Descargado el: 21-03-2017 ISSN 2221-2434

Artculos de revisin

Consideraciones etiopatognicas del alcohol en la pancreatitis

Etiopathogenic Considerations of Alcohol in Pancreatitis

Leonardo Javier Prez Ponce1 Roberto Carlos Barletta Faras1 Gabriela Castro Vega1 Jorge Brbaro Barletta
Faras1 Milagros Lisset Len Regal1 Lzaro Array Brito2
1
Universidad de Ciencias Mdicas, Cienfuegos, Cienfuegos, Cuba, CP: 55100
2
Hospital General Universitario Dr. Gustavo Alderegua Lima, Cienfuegos, Cienfuegos, Cuba, CP: 55100

Cmo citar este artculo:

Resumen
Existe una estrecha relacin entre la ingestin de
bebidas alcohlicas y sus efectos deletreos en el
pncreas. Si se consumen entre 80 y 100 gramos
diarios de alcohol aproximadamente entre tres y
cinco aos se puede lesionar el pncreas, e incluso,
inflamarlo. El presente trabajo tuvo como objetivo
explicar los mecanismos de accin del alcohol en el
pncreas, as como describir la fisiopatologa de la
pancreatitis aguda y crnica. Para ello se
consultaron un total de 24 fuentes bibliogrficas,
entre ellas artculos de revistas, libros y otras,
accedidas a travs de los principales gestores de
informacin. El pncreas puede degradar el alcohol
tanto por va oxidativa como no oxidativa, causando
aumento de los radicales libres, edema pancretico,
activacin de la tripsina intracelular, y la induccin
de factores de transcripcin proinflamatorios, que
estimulan a las clulas estrelladas, conduciendo a
una respuesta inflamatoria sistmica e insuficiencia
orgnica.
Palabras clave: pancreatitis alcohlica, pancreatitis
crnica
Abstract
There is a close relation between alcohol intake and
pancreas deleterious effects. Between 80 and 100
grams alcohol daily for more than three or 5 years
may damage the pancreas and inflame it. This work
was aimed at explaining the alcohol action
mechanisms in the pancreas, so as describing the
physiopathology of acute and chronic pancreatitis.
For that, a total of 24 bibliographic sources were
consulted, among them journal articles, books and
others, accessed through the main information
managers. It was concluded that the pancreas may
brake down alcohol either via oxidative or non
oxidative way, causing an increase of free radicals,
pancreatic edema, intracellular trypsin activation,
and the induction of proinflammatory transcription
factors, which stimulate the stellate cells leading to
a systemic inflammatory response and organic
insufficiency.
Key words: pancreatitis alcoholic, pancreatitis
chronic

Recibido: 2016-08-11 12:40:12

Aprobado: 2017-01-26 10:05:49

Correspondencia: Leonardo Javier Prez Ponce. Universidad de Ciencias Mdicas. Cienfuegos.

metdecanato@ucm.cfg.sld.cu

Revista Finlay 33 marzo 2017 | Volumen 7 | Numero 1

Descargado el: 21-03-2017
INTRODUCCIN
El pncreas es una de las glndulas de mayor
tamao en el organismo, localizada
retroperitonealmente en la cavidad abdominal.1
Este rgano posee una compleja funcin tanto
exocrina, con la secrecin de enzimas que
participan en la digestin, como endocrina con la
secrecin de hormonas que regulan el uso que el
organismo hace de la glucosa.2
Se denomina pancreatitis a la inflamacin del
pncreas, 1 en la cual las enzimas de dicho
rgano se activan masivamente, y provocan la
autodigestin del propio tejido pancretico. 3
Dicha patologa puede clasificarse en aguda y
crnica, siendo la primera una inflamacin aguda
primaria del pncreas de carcter no bacteriano,
y que puede resultar en una curacin sin
secuelas, o en lesiones irreversibles,4 mientras
que en la pancreatitis crnica el tejido glandular
es sustituido progresivamente por matriz
extracelular y fibrosis, con prdida progresiva de
las funciones endocrina y exocrina de la glndula.5
Los sntomas principales son un dolor agudo del
abdomen que puede durar horas, semanas o
meses, y que va acompaado en la mayora de
los casos de fiebre, vmitos, nuseas y malestar
general.6
La pancreatitis puede estar provocada por
diferentes causas. En ms de 80 % de los casos
las causas estn dadas por piedras biliares
inadvertidas o abuso del alcohol; en los hombres,
el alcohol es el origen ms frecuente de
pancreatitis; en las mujeres, la inflamacin de
la glndula pancretica la causan
frecuentemente clculos biliares. 7
En 1878 N. Friedreich confirm el papel del
alcohol en la pancreatitis, fue quien propuso el
trmino pncreas del alcohlico.2 No fue hasta en
1917 en que el alcohol fue establecido como un
importante factor patognico, el cual es el
responsable del 85 % de las pancreatitis crnicas.
En la actualidad contina la discusin, de si se
puede considerar el consumo de esta sustancia,
como potencial causa de pancreatitis aguda, o
solo de crnica.8,9
En Estados Unidos se estima que hay unos
250000 casos anuales de pancreatitis aguda, en
Europa unos 70000 y en Espaa unos 15000.10 El
consumo de bebidas alcohlicas ocupa el
segundo lugar en la frecuencia de dicho
padecimiento (ya que el primer lugar lo
constituyen las litiasis biliares), y explica del 15
Revista Finlay
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al 30 % de los casos en Estados Unidos.11 En el
Reino Unido y Asia, las 2/3 partes de los casos
son provocados por la ingestin de alcohol,
mientras que en Latinoamrica predomina la
etiologa biliar.4
La pancreatitis aguda alcohlica es frecuente en
Estados Unidos, frica del Sur, algunas zonas de
Brasil, y es rara en el sur de Francia, donde se
observa la pancreatitis crnica con una mayor
incidencia. En Estados Unidos y Europa
Occidental alcanza el 35 %. En el norte de
Europa y Escocia predomina la de causa etlica.
