin de partculas dentro de la regin nasal anterior, donde
ocurre muy poca absorcin.
Sin embargo, si bien la mucosa nasal posterior posee mayor permeabilidad, depositar
un frmaco en dicha zona implicar una eliminacin ciliar ms rpida. En general, se
acepta que las drogas de absorcin lenta deben ser depositados en la parte anterior de la
nariz, mientras que las que se absorben rpidamente es conveniente depositarlas en la
parte posterior de la nariz.
Las formas farmacuticas ms comnmente usada por esta va son las soluciones (gotas
nasales) y los aerosoles (spray nasales, tanto de soluciones como de suspensiones), si bien
existen otras, como formulaciones en polvo, gel, crema o, ms sofisticadas, microesferas o
liposomas. Las gotas son de fcil formulacin y aplicacin, aunque es difcil medir la dosis
aplicada. Los aerosoles, por el contrario, se envasan en dispositivos adecuados capaces de
entregar una dosis medida. En ciertos casos, la eleccin del tipo de formulacin puede
depender del sitio en el que debe ser depositado el frmaco (los aerosoles d
Otros factores capaces de modificar la absorcin nasal de frmacos son el pH, la
viscosidad, osmolaridad y presencia de ciertos excipientes especializados. En cuanto al pH,
para evitar la irritacin de la mucosa, el mismo debe estar entre 4,5 6,5. Sin embargo, en el
caso de activos ionizables, puede considerarse formular a un pH fuera de dicho rango para
optimizar la absorcin del mismo (maximizando la proporcin de la forma no ionizada).
La expulsin de drogas por las cilias puede reducirse (por lo menos hasta cierto punto)
mediante la utilizacin de formulaciones con materiales mucoadhesivos (por ejemplo, cido

111
poliacrlico, polmeros de celulosa). Estos se adhieren a la capa de moco prolongando el tiempo
de contacto del medicamento con la superficie epitelial.
Por otro lado, se pueden emplear tambin sustancias modificadoras de la permeabilidad de
la mucosa (promotores de la absorcin), tales como sales biliares, cidos grasos, surfactantes,
quelantes como el EDTA, solventes orgnicos (DMSO, etanol), entre otros. Son muchas las
sustancias y los mecanismos por los que se puede promover la absorcin de un frmaco, sin
embargo el aspecto toxicolgico es fundamental, ya que la mayora de dichas sustancias son
irritantes, y no se cuenta con datos de seguridad por su uso a largo a plazo.

Bibliografa

Desai, A., Lee, M. (eds). (2007) Gibaldis Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care.
Estados Unidos: ASHP.
Domnech Berrozpe, J., Martnez Lanao, J., Pl Delfina, J.M. (1998). Biofarmacia y
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Springer.
Shargel, L., Yu, (1993). A.B.C. Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics. (3ra. ed.).
Estados Unidos: Prentice-Hall International.

112
CAPTULO 6
Los procesos LADME y la nanotecnologa
milia Alberdi, Alan Talevi

Explicaciones para el actual inters en la nanotenologa

La Nanotecnologa es la tecnologa aplicada al control, manipulacin, estudio y manufactura

de estructuras y dispositivos en la escala nanomtrica, es decir, utilizando materiales cuyo
tamao se encuentra, en al menos una dimensin, entre 1 y 1000 nanmetros. Implica la
intervencin a nivel atmico, molecular y supramolecular para crear y emplear sistemas con
caractersticas que difieren marcadamente de las propiedades de un mismo material en escalas
superiores. Al disminuir el tamao de un material a la nanoescala, la relacin rea/volumen
aumenta, siendo la superficie expuesta, por lo tanto, muy importante. La gran rea superficial
permite la manifestacin de peculiares fenmenos de superficie. Por otra parte, por debajo de
cierto tamao crtico los materiales manifiestan propiedades pticas y electrnicas particulares
en tanto, a esa escala, las mismas pueden estar dominadas por fenmenos cunticos. Tales
propiedades novedosas posibilitan mltiples e inesperadas aplicaciones de materiales ya
conocidos. Por ejemplo, sustancias opacas se vuelven transparentes (cobre); materiales inertes
se transforman en catalizadores (platino); materiales estables se transforman en combustibles
(aluminio); slidos se vuelven lquidos a temperatura ambiente (oro); aislantes se vuelven
conductores (silicona).
Si bien desde el punto de vista fsico el comportamiento diferencial de los nanomateriales se
observar hasta aproximadamente tamaos de 100 nm, en un contexto biolgico las nuevas
propiedades (generalmente vinculadas a la distribucin del nanoobjeto en el organismo)
pueden mantenerse hasta por lo menos los 200-300 nm. La definicin de nanoobjeto excluye
molculas cuya estructura no est manipulada en la nanoescala para conseguir nuevas
propiedades dependientes de su tamao.

Transporte de frmacos

El desarrollo de medicamentos cuyos principios activos sean transportados de manera

selectiva hacia sitios especficos del cuerpo (terapias dirigidas), de manera de maximizar la

113
seguridad y eficacia del tratamiento, es uno de los grandes desafos actuales de las Ciencias
Farmacuticas.
Hoy da gran nmero de frmacos de potencial uso en teraputica poseen caractersticas
biofarmacuticas inadecuadas, las cules dificultan su llegada a la biofase en tiempo y forma.
Una estrategia para mejorar las limitaciones intrnsecas de tales activos es el empleo de
vehculos o vectores que mejoren sus perfiles biofarmacutico y farmacocintico, sorteando
inconvenientes tales como: escasa solubilidad, inestabilidad fisicoqumica, rpida eliminacin, o
incapacidad del frmaco de atravesar ciertas barreras biolgicas. Adicionalmente, el empleo de
vehculos adecuados permitira limitar la toxicidad inespecfica (off target, fuera del blanco
molecular) del tratamiento.
Los objetivos anteriores no siempre se consiguen empleando los vehculos y formas
farmacuticas convencionales, plantendose la necesidad de recurrir a otros sistemas
innovadores, que denominaremos sistemas de liberacin avanzada o de ltima generacin.
Debe destacarse que los nanovehculos descritos con posterioridad en el presente captulo no
son los nicos sistemas de liberacin avanzada que se han estudiado para la entrega de
agentes teraputicos. Particularmente, podemos mencionar el uso de vectores virales como
vehculo para el transporte de agentes teraputicos de origen biotecnolgico (tales como
terapias gnicas). No obstante, la descripcin de tales vectores excede los alcances de este
volumen, que se enfocar en vehculos para el transporte y liberacin de pequeas molculas
tipo-frmaco, es decir, de ingredientes farmacuticos activos convencionales.

La nanotecnologa y el transporte de frmacos: las posibilidades

de la distribucin y liberacin dirigidas

Los nanosistemas son sistemas transportadores de frmacos en los que el vehculo es un

dispositivo de escala nanomtrica (nanovehculo).
La expectativa generada en relacin al transporte de frmacos empleando la
nanotecnologa se explica por el hecho de que una vez que el principio activo se encuentra
incorporado o conjugado al nanovehculo, su farmacocintica y biodistribucin dejarn de
depender exclusivamente de su propia estructura molecular, para ser funcin del tamao,
composicin, carga y estructura superficial del nanovehculo.
En contacto con un sistema biolgico, las propiedades diferenciales de una nanoobjeto no
necesariamente se acotarn a la manifestacin de fenmenos puramente fisicoqumicos
(superficiales o electrnicos), sino que tambin sern relevantes sus propiedades en relacin a
los procesos LADME, incluidos su reconocimiento y captura por mecanismos de fagocitosis y
pinocitosis celulares y su capacidad para atravesar barreras anatmicas y/o fenomenolgicas,
como la pared intestinal, la piel o la barrera hematoenceflica.
Cuando se emplean nanotransportadores para administrar un frmaco, el activo puede alcanzar
la circulacin sistmica en un estado que no es el de frmaco libre. En otras palabras, la liberacin
del frmaco desde un nanovehculo podra acontecer luego de su absorcin. En estas
circunstancias, y por primera vez en la historia, un vehculo farmacutico tendra incidencia directa

114
sobre
e la distribuci
n y eliminac
cin de un priincipio activo en el organis
smo. La nanootecnologa abre
a la
posib
bilidad de tra
aslocar el pa
aradigma tra
adicional de liberacin-ab
bsorcin-distrribucin por el de
absorrcin-distribuccin-liberaci
n. Esto exp
plica que un frmaco inc
corporado enn un nanove
ehculo
pueda
a ver su perfil farmacocin
tico complettamente modificado.
De
ebe subrayarse una vez ms que lo
os sistemas de liberacin
n convencionnales restring
gan al
frma
aco a una disstribucin b
sicamente in
nespecfica: para
p que el ingrediente aactivo accediese al
sitio d
de accin, to
odo el organ
nismo era po
otencialmentte expuesto al mismo. N
Naturalmente, para
comp
pensar esta distribucin
d in
nespecfica ell activo deba
a ser adminis
strado en dossis mucho ma
ayores
que la
as necesaria
as para el hip
pottico caso de conseguiir una distribu
ucin absoluttamente espe
ecfica
(en ccuyo caso el frmaco slo
o estara pre
esente en la biofase). Ms an, tejidos
os ajenos al blanco
b
terap
utico se vean expuesto
os al frmaco
o, con la con osibilidad de que se produjeran
nsiguiente po
intera
acciones inesspecficas. Se
e desprende que los vehc
culos tradicio
onales presenntaban limitac
ciones
intrnssecas desde el punto de vista
v de la toxxicidad del trratamiento (ev
ventos inesppecficos) y ta
ambin
desde
e el punto de vista econmico (ne
ecesidad de administrar dosis altass para comp
pensar
volm
menes de disttribucin elev
vados surgido
os de la distrib
bucin inespe
ecfica).
Co
omo ya se sugiri,
s adem
ms de la po
osibilidad de
e lograr una distribucin dirigida el uso
u de
nanottransportado
ores podra permitir la ssuperacin de
d ciertas ba
arreras bioquumicas com
mo por
ejemp
plo los transsportadores de eflujo po
oliespecficos de la superfamilia AB
BC. Dicho de
e otro
modo
o, la incidenccia de la nan
notecnologa en el proceso de distribucin no se limita nicam
mente
a la p
posibilidad de
d lograr una
a distribucin
n dirigida esp
pecficamentte hacia los tejidos blanc
co del
tratam
miento, sino que tambin
n comprende
e la posibilid
dad de superar ciertas bbarreras biol
gicas
acced
diendo a tejidos
t ente, estaban vedados
que,, anteriorme s para cieertos ingredientes
farma
acuticos acctivos. A co
ontinuacin discutiremos
s las caracttersticas paarticulares de
d los
proce
esos LADME
E para nanov
vehculos de uso farmac
utico.

Fig
gura 7.1. Esque
ema de diferenttes procesos de
e absorcin de frmacos administrados mediannte nanovehculos.

115
Absorcin de frmacos administrados mediante nanovehculos

Las caractersticas del proceso de absorcin de un frmaco incorporado a un nanosistema

dependern de la va de administracin elegida y de las caractersticas fisicoqumicas del
nanovehculo en cuestin. Al igual que en el caso de formas farmacuticas convencionales, si
el nanosistema se administra por va intravenosa, no experimentar absorcin, pues ya se
encontrar en la va sistmica inmediatamente luego de ser administrado.
Las vas ms comnmente estudiadas para la administracin de nanosistemas son:
intravenosa, intraperitoneal, intranasal, pulmonar, tpica y, con menor frecuencia, la oral.
Las barreras iniciales que debe atravesar el nano-sistema dependern de la va elegida. Por
ejemplo, el tamao suele ser el principal determinante en el caso de nanosistemas dirigidos
hacia el tejido pulmonar, mientras que las estrategias para el xito de la va oral se concentran
en preservar la estabilidad del sistema a lo largo de las condiciones del tracto gastrointestinal.
El complejo frmaco-nanotransportador puede alcanzar la circulacin sistmica a travs de
mecanismos como la transcitosis y la ruta paracelular. En el caso de administracin oral, se ha
discutido que el nanovehculo podra alcanzar el sistema linftico va clulas M (una ruta de
absorcin poco estudiada hasta el momento) (Figura 7.1).
Una vez en contacto con los tejidos biolgicos, los nanosistemas podran interactuar con la
membrana plasmtica de clulas y desencadenar su internalizacin; la endocitosis es el
mecanismo ms frecuentemente postulado para la captacin celular del nanovehculo.
Se trata de un proceso biolgico altamente conservado a travs de las especies y los
diferentes tipos de clulas, por medio del cual stas internalizan (incluidos en vesculas
denominadas endosomas) nutrientes y seales de transduccin y modulan la composicin de la
membrana plasmtica. Este proceso comienza con la invaginacin de la membrana para
incorporar el objeto a internalizar, seguido de la marcacin de esta porcin de membrana con
protenas especficas, para conformar el endosoma.
Posteriormente a su endocitosis, los nanomateriales podrn ser transportados hacia
diferentes destinos celulares y extracelulares. Cuando el destino del contenido del endosoma
es el exterior de la clula hablaremos de transcitosis. Se trata de una combinacin de
endocitosis y subsecuente exocitosis a travs de la membrana contralateral, que ser relevante
para transportar macromolculas y otros sistemas de gran tamao (como los nanovehculos) a
travs de clulas polarizadas. Debemos recordar que la va difusin a travs de la membrana
celular estar muy restringida para elementos de alto peso molecular; por lo tanto, la
transcitosis ser un proceso fundamental para que un nanosistema atraviese epitelios y
endotelios utilizando la va transcelular y, por ende, para la absorcin y distribucin de un
frmaco vehiculizado en un nanosistema.
Los nanoobjetos captados por una determinada clula mediante endocitosis podrn
estar sujetos a transcitosis y/o alcanzar distintos compartimentos intracelulares tales como
lisosomas (donde ocurrirn reacciones de degradacin) o diferentes organelas
(mitocondrias, aparato de Golgi, etc).

116
 La de diferentes
a endocitosiss puede ocurrrir a travs d s mecanismo
os bioqumiccos y morfol
gicos
(Figura 7.2), ta
ales como endocitosis mediada por clatrina
as, mediad a por caveolas,
macropinocitocis y endocitosis indepen
ndiente de caveolas
c y clatrinas, s iendo variab
ble la
especcificidad de cada uno de ellos (ess decir, algu
unos tipos de
d endocitossis son activados
selecctivamente po
or ciertos ligandos). La e
endocitosis desempead
d da por fagociitos profesionales,
tales como macr
fagos, neuttrfilos, mon ocitos y clu
ulas dendrtic
cas se denoomina fagoc
citosis.
El esstudio de las vas endocticas que in tervienen en zacin celulaar de nanoobjetos
n la internaliz
es de
e suma impo
ortancia ya que determiinan su desttino intracelu
ular, y por eende su efica
acia y
poten
ncial toxicida
ad. Es bien aceptado
a que
e este proce
eso es depen
ndiente del ttipo celular y de la
comp
posicin y do
osis del nano
oobjeto.

