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Polimorfismos dos genes do sistema renina-

angiotensina-aldosterona e as molstias
cardiovasculares
Agostinho Tavares

Resumo angiotensinognio tm mostrado forte associao com

As doenas cardiovasculares so responsveis pela
maior parte das taxas de morbidade e mortalidade na
maioria dos pases. Entre os diversos fatores de risco,
incluindo idade, sexo, hipertenso, tabagismo, elevado
colesterol LDL, baixo colesterol HDL, diabetes melito,
sedentarismo, obesidade e histria familiar de doena
cardaca prematura, fatores genticos parecem tambm
estar envolvidos. Os polimorfismos do gene humano do
a hipertenso arterial essencial. J o polimorfismo (in-
sero/deleo) do gene da enzima conversora da
angiotensina I tem se mostrado em associao com alto
risco para eventos coronrios agudos, morte sbita
cardaca e cardiomiopatia hipertrfica. Um intenso
esforo cientfico deve ser feito no sentido de se deter-
minar marcadores genticos e para o desenvolvimento
de novas drogas para o tratamento das doenas car-
diovasculares.

Palavras-chave: Sistema renina-angiotensina-aldosterona; Polimorfismos; Doenas cardiovasculares.

Recebido: 20/4/00 Aceito: 12/6/00 Rev Bras Hipertens 3: 237-42, 2000

Introduo dcadas. Por um outro lado, dados implicados, de alguma maneira, na

Hipertenso arterial, idade, sexo,
tabagismo, nveis elevados de coles-
terol LDL, nveis diminudos de HDL,
diabetes melito, sedentarismo, obesi-
dade e histria familiar prematura para
doenas cardacas so os principais
fatores de risco para as doenas car-
diovasculares, descritos nas ltimas
epidemiolgicos, como os de Fra-
mingham1, mostram que a probabi-
lidade de um indivduo de 50 anos, sem
fatores de risco conhecidos, desen-
volver um evento coronariano, de
6%, em 10 anos. J um indivduo de 60
anos passa a ter a probabilidade de
9% de desenvolver o mesmo evento.
Isso sugere que outros fatores estejam
suceptibilidade de um indivduo desen-
volver o evento cardiovascular. Entre
esses fatores, existe a possibilidade de
algum fator gentico estar envolvido
no desenvolvimento das doenas car-
diovasculares. Tal possibilidade est
baseada, principalmente, no fato de
que indivduos que tm histria familiar
de doena cardiovascular correm um

Correspondncia:
Agostinho Tavares
Escola Paulista de Medicina Unifesp
Rua Botucatu, 740 So Paulo, SP 04023-900, Disciplina de Nefrologia
Tel.: (0XX11) 574-6300 Fax: (0XX11) 573-9652 E-mail: atavares@nefro.epm.br