En una revisin realizada por el cirujano cubano
Piriz Momblant en 750 pacientes, la pancreatitis
alcohlica oscil entre el 19 % y el 33,3 % y en
su estudio encontr el 43,8 %. 2 La mortalidad
global es del 5-10 %, elevndose al 25-30 % en
las formas graves.5
La pancreatitis alcohlica crnica se presenta
con una incidencia de cuatro pacientes por cada
cien mil habitantes, en Brasil, Mxico y Sudfrica,
pero tambin actualmente se lo considera como
causa principal en Australia y Corea del Sur.12 En
Japn se informan 45,4 enfermos por cada cien
mil habitantes, cifra ms alta que en los pases
occidentales.2
En una serie estudiada en el Hospital
Universitario General Calixto Garca de La
Habana, se encontr una frecuencia anual baja,
representando el 0,03 % de los ingresos al
hospital y el 0,18 % de los ingresos en las salas
de ciruga general. 4 En el ao 2014, en Cuba,
hubo un total de 209 defunciones causadas por
enfermedades del pncreas, con una tasa cruda
de mortalidad de 1,9 por cada 100000 habitantes.13
La enfermedad se manifiesta entre los diez a
veinte aos del consumo de alcohol. La mxima
incidencia se sita entre los 35-50 aos de edad,
etapa en que se es joven, hay mayor actividad
laboral, socio-cultural y sexual, aunque puede
surgir a cualquier edad con un predominio del
sexo masculino sobre el femenino de tres a uno,
debido a que este ingiere con mayor periodicidad,
tiene mayor tolerancia y mayor consumo que la
mujer. 4 Un 5 % de los alcohlicos presentan
pancreatitis.10
El constante aumento de la incidencia de
enfermedades del pncreas de origen alcohlico
a nivel mundial, constituye una preocupacin
para toda la comunidad cientfica, ya que no se
sabe a ciencia cierta cmo el alcohol produce el
dao en los tejidos pancreticos, hasta la
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actualidad solo existen teoras de dicha accin,
por lo difcil que se hace el estudio del pncreas
debido a su localizacin en el cuerpo humano. En
los ltimos aos la produccin intelectual al
respecto ha sido copiosa, pero existe la
necesidad de disponer de un artculo que
partiendo del anlisis profundo, sea capaz de
integrar y sistematizar los ltimos
descubrimientos sobre esta materia que
repercute cada ao en el cuadro de salud
mundial y nacional. Atendiendo a ello
responderemos las siguientes interrogantes
cientficas: cmo los metabolitos derivados del
alcohol afectan a los acinos pancreticos?, cmo
se comportan estos factores causantes tanto en
la pancreatitis aguda como en la pancreatitis
crnica? El presente trabajo pretende
responderlas teniendo en cuenta los
conocimientos ms recientes sobre el tema, por
lo que contempla como objetivos, explicar la
influencia del alcohol en la prdida de las
funciones del pncreas, as como, describir la
fisiopatologa de la pancreatitis aguda y crnica;
de manera que quede a disposicin del
estudiante de las Ciencias Mdicas, y de todo
profesional interesado, contribuyendo a la
vinculacin bsico-clnica del estudiante de
medicina y a la formacin integral del futuro
egresado, para lo cual fue consultada la
literatura nacional e internacional ms
actualizada, relacionada con esta temtica.
DESARROLLO
Caractersticas anatomofuncionales del pncreas
El pncreas es un rgano slido e impar. Es
alargado de derecha a izquierda, aplanado de
delante hacia atrs, poco mvil, y situado
profundamente en la cavidad abdominal, por
delante de la columna vertebral, entre la primera
y la segunda vrtebra lumbar. Se extiende de
manera transversal, desde la concavidad de la
segunda porcin del duodeno hasta el bazo, que
lo limitan. Mide entre quince y veinte centmetros
de largo, unos tres de ancho, y entre uno y uno y
medio de grosor; su peso oscila entre los 75 y
125 gramos. Por delante tiene el estmago, y por
detrs, la aorta, la vena cava inferior, los vasos
renales derecho e izquierdo, los vasos
mesentricos superiores, la porta, los vasos
esplnicos, el plexo celaco, el conducto torcico
y los pilares del diafragma.2
El pncreas se divide en cinco partes: la cabeza,
el proceso uncinado o gancho, el cuello o istmo,
el cuerpo y la cola. Posee dos conductos: el
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principal o de Wirsung, y el accesorio o de
Santorini.2
La profunda localizacin del pncreas en la
cavidad abdominal, retroperitonealmente,
determina que el estudio de dicha glndula se
dificulte debido a su complicada accesibilidad. La
funcin endocrina del pncreas reside en que su
secrecin es hormonal y se vierte en la
circulacin sangunea produciendo tres hormonas:
insulina, glucagn y somatostatina que regulan
el metabolismo de la glucosa en el organismo.1
El pncreas exocrino produce una gran variedad
y cantidad de enzimas, entre ellas un grupo muy
importante, las enzimas proteolticas (tripsina,
quimotripsina). Estas enzimas potentes digieren
las protenas de la comida, pero tambin son
capaces de digerir cualquier componente
proteico del propio organismo, y del pncreas
mismo. Una vez activas y en el espacio
intersticial, desencadenan una autodigestin del
tejido pancretico, por otra parte, activan las
otras proenzimas inactivas, generando una
reaccin en cadena, progresiva.9
Sin embargo, en condiciones fisiolgicas este
fenmeno no ocurre, dado que el pncreas
dispone de mltiples sistemas de autoproteccin: 9,14
1. Las enzimas proteolticas se producen,
almacenan y secretan en forma de
proenzimas inactivas (tripsingeno,
quimotripsingeno).
2. Estas proenzimas se almacenan en los
cimgenos, separadas de las enzimas
lisosomales que podran activarlas y
tambin separarlas del citoplasma, el
cual podra ser el sustrato de las enzimas
proteolticas activas.
3. Se produce y se almacena en los
cimgenos, juntos con las proenzimas
proteolticas antitripsina, que son
capaces de neutralizar la tripsina activa.
4. Las clulas acinares producen
inhibidores de tripsina como la serina
proteasa inhibidor Kazal tipo 1 (SPINK1),
que se une e inactiva cerca del 20 % de
la actividad de tripsina.
5. Las enzimas se transportan a travs del
polo apical de la clula acinar hacia el
lumen de pequeos conductillos, luego
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hacia los conductos mayores.
6. El gradiente de presin favorece el flujo
de jugo pancretico hacia el duodeno.
7. El epitelio de los conductos representa
una barrera, ni las enzimas activas la
atraviesan hacia el parnquima.