Figura 7.2.. Esquema de lo

os diferentes me
ecanismos med
diante los cuales
s puede ocurrir endocitosis.

Po
or ltimo, ess fundamenta
al resaltar qu
ue las modifiicaciones superficiales dde los nanoobjetos
condiicionan su va de interna
alizacin celu
ular y consec
cuentemente
e su destino intracelular. De lo
anterrior se desprrende que un
u diseo raccional de los nanotransportadores ees elemental para
deterrminar su desstino en los organismos
o vvivos.

Disttribucin
n y libera
acin de l princip
pio activo
o conjuga
ado
a un
n nanosiistema

omo se vie
Co ene discutien
ndo, uno de
e los funda
amentos del uso de naanosistemas para
transporte y entrrega selectiv
va de frma
acos es el hecho de que
q los nanno-transporta
adores

117
podran entregar una dosis concentrada del activo en la vecindad de la biofase y de esta forma,
reducir la exposicin de otros tejidos al mismo. Pese a que este principio puede aplicarse
tericamente para el tratamiento de desrdenes muy diversos, debe destacarse que hasta el
momento la gran mayora de los esfuerzos para el desarrollo de terapias dirigidas basadas en
nanosistemas se han enfocado en tratamientos antineoplsicos.
La cesin dirigida de frmacos hacia ciertos blancos puede conseguirse aprovechando
las caractersticas fisiopatolgicas distintivas del tejido enfermo. Las estrategias incluyen:
a) su distribucin dirigida de manera pasiva; b) la distribucin dirigida de manera activa y;
c) el uso de sistemas inteligentes (smart systems) en los cuales la distribucin y/o
liberacin es dirigida mediante sistemas estmulo-respuesta. Asimismo, pueden
contemplarse sistemas multifuncionales que combinen de manera generalmente sinrgica
los mecanismos anteriores (Figura 7.3).
La distribucin y liberacin de frmacos dirigida de manera pasiva (muchas veces conocida
como targeting pasivo, por su denominacin en ingls passive targeting) aprovecha la
irregular, defectuosa y permeable vasculatura de tejidos tumorales, as como la ausencia de
drenaje linftico en los mismos, para localizar preferencialmente el complejo frmaco-
nanotransportador en clulas cancerosas (el conocido efecto de permeabilidad y retencin
aumentada, efecto EPR). Un enfoque similar podra concebirse para el tratamiento de otras
patologas en las que tambin se encuentra aumentada la permeabilidad vascular (por ejemplo
cuando existen eventos inflamatorios).
La distribucin y liberacin dirigida de manera activa (muchas veces conocida como
targeting activo, por su denominacin en ingls active targeting) se logra conjugando los
nanotransportadores con ligandos (anticuerpos, azcares, pptidos, vitaminas u otros) que se
unen selectivamente a receptores que estn expresados preferencialmente en los tejidos
blanco. Por ejemplo, algunos tipos de clulas cancergenas sobre-expresan receptores de
transferrina y folato. Como parte de una estrategia de targeting activo se conjugan entonces
nano-transportadores con transferrina, cido flico o anticuerpos para estos receptores.
Pese a ser alternativas promisorias, existen una serie de cuestionamientos al uso del
targeting activo, surgidos tanto de la experimentacin in vivo como de la experiencia clnica.
Uno de ellos se refiere a los niveles de expresin de los receptores especficos; la expresin de
los mismos puede ser transitoria, insuficiente y/o inespecfica. La sobre-expresin de
receptores en tumores no sucede sincrnicamente en todas las clulas tumorales y no conduce
necesariamente a una mayor acumulacin de nanoobjetos derivatizados; las clulas normales,
mucho ms numerosas, pueden competir exitosamente frente a las tumorales por la captura del
nanoobjeto. Asimismo, la endocitosis mediada por receptores que sucede a la interaccin
ligando-receptor, aunque veloz, es un proceso saturable. Diversos estudios han sugerido que la
decoracin con ligandos podra incrementar la transcitosis de nanoparticulas ms all de la
vasculatura tumoral, acercndolas al ncleo tumoral. Sin embargo, los nanoobjetos
derivatizados o estricamente estabilizados tienden a presentar un radio hidrodinmico mayor
que podra dificultar su penetracin en el tumor. Un tercer cuestionamiento se refiere al hecho

118
de qu
ue la incorpo nticuerpos a la superficie de nanoobje
oracin de an etos es un reeto estructura
al que
an n
no ha podido
o ser superad
do a escala i ndustrial.
Po
or ltimo, loss sistemas in
nteligentes a
aprovechan seales
o peculiaridadees en la vec
cindad
del ssitio de accin del frm
maco (como cambios de
e pH, ambie
ente reductoor) para libe
erar el
frma a localizada. Tales estm
aco de forma mulos pueden
n surgir de caracterstica
c as patofisiol
gicas
de los tejidos afe
ectados por determinada
d enfermedad
d (por ejemplo, la elevadda tasa meta
ablica
de lass clulas can
ncergenas suele
s dar lug censo en el pH de los tej
gar a un desc ejidos tumora
ales) o
pueden provenir del exterio
or (por ejem
mplo, bajo la aplicacin
n de estmuulos fsicos como
radiacin de longitud de onda
a especfica, ultrasonido, campos mag
gnticos o teemperatura).
De
ebe subraya
arse que el transporte y cesin dirigida de f
rmacos pueeden tener como
objetiivo final alca el tisular, cellular o inclus
anzar el nive so subcelula
ar (en este ltimo caso seran
s
tiless en terapia
as gnicas y el tratamiiento de pa
atologas en las que esstn involuc
cradas
organ
nelas celularres, como po
or ejemplo en
nfermedad mitocondrial).
m . Adicionalmeente, los sisttemas
coloid
dales tambiin se estu
udian para mejorar la
a distribuci
n de droggas hacia tejidos
t
caraccterizados po
or una vasc
culatura de baja permea
abilidad. Parrticularmentee, se ha inv
vertido
gran esfuerzo en mejorar el pasaje
p de f rmacos a tra
avs de la ba
arrera hemaatoenceflica, para
activo
os cuyo sitio
o de accin yace en el sistema nerrvioso centra
al. Algunas dde las estrategias
incluyyen el recub ulas polimriicas con pollisorbatos, lla conjugacin de
brimiento de nanopartcu
nanopartculas polimricas
p con
c anticuerrpos o ppttidos que interactan coon receptore
es de
transfferrina expre
esados a niv
vel cerebral y la conjuga
acin de nanopartculas de albmin
na con
apolip
poprotenas (Apo E, AII, CII, B y J) en
ntre otras.

Figura 7.3. Distintass estrategias de

e targeting para terapias anticanncergenas; se ha observado qque el uso comb
binado
de distintas esttrategias mejora
a la localizacin.

119
 El proceso de liberacin depender de cmo haya sido incorporado el frmaco al
nanosistema. Como se ha mencionado, existen varias opciones al momento de conjugar el
activo con el nanovehculo. Entre ellas, se pueden distinguir dos grandes categoras de
mtodos de carga de molculas activas en el nanotransportador: la primera incluye a la
encapsulacin fsica o la adsorcin del frmaco a travs de uniones no covalentes. La
segunda incluye formas de unin del frmaco a la matriz del nanotransportador a travs de
enlaces covalentes.
Dependiendo de la forma en que se incorpore el frmaco al nanotransportador y de la
composicin del sistema, la liberacin del activo ocurrir por uno o ms de los siguientes
mecanismos: difusin, reaccin qumica y activacin y transporte del solvente.
La liberacin a travs de difusin tendr lugar cuando el ingrediente activo se haya
incorporado al nanosistema como un reservorio central rodeado de una capa de naturaleza
generalmente polimrica, o cuando el frmaco se haya distribuido uniformemente en una matriz
de composicin homognea, en cuyo caso deber difundir a travs del componente mayoritario
del nanovehculo.
La liberacin a travs de una reaccin qumica tiene lugar cuando el polmero sufre
degradacin por las condiciones del medio fisiolgico, o cuando al encontrarse el frmaco
unido al transportador por un enlace covalente tiene lugar la ruptura del mismo.
En el caso de activacin por solvente, la misma sucede cuando la matriz del transportador
(en la cual se haya disperso el frmaco) sufre hinchamiento por contacto con el medio o por
efecto osmtico causado por el desplazamiento del solvente hacia el interior del nanosistema,
facilitando este proceso la liberacin.

La eliminacin de principios activos conjugados

con nanosistemas

La disposicin del complejo nanovehculo-frmaco deber considerarse de manera

independiente con respecto a aquellas molculas de frmaco que ya han sido liberadas del
nanovehculo (encontrndose, por tanto, en estado libre). Mientras que la disposicin del
frmaco libre no diferir cualitativamente de lo estudiado ya para vehculos convencionales, la
distribucin y eliminacin del complejo frmaco-vehculo presentar caractersticas
absolutamente particulares para el caso de sistemas de liberacin avanzados.
En el captulo correspondiente hemos considerado que la eliminacin de frmacos, en
formas farmacuticas convencionales, se compone de dos vas: metabolismo (eliminacin
bioqumica) y excrecin (eliminacin fsica). Ocasionalmente, la excrecin es facilitada por la
presencia de bombas de eflujo dependientes de ATP.

120
 Como se ha explicado, los nanosistemas de transporte de frmacos pueden conservar su
integridad luego de alcanzar circulacin general y la cintica de liberacin del frmaco puede
ser diseada, de manera tal de obtener tiempos medios de circulacin sangunea prolongados.
En relacin a la eliminacin bioqumica del frmaco (mediante biotransformacin o
excrecin facilitada por transportadores de eflujo), las interacciones entre el activas y las
enzimas metablicas y/o los transportadores de eflujo estarn impedidas mientras el mismo se
encuentre encapsulado o incorporado dentro del transportador.
En relacin a la excrecin de nanoestructuras, la va de excrecin ms frecuente ser la urinaria.
Segn lo reportado en gran nmero de estudios, existe acuerdo en que partculas con radio
hidrodinmico menor a 5.5-6 nm son rpidamente excretadas en la orina. As, aquellas cuyos
dimetros se encuentren por encima de este umbral tendern a incrementar el tiempo de vida
media del frmaco debido a que no sern eliminadas por va urinaria. Por otro lado, la membrana
basal del glomrulo, al estar compuesta principalmente por glucosaminoglucanos (polisacridos de
carga negativa), posee permeabilidad selectiva hacia molculas cargadas, siendo que las
macromolculas cargadas positivamente sern filtradas ms eficientemente que aquellas aninicas.
Aunque las nanoestructuras de cierto tamao podrn escapar a la filtracin glomerular, el
mayor inconveniente al que se enfrentarn ser la captacin de ellas por el sistema fagoctico
mononuclear (SFM). Este sistema es una parte del sistema inmune que se compone
principalmente por macrfagos y monocitos y se localiza mayoritariamente en ndulos
linfticos, pulmones, bazo e hgado. El mismo, tiene la capacidad de fagocitar no slo
microorganismos, sino tambin cuerpos extraos (entre ellos a las nanoestructuras). Tal
aclaramiento de las nanopartculas luego de su llegada a circulacin puede ocurrir muy
rpidamente, incluso dentro de los 5 minutos posteriores al acceso al torrente sanguneo. Es
conocido desde hace tiempo que las propiedades de superficie y tamao son los principales
determinantes de la distribucin y eliminacin de los nanosistemas. Las nanopartculas
desnudas (sin modificaciones superficiales) adsorben rpidamente protenas plasmticas
(principalmente opsoninas) y como consecuencia son rpidamente removidas del torrente
sanguneo por el SFM.
En resumen, el principal mecanismo de aclaramiento de frmacos transportados por
nanosistemas no se corresponde con aquellos mecanismos que efectan la eliminacin de
frmaco libre en sistemas convencionales, sino que es mayormente la respuesta inmune la que
condiciona el tiempo de circulacin sistmica de los nanosistemas; ocasionalmente, para el
caso de nanopartculas particularmente pequeas, la eliminacin renal puede ser relevante.

Eludiendo la opsonizacin y el sistema fagoctico

mononuclear: sistemas sigilosos

En la seccin anterior se discuti que, una vez en circulacin sistmica el destino del
nanosistema (frmaco conjugado con o encapsulado en un nanotransportador) ser, en gran

121
parte, la remocin por parte del SFM la responsable de la eliminacin. En otras palabras, luego
de acceder a circulacin el nanosistema ser reconocido por el sistema inmune del husped
y se desencadenar su remocin por parte de los fagocitos. Esto se da a travs de la adsorcin
de protenas del plasma (pertenecientes al sistema inmune) a la superficie de los cuerpos
extraos (en este caso los nanosistemas) que se encuentran en la circulacin, haciendo a
stos visibles a los fagocitos, proceso conocido como opsonizacin.
El nivel y la naturaleza exacta de las protenas plasmticas que se unen a la superficie de
una nanoestructura est condicionado por el tamao, forma, y otras propiedades de la misma
como hidrofobicidad y carga superficiales. Lo anterior condiciona la reaccin inmune que se
desencadena en el organismo. Las inmunoglobulinas y protenas del complemento son las
principales colaboradoras en el reconocimiento de partculas extraas por las clulas del SFM.
Para incrementar la probabilidad de xito en el transporte de frmacos es necesario
minimizar la opsonizacin y mejorar el tiempo de circulacin de nanotransportadores in vivo.
Esto puede conseguirse recubriendo los nanovehculos con polmeros o surfactantes
hidroflicos, o formulndolos con copolmeros biodegradables de caractersticas hidroflicas,
como polietilenglicol (PEG), xido de polietileno, poloxamina, poloxmero o polisorbatos
(Tween 20 o Tween 80).
El PEG es un polmero que ha mostrado ser de gran utilidad para este fin. Los
nanotransportadores recubiertos con PEG (pegilados) se vuelven invisibles al
reconocimiento de las clulas del sistema inmune y por ello experimentan tiempos medios de
circulacin sangunea mayores a sus anlogos desnudos. Aparentemente, este fenmeno se
logra a travs de efectos estricos y tambin osmticos de las cadenas de polmero que
dificultan la adsorcin de protenas.
Sin embargo, se han encontrado ciertas limitaciones en el uso de nanopartculas recubiertas con
este polmero. Algunos estudios sealan que luego de la administracin repetida de sistemas
pegilados en animales de laboratorio se desencadena una respuesta inmune que conduce a la
rpida remocin del nanosistema recubierto desde el torrente sanguneo (aclaramiento sanguneo
acelerado, en ingls accelerated blood clearance, ABC). De todas maneras, existen evidencias
que este fenmeno dependeran de la naturaleza y composicin del nanotransportador. A su vez, el
nivel de induccin de respuesta inmune (a causa de la induccin de IgM anti-PEG) estara
relacionado con el intervalo de tiempo entre una dosis y otra.

Tipos de nanosistemas propuestos como vehculos

farmacuticos de ltima generacin

Se ha dicho ya que un nanosistema dado el activo puede incorporarse de diferentes

maneras: encapsulado, adsorbido o unido qumicamente a la superficie del dispositivo.
Tambin, un nanosistema puede estar directamente compuesto por la droga nanoestructurada,
en cuyo caso hablaremos de nanocristales del principio activo.

