Analisis statistik

Kami memperkirakan bahwa dengan 260 pasien, penelitian ini memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi
pengurangan absolut 15 persen poin dalam tingkat kegagalan pengobatan pada kelompok amoksisilin-
klavulanat dibandingkan dengan kelompok plasebo, dengan asumsi tingkat kegagalan pengobatan 25%
Pada kelompok plasebo, dengan kesalahan tipe I 0,05. Kami merencanakan untuk mendaftarkan 320
pasien untuk memperhitungkan kemungkinan penarikan 20% dari penelitian ini.

Metode Kaplan-Meier digunakan untuk menganalisis data time-to-event dengan menggunakan uji log-
rank; Rasio hazard dan confidence interval dihitung berdasarkan model regresi Cox. Hasil kategoris
dibandingkan dengan penggunaan uji chi-kuadrat. Uji t Student digunakan untuk membandingkan
mean. Absolut persentase poin perbedaan tingkat dan 95% interval kepercayaan disediakan.

Semua analisis dilakukan pada data dari populasi intention-to-treat. Semua nilai P yang dilaporkan dua
sisi dan belum disesuaikan untuk beberapa pengujian. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan
software SPSS, versi 16.0.

Hasil sekunder, yang dinilai oleh dokter studi, adalah waktu untuk memulai pengobatan penyelamatan
dan pengembangan otitis media akut kontralateral. Data penggunaan agen analgesik atau antipiretik,
ketidakhadiran anak dari penitipan anak dan orang tua dari pekerjaan, dan resolusi setiap gejala
didasarkan pada rekaman di buku harian. Hasil pengobatan, pada akhir kunjungan pengobatan,
didasarkan pada penilaian orang tua terhadap kondisi keseluruhan anak seperti yang dilaporkan ke
dokter studi dan tanda otoskopi. Kejadian buruk dipastikan berasal dari entri oleh orang tua di buku
harian dan dari laporan oleh dokter studi setelah mereka menanyai orang tua.

Analisis statistik

Kami memperkirakan bahwa dengan 260 pasien, penelitian ini memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi
pengurangan absolut 15 persen poin dalam tingkat kegagalan pengobatan pada kelompok amoksisilin-
klavulanat dibandingkan dengan kelompok plasebo, dengan asumsi tingkat kegagalan pengobatan 25%
Pada kelompok plasebo, dengan kesalahan tipe I 0,05. Kami merencanakan untuk mendaftarkan 320
pasien untuk memperhitungkan kemungkinan penarikan 20% dari penelitian ini.
Metode Kaplan-Meier digunakan untuk menganalisis data time-to-event dengan menggunakan uji log-
rank; Rasio hazard dan confidence interval dihitung berdasarkan model regresi Cox. Hasil kategoris
dibandingkan dengan penggunaan uji chi-kuadrat. Uji t Student digunakan untuk membandingkan
mean. Absolut persentase poin perbedaan tingkat dan 95% interval kepercayaan disediakan.

Semua analisis dilakukan pada data dari populasi intention-to-treat. Semua nilai P yang dilaporkan dua
sisi dan belum disesuaikan untuk beberapa pengujian. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan
software SPSS, versi 16.0.

Menyembunyikan

Hasil

Pelajarilah Pasien

Populasi intention-to-treat terdiri dari 319 pasien - 161 pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan 158
pada kelompok plasebo ( Gambar 1 Gambar 1Pendaftaran, Pengacakan, dan Tindak Lanjut Pasien
Studi.Dan Tabel 1 Tabel 1Karakteristik Baseline yang Dipilih dari Populasi Intention-to-Treat.). Tingkat
kepatuhan terhadap obat penelitian sekitar 94% seperti yang dinilai sesuai dengan catatan harian dan
sekitar 99% dinilai berdasarkan jumlah obat penelitian yang dikembalikan, tanpa perbedaan yang
signifikan antara kelompok.