8. La enzima que activa los cimgenos se
encuentra fuera del pncreas
(enteroquinasa duodenal)
9. Las bajas concentraciones de calcio
ionizado intracelular.
El pncreas puede degradar el alcohol tanto por
metabolismo oxidativo como por metabolismo no
oxidativo, sintetizando acetaldehdo y cidos
grasos, steres de alcohol por cada va,
respectivamente. Estos cidos grasos causan
edema pancretico, activacin de tripsina
intracelular, y la induccin de factores de
transcripcin proinflamatorios, que son los que
conducen a una respuesta inflamatoria sistmica
e insuficiencia orgnica.15
El riesgo de pancreatitis aguda alcohlica se
eleva con la cantidad ingerida de alcohol, no con
la frecuencia de su consumo. Solo un 15 % de las
personas con alcoholismo crnico padecern
pancreatitis aguda.15
Metabolismo del alcohol
Se conoce como alcohol al compuesto qumico
etanol, tambin nombrado alcohol etlico y
bebida alcohlica. Se trata de un lquido incoloro,
voltil, de olor peculiar, soluble en el agua en
proporcin variable y menos densa que ella,
inflamable a 130C, y su punto de ebullicin es a
los 78,4 0 C. El alcohol etlico es una droga
psicoactiva. Las membranas celulares son
permeables al alcohol, una vez que este se halla
en la circulacin sangunea puede encontrarse en
casi todos los tejidos del cuerpo humano.2
El alcohol se absorbe en el estmago y en el
intestino delgado, no se puede almacenar en el
organismo y ms del 90 % se metaboliza por
oxidacin en el hgado.2
El primer producto de degradacin es el
acetaldehdo, que se sintetiza por tres rutas
enzimticas: la alcohol deshidrogenasa
(responsable del 80 % del metabolismo), el
citocromo P450 2E1 (CYP2E1), y la catalasa.2
La acetaldehdo se transforma en acetato, y este
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a su vez en dixido de carbono y agua, por la
aldehdo deshidrogenasa mitocondrial. El
consumo crnico de alcohol estimula la
formacin de acetato. Este proceso genera
hidrgeno, que convierte el dinucletido en
nicotinamida y adenina (NDA) en su forma
reducida (NADH), aumentando el potencial redox
del hgado.2
El alcohol es eliminado del cuerpo a una
velocidad de 0,1 o 0,15 g/h, y una persona
saludable no puede metabolizar ms de 160-180
gramos por da.2
Mecanismo de accin del alcohol en la
pancreatitis aguda
Existe una estrecha relacin entre la ingestin de
bebidas alcohlicas y sus efectos deletreos en
el pncreas. Si se consumen entre 80 y 100
gramos diarios de alcohol aproximadamente
entre tres y cinco aos se puede lesionar el
pncreas, e incluso, inflamarlo. El mecanismo de
accin del alcohol en el pncreas todava no est
bien esclarecido.12
Existen diferentes hiptesis sobre cmo el uso
excesivo de alcohol produce la pancreatitis
aguda:
1. El alcohol aumenta las secreciones
gstricas y produce inflamacin del
duodeno, con obstruccin parcial o total
del orificio comn de salida, localizado en
el duodeno, de las secreciones biliares y
pancreticas hacia este.2
2. El incremento en la acidez gstrica de
forma secundaria mediante la accin de
la secretina causa un aumento en la
secrecin pancretica;16 y por accin
directa provoca un aumento de presin
en el conducto pancretico por espasmo
o edema del esfnter de Oddi e incluso
por la obstruccin debida a precipitados
proteicos.9 Estos mecanismos causan la
rotura de los pequeos conductos
pancreticos y la salida de enzimas
activadas al tejido glandular.12 Esto llev
a proponer la teora de la
obstruccin-hipersecrecin en la gnesis
de la pancreatitis.17
3. El etanol o sus metabolitos,
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fundamentalmente el acetaldehdo,
actan por accin txica directa sobre las
clulas pancreticas.12
4. Las alteraciones de los lpidos
secundarias al alcoholismo dan lugar a
altas concentraciones en el pncreas de
cidos grasos libres que lesionan las
clulas por accin txica directa.12 Varias
teoras se han propuesto explicar los
mecanismos mediante los cuales los
triglicridos sricos predisponen la
aparicin de la pancreatitis: la
lipoproteinlipasa, presente en altas
concentraciones en los capilares
linfticos pancreticos, puede producir
una rpida hidrlisis de los triglicridos.
Esto conducira a altas concentraciones
de cidos grasos libres, que se
precipitaran en forma de microtrombos
en los capilares pancreticos,
ocasionando isquemia o ejerciendo efecto
txico directo sobre las clulas acinares.17
5. La ingestin prolongada de alcohol,
origina una alteracin de la secrecin
pancretica en su calidad, por un
incremento en la produccin de protenas
con tendencia a la formacin de trombos
proteicos en el sistema ductal. Estos
trombos se calcifican dando origen a
miniclculos en los ductos secundarios y
terciarios que van a lesionar su epitelio y
el de los acinos, proceso que cursa en
forma asintomtica, hasta que se
presenta el primer episodio de
pancreatitis aguda, de manera tal que a
pesar de ser este clnicamente agudo, la
entidad es histolgicamente crnica.17
La accin txica del alcohol a nivel pancretico
se dara en tres niveles:
1. Motricidad.
Aumenta el tono del esfnter de Oddi, altera la
motilidad gastroduodenal favorece el reflujo
duodeno pancretico.8
2. Metabolismo celular pancretico.
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A nivel del metabolismo celular sus metabolitos