122
 De
esde el pun
nto de vista de la morfo
ologa o arqu
uitectura de los nanoveehculos, pod
demos
menccionar los sig
guientes tipo
os bsicos de
e nanosistem
mas (Figura 7.4): liposom
mas, dendrm
meros,
micellas, nanoem
mulsiones, na
anopartcula s y nanoge
eles. Algunos
s de estos sistemas pu
ueden
estarr compuesto
os por matteriales de muy distinta naturalez
za; tal es el caso de las
nanopartculas, cuya
c sicin puede incluir mate
compos eriales polim
ricos, lipdiccos o inorg
nicos.
Otross sistemas, por su defin
nicin, estn
n restringidos
s a un determinado tipoo de materia
al; por
plo, el trmiino nanogele
ejemp es se refiere
e a estructurras obtenida
as a partir dde compuesttos de
naturraleza polim
rica. A conttinuacin se expone una
a breve desc
cripcin de ccada uno de ellos;
debe mencionarsse que los nanosistema
as de ltima
a generacin suelen seer hbridos, en el
sentid
do de que co
onjugan distiintos tipos de
e materiales
s e incluso distintos tiposs de nanosisttemas
en un
n sistema de mayor comp
plejidad.

Figura
a 7.4. Esquema
a de diferentes tipos
t de nanosis
stemas

Liiposomas: han
h sido utilizados como
o sistemas de
e transporte de frmacoss desde la dcada
del 60
0. Se pueden definir com
mo vesculass en las que un
u ambiente acuoso es eencerrado po
or una
membrana lipdicca, cuyos co
omponentess fundamenta
ales son, ge
eneralmentee, fosfolpido
os. Su
tamao puede va
ariar desde unos 30-40 n m hasta el orden
o de los micrmetross, y pueden ser
s uni
ultilamelares. Las propiedades de los liposom
o mu mas varan dependiendo
d o de su tam
mao,
comp
posicin lipdica y carga superficial,
s y del mtodo empleado para su prepaaracin.
Ell frmaco a transportar
t puede
p ser in corporado en el interior acuoso del liposoma o puede
p
estarr asociado a la membran
na lipdica de
el mismo, ya
a sea por interacciones ffsicas o mediante
union
nes qumicass covalentes..
Po
or ejemplo, la doxorrubic
cina es un f rmaco antica
ancergeno cuyo
c uso clnnico se ve lim
mitado
por ssus intolerab
bles efectos adversos, e
el ms peligrroso de los cuales es ssu cardiotoxicidad.
Este efecto se haya relacio
onado con la administtracin de dosis
d reiteraadas. Cuand
do se

123
admin
nistra a pacientes doxorrrubicina enca
apsulada en liposomas recubiertos
r ccon polietilen
nglicol,
la dosis y frecuen
ncia de administracin d isminuyen gracias a la mejor
m habilid ad del sistem
ma de
penettrar en el te
ejido malign a es menor y de esta manera el riesgo
no. La dosiss acumulada
poten
ncial de cardiotoxicidad se
s ve reducid
do.

De
endrmeros: El trmino dendrmero
o procede del
d griego dendron que significa rrbol o
rama
a. Se puede
en definir co
omo complejjos polimric
cos de estructura muy raamificada y forma
generalmente esffrica (aunqu
ue pueden o
obtenerse de
endrmeros asimtricos
a y dendrmero
os tipo
moo
o) que se ca
aracterizan por su particu
ular y bien definida arquitectura tridim
mensional, su
s alta
capaccidad de funcionalizacin
n y su baja p
polidispersin
n. .
Lo
os dendrmeros consta
an de una estructura tipo ncleo
o-capa, la cual posee
e tres
comp
ponentes to
opolgicos principales : a) un ncleo
n foca
al; b) capaas de unid
dades
consttitutivas ram
mificadas que se repiten
n dando lug
gar a las llam
madas genneraciones (cada
capa o ciclo de ramifica
acin consstituye una generacin) y una capa perifrica
funcio
onalizada que
q podr usarse para ligar qumic
camente mo
olculas de frmaco u otros
ligand
dos. Las ra
amas dendrticas conffieren arquittectura glob
bular o sem
miglobular y una
poten
ncial superficie altamentte funcionaliizada.
Lo
os dendrme
eros pueden obtenerse a partir de diversos ma
ateriales. Poor ejemplo, en
e los
dendrmeros tipo polipropilen-imina (P
PPI), el n
cleo es 1,4-diaminob
1 butano; para
a los
dendrmeros polia
amidoamina (PAMAM), e
el ncleo es
s bien amonio o bien 1,22 etilendiamina. El
aco a transp
frma portar puede ser asociad
do al dendrm
mero de varias formas: ppor encapsulacin
(inclu
usin en el ncleo), por oclusin
o denttro de los ca
anales del de
endrmero o por unin qu
umica
a la ssuperficie (ve
er Figura 7.5).

Figura 7.5. Esquem

ma de la estructu
ura de un dendrrmero

124
 Micelas: son autoensamblados supramoleculares de sustancias anfiflicas que, en
ambientes acuosos, poseen estructuras de tipo carozo-cscara (en ingls, core-shell). La
mayora de las micelas de tamao nanomtrico estudiados como sistemas transportadores de
frmacos se componen de polmeros anfiflicos. La fuerza impulsora para el autoensamblado
de los anfifilos en el medio acuoso son sus interacciones hidrofbicas, cuando su
concentracin supera la concentracin micelar crtica.
Los sistemas transportadores de frmacos micelares, segn su composicin, en su mayora
se pueden clasificar en cuatro grupos: micelas de fosfolipdos, de polmeros plurnicos
(copolmeros de un xido de polietileno y una porcin hidrofbica como un xido de
polipropileno), de poli(L-aminocidos) y de polisteres.

Nano-emulsiones: son dispersiones de fase oleosa en agua donde la fase dispersa se

compone de gotculas de tamao nanomtrico, estabilizadas por un agente tensioactivo
(surfactante y co-surfactante).
Las nano-emulsiones son atractivas como formulaciones farmacuticas debido a que se
forman espontneamente (por lo que suelen ser de fcil preparacin), son termodinmicamente
estables y pticamente transparentes. El tamao nanomtrico de las gotas de la fase dispersa
previene su sedimentacin y/o coalescencia durante el almacenamiento del medicamento. Por
otra parte, las nano-emulsiones, debido al tamao nanomtrico de sus gotculas, proveen un
rea de contacto de fase oleosa-agua mucho mayor que en el caso de las emulsiones
convencionales. Esto facilita la liberacin del frmaco desde la fase dispersa.

Nanopartculas: Podemos hablar de dos grandes grupos de nanopartculas:

nanocristales del frmaco y nanopartculas slidas de un material dado. Segn su
composicin, este ltimo grupo se subclasifica a su vez en: lpidicas, polimricas,
cermicas, metlicas, de albmina y nanogeles.

- Nanocristales del frmaco: en el caso de frmacos poco solubles en agua o incluso

insolubles tanto en agua como en solventes no polares, una opcin interesante
puede ser dispersar nanocristales del activo en medio acuoso. El estado slido del
frmaco en nano-suspensin es qumicamente ms estable y permite una gran
carga de droga por unidad de volumen, por lo que resulta adecuado para el caso de
compuestos que requieren elevada dosificacin. En la formulacin se suelen
emplear polmeros y surfactantes que recubren la superficie de los nanocristales y
promueven su estabilidad estrica o inica frente a la agregacin.

- Nanopartculas slidas polimricas: suelen ser de copolmeros, como por ejemplo:

cido polilctico, cido poligliclico, poli--caprolactona y polimetilmetacrilato. Estos
polmeros son conocidos por su biocompatibilidad y por la posibilidad de manipular
la tasa de degradacin y, en consecuencia, la velocidad de liberacin del frmaco.

125
- Nanopartculas slidas lipdicas: son una clase de nano transportadores que permite
el empleo de lpidos fisiolgicos y otros lpidos biocompatibles como parte de su
composicin. Esencialmente, su obtencin es similar a la de las nanoemulsiones
excepto porque el componente oleoso empleado se encuentra en estado slido a
temperatura ambiente, hecho que permite mayor control en la liberacin del activo.
Estos sistemas de transporte cuentan con las ventajas de evitar el uso de solventes
orgnicos en su preparacin, pudindose adems obtenerse con costos
relativamente bajos; por otro lado, por su carter biodegradable, se estima que se
tratara del tipo de nanosistema con mayor grado de biocompatibilidad.

- Nanopartculas cermicas: este tipo de partculas suelen componerse de slica,

almina y/o titania. Presentan caractersticas favorables, en relacin a las
nanopartculas polimricas, como su fcil preparacin, la posibilidad de
modificar fcilmente su superficie (consiguiendo as la posibilidad de unir
diferentes ligandos) y la capacidad de incorporar una importante cantidad de
activo en su interior y/o su superficie. Son extremadamente inertes desde el
punto de vista qumico y permiten obtener, de manera relativamente sencilla, el
tamao, forma y porosidad deseados. Cuando entran en contacto con solventes,
no existen fenmenos de hinchamiento o cambios de porosidad relacionados al
pH. Tampoco son susceptibles al ataque microbiano.
- Las NPs cermicas pueden transportar frmacos adsorbidos o absorbidos,
protegindolos de la desnaturalizacin inducida por pHs o temperaturas extremos.
Sin embargo, una preocupacin asociada a estas y otras nanopartculas
inrganicas, no biodegradables, son las consideraciones respecto a su seguridad
como vehculo farmacutico, por un lado, y a su seguridad desde el punto de vista
ambiental. Diversos estudios indican que la exposicin a este tipo de nanosistemas
puede ser altamente txica.

- Nanopartculas de albmina: la albmina (el componente proteico mayoritario del

plasma) posee en su superficie grupos amino y carboxilato disponibles para formar
enlaces covalentes a travs de los cuales es posible anclar un ingrediente
farmacutico activo.
- ste tipo de NPs despierta gran inters para el transporte de ADN (terapias
gnicas) debido a que el complejo ADN-albmina podra evitar su reconocimiento y
captacin por el sistema inmune.
- Estas NPs constituyen un ejemplo de nanomaterial que ha llegado al mercado.
TM
Abraxane es un producto nanotecnolgico compuesto por NPs de albmina
que transportan el frmaco anticancergeno paclitaxel, y se hallan indicadas
para el tratamiento de cncer metastsico de mama. La gran eficacia y la

126
 TM
disminucin de la toxicidad mostrada por Abraxane (en comparacin con la
administracin de Taxol, la formulacin comercial de paclitaxel libre) pueden
atribuirse a su distribucin pasiva y a su retencin en clulas enfermas, en
comparacin con el frmaco libre. Adems, la toxicidad causada por uno de los
componentes del vehculo (cremophor) empleado en la formulacin de Taxol
TM
es eliminada en el Abraxane .

- Nanogeles: son nanobjetos compuestos por redes de polmeros hidroflicos (o

anfiflicos) entrecruzados. Como en el caso de los geles, los poros de un nanogel
pueden ser ocupados por pequeas molculas o macromolculas teraputicas, y
sus propiedades de hinchamiento, degradacin y funcionalizacin qumica pueden
ser controlados.

- Nanopartculas metlicas: pueden prepararse partculas de metales como cobre,

oro, plata, paladio, xido de titanio. En la escala nanomtrica, las propiedades
pticas y fototrmicas de los metales nobles difieren enormemente de las de sus
correspondientes productos a granel. Por ejemplo las nanopartculas de oro, de
cierto tamao, presentan una coloracin rojo vino mientras que el oro a granel es de
color amarillo.
- Las nanopartculas de oro poseen gran potencial para el transporte de pequeas
molculas y biomolculas como protenas o ADN hasta sus sitios blanco. El carozo
o core de oro de estas nanopartulas es qumicamente inerte. Como ventaja
adicional, su superficie es fcilmente modificable a travs de enlaces tiolato con el
azufre de una gran variedad de molculas.
- Las particulares propiedades pticas y fototrmicas de las nanopartculas de oro
proviene de las oscilaciones resonantes de sus electrones libres en presencia de luz
(resonancia localizada de plasmn de superficie), gracias a la cual las mismas
pueden emitir o absorber luz que se transforma rpidamente en calor. En efecto,
emiten un intenso calor cuando son estimuladas con la frecuencia correcta de luz
lser u otra fuente de calor (microondas, radiofrecuencia, ultrasonido, etc.); as, una
coleccin de pequeas nanopartculas de oro activadas por la luz puede calentar
localmente un rea de hasta mil veces su tamao. El proceso de emisin de luz de
estas partculas encuentra una gran utilidad en el diagnstico por imgenes (la
aplicacin ms desarrollada hasta la fecha); mientras que el mecanismo de
absorcin de luz y su conversin en calor ha abierto grandes expectativas
principalmente en el tratamiento fototrmico lser selectivo de las clulas tumorales,
pero tambin en la liberacin de molculas activas a demanda en lugares
especficos del organismo, en la destruccin de virus y bacterias y en la
desnaturalizacin de protenas y cidos nuclicos.

127
 - Las nanopartculas de plata y de cobre, presentan por s mismas actividad
antimicrobiana adems de leve efecto antiinflamatorio y facilitador en la cicatrizacin
de heridas.

- Nanotubos de carbono: estos nanomateriales consisten en lminas de grafeno

(material formado por carbono puro, con tomos dispuestos en patrn regular
hexagonal, similar al grafito, pero en una hoja de un tomo de espesor) enrolladas
en una estructura tubular. Pueden clasificarse segn el nmero de lminas de
grafeno que los componen. As, podemos encontrar nanotubos de una sola lmina,
o de mltiples lminas.
- Las interacciones de Van der Waals que existen entre los nanotubos de carbono
promueven su agregacin y dificultan su estabilidad cuando se encuentran
dispersos en medios polares, como el agua. Por lo anterior se los suele modificar
superficialmente para sus aplicaciones en solventes polares y medios biolgicos.

- Nanopartculas magnticas: en clnica se utiliza xido de hierro coloidal formulado

con dextrano como agente de contraste para obtener imgenes por resonancia
magntica. En nanopartculas suficientemente pequeas podr observarse el
fenmeno de superparamagnetismo: en ausencia de un campo magntico externo,
el momento magntico de cada nanopartcula podr fluctuar aleatoriamente debido
a la temperatura; cuando el tiempo utilizado para medir la magnetizacin de las
nanopartculas sea superior al tiempo de relajacin su momento magntico
aparentar ser cero. Sin embargo, en presencia de un campo magntico las
partculas se alinearn y magnetizarn (adquirirn un momento magntico distinto
de cero). Esta propiedad presenta posibilidades desde el punto de vista biomdico.
En primer lugar, desde luego, la oportunidad de guiar la trayectoria del nanovehculo
mediante la aplicacin de un campo magntico. Por otra parte, la aplicacin de un
campo magntico alterno produce relajaciones por rotacin del espn y de las
partculas, disipndose energa que puede ser aprovechada en tratamientos de
hipertermia/ablacin de tejidos tumorales.