Hasil Primer

Kegagalan pengobatan terjadi pada 30 dari 161 anak (18,6%) yang menerima amoxicillin-clavulanate dan
di 71 dari 158 anak-anak (44,9%) yang menerima plasebo (P <0,001). Analisis Kaplan-Meier menunjukkan
bahwa pemisahan antara kurva untuk kedua kelompok sudah terlihat pada kunjungan pertama yang
dijadwalkan, pada hari ke 3 ( Gambar 2A Gambar 2Kurva Kaplan-Meier untuk Waktu Pengobatan
Kegagalan dan Pengobatan Penyelamatan.). Saat itu, 13,7% anak-anak di kelompok amoksisilin-
klavulanat dan 25,3% pada kelompok plasebo mengalami kegagalan pengobatan. Pemisahan antara
kurva terus melebar selama tindak lanjut berikutnya dan memuncak pada kunjungan akhir pengobatan
pada hari ke 8. Secara keseluruhan, amoxicillin-clavulanate mengurangi risiko kegagalan pengobatan
sebesar 62% (rasio hazard, 0,38; 95% Interval kepercayaan [CI], 0,25 sampai 0,59; P <0,001). Untuk
menghindari kegagalan pengobatan pada 1 anak, 3,8 anak-anak (95% CI, 2,7 sampai 6,2) perlu diobati
dengan amoxicillin-clavulanate. Masing-masing dari enam komponen hasil primer jarang terjadi pada
kelompok amoksisilin-klavulanat daripada kelompok plasebo ( Gambar 3 Gambar 3Perbedaan Mutlak
antara Amoxicillin-Clavulanate dan Kelompok Placebo dalam Tingkat Kumulatif Hasil Primer dan
Sekunder.). Penentuan kegagalan pengobatan didasarkan pada keseluruhan kondisi pada 27 anak-anak
pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan 48 pada kelompok plasebo;Pada kondisi keseluruhan dan
tanda otoskopi pada 0 dan 6 anak dalam dua kelompok; Pada tanda otoskopi pada 2 dan 15 anak; Dan
dengan alasan apapun untuk menghentikan penelitian obat pada 1 dan 2 anak-anak, masing-masing
(Tabel 2 di Lampiran Tambahan ). Dalam sebuah analisis subkelompok, efek pengobatan serupa pada
anak-anak dengan otitis media akut unilateral dan pada mereka dengan otitis media akut bilateral (Tabel
3 dalamLampiran Tambahan ).

Hasil Sekunder

Pengobatan penyelamatan dimulai pada 11 dari 30 anak-anak di kelompok amoksisilin-klavulanat

(36,7%) dan 53 dari 71 anak-anak di kelompok plasebo (74,6%) yang mengalami kegagalan pengobatan
(P <0,001). Kebutuhan untuk pengobatan penyelamatan menurun sebesar 81% dengan amoksisilin-
klavulanat dibandingkan dengan plasebo (rasio hazard, 0,19; 95% CI, 0,10 sampai 0,36; P <0,001)
( Gambar 2B ). Dengan demikian, diperlukan penanganan penyelamatan pada kasus 6,8% dan 33,5% dari
semua anak pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan kelompok plasebo masing-masing ( Gambar 3 ,
dan Tabel 2 pada Lampiran Tambahan ).