produciran citotoxicidad a nivel estructural,
fundamentalmente alteracin de los
microtbulos intracitoplasmticos. Produccin
de radicales libres, lo que provoca disminucin
de la sntesis de fosfolpidos determinando una
fragilidad de la membrana.8 Estudios recientes
con de ratas de laboratorio demostraron que se
produciran fenmenos de fusin entre los
grnulos de cimgeno y los lisosomas lo que
activara de forma precoz e intracelular al
tripsingeno. As como tambin se ha
demostrado que el alcohol a nivel de la
microcirculacin pancretica disminuye
sensiblemente el flujo sanguneo favoreciendo
la anoxia tisular.18
3. Secrecin.
Son la traduccin de la hiperestimulacin de la
clula acinar por el alcohol mediante el
intermedio del aumento del tono colinrgico y/o
de un aumento de la sensibilidad del pncreas
al estmulo hormonal. Se producira un
aumento de la concentracin de protenas en el
jugo pancretico fundamentalmente el
tripsingeno, as como un aumento del rango
tripsina/inhibidores de la tripsina, as como de
la concentracin de ciertas enzimas
lisosomales (catepsina B la cual activa al
tripsingeno). Alteraciones de la permeabilidad
del epitelio canalicular dejando pasar
macromolculas mediante retrodifusin de
enzimas activadas al intersticio.8
Fisiopatologa de la pancreatitis aguda
El sndrome de pancreatitis aguda representa
una serie de acontecimientos patolgicos,
caracterizado por la inflamacin aguda primaria
del pncreas de carcter no bacteriano, que por
lo general asienta sobre una glndula
anteriormente sana y que puede resultar en una
curacin sin secuelas, o (segn el grado de
destruccin que ha sufrido el pncreas) en
lesiones irreversibles, tanto morfolgicas como
funcionales; causada por una actividad no
regulada de la tripsina dentro de la clula acinar
pancretica o el conducto pancretico; tras una
falla en los mecanismos protectores, que lleva a
la activacin de los cimgenos y liberacin de
mediadores proinflamatorios (interleuquinas) y
proapoptticos que resultan en la autodigestin e
inflamacin del pncreas por las enzimas que
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secreta el propio rgano. 4 Se caracteriza por
dolor abdominal, aumento de enzimas
pancreticas en la sangre y la orina. La
pancreatitis se clasifica en: leve, moderada y
severa segn la revisin en 2013 de los criterios
de Atlanta.12
Eventos en la clula acinar
Las clulas acinares pancreticas forman
aproximadamente el 95 % de la masa exocrina.
En respuesta a injuria inicial, la clula acinar
desencadena tres respuestas patolgicas claves:
Activacin del cimgeno intracelular.
Inhibicin de la secrecin pancretica.
Generacin y liberacin de mediadores
proinflamatorios y proapoptticos.12
Activacin del cimgeno intracelular y la
inhibicin de la secrecin
La mayor parte de la enzimas digestivas
pancreticas, incluyendo las proteasas, son
sintetizadas y almacenadas como proenzimas o
cimgenos inactivos. En los primeros minutos o
horas de desarrollada la pancreatitis aguda, los
cimgenos comienzan a activarse dentro de la
clula acinar pancretica. Posteriormente, los
cimgenos que se han escapado en el intersticio
tambin pueden ser activados.12
La activacin de la tripsina (considerada enzima
de enzimas) desempea un papel central en el
comienzo de muchos de los eventos patognicos
en la pancreatitis aguda.4 La tripsina inicia una
actividad autocataltica desdoblando ms
tripsingeno en tripsina y al mismo tiempo
activando el resto de los cimingenos
pancreticos como el quimotripsingeno, la
proelastasa, carboxipeptidasa, elastasa,
quimiotripsina, profosfolipasa A2 y fosofolipasa
A2.19
Los mecanismos celulares responsables de la
activacin de los cimgenos contenidos en la
clula acinar no se han definido totalmente, sin
embargo, existen modelos experimentales donde
se han podido identificar varios de estos
mecanismos:12
Hiptesis de colocalizacin: plantea que el
evento inicial es el bloqueo de la excrecin de los
cimgenos. Debido a que la sntesis es continua
al bloquearse su excrecin hay una acumulacin
progresiva de cimgenos que finalmente trae
como consecuencia la aproximacin y la fusin
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entre los grnulos de cimgeno y las enzimas
lisosomales en un proceso denominado
colocalizacin, esto conduce a que las enzimas
lisosomales como la catepsina B activen los
cimgenos a tripsina. Esta enzima inicia el dao
acinar pancretico. La retencin de los grnulos
de cimgeno posiblemente se debe a una
alteracin en la red de filamentos de actina que
facilitan las funciones de secrecin. Otras
hiptesis diferentes a la colocalizacin de los
cimgenos incluyen la activacin de estos por los
neutrfilos polimorfonucleares.14
Diversos mecanismos se han propuesto para
explicar la activacin del tripsingeno por la
catepsina B al mezclarse con esta. Primero,
aunque las enzimas lisosomales son usualmente
separadas de los cimgenos digestivos en el
complejo de Golgi, cuando el pncreas secreta su
contenido exocrino a travs del compartimiento
secretor, este siempre lleva en s algunas
enzimas lisosomales. En segundo lugar, los
organelos contienen dos familias de enzimas que
pueden fundirse dentro de estos.12
Sin embargo, este mecanismo de activacin del
tripsingeno por las enzimas lisosomales por s
solo no explica el inicio del dao de la clula
acinar, tambin se plantea la existencia de una
disminuida secrecin de protenas por las clulas
acinares, desde comienzos de la pancreatitis, lo
que tiene una funcin crtica de la enfermedad.
La secrecin reducida de protenas puede ser
resultado de la altercacin del citoesqueleto
actino apical, lo que se explica porque, cuando
las condiciones que originan la activacin del
cimgeno mantienen la secrecin intacta de
protenas estas no originan lesin de la clula
acinar o pancreatitis, lo que explica el efecto
protector de la secrecin proteica para mantener
la integridad celular. As, la activacin de las
enzimas y retencin de estas en la clula acinar
con disminucin de la secrecin proteica pueden
ser mecanismos necesarios para iniciar la
enfermedad.12
Otra hiptesis plantea que la inhibicin de la
secrecin se debe a una alteracin de los
procesos de secrecin, relacionada con protenas
denominadas SNARE localizadas en la membrana
celular.14
La clula acinar tiene varios mecanismos de
seguridad para evitar los efectos dainos de las
enzimas intracelulares activas. Dentro del
grnulo de cimgeno est el inhibidor secretorio
pancretico de tripsina.19 La tripsina es inactivada
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en la sangre por inhibidores circulantes como la
alfa 1-antitripsina, el inhibidor de C1 estearasa y
por una proteasa inhibidora (alfa
2-macroglobulina).4 Cuando estos mecanismos
protectores son saturados, las enzimas activas se
liberan de los organelos unidos a las membranas,
que degradan las protenas celulares y causan la
muerte de la clula. Este proceso se llama
autodigestin, que tambin involucra la
liberacin de muchas sustancias perjudiciales.19
Uno de los mecanismos propuestos viene dado
por el incremento de calcio citoplasmtico, el que
acta como cofactor o mediador de muchas de
las reacciones fisiolgicas en el interior de la
clula acinar, para regular los estmulos
neurohumorales. 1 2 Este se ha asociado a la
activacin de cimgenos, pero la base de esta
asociacin es desconocida. Una explicacin
posible es que el calcio excesivo origina fusin
entre las diferentes clases de organelos y de esta
manera genera nuevos organelos que soportan
las condiciones para la activacin del cimgeno.14
Generacin y liberacin de mediadores
proinflamatorios y proapoptticos. Generacin de
citoquinas y quimoquinas.