Los sistemas nano y la toxicologa

Los nanoobjetos podran provocar efectos a nivel celular que no han sido observados
anteriormente en ensayos in vitro con partculas o estructuras de mayor tamao. Por ejemplo,
podran causar dao mitocondrial, estrs oxidativo, alteraciones en la fagocitosis, agregacin
plaquetaria, inflamacin, alteraciones en las organelas y cambios en la morfologa celular, entre
otras. Estos efectos podran ser particularmente relevantes para partculas que superen el

128
tamao crtico para la filtracin glomerular y que por su naturaleza no sean biodegradables (por
ejemplo, nanosistemas metlicos y cermicos).
La citotoxicidad de los nanovehculos depender de diversos parmetros tales como
morfologa, carga superficial y tamao. Algunas caractersticas como hidrofobicidad y porosidad
podra inducir la produccin de especies reactivas de oxgeno. Los aspectos biolgicos como
tipo de lnea celular empleada en los ensayos de citotoxicidad in vitro y el protocolo de
exposicin (por ejemplo densidad celular, concentracin de partculas, composicin del medio y
tiempo de exposicin) an deben ser estandarizados.
Una vez en el interior celular, la toxicidad de los nanomateriales podra originarse por
interacciones indeseadas con el medio celular, que pueden ser causadas por sus propiedades
fisicoqumicas. Estas interacciones podran influir en eventos celulares, concluyendo en efectos
citotxicos: alteraciones celulares (tanto estructurales como morfolgicas), genotoxicidad
(expresin gnica, dao en el ADN, aberraciones cromosmicas, etc) y alteraciones
bioqumicas (como estrs oxidativo, peroxidacin lipdica, activacin de caspasas, etc.) que a
su vez podran gatillar respuestas celulares diversas (produccin de citoquinas inflamatorias,
irregularidades en el ciclo y proliferacin celular, disminucin de la funcin mitocondrial, etc.).
Algunos nanomateriales, podran tambin alterar el citoesqueleto, lo cual comprometera la
segregacin de cromosomas, y con ello la divisin celular.
Los efectos txicos de los nanomateriales raramente ocurren como eventos nicos,
aislados. En efecto un nanomaterial puede desencadenar una multitud de eventos en el interior
celular. Por ejemplo, la generacin de especies reactivas de oxgeno se encuentra asociada al
estrs oxidativo de la clula, que puede conducir a la muerte celular. Este perfil de toxicidad se
ha observado, por ejemplo, en estudios con nanopartculas de slica. Nanopartculas de slica
amorfa y de dixido de titanio induciran por otro lado respuestas celulares inflamatorias.
En relacin a la toxicidad in vivo de nano-sistemas, segn lo reportado se podra sealar
que, en general, la interaccin con nanoobjetos biodegradables y no biopersistentes representa
menores riesgos para la salud. La biopersistencia est relacionada con la incapacidad de
clulas fagocticas para procesar y eliminar el material, lo que conlleva al estrs oxidativo,
inflamacin crnica, y necrosis o generacin de tumores.
Una reaccin txica aguda importante luego de la administracin endovenosa de
nanoobjetos es el efecto CARPA (pseudo-alergia causada por la activacin del sistema de
complemento, en ingls Complement Activation Related Pseudo Allergy). Esta es una
reaccin de hipersensibilidad mediada por la liberacin de factores inflamatorios desde
mastocitos, iniciada por la activacin del complemento frente a material nanoparticulado, que
no requiere de la presencia de IgE. El distrs cardiopulmonar desencadenado por el efecto
CARPA puede ser letal en individuos susceptibles. El efecto CARPA se ha manifestado ante la
administracin de Doxil y de liposomas que no contienen PEG, como Ambisome
(nanosistema compuesto por anfotericina B encapsulada en liposomas, formulacin que se
encuentra en el mercado farmacutico), entre otras terapias.

129
 An se desconocen las caractersticas estructurales de los nanoobjetos capaces de gatillar
la activacin de complemento, pero han podido establecerse ciertas generalidades que
permiten predecir la manifestacin del efecto CARPA. Por ejemplo, el complemento se activa
sobre superficies de carga positiva y aunque las cargas negativas o el potencial Z negativo no
son gatilladoras per se de activacin, la misma es sensible a la topografa superficial de cargas
negativas, como ocurre con Doxil, liposomas de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC)
metoxiPEGuilados. Tambin se activa frente a la agregacin de nanoobjetos. Pequeos
cambios en la geometra individual de liposomas, redundan en grandes cambios de superficie
total. La deteccin de morfologas heterogneas en los viales comerciales de Doxil (elongados,
irregulares, agregados), es relevante en trminos de activacin de complemento ya que la
misma es sensible a la superficie expuesta.
La intensidad del efecto CARPA puede ser atenuada reduciendo la velocidad de infusin,
diluyendo la concentracin liposomal y premedicando con corticosteroides como dexametasona. En
ocasiones el fenmeno de taquifilaxis permite la desensibilizacin previa mediante placebos, como
Doxibo (idntico liposoma pero carente de doxorubicina) en el caso de Doxil.
Los ensayos in vitro, debido a su falta de estandarizacin y variabilidad, son de momento
poco efectivos para predecir activacin de complemento y otras reacciones in vivo a los
nanoobjetos (aunque actualmente constituyen una lnea de investigacin de gran relevancia).
Por otro lado, la reactogenicidad frente a la activacin del complemento es especie-
dependiente, de acuerdo a: cerdos>perros>humanos>conejos>ratas>ratones. Por lo tanto el
modelo animal porcino es el ms adecuado para el estudio pre-clnico del efecto CARPA. A
pesar de lo universal de su empleo, los roedores estn lejos de proporcionar informacin
predictiva tanto de eficacia teraputica como de la potencial toxicidad de las nanomedicinas.

Bibliografa

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and molecular diagnosis. Biomolecular Engineering, 23(4), 171-184.
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Szebeni, J. (2014). Complement-activation related pseudoallergy: A stress reaction in blood
triggered by nanomedicines and biologicals. Molecular Immunology, 61(2), 163-173.

130
CAPTULO 7
Biodisponibilidad e Intercambiabilidad
de medicamentos
Pablo Quiroga, Mara Esperanza Ruiz

Introduccin

Un medicamento similar es aquel que contiene el mismo principio activo que el producto
original o innovador, en la misma dosis, y que est destinado a la misma ruta de
administracin. Por su parte, el producto original, lder o innovador es aquel que ha sido
autorizado para su comercializacin en base a un dossier completo que incluye datos qumicos,
biolgicos, farmacuticos, farmacolgicos, toxicolgicos y clnicos, tanto de eficacia como de
seguridad. Para los estudios comparativos, ste debera ser (en caso de estar disponible) el
producto de referencia o comparador.
Uno de los principales objetivos de las ciencias farmacuticas es asegurar la calidad de los
productos farmacuticos durante todo su ciclo de vida, calidad que se evala mediante
estudios de laboratorio, tales como identificacin, potencia, pureza, disolucin, estabilidad de la
forma farmacutica, entre otros. Adicionalmente, en el caso de medicamentos que para lograr
su distribucin en el organismo requieren una etapa previa de absorcin, se deben realizar
estudios de biodisponibilidad para garantizar que el frmaco alcanza la circulacin sistmica a
una velocidad y cantidad adecuadas para lograr su efecto teraputico. Los medicamentos
destinados a ser administrados por va oral representan el ejemplo ms claro de lo anterior,
debido a que deben ser capaces de absorberse a nivel del tracto gastrointestinal (GI) para
acceder a la circulacin y, en ltima instancia, a su sitio de accin.
La evaluacin de calidad fisicoqumica comparativa entre dos productos farmacuticos de
administracin oral, mediante los ensayos de identificacin, valoracin, disolucin y
uniformidad de unidades de dosificacin, permite demostrar la equivalencia farmacutica
entre dichos productos, pero no es suficiente para asegurar la intercambiabilidad de los
mismos durante la prctica clnica. Para ser intercambiables durante un tratamiento, dos
productos deberan ser equivalentes teraputicos, lo cual, como se detalla ms adelante, es
difcil de determinar. Es por ello que hoy en da se acepta la intercambiabilidad entre
medicamentos asegurando que los mismos sean bioequivalentes con el producto que ha
demostrado ser eficaz y seguro en los estudios clnicos. En orden de preferencia, los

131
estudios aceptados por las Agencias Regulatorias para demostrar bioequivalencia son:
estudios farmacocinticos, estudios farmacodinmicos, estudios clnicos y estudios in vitro,
los cuales sern descriptos en este captulo.

Intercambiabilidad de medicamentos

La aparicin en el mercado de productos genricos, similares o de fuentes mltiples se

produce como una estrategia para aumentar la accesibilidad de la poblacin al medicamento,
ya que mediante la disminucin de los costos asociados a la farmacoterapia se beneficia
especialmente a los sectores sociales de bajo poder adquisitivo.
El aumento de la oferta de productos disponibles en el mercado de medicamentos provoca,
entonces, que en todos los lugares autorizados para la dispensacin de medicamentos sea una
prctica comn el intercambio entre productos conteniendo el mismo principio activo en la
misma dosis, es decir, de un producto similar y el innovador, o de otros dos productos similares
entre s. Si bien aqu hablaremos en forma general de intercambiabilidad de medicamentos,
pueden distinguirse dos tipos de intercambios: durante un tratamiento teraputico ya iniciado, lo
que corresponde a la intercambiabilidad de medicamentos propiamente dicha, o al inicio de un
tratamiento con un frmaco dado, en cuyo caso se habla de recetabilidad de medicamentos.
Debido a que la investigacin ya realizada durante el desarrollo del frmaco por parte
del laboratorio innovador avala la efectividad y seguridad del mismo, no se justifica exigir
que los laboratorios productores de genricos que repitan la misma batera de estudios
para el mismo frmaco (adems de que no sera ticamente correcto repetir ensayos
clnicos que no fueran estrictamente necesarios). Sin embargo, de alguna manera debe
asegurarse que los productos similares sean seguros y eficaces antes de permitir su
comercializacin y consecuente intercambio.
Para respaldar en forma definitiva el cambio entre medicamentos durante la prctica clnica
se debera demostrar que stos son equivalentes teraputicos, es decir que luego de su
administracin en la misma dosis molar no muestran diferencias significativas en su eficacia y
seguridad. Lamentablemente eso no suele ser posible, principalmente por sus implicancias
ticas y por tratarse de estudios muy onerosos, por lo que las autoridades regulatorias han
descripto diferentes mtodos, tanto in vivo como in vitro, que permiten sino demostrar, al
menos inferir equivalencia teraputica.
Dentro de estos mtodos, el estudio de biodisponibilidad relativa (BDR) in vivo o
bioequivalencia (BE), es el ms comnmente empleado y constituye la metodologa aceptada
por la mayora de las agencias regulatorias de medicamentos.

132
Requerimientos para establecer intercambiabilidad
entre productos farmacuticos de administracin oral

Para ser considerados intercambiables, los productos farmacuticos similares deben

demostrar (o proporcionar una garanta razonable, directa o indirecta) que son equivalentes
teraputicos con el producto comparador. Como se mencion en la introduccin, eso puede
realizarse mediante alguno de los siguientes estudios comparativos:
A. Estudios farmacocinticos
B. Estudios farmacodinmicos
C. Ensayos clnicos
D. Estudios in vitro

Si bien la aplicabilidad de cada uno de ellos depende de los requerimientos de la autoridad

regulatoria del pas correspondiente (la cual tendr en cuenta las caractersticas del principio
activo, del producto farmacutico y las indicaciones teraputicas), a continuacin se describen
los criterios generales establecidos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).

Requieren estudios de BE in vivo (mtodos A, B y C):

a) Productos farmacuticos de liberacin inmediata de administracin oral con accin
sistmica, cuando uno o ms de los siguiente puntos aplican:
- Medicamentos de uso crtico (riesgo sanitario elevado).
- Medicamentos conteniendo frmacos de estrecho rango teraputico
(eficacia/margen de seguridad) o curva dosis-respuesta empinada.
- Evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o bioinequivalencia
relacionados con el principio activo o sus formulaciones (no relacionados con
problemas de disolucin).
- Evidencia cientfica sugiriendo la presencia de polimorfismo (tanto del principio
activo como de los excipientes) o que los procesos utilizados en la manufactura
podran afectar la BE.
b) Productos Farmacuticos de liberacin modificada diseados para actuar
sistmicamente.

Para ciertas formas de dosificacin, la inferencia de equivalencia teraputica puede ser

documentada mediante estudios in vitro (mtodo D); los requisitos para la aplicacin de los
mismos sern desarrollados en el punto correspondiente al Sistema de Clasificacin
Biofarmacutica (BCS).

Los estudios de equivalencia teraputica no son necesarios para los siguientes

medicamentos (son considerados equivalentes sin documentacin adicional):

133
 - Soluciones acuosas que se administran por va parenteral (intravenosa,
intramuscular, subcutnea o intratecal) que contengan idnticos principios
activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos
excipientes en concentraciones equivalentes. Se exceptan los productos
biolgicos y/o biotecnolgicos que, por sus especiales caractersticas, requieren
un tratamiento particular.
- Especialidades medicinales constituidas por soluciones para uso oral que
contengan idnticos principios activos en la misma concentracin.
- Gases medicinales.
- Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser
reconstituidos como solucin, cuando la solucin satisfaga los criterios a) y b).
- Especialidades medicinales pticas u oftlmicas que contengan idnticos principios
activos, en las mismas concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
- Especialidades medicinales de aplicacin tpica, drmica o mucosa sin efecto
teraputico sistmico, que contengan idnticos principios activos, en las mismas
concentraciones, y esencialmente los mismos excipientes.
- Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas,
que contengan idnticos principios activos en las mismas concentraciones por
unidad de dosis de administracin.
- Especialidades medicinales de administracin oral, cuyos principios activos no
necesiten ser absorbidos para ejercer su accin teraputica

Estudios de bioequivalencia en humanos

Tanto los estudios farmacocinticos (A), farmacodinmicos (B) y clnicos (C) pueden
enmarcarse dentro de los ensayos clnicos, y por lo tanto deben ser llevados a cabo bajo el
cumplimiento de las normas de Buenas Prcticas Clnicas (GCP, good clinical practice). Por
otro lado, como todo estudio que incluye sujetos humanos, debern ser realizados de acuerdo
a los principios ticos incluidos en la versin actualizada de la Declaracin de Helsinski.

A. Estudios de bioequivalencia farmacocinticos in vivo (BE)

Estos estudios, denominados simplemente de BE, consisten en cuantificar, en funcin del
tiempo, al principio activo (y/o un metabolito del mismo) en un fluido biolgico accesible
(sangre, plasma, suero, orina) con el objetivo de obtener parmetros farmacocinticos
indicativos de la exposicin sistmica (rea bajo la curva, ABC, y Cmax, principalmente). Como
dos formulaciones nunca pueden ser idnticas, los parmetros obtenidos se comparan
estadsticamente para establecer si los dos productos en estudio pueden considerarse
farmacocinticamente similares o equivalentes (es decir, bioequivalentes).