Tavares A Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

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maior risco de desenvolv-las em re-
lao populao geral. Por causa outros possuem os 287 pares inseridos
disso, investimentos substanciais tm
sido aplicados no campo gentico-
molecular nas duas ltimas dcadas.
Vrios estudos clnicos mostram
que a inibio farmacolgica da for-
mao de angiotensina II (AII) melhora
os sintomas clnicos e diminui a mor-
bidade e a mortalidade por insufi-
cincia cardaca e ainda previne even-
tos cardacos isqumicos a longo pra-
zo2,3. Esses dados, com outros sugesti-
vos de que os nveis plasmticos de
renina tm valor prognstico na insu-
ficincia cardaca, despertaram um
interesse especial em se estudar os
genes que codificam as protenas que
compem o sistema renina-angioten-
sina-aldosterona (SRAA).
O SRAA e a hipertenso
arterial
Hilbert et al. foram os primeiros a
estudar mecanismos genticos do
SRAA nas doenas cardiovasculares4.
Esses autores demonstraram a asso-
ciao entre a hipertenso arterial e o
gene da enzima conversora da angio-
tensina I (ECA), por meio de cruza-
mentos entre as cepas de ratos espon-
taneamente hipertensos e o seu con-
trole normotenso Wistar-Kyoto.
Em humanos, por meio de estudos
de linkage entre famlias de hiper-
tensos e seus controles normotensos,
demonstram que o gene da ECA asso-
cia-se fracamente hipertenso
arterial, sendo que a maioria dos estu-
dos mostram uma associao negativa.
O gene humano da ECA caracteriza-
se por apresentar 24 regies intrnicas
(seqncias de DNA que no parti-
cipam do cdigo gentico) que inter-
calam as regies exnicas (seqncias
de DNA que determinam o cdigo
gentico) (Figura 1). Na regio intr-
nica 16, alguns indivduos possuem
uma deleo de 287 pares de bases
Tavares A
nuclicas (gentipo D), enquanto
nessa mesma regio intrnica (ge-
ntipo I). Assim, a combinao gen-
tica dos alelos, em relao a esse
polimorfismo, determina, na populao,
o aparecimento dos homozigotos DD
e II e do heterozigoto DI.
Apesar do polimorfismo do gene da
ECA no estar fortemente associado
hipertenso arterial em humanos, ele
determina a variao plasmtica da
ECA5, sendo que o gentipo DD deter-
mina os maiores valores, enquanto II os
menores, e o heterozigoto DI os valores
intermedirios. Esse polimorfismo tem
importncia em outras molstias
cardiovasculares como veremos adiante.
Como sabemos de estudos fisiol-
gicos, o SRAA est diretamente rela-
cionado ao controle hidroeletroltico e
pressrico dos mamferos, e sua impor-
tncia na hipertenso renovascular
est muito bem estabelecida. Dessa
maneira, de se supor que um ou mais
elementos do SRAA esteja envolvido
na patognese da hipertenso arterial
primria. Assim, todas as protenas
que compem o SRAA tiveram seus
genes codificadores estudados, sendo
que o da renina foi o primeiro. Uma
cuidadosa anlise, em Utah, do poli-
morfismo do gene da renina em uma
grande populao de irmos, com alta
prevalncia de hipertenso arterial
primria, foi incapaz de demonstrar
alguma associao da renina com a
hipertenso6. Outros trabalhos, condu-
zidos em outros pases, tambm encon-
2 4 6 8 10
1 3 5 7 9 11
Figura 1 Representao esquemtica da organizao do gene da ECA. Os
retngulos representam as regies exnicas e as linhas representam as regies
intrnicas. No ntron 16 pode ocorrer a ausncia de 287 pares de bases nuclicas,
determinando o gentipo D.
Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000
traram uma ausncia de associao
da renina com a hipertenso humana7.
A segunda importante protena do
SRAA o angiotensinognio, que pode
influenciar diretamente os nveis de
angiotensina II (AII) e conseqente-
mente da presso arterial. De fato,
Walker et al.8 demonstraram, em 550
indivduos, que os nveis plasmticos
de angiotensinognio estavam asso-
ciados aos nveis de presso arterial.
A partir da, a procura de polimor-
fismos do gene do angiotensinognio e
suas associaes com a hipertenso
arterial foi imediata. Em 1992, Jeune-
maitre et al.9, estudando duas popu-
laes distintas, uma de Paris e outra
de Salt Lake City, demonstraram uma
forte associao de dois polimorfismos
do gene do angiotensinognio e a
hipertenso arterial humana. Tanto o
polimorfismo T174M quanto o M235T,
ambos na regio exnica 2 (Figura 2),
associaram-se hipertenso arterial
nas duas populaes, em separado e
em conjunto. Alm dessa associao
com a hipertenso, o polimorfismo
M235T determina os nveis plasm-
ticos de angiotensinognio plasmtico.
Em camundongos transgnicos, os
nveis plasmticos de angiotensino-
gnio correlacionam-se com os nveis
pressricos, semelhante aos achados
de Walker et al., em humanos. Muitos
outros trabalhos encontraram asso-
ciao entre o gene do angiotensino-
gnio e a hipertenso arterial primria,
fazendo com que o angiotensinognio
seja hoje o mais promissor dos genes
12 14 16 18 20 22 24
13 15 17 19 21 23
- 287 bp

Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4 Ex 5
7 8 9 10 11 12 13 14 15
T M (174) M T (235)
Figura 2 Representao esquemtica da organizao do gene do angiotensinognio. prospectiva da HVE.
Os retngulos representam as regies exnicas e as linhas representam as intrnicas.
Existem 15 polimorfismos conhecidos para o gene do angiotensinognio, o 7 troca um
aminocido treonina (T) por um metionina (M) na posio 174 e o 9 faz a troca inversa
na posio 235.
do SRAA envolvidos na gnese da lular cardiovascular, independente-
hipertenso arterial. mente de suas aes hemodinmicas.
Outros polimorfismos de outros Shunkert et al.12 procurando, ento,
componentes do SRAA, incluindo a demonstrar uma ligao gentica do
ECA e o receptor do subtipo AT1 da SRAA e a HVE, analisaram a presena
angiotensina II, foram estudados, mas de HVE eletrocardiograficamente em
nenhum deles, at o presente, mostrou- relao ao polimosfismo (insero/
se, como o angiotensinognio, estar deleo) do gene da ECA, em uma
associado hipertenso arterial. populao de caucasianos. Em uma
primeira anlise, os autores encontra-
ram que somente os homens, e no as
O SRAA e a hipertrofia mulheres, com gentipo DD tinham
ventricular esquerda mais HVE que os ID e II. Posterior-
mente, e mais importante, os autores
A hipertrofia ventricular esquerda encontraram que as mais fortes asso-
(HVE) um importante preditor da ciaes do gentipo DD e a HVE se
morbidade e mortalidade cardiovas- davam quando os nveis de presso
culares, sendo que a hipertenso o arterial eram normais. Mais uma vez,
seu principal fator causal. Apesar disso, no houve associao entre o poli-
a associao linear entre os nveis morfismo da ECA e a hipertenso
pressricos e a magnitude da hipertrofia arterial; e a falta de associao do
de difcil demonstrao. Tal fato gentipo DD e a HVE nas mulheres
deve-se ocorrncia de outros fatores foi surpreendente. O fato da HVE ter
causais que agem concomitantemente sido analisada pela eletrocardiografia
aos fatores hemodinmicos. Assim, tornou, de certa maneira, o estudo
alm da hipertenso, temos a obesi- limitado. Em seguida, no entanto, Iwai
dade, a resistncia insulina e os et al.13, estudando uma populao bas-
fatores genticos que contribuem para tante semelhante, e analisando a HVE
a gnese da HVE. pela ecocardiografia, demonstraram
Com a demonstrao de que a AII uma forte associao entre o gentipo
estimulava diretamente o crescimento DD e a hipertrofia cardaca, em ambos
de clulas musculares lisas de aorta os sexos e, principalmente, naqueles
em cultura, tanto em animais de experi- sintomticos. Igualmente ao anterior,
mentao10, como em humanos11, este estudo no encontrou qualquer
tornou-se evidente a possibilidade do associao do polimorfismo da ECA e
SRAA participar do crescimento ce- dos nveis de presso arterial.
Tavares A Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000
239
A partir desses estudos e de outros,
parece que o SRAA tem participao
causal na HVE. Resta, no entanto,
saber qual a influncia do polimorfismo
da ECA na gerao de AII no micito
cardaco e, talvez, estudar sub-
populaes, divididas de acordo com o
gentipo, para uma melhor anlise
O SRAA e a doena
cardaca isqumica
Tanto para a angina pectoris
como para o infarto agudo do mior-
crdio (IAM), existem dados da lite-
ratura que suportam a idia de que a
AII contribui para o aparecimento
desses eventos. Dados obtidos de estu-
dos in vivo demonstram que a AII
estimula, localmente, a gerao de
endotelina e de norepinefrina14, conhe-
cidamente outros dois potentes vaso-
constritores. Pode-se, assim, provocar,
teoricamente, pela intensa vasocons-
trio local, a fissura de placas de
ateroma e conseqentemente iniciar-
se o processo de agregao plaquetria
e trombose. H, para isso, evidncias
de que a AII promove a liberao do
inibidor do ativador de plasminognio15,
impedindo a formao de uma das
vias fibrinolticas.
Como a gerao de AII depende,
em parte, dos nveis de ECA, razovel
pensar que aqueles indivduos que apre-
sentam nveis maiores de ECA plas-
mtica (gentipo DD) possam correr
um maior risco para as doenas isqu-
micas. Em um estudo multicntrico,
desenhado para se identificar possveis
fatores genticos para o infarto do
miocrdio, Cambien et al.16 encon-
traram que os indivduos com o gentipo
DD apresentavam, significantemente,
mais infartos que os seus controles. A
associao com o polimorfismo da ECA
foi significante, principalmente, em um
grupo considerado de baixo risco, isto
, sem hipertenso e dislipidemia. Nesse
240
grupo, o risco relativo foi de 35% para
aqueles com gentipo DD, significan-
temente maior que o risco de 8% para
o grupo todo. Esses resultados foram
logo contestados por outros dois estu-
dos. No primeiro17, a falta de associao
entre o gentipo DD e o infarto do
miocrdio poderia ser atribuda s dife-