Dos caractersticas claves de la pancreatitis
aguda son la inflamacin y la muerte celular. La
activacin y la incorporacin neutroflica son
caractersticas tempranas de la enfermedad y se
correlacionan con la severidad de esta.12
La injuria inicial sobre las clulas acinares
pancreticas induce la sntesis y liberacin de
citoquinas que aumentan el reclutamiento de
neutrfilos y macrfagos que a su vez aumentan
la injuria pancretica y aumentan la produccin
de sustancias proinflamatorias como el factor de
necrosis tumoral alfa y de interleuquinas (IL 1,
IL2, IL6).14
El dao de la clula acinar es seguida de una
cascada proinflamatoria que lleva a la necrosis
pancretica, al sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica (SIRS) y a la disfuncin de
rganos distantes. Las quimocinas
(chemokines: chemoattractant cytokines) se
relacionan a citocinas altamente conservadas
con propiedad de quimiotaxis que orquestan la
migracin de los leucocitos a sitios de
inflamacin. Durante la pancreatitis aguda
experimental, las citocinas como el factor de
necrosis tumoral alfa (FNT-), la interleucina 1
(IL-1) y la quimocina protena 1- quimiotctica
de los monocitos (MCP-1) regulan a la alta su
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mRNA en el pncreas, mediante la va de
sealizacin intracelular p38MAPK
(protein-cinasa activada por mitgeno p38) junto
con el FN-kB (factor nuclear-kB) que se une al
DNA para expresar el mRNA. Las principales
clulas inmunes residentes en el pncreas son
los macrfagos y en menor proporcin los
linfocitos T. La produccin de citocinas y
quimocinas en las clulas acinares activa a estas
clulas inmunes, produciendo ms interleucinas
y quimocinas que atraen leucocitos
polimorfonucleares (PMNs), monocitos y linfocitos,
perpetuando as el dao local y la respuesta
sistmica. Los linfocitos CD4 auxiliares (Th 1)
producen las citocinas proinflamatorias que
causan dao tanto a nivel local como sistmico.
El D40 es un receptor que pertenece a la familia
de receptores del FNT- que se encuentra en los
linfocitos T y que induce la produccin de
citocinas y quimocinas al unirse a su ligando
CD40L. Adems, su bloqueo ha demostrado que
disminuye el dao pancretico.20
El factor activador plaquetario o PAF es
producido por una variedad de clulas que
incluyen los macrfagos, monocitos, PMNs,
plaquetas y el endotelio. Recluta clulas
inflamatorias que liberan citocinas, lo cual
amplifica la reaccin inflamatoria.12
La sustancia P tiene efectos inflamatorios al
unirse a su receptor neurocinina-1 o NK1R, y en
modelos experimentales en ratas se ha
encontrado un aumento de la sustancia P en las
clulas acinares, as como una mayor expresin
del receptor NK1R. Estudios en ratas con
deficiencia gentica del receptor han mostrado
una disminucin en la agregacin de PMNs y en
el dao pulmonar asociado, por lo que se ha
especulado que la sustancia P agrava el dao de
la clula acinar con el subsiguiente incremento
de mediadores proinflamatorios liberados desde
el pncreas.19
Efectos sistmicos de mediadores
proinflamatorios y antiinflamatorios
Despus de la activacin temprana del
tripsingeno con dao a la clula acinar y
produccin de citocinas por el pncreas, la
pancreatitis puede evolucionar a la respuesta
sistmica inflamatoria y disfuncin orgnica
mltiple que conlleva a una morbilidad y
mortalidad alta. Debido a que la respuesta
inflamatoria empieza en el pncreas y que se ha
demostrado que la fosfolipasa A2 pancretica
inicia la lesin pulmonar, se pens que se trataba
39 marzo 2017 | Volumen 7 | Numero 1
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de una respuesta sistmica diferente conocida
como Pancreatitis Inflammatory Response
Syndrome (PIRS). Sin embargo, se ha
comprobado que esta respuesta no es diferente
al de otras patologas.20
Papel de la fosfolipasa A2: entre las enzimas
liberadas durante la pancreatitis aguda, la
fosfolipasa es una de las de mayor relevancia. La
tipo 1 se origina en el pncreas y la tipo 2 es un
reactante de fase aguda. La fosfolipasa induce
dao celular al convertir la lecitina de la
membrana celular en lisolecitina, que es un
compuesto ms txico. Al actuar sobre los
fosfolpidos daa el surfactante pulmonar, lo que
produce la falla pulmonar observada en la
pancreatitis.20
Mecanismos de muerte celular
En la pancreatitis aguda se han identificado dos
mecanismos de muerte celular: la apoptosis y la
necrosis. La apoptosis es denominada tambin
como muerte celular programada, en condiciones
fisiolgicas controla la normal hemostasis de los
tejidos, pero en condiciones patolgicas como la
pancreatitis aguda, este tipo de muerte celular
tambin se puede presentar. Las clulas que
inician este proceso son reconocidas y
eliminadas por los macrfagos, proceso en el que
no hay rompimiento ni liberacin del contenido
celular al espacio extracelular por lo cual induce
mnima inflamacin.21
La necrosis es el segundo mecanismo de muerte
celular en la pancreatitis aguda, se presenta
exclusivamente en condiciones patolgicas, y
produce disfuncin mitocondrial severa, ruptura
de la membrana plasmtica y liberacin de los
constituyentes al espacio extracelular, se asocia
con marcada respuesta inflamatoria; en la
necrosis se encuentra una mayor disfuncin
mitocondrial manifestada por una mayor
deplecin de ATP.21
Un dao en las clulas acinares pancreticas
induciran la liberacin de mediadores qumicos
que aumentaran el reclutamiento de neutrfilos
y macrfagos hacia la zona lesionada,
aumentando la injuria pancretica y la
produccin de sustancias proinflamatorias.