134
 De esta forma, la seguridad y eficacia del producto similar es inferida o predicha
mediante un estudio farmacocintico, donde se asume que concentraciones plasmticas
similares del principio activo resultarn en concentraciones similares en el sitio de accin, y
de esta manera en una respuesta teraputica esencialmente similar. Los estudios de BE
dan evidencia indirecta sobre la eficacia y seguridad del producto no innovador, por lo que
es de crucial importancia que dichos estudios sean realizados de manera apropiada, bajo
el cumplimiento de las Guas de Bioequivalencia, las Buenas Prcticas Clnicas y las
Buenas Prcticas de Laboratorio (GLP, good laboratory practice). La mayora de los
estudios de BE son estudios no-teraputicos, es decir que no generan ningn beneficio
clnico directo para el sujeto participante del mismo.
Antes de realizar un estudio de BE entre un producto similar y uno de referencia, se debe
verificar que ambos sean equivalentes farmacuticos. La potencia, las caractersticas de
disolucin in vitro y el ensayo de uniformidad de unidades de dosificacin deben ser
desarrollados previamente. El contenido de principio activo del producto de referencia deber
estar muy cercano al valor declarado, y la diferencia entre los dos productos debe ser
preferiblemente menor al 5%.

A1. Diseo del estudio

Los estudios de BE estn diseados para comparar la performance in vivo de un producto
similar (T, test) respecto al producto comparador (R, referencia, apropiadamente seleccionado),
en un grupo limitado de voluntarios sanos. Idealmente, el producto comparador o de referencia
debe ser el innovador, es decir aquel para el cual la calidad, seguridad y eficacia ha sido
establecida. Si dicho producto no estuviera disponible, la autoridad regulatoria nacional
establece qu producto utilizar como referencia.
El diseo del estudio deber minimizar la variabilidad no relacionada con el efecto de la
formulacin, por esta razn las condiciones del mismo deberan permitir reducir la variabilidad
intra-individual (por qu un mismo sujeto no reacciona de la misma manera cuando se le
administra el mismo producto en dos oportunidades diferentes) y la variabilidad entre los
sujetos o inter-individual por diferencias genticas, ambientales y sociales, como as tambin
por encontrarse en diferentes etapas de su vida biolgica, psicolgica y social. Otra fuente de
variacin est dada por las diferencias que puedan existir intra-formulacin: dentro de un
mismo lote, no todas las unidades de dosificacin (tpicamente comprimidos) son iguales. Sin
embargo, frente a las variaciones biolgicas tpicas de un estudio de BE, este aporte no suele
ser significativo, y es imposible separarlo estadsticamente de la variacin intra-individual.

135

Grupo Perodo 1 Perodo Perodo 2
de lavado
(Secuencia)
Seleccin de
Voluntarios Test Referencia E
V
A
1: TR Alrededor L
Y de 5 veces U

la vida A
media de C
2: RT eliminacin I
Asignacin
Referencia Test
aleatoria
N

Figura 8.1. Diseo Clsico cruzado (2 x 2) no replicado.

El diseo de primera eleccin es el que se observa en la Figura 8.1, y que consiste en dos
secuencias (T-R y R-T), dos perodos (perodo 1 y perodo 2), cruzado al azar con una dosis
nica en cada perodo, no replicado y balanceado. En forma prctica, lo anterior significa que
los voluntarios se dividen al azar en dos grupos, cada uno de los cuales recibe T (secuencia 1)
o R (secuencia 2) durante el primer perodo, para invertirse luego en el periodo 2. Deber
existir un adecuado perodo de lavado (o wash out) entre las administraciones de cada
producto, suficiente para permitir la eliminacin del organismo de las dosis previas, el cual debe
ser el mismo para todos los sujetos y normalmente se aproxima como mayor o igual a 5 veces
la vida media del ingrediente activo (en algunas situaciones dicho perodo deber extenderse,
por ejemplo en el caso en que se produzca un metabolito activo con mayor vida media que el
principio activo, o cuando la velocidad de eliminacin del producto presenta alta variabilidad
entre sujetos). El perodo de lavado mnimo debera ser de al menos 7 das y no debera
exceder las 3 4 semanas.
Existen sin embargo situaciones en las que el diseo cruzado clsico descripto
anteriormente puede no ser apropiado, entre ellas:
- Cuando el principio activo posee vida media de eliminacin larga: en estos casos
debera aplicarse un diseo paralelo (no cruzado), con un tiempo de toma de
muestras que asegure que el producto ha completado el trnsito gastrointestinal
(aprox. 2-3 das) y la absorcin del principio activo.
- Para los productos farmacuticos de liberacin modificada, el diseo ms adecuado
es un diseo cruzado, de una sola dosis, no replicado, realizado en condiciones de
ayuno y tambin con alimentos, ya que los cambios fisiolgicos en el tracto GI
producidos por los alimentos pueden afectar la biodisponibilidad del frmaco (por
ejemplo, por liberacin abrupta del mismo a partir de la formulacin).
- En el caso de principios activos con farmacocintica no lineal en el estado
estacionario (metabolismo saturable), o si la forma de dosificacin a evaluar es de
liberacin extendida con tendencia a acumulacin, la sensibilidad del ensayo ser

136
 muy baja para caracterizar adecuadamente el perfil farmacocintico luego de la
administracin de una sola dosis, por lo que se deber trabajar con dosis mltiples.
- Cuando el ingrediente activo es muy potente o muy txico para ser administrado a
un voluntario sano en una dosis inusual. En estos casos, se recomienda:
- Si el principio activo presenta farmacocintica lineal: realizar el estudio
utilizando la menor potencia del principio activo.
- De lo contrario, y debido a que no sera apropiada una extrapolacin de los
resultados de BE a dosis baja para la dosis alta, se puede recurrir a un estudio
en pacientes, en estado estacionario (dosis mltiples), cruzado o en paralelo,
siguiendo el rgimen de dosificacin recomendado para ese frmaco.

A2. Sujetos
Los estudios de BE farmacocinticos son llevados a cabo con voluntarios sanos, por lo cual
el criterio para la inclusin y exclusin de los mismos deber estar claramente establecido en el
protocolo del estudio. Entre los requisitos generales podemos enumerar:
- Si el producto farmacutico est destinado al uso en ambos sexos, deben
incorporarse mujeres y hombres al estudio. Debe tenerse especial cuidado
con las mujeres para asegurarse que las mismas no estn embarazadas o
puedan quedar embarazadas durante el estudio.
- La edad de los sujetos debe en general estar comprendida entre 18 y 55
aos.
- El peso de los mismos debe estar comprendido dentro de los rangos
normales.
- Los voluntarios no deben tener antecedentes de consumo de alcohol,
drogas de abuso y deben ser preferiblemente no fumadores.

Los voluntarios son previamente evaluados mediante pruebas estndar de laboratorio,

historia mdica y examen fsico, y durante el estudio, son constantemente monitoreados para
detectar posibles efectos adversos, toxicidad o alguna enfermedad intercurrente. Todo lo
anterior debe ser debidamente registrado, y luego debe reportarse la incidencia, severidad y
duracin de las reacciones adversas observadas durante el estudio.
El control de las condiciones del estudio es de suma importancia para minimizar la
variabilidad de los resultados. Los voluntarios no debern tomar ningn otro medicamento,
bebidas alcohlicas, medicamentos ni suplementos durante un tiempo antes y durante el
estudio. El perodo de ayuno antes de la administracin debera ser de al menos 10 horas, y
los voluntarios no deben tomar agua durante la hora previa a la administracin. Llegado el
momento, se administra el producto con un volumen estndar de agua (150-250 ml) y a partir
de all, el consumo de agua, las comidas y la actividad fsica de los voluntarios deben ser
estandarizados acorde a lo establecido en el protocolo del estudio (tanto la ingesta de alimento
como la actividad fsica tienen efecto sobre el flujo sanguneo y motilidad del tracto GI).

137
 En el caso de los estudios realizados con alimento (cuando se recomienda administrar el
principio activo de inters en la proximidad de una ingesta), la dieta seleccionada debe ser
consumida dentro de un perodo de tiempo de 20 min y el producto deber ser administrado de
acuerdo al protocolo, dentro de los 30 min posteriores al consumo del alimento.

Existen diferentes procedimientos estadsticos para determinar el nmero de sujetos

adecuado para un estudio de BE, pero en todos los casos el clculo se har teniendo en
cuenta la variabilidad esperada (que puede estimarse a partir de un estudio piloto o datos
bibliogrficos) y la significacin/potencia deseada. El mtodo empleado, su justificacin y
resultados deben ser debidamente documentados.
Una vez determinado dicho nmero, se adopta el nmero par obtenido por redondeo
superior de dicha estimacin. En general, se recomienda seleccionar un nmero algo mayor al
calculado, teniendo en cuenta la posibilidad de que algunos voluntarios se retiren debido a
eventos adversos o razones personales.

A3. Desarrollo del Estudio

Una vez administrada la dosis del producto correspondiente (R o T), las muestras deben ser
extradas con una frecuencia suficiente para estimar de manera confiable Cmax, ABC y otros
parmetros. Como mnimo, los tiempos de muestreo deben incluir: pre-dosis, al menos 1-2
puntos antes de Cmax, 2 puntos alrededor del Cmax y 3-4 puntos correspondientes a la fase de
eliminacin. La toma de muestra debe continuarse hasta asegurar que se haya cubierto al
menos el 80% del ABC (mediada desde cero hasta infinito), pero no es necesario tomar
muestra por ms de 72 horas posteriores a la administracin. En la mayora de los casos, la
concentracin del frmaco es determinada en plasma o suero, aunque tambin puede
emplearse orina en el caso de ingredientes activos que se excreten sin cambios en dicho fluido.
Una vez extradas, las muestras deben ser procesadas inmediatamente y conservadas en
condiciones en las que se haya demostrado la estabilidad del analito.

A4. Validacin del mtodo bioanaltico

Los mtodos bioanalticos empleados para la cuantificacin del ingrediente activo y/o de sus
metabolitos en el fluido biolgico deben estar bien caracterizados, completamente validados y
documentados. En general, suelen emplearse mtodos cromatogrficos de cuantificacin
(HPLC, GC).
En ciertos casos puede ser necesario recurrir a la medicin de un metabolito (en lugar del
ingrediente activo), como en el caso de prodrogas, cuando los niveles alcanzados por el
ingrediente farmacutico activo son muy bajos como para establecer una exacta medicin en la
matriz biolgica o cuando el principio activo es inestable en la matriz biolgica, entre otros.
Para la mayora de los estudios de BE es aceptable un ensayo no- estereoselectivo. En
aquellos casos donde los enantimeros presenten perfiles farmacolgicos o de metabolitos
muy diferentes, un ensayo estereoselectivo podra ser ms apropiado.

138
A5. Parmetros a estudiar durante el estudio de BE farmacocintico
Durante el estudio de BE la forma y el rea bajo la curva de concentracin plasmtica vs
tiempo son utilizadas para evaluar la velocidad (Cmax y t max) y extensin (ABC) de la absorcin.
Durante los estudios de BE de una sola dosis, se determinan los siguientes parmetros:
ABC: rea bajo la curva concentracin vs tiempo. Puede ser medida desde tiempo cero
hasta el ltimo tiempo muestreado (ABC0-t) o hasta infinito (ABC0-inf), y en general se calcula
aplicando el mtodo de integracin trapezoidal.
Cmax: corresponde a la mxima concentracin observada o la concentracin en el pico. El
tiempo al cual se obtiene Cmax se denomina tmax.

Para los estudios en estado estacionario, los siguientes parmetros pueden ser
determinados o calculados:
ABC: ABC de concentracin plasmtica durante un intervalo de dosis en estado
estacionario o de equilibrio
CmaxEE: concentracin plasmtica mxima en estado estacionario
CminEE: mnima concentracin en estado estacionario (correspondiente al final del intervalo
de dosificacin)
Fluctuacin%: ((CmaxEE - CminEE) / CminEE) * 100, este parmetro evala la fluctuacin
entre dos administraciones.

Cuando en los estudios de BE se utilizan muestras de orina, debe calcularse la

recuperacin urinaria acumulativa.

12,0

Cmax ABC0-t
Concentracin plasmtica (mg/L)

10,0
ABC0-inf
8,0

6,0

4,0

ltimo punto
2,0
experimental

0,0
0
tmax 6 12 18 24 30 36 42 48

Tiempo (h)

Figura 8.2. Perfil simulado de concentracin plasmtica vs. tiempo obtenido luego de la administracin oral de un
medicamento. Cmax es a la mxima concentracin observada, la cual se corresponde con tmax. ABC0-t es el rea bajo la
curva hasta el ltimo tiempo muestreado (36 h en este ejemplo) mientras que ABC0-inf es el rea desde cero hasta
infinito. Un esquema de muestreo adecuado es aquel que permite lograr que ABC0-t 0,8*ABC0-inf

139
A6. Anlisis estadstico
La preocupacin fundamental en la evaluacin de BE es limitar el riesgo debido a una
declaracin falsa de equivalencia, es decir que el producto sea errneamente considerado BE
cuando en realidad no lo es (riesgo para la salud del paciente, correspondiente al error
estadstico de tipo I). Por lo tanto, el anlisis estadstico de la BE debera ser capaz de
demostrar en qu casos es improbable una diferencia de biodisponibilidad clnicamente
significativa entre T y R.
Para ello se trabaja con intervalos de confianza del 90% para el cociente de los promedios
de los parmetros seleccionados (Cmx, ABC), con los datos logartmicamente transformados.
La ecuacin correspondiente es:

ln ln ; 8.1

En la ecuacin anterior, ln y ln son las medias de los datos ln-transformados del

parmetro correspondiente (Cmax, ABC) de T y R, respectivamente; t es el valor
correspondiente de la tabla de Student, se2 es la varianza residual obtenida del "anlisis de
varianza (ANAVA) y N es el nmero total de voluntarios.
En el caso ms general, los productos T y R se considerarn BE si dichos IC90% se
encuentran comprendidos entre 0,80 y 1,25.
Si la ventana teraputica del principio activo es estrecha (menor de 2), este IC puede
estrecharse, mientras que por el contrario, en aquellos casos donde se observa alta variabilidad
en el parmetro Cmax, el IC puede ampliarse. En ambas situaciones, deben existir fundamentos
clnicos documentados que avalen dicha reduccin/ampliacin en trminos de eficacia y
seguridad del medicamento.