renas demogrficas das populaes
estudadas. J no segundo18, Lindpain-
tner et al. estudaram uma populao de
mdicos americanos, que teoricamente
formavam um grupo de baixo risco
para o infarto do miocrdio. As diferen-
as tnicas e demogrficas entre as
populaes estudadas, mais uma vez,
justificaram os resultados controversos.
Com a perspectiva de que os indi-
vduos DD infartados teriam herdado
o risco de seus pais, outros trabalhos
confirmaram a associao do gentipo
DD e o infarto do miocrdio, hipoteti-
zando que os pais desses indivduos
teriam tambm que apresentar um
risco maior. Nessa linha, um interes-
sante trabalho19 estudou a freqncia
dos gentipos da ECA em mais de 400
crianas e em seus avs, para determi-
nar uma possvel associao do gen-
tipo das crianas e infarto do miocrdio,
morte e revascularizao miocrdica
de seus avs. As crianas com gen-
tipo DD tinham um ou mais avs com
histria de eventos coronarianos, sendo
que a freqncia de eventos para o
gentipo DD foi muito superior que
para DI ou II. O projeto Belfast Moni-
ca20, pela comprovao por autpsia,
tambm concluiu que o gentipo DD
um fator de risco para doena isqu-
mica do miocrdio. Coincidentemente,
no entanto, nenhum indivduo com
infarto comprovado pela autpsia apre-
sentou sinais de HVE.
Embora haja certas controvrsias
em relao ao polimorfismo do gene
da ECA e a doena isqumica carda-
ca, a maioria dos trabalhos que anali-
saram essa possibilidade demons-
traram uma associao positiva entre
esses dois parmetros.
Tavares A
O SRAA, a aterosclerose
e o acidente vascular
cerebral
Semelhante s outras doenas car-
diovasculares, a aterosclerose e o aci-
dente vascular cerebral (AVC) so
entidades cujas causas so multifa-
toriais, sendo que a aterosclerose aco-
mete, principalmente, os mdios e os
grandes vasos. Embora haja evidn-
cias de que a AII e a ECA possam
participar diretamente na formao
da placa de ateroma, pela ativao de
vrios fatores e crescimento, da hidr-
lise da substncia P e da bradicinina,
de suas propriedades hipertrticas e
oxidantes, etc., o mecanismo da ateros-
clerose complexo e heterognio.
Portanto, torna-se extremamente difcil
determinar um fator gentico causal
que tenha uma maior participao, ou
que seja fundamental para o incio do
processo.
razovel pensarmos que a partici-
pao do SRAA, e, mais especifica-
mente, da AII, no processo ateroscle-
rtico, dependa mais do SRAA tecidual
que do sistmico. Imaginando-se, no
entanto, que o polimorfismo da ECA
pudesse influenciar a formao de AII
local, alguns trabalhos foram desenhados
no sentido de verificar a associao
entre os gentipos DD, DI e II e a
formao de placas de ateroma. Talvez
o mais expressivo tenha sido de Ruiz et
al.21 que estudaram a associao do
gene da ECA em pacientes diabticos,
tanto do tipo 1 como do tipo 2, e ate-
rosclerticos. Os autores encontraram
uma forte associao do gentipo DD e
a prevalncia de placas de ateroma.
interessante observar que essa asso-
ciao ocorreu em um grupo de pessoas
que tinha muitos outros fatores de risco
para a aterosclerose, sugerindo que o
fator gentico tem papel relevante na
formao da placa.
Ao contrrio, a associao do AVC
e os genes que constituem o SRAA
Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000
no parece ocorrer. Catto et al.22
analisaram a freqncia dos alelos
DD, DI e II em 467 indivduos que
tinham AVC e no encontraram
nenhuma associao com qualquer
gentipo da ECA. E, inversamente ao
suposto, os indivduos que eram
portadores de AVC apresentaram
menores nveis de ECA circulante
que os seus controles. Outro dado
importante foi registrado na Finlndia23,
onde a incidncia de AVC muito
alta. Duzentos e trinta e quatro sobre-
viventes de AVC ou ataque isqu-
mico transitrio, com idade inferior a
60 anos, foram investigados quanto ao
gentipo do gene da ECA e presena
de placas de ateroma, nas artrias
cervicais, por meio de angiogramas.
No houve associao gentica nem
com a presena de AVC, nem com a
presena de placa de ateroma.
Concluses
A relao entre a fisiologia do
SRAA e as diversas molstias cardio-
vasculares est longe de ser inteira-
mente compreendida. No entanto, ao
longo dos anos, tm surgido evidncias
de que o SRAA est, de alguma ma-
neira, envolvido na fisiopatologia de
vrias doenas do sistema cardiocir-
culatrio. Isso est atualmente de-
monstrado pela indicao do bloqueio
farmacolgico do SRAA em diversas
patologias cardiovasculares. Dessa
maneira, de extrema importncia
conhecermos mecanismos molecu-
lares dos genes que compe o SRAA,
no sentido de obtermos marcadores
gentidos, que possam identificar
grupos de risco, e no desenvolvimento
de novas drogas e da prpria terapia
gnica.
importante, no entanto, enfatizar
que, ao contrrio das doenas mono-
genticas, as doenas cardiovas-
culares formam um grupo de doenas
cuja etiologia complexa, derivada da
 241