Eventos pancreticos y peripancreticos
Edema
La permeabilidad capilar aumentada y la presin
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onctica del tejido potencialmente aumentada
conducen temprano al edema pancretico. Tales
cambios pueden contribuir a disminuir el flujo de
sangre pancretico por la compresin de
estructuras vasculares y el volumen intravascular
decreciente.12
Cambios vasculares y generacin de radicales
libres
La lesin endotelial, el vasoespasmo y la
trombosis vascular pueden ocurrir en la
pancreatitis aguda. Los cambios en la perfusin
pancretica pueden tener dos consecuencias
fatales. El vasoespasmo a medida que se
incrementa en la circulacin conduce a la
perfusin-lesin reperfusin y a la generacin de
radicales libres. La isquemia y la prdida de la
perfusin conducen a la muerte celular. 12 Los
radicales libres de oxgeno se han implicado
como un factor importante en la patognesis y
progresin de la pancreatitis aguda, al atacar
directamente lpidos y protenas de las
membranas biolgicas e indirectamente sobre la
cascada del cido araquidnico. Inducen la
produccin de tromboxano, el cual disminuye la
circulacin por sus efectos vasoconstrictores y de
agregante plaquetario. Tambin producen
leucotrienoB4, el cual promueve la activacin de
leucocitos con descarga de enzimas lisosomales.
Los marcadores de dao oxidativo incluyen:
disminucin del alfa-tocoferol, protenas
carbonilo que indican oxidacin de protenas,
cido tiobarbitrico reactivo indicando oxidacin
de lpidos y la mieloperoxidasa de los neutrfilos.
Estos marcadores tambin se han asociado a la
gravedad de la pancreatitis.20
Cambios en la permeabilidad de la clula y
paracelular
La prdida de la estructura celular que forma
sellos apretados, conocida como uniones
cerradas, puede ocurrir en las clulas acinar y
del conducto. Este acontecimiento temprano
(primeros 30 min) est asociado con la ruptura
del citoesqueleto de la actina, un ancla para las
uniones cerradas. Estas disrupciones permiten
el paso del contenido de los conductos
pancreticos al filtrarse hacia el espacio
intersticial. Estos cambios contribuyen a un
rpido incremento de los niveles sricos de las
enzimas pancreticas y a la disminucin rpida
de la secrecin pancretica observada a
comienzos de la enfermedad. Adems, los
cimgenos que entran en el espacio intersticial
pueden experimentar activacin.12
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Eventos sistmicos y locales
Dos procesos principales conducen a la muerte
en la pancreatitis aguda: las muertes tempranas
se deben al fallo multiorgnico y las muertes
tardas por el fallo orgnico u olas necrosis
infectadas.12
El sndrome de respuesta inflamatoria sistmica
est asociado con la pancreatitis severa.12 Esto
puede conducir a una falla cardiocirculatoria con
hipotensin y choque cardiognico, insuficiencia
respiratoria, insuficiencia renal y fallo
multiorgnico (FMO). Otras complicaciones
sistmicas son las hemorragias digestivas, las
alteraciones de la coagulacin y el leo paraltico.18
Los pulmones son en particular sensibles a esta
lesin y el desarrollo de sndrome de distress
respiratorio del adulto a menudo indica
enfermedad severa.12
Los locales corresponden a las complicaciones en
el espacio retroperitoneal y cavidad abdominal.
Ellas son: la obstruccin duodenal, la obstruccin
de la va biliar, y en particular las complicaciones
de la necrosis pancretica.18
Mecanismo de accin del alcohol en la
pancreatitis crnica
La historia natural de la pancreatitis crnica es
difcil de caracterizar debido a su variabilidad de
presentacin y la inaccesibilidad relativa del
pncreas para el estudio histolgico. Los estudios
sobre toxicidad inducida por alcohol en el hgado
postulan que el alcohol puede ser metabolizado
por las clulas pancreticas para generar
metabolitos que median cambios en los
organelos. 12 El pncreas tiene la capacidad
enzimtica de metabolizar el alcohol de forma
eficiente por dos vas. La principal va metablica
en el pncreas es la no oxidativa que produce
steres de colesterol y steres de cidos grasos,
que aumentan el estrs oxidativo y la fragilidad
de las membranas lisosomales y de los grnulos
de cimgeno facilitando la activacin enzimtica
intracelular temprana. La segunda es la va
oxidativa, que produce acetaldehdo el cual
activa las clulas estrelladas conduciendo fibrosis.
Adicionalmente el alcohol, el acetaldehdo y los
metabolitos de la va no oxidativa aumentan los
niveles de citoquinas que favorecen la
necroinflamacin y tambin estimulan las clulas
estrelladas.22
El conocimiento de la patognesis de la
pancreatitis crnica ha tenido grandes avances
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en los ltimos aos, (el concepto de
necrosis-fibrosis), respecto a la descripcin de los
mecanismos fisiopatolgicos responsables de la
fibrosis (un rasgo constante de la pancreatitis
crnica) que sigue a los repetidos ataques del
proceso necroinflamatorio.12
Menos de 10 % de las personas que beben
alcohol en exceso desarrolla pancreatitis. En
conjunto, estos hallazgos sugieren que hay otros
factores que interactan para aumentar la
toxicidad del etanol in vivo.12
Existen diferentes hiptesis sobre cmo el uso
excesivo de alcohol produce la pancreatitis
crnica:
1. El alcohol acta directamente sobre las
clulas pancreticas, produciendo una
activacin prematura intracelular de las
enzimas pancreticas que provoca la
autodigestin de la glndula.2 En los
modelos animales, las dosis pequeas de
etanol inducen el CYP2E1, lo que
aumenta la toxicidad de otras sustancias
qumicas a las que est expuesto el
animal. El CYP2E1 es la va principal que
metaboliza el etanol durante la ingestin
excesiva crnica, pero esta va libera
radicales libres de oxgeno.12
2. El consumo de alcohol facilita la
formacin de tapones de protenas
debido al aumento total de concentracin
de protenas del jugo pancretico en los
alcohlicos. Estos tapones son el
resultado del exceso de secrecin de
glucoprotena-2. (esta protena tiene una
propiedad nica de agregacin propia y
es un importante constituyente de los
tacos de protenas). Los tapones de
protenas obstruyen los pequeos
conductos pancreticos, causando la
rotura de estos y la salida de enzimas
activadas al tejido glandular,
producindose la inflamacin y
autodigestin de la glndula.2
3. Tambin puede haber una deficiencia de
litostatina, llamada tambin protena
clculo pancretica (es de 14,000 Dalton)
que es secretada por clulas acinares.