B. Estudios de Bioequivalencia farmacodinmicos in vivo

Los estudios en voluntarios sanos o pacientes utilizando mediciones de tipo
farmacodinmicas pueden ser utilizados para establecer equivalencia entre dos productos
farmacuticos en circunstancias particulares, no siendo recomendados para los productos
farmacuticos orales en los que el principio activo es absorbido en la circulacin sistmica y por
lo tanto puede emplearse el enfoque farmacocintico para establecer BE. Esto es debido a que
las determinaciones farmacodinmicas presentan mayor variabilidad que las farmacocinticas.
Los estudios de BE farmacodinmicos en humanos son requeridos cuando las
mediciones de las concentraciones del ingrediente activo no pueden ser utilizadas como
puntos finales sustitutos para la demostracin de la eficacia y seguridad del producto
farmacutico. Los requerimientos que se detallan a continuacin deben ser tenidos en
cuenta en los estudios farmacodinmicos:

140
 - La respuesta medida debe ser un efecto teraputico o farmacolgico relevante para
la declaracin de eficacia y/o seguridad.
- La metodologa debe ser validada en cuanto a precisin, exactitud, reproducibilidad
y especificidad.
- Ni el producto T ni el producto R deben producir una respuesta mxima durante el
tiempo del estudio, dado que podra ser imposible detectar diferencias entre las
formulaciones con dosis que dan el efecto mximo o cerca del mismo. Por esto, es
posible que sea necesario estudiar la relacin dosis respuesta previamente, como
parte del diseo del estudio.
- La respuesta debe ser medida cuantitativamente, preferiblemente bajo condiciones
de doble ciego.
- Los participantes a ser incluidos en el estudio deben ser evaluados para excluir a
los que resulten no responsivos.
- Pueden seguirse diseos cruzados (preferentemente) o en paralelo. Las
consideraciones estadsticas para evaluar los resultados del estudio en principio son
las mismas que las descriptas para los estudios de BE farmacocineticos.

C. Ensayos clnicos
En algunos casos, es necesario llevar a cabo un estudio clnico comparativo para demostrar
equivalencia entre dos formulaciones, si bien este tipo de estudios no suele utilizarse para la
evaluacin de equivalencia teraputica.

D. Estudios in vitro
La absorcin sistmica de la mayora de los frmacos consiste en una sucesin de
procesos, cada uno de los cuales se produce a una velocidad determinada. Como se vio en
captulos anteriores, para formas farmacuticas orales de liberacin inmediata estos procesos
incluyen la desintegracin del producto con la consiguiente liberacin del principio activo y su
posterior disolucin en el medio acuoso gastrointestinal, la absorcin del frmaco a travs de
las membranas celulares hacia la circulacin sistmica y, una vez all, su distribucin a todos
los rganos y tejidos irrigados, su metabolismo en los rganos destinados a tal fin y por ltimo
su excrecin del organismo. El conjunto de estos procesos, denominado abreviadamente
LADME, es lo que determina el comportamiento farmacocintico caracterstico de cada droga.
En el caso de procesos consecutivos, como pueden ser los de liberacin y absorcin, si el
primero es ms lento que el segundo, la velocidad e incluso el orden del segundo quedan
supeditados a los del primero. As, por ejemplo, si la liberacin del frmaco discurre a menor
velocidad respecto a la absorcin del mismo una vez disuelto, la velocidad con la que ese
frmaco aparecer en plasma ser igual a la velocidad de liberacin. Se dice, en ese caso, que
la liberacin es el factor limitante de la absorcin.
En las ltimas dcadas el ensayo de disolucin se ha convertido en una poderosa
herramienta para la caracterizacin de la calidad de los productos farmacuticos debido a su

141
relaciin con la biodisponibil
b idad del ing
grediente ac
ctivo por va oral, lleganndo incluso a ser
acepttado como prueba
p de equivalencia sustituta para determina
adas categooras de prod
ductos
acuticos administrados
farma s oralmente oexencioness descriptas ms
e (el caso de las bio
adela
ante). Para estos
e producttos (tpicame
ente formas de
d dosificacin solidas oorales de frm
macos
con p
propiedades adecuadas)) la similitud de los perfiles de disolu
ucin in vitroo entre el pro
oducto
simila
ar y el de refe
erencia pued
de ser utiliza
ada para documentar equ
uivalencia enntre ambos.
La
as pruebass de disolu
ucin in viitro se rea
alizan en condicioness experimen
ntales
cuida
adosamente estandariz
zadas. Para
a el control de calida
ad de prodductos orale
es de
libera diata las farrmacopeas indican, en las monografas correespondientes, las
acin inmed
cond iciones en las
l que se debe realiza
ar el Test de
d Disolucin: aparato, medio, volu
umen,
temp
peratura, agitacin, tiempo de mues treo y porce
entaje disuelto. La Figurra 8.3 muesttra los
apara
atos 1 (cana
astillo) y 2 (p
paleta) desccriptos en la farmacopea
a de los EE UU (USP, United
U
State
es Pharmaco
opeia), los ms
m comnm
mente utilizados para la realizacin de estudios de
disolu
ucin (aunque no los n
nicos).

Figura 8.3. Apara

atos 1 (canastill o rotatorio, izqu
uierda) y 2 (pale
eta, derecha) US
SP.

Lo
os equipos de disoluci
n consisten
n en una ba
ao termosta
atizado dondde se coloc
can al
meno
os 6 vasos, cada uno de los cuale
es se llena con el volu
umen indicaado del med
dio de
disolu
ucin correspondiente. Cada
C vaso, a
agitado mediante la rotac
cin del cannastillo o la paleta,
p
corre
esponde a una
u rplica del
d ensayo (se ensaya una unidad
d de dosificaacin por va
aso, y
siemp
pre 6 unidades a la vez).
Sii bien las mo
onografas fa
armacopeica s establecen
n un nico tie
empo de muuestreo, una nica
deterrminacin no
o permite carracterizar a l a forma farm
macutica, y por lo tanto resulta de in
nters
evalu
uar y comparar perfiles de
d disoluci n: registros del porcenta
aje disuelto (respecto all valor
decla
arado) en fun
ncin del tiem
mpo.

142
 La obtencin y comparacin de perfiles es una metodologa aplicable con numerosos
objetivos, entre ellos:
Servir como gua para el desarrollo de formas farmacuticas orales
Monitorear la calidad, consistencia y estabilidad de dichas formulaciones
Establecer las especificaciones finales de disolucin para una forma farmacutica dada.
Predecir la absorcin in vivo del principio activo, mediante el establecimiento de
correlaciones in vitro/in vitro que permiten reducir costos y acelerar el desarrollo de productos
farmacuticos, adems de evitar la realizacin de estudios de BD/BE en voluntarios humanos.
Establecer la similitud de dos productos farmacuticos, por ejemplo:
Productos conteniendo el mismo principio activo, en igual dosis y forma
farmacutica, pero provenientes de distintos laboratorios (es decir, potenciales
equivalentes farmacuticos).
Productos del mismo productor que han sufrido algn cambio posterior a su
aprobacin: escalado, cambio de composicin, de sitio de produccin, de
equipamiento, etc.
En las situaciones descriptas en los incisos d) y e) se requiere de la obtencin y
comparacin de los perfiles de disolucin. En consonancia con el aumento de relevancia de los
estudios de disolucin in vitro de productos farmacuticos, aument tambin la discusin
acerca de los mtodos empleados para comparar dichos datos, como asimismo acerca de qu
criterio de similitud/no similitud aplicar. En la seccin Bioexenciones y marco regulatorio se
describe el mtodo ms usado actualmente (factor de similitud f2)

Correlaciones in vitro-in vivo

La USP defina las correlaciones in vitroin vivo (IVIVC, in vitro-in vivo correlations) como el
establecimiento de una relacin racional entre una propiedad biolgica, o un parmetro
derivado de una propiedad biolgica producido por una forma de dosificacin, y una
caracterstica o propiedad fisicoqumica de la misma forma de dosificacin, mientras que la
FDA las define como el modelo matemtico predictivo que describe la relacin entre una
propiedad in vitro de una forma de dosificacin y una respuesta in vivo relevante. Generalmente
la propiedad in vitro corresponde a la velocidad y extensin de la disolucin o liberacin del
principio activo, mientras la respuesta in vivo corresponde a la concentracin plasmtica o
cantidad de droga absorbida.
El principal objetivo de una IVIVC es sustituir a los estudios de BD in vivo, como as
tambin establecer o definir las especificaciones de disolucin y soportar y/o validar la
utilizacin de los mtodos de disolucin. En una gua publicada en 1997, la FDA defini los
niveles de correlacin A, B, C y C de correlacin mltiple, basados en la capacidad de la
IVIVC para reflejar el perfil plasmtico resultante de la administracin de una determinada
forma de dosificacin.

143
 Nivel A: es la mayor categora de correlacin y representa una relacin punto a punto entre
la velocidad de disolucin in vitro y la velocidad de ingreso in vivo del principio activo a partir de
la forma de dosificacin. En este nivel de correlacin, la curva de disolucin in vitro puede ser
utilizada como sustituto de la performance in vivo.
Nivel B: este nivel de correlacin se basa en la teora de los momentos estadsticos: el
tiempo medio de disolucin in vitro (MDTvitro, mean dissolution time) del producto es comparado
ya sea con el tiempo medio de residencia in vivo (MRT, mean residence time) o con el tiempo
medio de disolucin in vivo (MDTvivo). Este nivel de correlacin no es considerado punto a
punto, debido a que diferentes curvas in vivo pueden resultar en valores de MRT similares.
Nivel C: consiste en relacionar un punto temporal de disolucin (tpicamente, el tiempos en
lograr cierto porcentaje disuelto, tal como t50% o t90%) con un parmetro farmacocintico medio
(ABC, tmax, Cmax). Se trata de una correlacin de un solo punto por formulacin, por lo que no
refleja la forma completa de la curva de concentracin plasmtica. Este nivel de correlacin
puede ser de utilidad en las primeras etapas durante el desarrollo de una formulacin, pero no
permite sustituir un estudio de BD in vivo.
Nivel C-mltiple: a este nivel se relaciona uno o ms parmetros farmacocinticos (ABC,
tmax, Cmax) con la cantidad de principio activo disuelto a diferentes puntos de tiempo del perfil de
disolucin (al menos tres puntos que cubran las etapas inicial, media y final del perfil). Este
nivel de correlacin puede ser utilizado para justificar una bioexencin.
Es importante destacar que cuando los resultados in vitro fallan en predecir adecuadamente
la performance in vivo del producto farmacutico, mayor cantidad de estudios clnicos sern
necesarios para evaluar la BD del producto

Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (BCS)

El Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (BCS, Biopharmaceutics Classification System)

fue propuesto en el ao 1995 por Gordon Amidon y actualmente representa un marco cientfico
que clasifica a los principios activos en cuatro grupos o clases, de acuerdo a sus propiedades
de solubilidad y permeabilidad. El objetivo principal del BCS es proveer una herramienta
regulatoria para reemplazar, en algunos casos, los estudios de BE in vivo por ensayos de
disolucin in vitro. Cuando es posible el reemplazo, el mismo se conoce como bioexencin
(del ingls biowaiver). Este esquema correlaciona la disolucin in vitro del producto
farmacutico con la biodisponibilidad in vivo del mismo y est basado en el reconocimiento de
que tanto la disolucin como la permeabilidad gastrointestinal de la droga son los parmetros
fundamentales que controlan la velocidad y extensin del proceso de absorcin. Hasta el
momento, el BCS solamente es aplicable a productos farmacuticos orales de liberacin
inmediata, absorbidos a travs del tracto intestinal.
El concepto detrs del BCS es que, si dos productos farmacuticos que contienen el
mismo principio activo, presentan el mismo perfil de concentracin-tiempo a lo largo de la

144
superficie de la membrana intestinal luego de su administracin oral, entonces tendrn la
misma velocidad y extensin de absorcin. Dicho de otro modo, si dos productos
farmacuticos tienen el mismo perfil de disolucin in vivo bajo las condiciones luminales del
tracto GI, presentarn la misma velocidad y extensin de absorcin del principio activo.
Estos principios generales asumen que en la formulacin no estn presentes otros
componentes capaces de afectar la permeabilidad de la membrana y/o el trnsito GI. Si ese
fuera el caso, entonces el estndar de disolucin tendra que incluir las especificaciones
para la disolucin de aquellos componentes tambin.
Al combinar los parmetros de solubilidad y permeabilidad del principio activo con las
caractersticas o comportamiento de disolucin in vitro del producto farmacutico, se
tienen los tres factores mayores (solubilidad, permeabilidad intestinal y velocidad de
disolucin), que gobiernan la velocidad y extensin de la absorcin de una droga a partir
de una forma de dosificacin oral de liberacin inmediata (ver captulo 5). Debe
enfatizarse que el BCS considera exclusivamente propiedades intrnsecas del principio
activo (solubilidad, permeabilidad intestinal) mientras que la velocidad de disolucin es
una caracterstica del producto farmacutico, es decir, del medicamento que vehiculiza al
principio activo en cuestin.
Como se dijo anteriormente, todos los principios activos se pueden clasificar en una de
cuatro categoras o clases acorde al BCS. Si bien las distintas agencias regulatorias difieren en
el modo de clasificacin (ver en la seccin siguiente), las cuatro clases son:

Clase I: Alta Solubilidad Alta Permeabilidad

Los principios activos altamente solubles y altamente permeables no presentan dificultades

para su absorcin, y el nico paso limitante para dicha absorcin es la disolucin de la droga a
partir de la forma farmacutica. Para las formas farmacuticas orales de liberacin inmediata
que se disuelven muy rpidamente, la velocidad de absorcin estar controlada por la
velocidad del vaciamiento gstrico y por lo tanto no es esperable una correlacin con la
velocidad de disolucin.
Por formas farmacuticas que se disuelven muy rpidamente entendemos aquellas que
logran un 85% (sobre el valor declarado) de principio activo disuelto en un tiempo menor a 15
minutos. Este requerimiento se basa en que, en ayunas, el tiempo de vaciamiento gstrico se
encuentra comprendido entre 5 y 22 minutos, con un promedio general de 12 a 22 minutos
para un volumen administrado de 50 y 200 ml, respectivamente. Por lo tanto, si el frmaco se
encuentra totalmente disuelto antes de los 15 minutos se garantiza la BE entre formulaciones
ya que la absorcin se vuelve independiente de factores relacionados a las mismas. Por el
contrario, slo en aquellos casos en que la velocidad de disolucin sea menor que el tiempo de
vaciamiento gstrico se podrn obtener IVIVC para medicamentos que contengan frmacos de
esta categora.