combinao de vrios genes que se
inter-relacionam e que, ao mesmo tem-
po, interagem com outros mltiplos
fatores ambientais. Essa complexi-
dade de fatores, de inter-relaes e
interaes torna o entendimento dos
mecanismos fisiopatolgicos difcil e
vagaroso. Assim, at o presente mo-
mento, em relao ao SRAA, temos
que o polimorfismo do gene da ECA,
que determina a variao dos nveis
circulantes da enzima, est associado
ao IAM, HVE e aterosclerose,
enquanto que o polimorfismo do gene
do angiotensinognio, que determina
os valores de angiotensionognio circu-
lantes, associa-se hipertenso essen-
cial humana. A relao desses poli-
morfismos com outras variaes e
com os fatores ambientais ainda est
para ser determinada.

Abstract factors are thoght to play a role as well. Genetic polymorphisms

Polymorphisms of the angiotensin-aldosterone
system and cardiovascular diseases
Cardiovascular diseases are responsible for the majority
of morbility and mortality rates in most countries. Among
several risk factors, including age, sex, hypertension, smoking,
increased LDL cholesterol, decreased high-density HDL
cholesterol, diabetes mellitus, sedentary lifestyle, obesity,
and family history of premature heart disease, genetic
in the human gene for the angiotensinogen have been found
to have a strong association with essencial hypertension.
The insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-
converting enzyme has shown to be in associantion with
higher risk for acute coronary events, sudden cardiac death,
and hypertrophic cardiomyopathy. A intensive research
effort should be done in order to identify a genetic marker
and to develop new drugs for the treatment of cardiovascular
diseases.

Keywords: Renin-angiotensin-aldosterone; Polymorphism; Cardiovascular.

Rev Bras Hipertens 3: 237-42, 2000

angiotensin1-converting enzyme gene not hyperplasia, of cultured rat aortic

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