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Esta protena es capaz de inhibir la
formacin de cristales de carbonato de
calcio, con una propensin a su
precipitacin por lo que puede
predisponer al desarrollo de tapones y
clculos intraductales.19
4. Las clulas estrelladas del pncreas son
activadas directamente por el alcohol,
produciendo inflamacin y necrosis del
pncreas. Estas clulas estrelladas
activadas, tambin son las responsables
de la marcada fibrosis y la estrechez de
los conductos pancreticos.2
5. Las endotoxinas representan un factor
ms plausible y relevante como
disparador de pancreatitis alcohlicas,
esto se debe a:
Aumento de la permeabilidad con traslocacin
de bacterias gramnegativas como la
Escherichia coli, a travs de la barrera mucosa
tanto en animales de experimentacin como en
humanos.12
Aumento de los plasmoliposacridos
(lipopolisacridos una endotoxina que es
componente de las clulas de la pared
bacteriana) con niveles muy altos tanto en
bebedores crnicos como despus de una
ingestin alcohlica, comparados con los no
bebedores.12
La endotoxemia es predictiva de la severidad
de los derivados de la pancreatitis aguda
(independiente de la causa). Son interesantes
las observaciones de algunos autores sobre el
importante efecto necroinflamatorio del
pncreas por la inyeccin de lipopolisacridos
en ratas alimentadas con alcohol y ms
importante la aparicin de dao progresivo con
aparicin de fibrosis en ratas bajo inyecciones
repetidas de lipopolisacaridos.12
1. En estos mecanismos, tambin se invocan
factores genticos mutantes:
Algunos estudios han encontrado en menor
proporcin otras mutaciones en el SPINK1 en
pancreatitis crnica relacionada con alcohol).22
Se han descrito diferentes mutaciones que
pueden afectar la funcin del CFTR que alteran
la formacin del lquido pancretico,
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produciendo un lquido viscoso, con aumento
de la formacin de tapones proteicos y
posteriormente de clculos intraductales.
Adems, la baja concentracin de bicarbonato
disminuye el PH y favorece la activacin
enzimtica que ocasiona dao pancretico. El
CFTR es una protena transmembrana para la
secrecin de cloro y bicarbonato que se localiza
en la regin centroacinar y regin proximal de
los conductos pancreticos que permite la
secrecin de lquidos y electrolitos.22
Fisiopatologa de la pancreatitis crnica
La clasificacin de Marsella revisada en Roma
1984 y 1988 defini claramente el trmino de
pancreatitis crnica desde el punto de vista
clnico:12
La pancreatitis crnica se caracteriza por dolor
abdominal recurrente o persistente aunque a
veces puede ser indolora, signos de insuficiencia
como esteatorrea o diabetes pueden estar
presentes. Morfolgicamente la pancreatitis
crnica est caracterizada por una esclerosis
irregular con destruccin y prdida permanente
del parnquima exocrino que puede ser focal,
segmentario o difuso. Estos cambios se asocian
con varios grados de dilatacin de segmentos del
sistema ductal. La dilatacin del ducto principal
(Wirsung) o sus ramas pueden ocurrir a la vez o
independientemente. La causa de dilatacin no
es obvia, pero a menudo est asociada a
estenosis u obstruccin por grumos de protenas
o calcificaciones. Puede haber todo tipo de
clulas inflamatorias en diferentes grados, as
como edema o necrosis focal, quistes o
seudoquistes con o sin infeccin, comunicantes o
no con los conductos. Comparados con la
destruccin acinar, los islotes de Langerhans
estn relativamente conservados. Basados en los
cuadros estructurales predominantes se puede
utilizar estos trminos descriptivos:12
Pancreatitis crnica con necrosis focal.
Pancreatitis crnica con fibrosis segmentaria o
difusa.
Pancreatitis crnica con o sin calcificaciones.12
Fibrognesis pancretica
En la actualidad, uno de los mayores avances en
la fisiopatologa de la pancreatitis crnica es el
descubrimiento del papel que tienen las clulas
estrelladas en la fibrosis pancretica. Las clulas
estrelladas derivan su nombre por su morfologa
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en forma de estrella. Tambin se encuentran en
otros rganos como rin, pulmn e hgado y se
han relacionado con enfermedades que cursan
con fibrosis como la cirrosis. En el pncreas se
localizan en la porcin exocrina, especialmente
los espacios periacinar, perivascular y periductal,
en condiciones normales, por sus propiedades
contrctiles ayudan a regular las presiones en
estos compartimentos, adems pueden
contribuir a mantener la matriz extracelular y
tienen capacidades limitadas de migracin y
proliferacin.22
En cuanto a su origen, algunos estudios sugieren
que provienen de la mdula sea en un
porcentaje importante, son clulas que tienen un
estado basal de reposo y un potencial de
trasformacin a clulas activadas similares a los
miofibroblastos.22
En condiciones basales tienen la propiedad de
acumular grasa en su citoplasma. Al ser
activadas pierden su contenido de grasa,
adoptan una morfologa similar a los
miofibroblastos y expresan alfa SMA (alfa actina
de msculo liso) y protenas de matriz
extracelular (colgeno tipo I, III y fibronectina).22
De acuerdo a la hiptesis conocida como
necrosis-fibrosis, se plantea que la necrosis y la
inflamacin pancretica son procesos que
activan las clulas estrelladas. Existen dos vas
de activacin, la primera, por factores liberados
por otros tipos de clulas denominados
sarracinos provenientes de las clulas acinares,
los leucocitos y las clulas endoteliales que
liberan citoquinas como la IL 1, IL 6, IL 10,
factores de necrosis tumoral alfa, angiotensina II,
endotelina I y radicales de oxgeno en respuesta
a la injuria pancretica. La segunda va de
activacin es por las mismas clulas estrelladas
por factores denominados autocrinos por medio
de molculas proinflamatorias que adems
aumentan la secrecin de colgeno y la
expresin de factor de crecimiento transformante
B1 (TGF-B1) y endotelina que estimulan la
migracin, la contraccin y la liberacin de
sustancias proinflamatorias, perpetuando sus
efectos aun cuando el estmulo inicial haya
terminado, favoreciendo el desarrollo progresivo
de fibrosis.12
En condiciones autolimitadas como la
pancreatitis aguda, las clulas estrelladas
contribuyen a la formacin de la matriz
provisional, facilitan la proliferacin celular, la
migracin y el ensamblaje del parnquima
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pancretico. Los procesos de activacin
progresivamente desaparecen una vez que cesa
la injuria y las clulas sufren procesos de
apoptosis o de inactivacin permitiendo la
normal reparacin del tejido pancretico. En
condiciones como la pancreatitis crnica, el dao
repetitivo o persistente lleva a una activacin
continua de las clulas estrelladas que
finalmente conduce a fibrosis de la glndula. En
la actualidad se considera que la activacin de
las clulas estrelladas tiene un papel
fundamental en la extensa fibrosis que
acompaa a la pancreatitis crnica y a la prdida
de sus funciones exocrinas.23
Variacin de la calidad de la secrecin
pancretica
Los conductos pancreticos tienen tres funciones
principales:
1. Proveer soporte estructural para el tejido
acinar pancretico.