145
Clase II /2: Baja Solubilidad Alta Permeabilidad

Para esta clase de drogas el perfil de disolucin debe ser claramente reproducible y
definido, en este caso la disolucin in vivo del principio activo es el paso que controla la
velocidad de absorcin y la misma es usualmente ms lenta que para las drogas de clase I /
1. Debido a la variacin del contenido luminal intestinal y de la membrana intestinal a lo largo
del intestino, y dado que el principio activo, por sus caractersticas, tendr un mayor tiempo
de residencia en el mismo, el perfil de disolucin determinar el perfil de concentracin a lo
largo del intestino por un tiempo mucho mayor y por ende, la absorcin tendr lugar durante
un perodo de tiempo ms prolongado. En consecuencia el perfil de disolucin debe ser
determinado por lo menos con 4 6 puntos de tiempo y con al menos el 85 % disuelto del
principio activo sobre valor declarado a los diferentes pHs fisiolgicos. Las condiciones del
medio de disolucin (capacidad buffer, pH, fuerza inica, volumen) deben reflejar la situacin
in vivo, por lo tanto puede considerarse la adicin de surfactantes al mismo (para reflejar, por
ejemplo, el efecto tensioactivo que las sales biliares presentes en la luz intestinal podran
tener sobre la solubilidad del ingrediente activo). Para los principios activos que pertenecen a
esta clase, puede esperarse que los mismos tengan una absorcin variable, debido a las
numerosas variables de la formulacin y variables in vivo, las cuales pueden afectar el perfil
de disolucin. La metodologa y medios de disolucin que permitan reflejar los procesos que
controlan la disolucin in vivo son de gran importancia en este caso, siempre y cuando se
establezcan buenas correlaciones in vitro - in vivo. Para las drogas pertenecientes a esta
clase, una fuerte CIVIV puede establecerse entre los resultados de los ensayos de disolucin
y la velocidad de absorcin in vivo. El establecimiento de la CIVIV y la capacidad resultante
para discriminar entre formulaciones con diferentes biodisponibilidades depender de la
eficiencia en el diseo de los Test in vitro. Es decir, para los principios activos de esta clase
es especialmente importante que la metodologa de disolucin utilizada sea predictiva de la
disolucin in vivo (biopredictiva).

Clase III /3: Alta Solubilidad Baja Permeabilidad

Para esta clase de principios activos, la permeabilidad es el paso limitante de la absorcin.

El perfil de disolucin debe estar bien definido, la especificacin para la disolucin de las
drogas de clase 1 / I es aplicable para las formas de dosificacin de liberacin inmediata en las
cuales el ingreso del principio activo al intestino es controlado por la velocidad de vaciamiento
gstrico. Para esta clase de principios activos, tanto la velocidad como la extensin de la
absorcin puede ser altamente variable, pero si la disolucin es muy rpida (85 % disuelto del
principio activo sobre valor declarado en menos de 15 minutos), la variacin sera debido a la
variacin del trnsito gastrointestinal, contenido luminal y permeabilidad de la membrana, ms
que debido a factores relacionados con la forma de dosificacin. En este caso como se

146
descrribi anteriorrmente la ab
bsorcin (pe
ermeabilidad) es la dete
erminante dee la velocida
ad, es
muy iimprobable que
q exista CIVIV con la vvelocidad de disolucin.

Clas
se IV /4: Baja Solubilidad Ba
aja Perme
eabilidad

Essta clase de
e principios activos
a prese
enta problem
mas significa
ativos tanto ppara su liberacin
como
o para su ab
bsorcin por va oral. El nmero de principios activos
a que ppertenecen a esta
clase
e depende de es precisos utilizados para
d los lmite p la clas
sificacin dee la solubilid
dad y
permeabilidad, co
omo se ver en la secci
n siguiente. Las IVIVC so
on limitadas o no espera
adas.

Figura 8.4. Sistema de

e Clasificacin Biofarmacutica
B a (BCS).

Biex
xencione
es y marrco regullatorio

La
as bioexenciiones se implementan p
por primera vez en el ao
a 2000, ccuando la ag
gencia
regulatoria de medicamentos
m s de los Esstados Unido
os (FDA, Fo
ood and Druug Administrration)
emite
e el documen
nto Waiver of In Vivo Bioa
availability and
a Bioequiva
alence Studiies for Immediate
Relea
ase Solid Orral Dosage Forms
F Based
d on a Bioph
harmaceutics Classificattion System, en el
cual se estableccen los requisitos para
a eximir de estudios de
d BE in viivo a las fo
ormas
farma
acuticas s
lidas orale
es de liberracin inmediata que contienen pprincipios activos
a
perte
enecientes a la Clase 1 del BCS, siiempre que los ingredien
ntes inactivoos utilizados en la
forma
a de dosificacin no afec
cten significattivamente la absorcin del
d principio aactivo.
Co
on posteriorridad, el concepto de b
bioexencin fue adoptado por num
meroso pases, el
nuesttro entre ellos (en la Disposicin
D 7
758 del ao 2009 de la
a Administraacin Nacion
nal de
Mediicamentos, Alimentos
A y Tecnologa Mdica, AN
NMAT). Existen sutiles ppero significativas
difere
encias en cuanto
c a los
s requisitos para solicitar una bioe
exencin enttre las diferrentes
autorridades regu
ulatorias a nivel mundial (por ejemplo, en la definicin de quu es un principio

147
activo de alta solubilidad o alta permeabilidad segn distintas agencias regulatorias,
definicin que determina la pertenencia del frmaco a una u otra clase y por lo tanto, la
posibilidad o imposibilidad de solicitar la bioexencin). A continuacin se describen los
requisitos de solubilidad, permeabilidad y disolucin adoptados tanto por la OMS como por
las principales agencias regulatorias de medicamentos. Se analizan comparativamente las
reglamentaciones emitidas por:
- La Organizacin Mundial de la Salud (OMS), en su Technical Report 937, Annex 7 (2006)
- La Administracin de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA, Food and Drug
Administration), en la gua Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence
Studies for ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms Based on a
Biopharmaceutics Classification System (2000)
- La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, European Medicines Agency), en su
documento Guideline on The Investigation of Bioequivalence (2010)
- La Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT,
Argentina), en la Disposicin 758/2009: Criterios de Bioexencin de Estudios de
Bioequivalencia para medicamentos slidos orales de liberacin inmediata

Mtodos recomendados para la determinacin de solubilidad,

permeabilidad y disolucin in vitro

Solubilidad
Segn la FDA, una droga ser considerada altamente soluble cuando la mayor potencia de
dosis logra solubilizarse en 250 ml (o menos) de medio acuoso en el rango de pH 1 7.5. El
perfil de solubilidad vs. pH debe incluir los puntos pH = 1; 7.5; pKa; pKa + 1 y pKa - 1, con 3
replicados del dato de solubilidad a cada uno de ellos.
La OMS, por su parte, considera que un principio activo puede ser considerado altamente
soluble cuando la mayor dosis recomendada (si el principio activo forma parte de la Lista
Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS) o la mayor potencia de dosis disponible en el
mercado como forma slida de dosificacin oral (si no aparece en la lista antes mencionada) es
soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en el rango de pH 1.2 6.8.
La agencia de medicamentos europea (EMA) establece que un ingrediente activo es
altamente soluble si la mayor dosis nica administrada como formulacin de liberacin
inmediata es completamente soluble en 250 ml de buffer dentro del rango de pH 1 6.8. Se
debe determinar la solubilidad al menos a tres valores de pH dentro de este rango
(preferiblemente a pH 1.2, 4.5 y 6.8) y tambin a pH = pKa (si 1 < pKa < 6.8).
En nuestro pas, la dosis ms alta debe ser soluble en 250 ml (o menos) de medio acuoso
en el rango de pH 1.2-6.8.
En este punto debe destacarse que la mayor dosis que puede ser administrada (bajo el
amparo de los estudios clnicos correspondientes) no siempre se corresponde con la mayor

148
dosis comercializada, pudiendo ser ocasionalmente sta menor a aquella. Por otra parte, la
mayor dosis comercializada tambin podra diferir en distintos pases.
En todos los casos, el pH de la solucin debe ser verificado antes y despus de la adicin
del principio activo al buffer, y los valores de solubilidad a cada pH deben determinarse a 37 1
C. El mtodo ms comn para determinar la solubilidad se conoce como mtodo del frasco
agitado (o shake flask), el cual consiste en colocar la droga slida en el medio a ensayar,
todo en un recipiente de vidrio con tapa, en agitacin a 37 1 C durante el tiempo necesario
para lograr la saturacin.

Permeabilidad
La permeabilidad del principio activo puede ser determinada en sujetos humanos utilizando
el mtodo de balance de masa, biodisponibilidad absoluta o perfusin intestinal. Otros mtodos
recomendados, que no involucran sujetos humanos, incluyen la perfusin intestinal in vivo o in
situ en un modelo animal adecuado (ej. rata), y/o mtodos de permeabilidad in vitro utilizando
tejido intestinal extirpado o monocapas de cultivos de clulas epiteliales perfectamente
caracterizadas (ej. Caco2) utilizando un mtodo validado con principios activos de
permeabilidad conocida.
Una vez determinada la permeabilidad, se considera que el principio activo es altamente
permeable cuando la extensin de la absorcin en humanos es mayor o igual al 85% (OMS,
EMA y ANMAT) o 90% (FDA) de la dosis administrada, basada en la determinacin del balance
de masa o en comparacin con una dosis de referencia intravenosa.
La OMS y la EMA, sin embargo, establecen que la absorcin es considerada completa
(y por lo tanto, la permeabilidad elevada) cuando se demuestra que se produce en una
extensin 85%, y se justifica mediante investigaciones confiables en humanos. Es
importante destacar en este punto que la EMA no acepta estudios alternativos a los
estudios en humanos para determinar la permeabilidad: solamente datos de estudios de
biodisponibilidad absoluta o balance de masa seran apropiados para definir esta
propiedad. Por su parte, la OMS, adems de estos mtodos, contempla como mtodo
alternativo estudios de perfusin intestinal en humanos y como mtodos de soporte la
perfusin intestinal in vivo o in situ en modelos animales o permeabilidad in vitro en
monocapa de clulas Caco2. Por ltimo, la FDA propone como mtodos de referencia el
balance de masa, biodisponibilidad absoluta y perfusin intestinal humana in vivo, y como
mtodos alternativos: perfusin intestinal in vivo o in situ en modelos animales, y estudios
de permeabilidad in vitro en tejido extirpado o en monocapa celulares.

Disolucin
Segn FDA, un producto farmacutico de liberacin inmediata es considerado de rpida
disolucin cuando no menos del 85% de la cantidad declarada de la droga se disuelve dentro
de los 30 min, utilizando el aparato I USP (canastillo) a 100 rpm (o el aparato II -paleta- a 50
rpm) en un volumen de 900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios: HCL 0.1 N o

149
Fluido Gstrico Simulado USP sin enzimas; buffer pH 4.5 y buffer pH 6.8 o Fluido intestinal
Simulado USP sin enzimas.
La EMA, por su parte, no contempla la categora anterior sino que define otra, denominada
de muy rpida disolucin, para aquellos medicamentos que logran disolver ms del 85% de la
cantidad declarada del activo en 15 min, bajo las mismas condiciones experimentales.
Finalmente, tanto la OMS como nuestro pas consideran dos categoras: medicamentos de
muy rpida disolucin, cuando se disuelve no menos del 85% de la cantidad declarada del
principio activo en 15 min, o de rpida disolucin, lo hace en 30 min, en ambos casos utilizando
el aparato paleta a 75 rpm (o canastillo a 100 rpm) y un volumen de 900 ml o menos de los
siguientes medios: solucin pH 1.2; buffer acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8.

Similitud de los perfiles de disolucin

Si bien existen muchos mtodos aplicables a la comparacin de perfiles de disolucin,
la metodologa actualmente recomendada por la mayora de las agencias regulatorias
consiste en el clculo del factor de similitud f2 (Ecuacin 3), el cual es un mtodo
independiente del modelo (es decir, no hace falta ajustar los datos experimentales de
disolucin a un modelo o ecuacin matemtica).
Para poder aplicar el f2, deben cumplirse las siguientes condiciones:
- Los perfiles de disolucin de los productos a comparar deben realizarse en las
mismas condiciones, con iguales tiempos de muestreo;
- Los intervalos de toma de muestra deben ser suficientes para poder caracterizar
completamente el perfil de disolucin (por ej. 10, 15, 20, 30, 45 y 60 min);
- Debe evaluarse un mnimo de 12 unidades de dosificacin de cada producto;
- El coeficiente de variacin debe ser < 20% en el primer punto de tiempo incluido en
el clculo, y < 10% en los tiempos subsiguientes;
- Un solo tiempo de muestreo debe ser considerado luego de que el producto
comparador alcanz el 85% de disolucin.
- Contemplando las dos condiciones anteriores, debe existir un mnimo de tres
tiempos de muestreo (excluido el cero) disponibles para el clculo.

.
1
50 1 100 (8.2)

En la ecuacin 8.2, R y T corresponden al porcentaje acumulado de droga disuelta del producto

comparador o de referencia y del producto similar o test, respectivamente, a cada intervalo de
tiempo, mientras que n representan el nmero de puntos considerados para el clculo.
Dos perfiles de disolucin se consideran similares si el valor del f2 entre ellos resulta igual o
mayor 50 (el valor mximo posible es 100). Cuando los productos R y T presentan muy rpida
disolucin (85% de la concentracin declarada del pa se disuelve en 15 min), no es necesario
realizar la comparacin f2.

150
Evaluacin de los excipientes
Deber demostrarse que cada excipiente presente en el producto similar est bien
caracterizado y no alteran la motilidad GI u otros procesos capaces de modificar la absorcin
del principio activo. Esta demostracin puede ser documentada con la siguiente informacin:
- El excipiente est presente en el producto comparador o en numerosos productos
farmacuticos que contienen el mismo ingrediente activo y que ya han sido
autorizados para su comercializacin.
- El excipiente est presente en el producto test en una cantidad similar al producto
comparador, o en una cantidad tpicamente utilizada para este tipo de forma de
dosificacin (consultar en www.fda.gov/cder/iig/iigfaqWEB.htm y/o
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm )

Anlisis del riesgo en las bioexenciones

El objetivo del anlisis del riesgo de bioinequivalencia, es reducir el mismo a un nivel

clnicamente aceptable. Una ecuacin que permite el clculo del riesgo de manera cualitativa
es la descripta recientemente por Kubbinga y Cols. (2013).

Riesgo = probabilidad x severidad (8.3)

La probabilidad de que un paciente pueda estar expuesto a un producto bioinequivalente

est afectada por la incidencia de producir un producto bioinequivalente y la probabilidad de
que esto no sea detectado antes de la aprobacin del lote.

Probabilidad = probabilidad de la incidencia x probabilidad de la deteccin (8.4)

Incidencia: puede ser alta o baja, y describe la probabilidad de elaborar un producto que
realmente sea bioinequivalente con el comparador. Los factores que pueden afectar la
incidencia son: solubilidad y permeabilidad del principio activo (por ejemplo, la clase I BCS
tiene probabilidad de incidencia baja, mientras que para clase IV la probabilidad de incidencia
es alta), similitud de los perfiles de disolucin, excipientes y caractersticas fsicas de la droga,
entre otros.
Probabilidad de la deteccin: es una medida de la capacidad para detectar (y rechazar) el
producto bioinequivalente antes de su comercializacin. Est asociada con la capacidad de la
metodologa de disolucin in vitro para predecir la disolucin in vivo: a mayor capacidad
biopredictiva, mayor probabilidad de deteccin (mayores exigencias de bioprediccin son
necesarias para activos de clase II BCS respecto a los de clase I y III).
Combinando las ecuaciones 8.3 y 8.4 resulta:

151
 Riesgo: probabilidad de la incidencia x probabilidad de la deteccin x severidad (8.5)

La severidad, se refiere al impacto potencial de la exposicin del paciente a un producto

bioinequivalente. Para disminuir la severidad se deben evitar las bioexenciones de productos
conteniendo frmacos de estrecho rango teraputico y medicamentos de uso crtico.
Por lo tanto, y a partir de lo descripto anteriormente, para disminuir el riesgo a un nivel
aceptable deberemos incrementar la probabilidad de deteccin, disminuir la incidencia y
disminuir la severidad. Solamente cuando el riesgo es aceptable, puede solicitarse una
bioexencin basada en el BCS.
La Tabla 1 a continuacin presenta de forma resumida las caractersticas de las formas
farmacuticas slidas orales de liberacin inmediata que actualmente pueden ser consideradas
para bioexenciones de acuerdo a las diferentes autoridades regulatorias y/o la OMS. En
recientes reuniones vinculadas al tema de bioexenciones se ha informado que la FDA prev
armonizar sus criterios de solubilidad, permeabilidad y disolucin a lo descripto en la OMS,
extendiendo las bioexenciones a principios activos pertenecientes a la clase 3 BCS. Tambin
se prev que la OMS retirar la extensin a los frmacos pertenecientes a la clase 2 BCS,
cidos dbiles.

Condiciones necesarias que deben cumplirse para calificar

para las bioexenciones basadas en el BCS

Para solicitar una bioexencin basada en el BCS se debe considerar:

- La solubilidad y permeabilidad del principio activo,
- La similitud de los perfiles de disolucin entre el producto test y el de referencia en
los medios indicados o aceptados por cada Autoridad Regulatoria u OMS de
acuerdo a lo descripto anteriormente.
- El riesgo de una incorrecta decisin de bioexencin en trminos del ndice
teraputico y/o las indicaciones clnicas del principio activo
- La existencia de evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o
bioinequivalencia relacionados con el principio activo.
- La existencia de evidencia previa que sugiera la posibilidad de que factores de
manufactura puedan afectar la BD del principio activo (polimorfismo, excipientes y/o
procesos farmacuticos)
Las diferentes Agencias Regulatorias descriptas y la OMS, no permiten la aplicacin de
las bioexenciones para los frmacos de estrecho margen teraputico (FEMT). La
solubilidad y permeabilidad del principio activo debe evaluarse de acuerdo a lo descripto en
el punto anterior.

152
 Tabla 8.1: Resumen de las condiciones para las Bioexenciones basadas en el BCS. Abreviaturas: FCS (fluido gstrico simulado); FIS (fluido intestinal simulado); FA
(farmacopea argentina); LI (liberacin inmediata); PK (farmacocintica); BA (biodisponibilidad); Pa (principio activo); FEMT (frmacos de estrecho margen teraputico).

ANMAT OMS EMA FDA

Formulacin

Pa clase Clase I/1 Clase III/3 Clase I/1 Clase II/2 Clase III/3 Clase I/1 Clase III/3 Clase I/1

Los Los excipientes

Debe demostrarse que los excipientes estn bien Los excipientes Los excipientes
excipientes que pueden
caracterizados para su uso en productos que pueden que pueden Slo excipientes actualmente
Excipientes que pueden afectar la BA
conteniendo el pa en cuestin, y que los mismos afectar la BA afectar la BA aprobados por FDA para formas
(del producto afectar la BA deben ser cuali
no generan diferencias con respecto a los deben ser deben ser cuali y slidas orales de LI, no permite
Test y Ref) deben ser y cuanti-
procesos que afectan la absorcin, o que puedan cualitativament cuantitativamente grandes cantidades de excipientes
cualitativamen tativamente los
conducir interacciones que alteran la PK del pa e los mismos los mismos
te los mismos mismos

No para FEMT ni productos de

Pa tipo No para FEMT No para FEMT ni medicamentos de uso crtico No para FEMT
absorcin en la cavidad oral

Relacin Dosis/
Muy rpida o Muy Muy rpida y
Disolucin de Muy rpida Rpida Solubilidad 250 mL Muy rpida
rpida rpida rpida Rpida disolucin
la formulacin disolucin disolucin a pH 6.8, y rpida disolucin
disolucin disolucin disolucin
disolucin a pH 6.8
Ensayo de disolucin in vitro comparativo
Medios para Buffer pH 1.0 1.2; 4.5 FGS y 6.8 o
Buffer pH 1.2; 4.5 y 6.8 o FIS sin Buffer pH 1.0 1.2; 4.5 FGS y 6.8 o
ensayo de pH 1.2; 4.5 y 6.8 FIS sin surfactantes ni enzimas.
enzimas - FA 7 Ed. Vol. 1 FIS sin surfactantes ni enzimas
disolucin Farmacopea Europea.
Decisin de equivalencia
Similitud segn factor f2 u otro
Similitud segn factor f2 u otro mtodo estadstico
Criterio de Similitud segn factor f2 mtodo estadstico apropiado Similitud segn factor f2
apropiado que provea el mismo criterio para la
aceptacin (50 < f2 < 100) (estadsticamente validado y (50 < f2 < 100)
aceptacin (mxima diferencia entre perfiles 10%)
satisfactoriamente justificado).

153
Algunas limitaciones de los estudios de Bioequivalencia

Si bien los estudios de Bioequivalencia brindan seguridad al paciente en situaciones de

sustitucin de medicamentos similares, debe sealarse que an los estudios de
Bioequivalencia in vivo poseen algunas limitaciones en funcin de las cuales conviene que el
profesional farmacutico acte con precaucin cuando el producto sustituido es de alto riesgo
sanitario. Algunas de las limitaciones aludidas son:
- Se asume el principio de transitividad en relacin a los resultados de los estudios de
BE. Cada producto similar es comparado con el producto de referencia y luego, si
dos productos de fuentes mltiples se comportan de manera similar al de referencia
en relacin a su biodisponibilidad, se asume que tambin son bioequivalentes entre
s pese a que no han demostrado realmente tal BE de manera directa.
- En los estudios de BE se compara un nico lote del producto test con un nico lote
del producto de referencia. En rigor de verdad, se demuestra la BE de los lotes
comparados y se asume que los laboratorios productores vigilarn que no haya
grandes desviaciones inter-lote con respecto a otros lotes de los productos.
- Como se describi, en los estudios de BE in vivo participan, frecuentemente,
voluntarios sanos. No obstante, en la mayora de los casos los resultados del
estudio se aplicarn a pacientes, es decir, individuos no sanos que podran
comportarse de manera particular en relacin a la biodisponibilidad del producto. En
otras palabras, la muestra de voluntarios no es necesariamente representativa de la
poblacin a la que se aplicarn los resultados y conclusiones del estudio. Algo
similar puede decirse en relacin a los criterios de inclusin y exclusin de
participantes del estudio de BE. Por ejemplo, el producto comparado podra
administrarse a pacientes cuya edad se encuentre fuera del rango etario
contemplado para los participantes del estudio, tales como pacientes peditricos o
adultos mayores que se excluyen por razones bioticas o tcnicas.
- En los estudios de BE ms habituales se compara la biodisponibilidad media de
los productos comparados (se construye un intervalo de confianza alrededor de
la media geomtrica de la razn de los parmetros farmacocinticos de
exposicin). Podra ocurrir, sin embargo, que los productos bioequivalentes
tomando un criterio de biodisponibilidad media no lo sean si se utilizara un
criterio de biodisponibilidad individual.

Por todas estas razones, se aconseja particular precaucin cuando se sustituyan productos
de alto riesgo sanitario, an con el aval de un estudio de BE in vivo. Idealmente, el paciente
debera estar advertido de los potenciales riesgos de la sustitucin y el profesional mdico
informado de la sustitucin para acentuar la vigilancia/monitoreo del paciente en los das
posteriores al intercambio de medicamentos.

154
Bibliografa

Amidon, G. L., Lennerns, H., Shah, V. P., Crison, J. R. A. (1995). Theoretical Basis for a
Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution
and in Vivo Bioavailability. Pharm Res, 12(3), 413-420.
Cook, J. A., Davit, B. M., Polli, J. (2010) Impact of Biopharmaceutics Classification System-
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<sedici.unlp.edu.ar/bitstream/handle/10915/32503/Documento_completo.pdf?sequence=3>
Kubbinga, M., Langguth, P., Barends, D. (2013). Risk analysis in bioequivalence and biowaiver
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Lee, V., Hussain, A. S. (2002). Biopharmaceutics Classification System: The Scientific
Basis for Biowaivers Extensions. Pharm Res, 19 (7), 921-925.

155
Los autores

Alan Talevi
Farmacutico y Lic. en Cs. Farmacuticas- Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de
La Plata (UNLP) (2004). En 2007 obtuvo el ttulo de Doctor de la Facultad de Ciencias Exactas,
UNLP. Es Profesor Adjunto de las Ctedras de Biofarmacia y Nuevas Estrategias Aplicadas al
Descubrimiento de Frmacos -Facultad de Ciencias Exactas UNLP, y Profesor del Magister de
Plantas Medicinales (Facultad de Ciencias Exactas, UNLP). En 2010 ingres a la Carrera del
Investigador Cientfico del Consejo Nacional de Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET).
Sus contribuciones cientficas incluyen unas 40 publicaciones nacionales e internacionales,
incluyendo artculos originales, artculos de revisin, libros, captulos de libro y patentes de
invencin, mayormente vinculados al desarrollo de nuevos agentes antiepilpticos, nuevos
tratamientos para la enfermedad de Chagas y la prediccin de propiedades moleculares de inters
biofarmacutico. E-mail: atalevi@biol.unlp.edu.ar.

Pablo Quiroga
Farmacutico y Lic. en Cs. Farmacuticas- Facultad de Ciencias Exactas Universidad
Nacional de La Plata (UNLP), Experto Universitario en Toxicologa y Mster Universitario en
Toxicologa, Universidad de Sevilla Espaa. Profesor Titular de la Ctedra de Control de
Calidad de Medicamentos y Profesor Titular a Cargo de la Ctedra de Toxicologa
Farmacutica -Facultad de Ciencias Exactas UNLP. Docente del Magister de Plantas
Medicinales (UNLP) y de la Carrera de Mdico Especialista en Medicina de la Industria
Farmacutica- Facultad de Medicina (UBA). Jefe del Departamento de Investigaciones
Farmacolgicas en Laboratorios Bag S.A. Miembro de la Comisin Permanente de
Farmacopea Argentina. Miembro de la Comisin Especfica de la Carrera de Farmacia (CEC),
Facultad de Cs. Exactas, UNLP. E-mail: pq@biol.unlp.edu.ar

Mara Esperanza Ruiz

La Dra. Mara Esperanza Ruiz obtuvo su ttulo de Farmacutica y Lic. en Cs. Farmacuticas en
la Universidad Nacional de la Plata, en el ao 2006, recibiendo dos premios a la excelencia
acadmica. En el ao 2011 complet su doctorado en la misma universidad, donde

156
actualmente trabaja como investigadora asistente del Consejo Nacional de Investigaciones
Cientficas y Tcnicas (CONICET), profesora adjunta de la Ctedra de Control de Calidad de
Medicamentos y jefe de trabajos prcticos de la Ctedra de Diseo de Experimentos. Sus
contribuciones cientficas abarcan ms de 50 publicaciones, incluyendo artculos de revistas,
captulos de libro y presentaciones a congresos y simposios, la mayora de ellos relacionados a
temticas biofarmacuticas. E-mail: eruiz@biol.unlp.edu.ar

Carolina L. Bellera
Farmacutica y Lic. en Cs. Farmacuticas - Facultad de Ciencias Exactas - Universidad
Nacional de La Plata (UNLP) (2007). En 2014 obtuvo el ttulo de Doctor de la Facultad de
Ciencias Exactas, UNLP. Es Jefe de Trabajos Prcticos de la Ctedra de Biofarmacia (Facultad
de Ciencias Exactas, UNLP). Obtuvo una beca Posdoctoral del Consejo Nacional de
Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET). Ha recibido becas y subsidios de viaje y/o
estada de diversas instituciones nacionales e internacionales, incluidas entre otras, el
Ministerio de Ciencia Tecnologa e Innovacin Productiva (2011), The World Academy of
Sciences y Bibliotheca Alexandrina (2012), Universidad Nacional de La Plata (2012, 2013). E-
mail: cbellera@biol.unlp.edu.ar.

Andrea V. Enrique
Farmacutica Facultad de Ciencias Exactas Universidad Nacional de la Plata (UNLP) (2009).
En el ao 2010 comenz sus estudios de postgrado en la Facultad de Ciencias Exactas, UNLP.
Es Ayudante Diplomado de la Ctedra de Qumica Medicinal (Facultad de Ciencias Exactas,
UNLP). En 2014 obtuvo una beca de finalizacin de doctorado del Consejo Nacional de
Investigaciones Cientficas y Tcnicas (CONICET). Ha recibido becas y subsidios de viaje y/o
estada de diversas instituciones nacionales e internacionales. Ha realizado estadas de
investigacin en el exterior. Sus contribuciones cientficas incluyen 7 publicaciones nacionales e
internacionales incluyendo artculos de revistas cientficas y captulos de libro y 20 presentaciones
a congresos nacionales e internacionales. E-mail: andreaenrique@biol.unlp.edu.ar.

Emilia Alberdi
Obtuvo su ttulo de Farmacutica en la Universidad Nacional de la Plata, en el ao 2011, recibiendo
dos premios a la excelencia acadmica. Desde abril de 2012 a octubre de 2014 se desempe en
INIFTA -UNLP- como estudiante de doctorado en el rea de nanotecnologa aplicada al transporte
de frmacos. Durante los aos 2013 y 2014 se desempe como ayudante diplomado en la ctedra
de Biofarmacia perteneciente al rea de tecnologa farmacutica de la carrera de Farmacia.
Particip como integrante de los proyectos de extensin, acreditados por la facultad de Ciencias
Exactas -UNLP-: Magistrales, Laboratorio Social y Nanotecnologa: los grandes avances de la
ciencia ahora vienen en frasco chico. E-mail: emiliaalberdi@gmail.com.

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 Libros de Ctedra

Procesos biofarmacuticos : su relacin con el diseo de formas

farmacuticas y el xito de la farmacoterapia / Alan Talevi ...
[et al.] ; coordinacin general de Alan Talevi ; Quiroga, Pablo ;
Mara E. Ruz. - 1a ed adaptada. - La Plata : Universidad Nacional
de La Plata, 2016.
Libro digital, PDF

Archivo Digital: descarga y online

ISBN 978-950-34-1312-8

1. Farmacia. I. Talevi, Alan II. Talevi, Alan , coord. III. Quiroga, Pablo, , coord. IV. Ruz, Mara
E., coord.
CDD 615.1

Diseo de tapa: Direccin de Comunicacin Visual de la UNLP

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Primera edicin, 2016

ISBN 978-950-34-1312-8
2016 - Edulp

FACULTAD DE
CIENCIAS EXACTAS