2. Transportar las enzimas producidas en el acino.
3. Secretar lquido y bicarbonato a una
concentracin seis veces mayor a la
concentracin plasmtica. 2 2
El pncreas humano produce alrededor de 2,5
litros de lquido diario que caractersticamente es
isotnico, con una alta concentracin de
bicarbonato (HCO3-) de 140 mmol/L y una
relativa baja concentracin de cloruro (CL-) de 20
mmol/L y un PH 7,5-8,0. Su principal funcin es
contrarrestar el cido gstrico que ingresa al
duodeno, adems solubiliza macromolculas
previniendo la agregacin de enzimas digestivas
y mucinas. El principal control en su secrecin es
por va neurohormonal por estimulacin vagal y
por la hormona secretina liberada por las clulas
duodenales en respuesta a la presencia de cido.24
La secrecin de cloruro es muy importante en
conductos proximales por un receptor
denominado regulador de conductancia
transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR),
que es un canal de transporte que depende de
AMP cclico, y que tambin puede transportar
bicarbonato.22
La hipersecrecin de protenas de las clulas
acinares en la ausencia de aumento de secrecin
de bicarbonato de las clulas del ductos es
caracterstica de la pancreatitis crnica. Tapones
formados por la precipitacin de protenas en el
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ductos interlobulares e intralobular son hallados
tempranamente. Los tapones son inicialmente
compuestos por degeneracin celular, los cuales
contienen mltiples protenas incluyendo
enzimas digestivas secretadas, glicoprotenas y
mucopolisacridos cidos. La precipitacin de
calcio en el tapn resulta en la formacin de
clculos intraductales.19
Se ha demostrado que la concentracin de
protenas en el jugo pancretico en los pacientes
con pancreatitis crnica inducida por alcohol y en
aquellos con alto consumo de alcohol y sin
pancreatitis es mayor que lo normal, mientras
que la concentracin de bicarbonato es menor.19
Eventos en las clulas acinares
La inmunocitoqumica da informacin valiosa
sobre el desarrollo de la pancreatitis crnica. Las
clulas acinares, que al principio de la
enfermedad estn hiperplsicas, expresan una
gran cantidad de monooxigenasas del citocromo
P450, al igual que los islotes de Langerhans
proliferados y los hepatocitos. El citocromo P450
metaboliza los productos qumicos lipoflicos
(xenobiticos) del medio ambiente. En la primera
fase, la enzima utiliza los radicales libres de
oxgeno para hidroxilar el sustrato, el que, en
general, luego se somete a las reacciones de
conjugacin de la segunda fase, a menudo con
glutatin, y es catalizado por la glutatin
transferasa. La denominada induccin enzimtica
puede estar acompaada por la expansin del
retculo endoplsmico, para que, al menos
inicialmente, la clula segregue ms de sus
productos normales. Sin embargo, esta reaccin
de defensa falla si el proceso de la primera fase
(por ejemplo, CYP2E1, CYP1A e isoformas CYP3A1)
produce un metabolito xenobitico reactivo. Las
lesiones de la clula dependen de si existen o no
medios de defensa suficientes para los radicales
libres de oxgeno y las especies reactivas
xenobiticos: enzimas antioxidantes (incluida la
glutatin peroxidasa selenio-dependiente),
glutatin transferasa, glutatin y cido ascrbico
(la forma biolgica activa de la vitamina C, que
puede sustituir a la glutamina). La
inmunoqumica muestra que estos mecanismos
de defensa no son suficientes para satisfacer el
aumento de la carga oxidante en las clulas
acinares, por lo tanto, muestran signos de estrs
electroflico como el exceso de lipofuscina y la
microvesiculacin citoplasmtico.12
El rasgo ms sobresaliente en la pancreatitis
crnica es la marcada fibrosis que se observa en
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la glndula, producida por la continua activacin
de las clulas estrelladas, lo que explica la
hiptesis conocida como necrosis-fibrosis.
La presente investigacin pudo demostrar los
mecanismos actuales que explican la
etiopatogenia y fisiopatologa en que se
manifiesta la pancreatitis aguda y crnica
causada por el alcoholismo. Tambin se
enunciaron los mecanismos bioqumicos y
celulares implicados en la gnesis de esta
patologa, que aunque estudiada, constituye un
problema a resolver por el mdico general.
CONCLUSIONES
Las clulas pancreticas tienen varios
mecanismos de seguridad, cuando estos son
saturados, las enzimas intracelulares activadas
se liberan y producen autodigestin del tejido
pancretico. El pncreas degrada el alcohol tanto
por metabolismo oxidativo como por
metabolismo no oxidativo, sintetizando
acetaldehdo y steres de colesterol y de cidos
grasos por cada va, respectivamente. El alcohol
incrementa la secrecin pancretica, produce
espasmo o edema del esfnter de Oddi, adems
de estimular la formacin de tapones proteicos,
provocando un aumento de la presin en el
conducto pancretico. Los productos finales del
metabolismo del alcohol causan aumento de los
radicales libres, edema pancretico, activacin
de la tripsina intracelular, y la induccin de
factores de transcripcin proinflamatorios, que
estimulan a las clulas estrelladas conduciendo a
una respuesta inflamatoria sistmica e
insuficiencia orgnica.
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