Media otitis akut kontralateral berkembang pada 13 dari 159 anak-anak di kelompok amoksisilin-
klavulanat (8,2%) dan 29 dari 156 anak-anak di kelompok plasebo (18,6%) untuk siapa data tersedia (P =
0,007) ( Gambar 3 ). Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam penggunaan agen
analgesik atau antipiretik (Gambar 3 ). Di antara anak-anak yang menerima agen analgesik atau
antipiretik, rata-rata lamanya pengobatan adalah 3,6 hari dan 3,4 hari pada kelompok amoxicillin-
clavulanate dan plasebo masing-masing (P = 0,45). Ketidakhadiran dari penitipan anak dilaporkan untuk
107 dari 672 hari follow-up (15,9%) di antara peserta perawatan anak dalam kelompok amoxicillin-
clavulanate dan untuk 144 dari 568 hari follow-up (25,4%) di antara peserta perawatan diare pada
plasebo. Kelompok (pengurangan 9,4 persen poin dengan amoksisilin-klavulanat; CI 95%, -13,9 sampai
-4,9; P <0,001).Orangtua dari peserta penitipan anak dalam kelompok amoxicillin-clavulanate
melewatkan waktu kerja yang jauh lebih sedikit daripada orang tua dari peserta perawatan di kelompok
plasebo (81 hari [12,1%] dibandingkan 101 hari [17,8%], penurunan 5,7 poin persentase ; 95% CI, -9,7
sampai -1,8; P = 0,005).
Pada akhir kunjungan pengobatan, ada hasil pengobatan yang secara signifikan lebih baik sehubungan
dengan kondisi keseluruhan dan tanda otoskopi dengan amoksisilin-klavulanat dibandingkan dengan
plasebo (P <0,001 untuk kedua hasil) ( Gambar 4 Gambar 4Kondisi Keseluruhan Anak dan Tanda
Otokopi di Akhir Pengobatan.).Kondisi keseluruhan tidak membaik atau telah memburuk pada 11 anak
(6,8%) pada kelompok amoksisilin-klavulanat, dibandingkan dengan 47 anak-anak (29,7%) pada
kelompok plasebo (22,9 persen lebih sedikit dengan amoksisilin-klavulanat; CI 95% 31,4 sampai
-14,4). Tanda-tanda iritasi otot tidak membaik atau memburuk pada 8 anak-anak (5,0%) dan 60 anak-
anak (38,0%) pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan plasebo masing-masing (penurunan 33,0
persen poin dengan amoxicillin-clavulanate; 95% CI, -42,0 Ke -24.0). Pada 1 anak (0,6%) pada kelompok
amoxicillin-clavulanate dan 10 anak-anak (6,3%) pada kelompok plasebo, baik keseluruhan kondisi dan
tanda otoskopi telah memburuk (penurunan 5,7 persen poin dengan amoksisilin-klavulanat; CI 95%, - 9,7
sampai -1,7), sedangkan 13 anak (8,1%) pada kelompok amoksisilin-klavulanat dan 4 (2,5%) pada
kelompok plasebo benar-benar sehat berkenaan dengan keseluruhan kondisi dan tanda otoskopi
(meningkat 5,5 poin persentase dengan amoksisilin- Klavulanat; 95% CI, 0,6 sampai 10,5).

Pengobatan dengan amoksisilin-klavulanat secara signifikan mempercepat resolusi demam, kurang nafsu
makan, penurunan aktivitas, dan mudah tersinggung. Efek pengobatan terhadap resolusi demam sudah
terlihat 6 jam setelah dosis pertama diberikan, dan efeknya pada resolusi gejala nafsu makan yang buruk,
penurunan aktivitas, dan iritabilitas terlihat pada hari studi kedua. Tidak ada efek signifikan dari
amoxicillin-clavulanate pada resolusi nyeri telinga seperti yang dilaporkan oleh orang tua, sakit telinga
seperti yang dilaporkan oleh anak-anak, gosok telinga, tidur gelisah, atau tangisan yang berlebihan
(Gambar 2 di Lampiran Tambahan ).

Setelah akhir masa studi-pengobatan, anak-anak yang telah menerima amoksisilin-klavulanat memiliki
lebih sedikit bakteri patogen di nasofaring dibandingkan anak-anak yang telah menerima plasebo (Tabel
4 di Lampiran Tambahan ). Namun, resistensi antimikroba diidentifikasi dari sampel nasofaring dari satu
anak pada kelompok amoksisilin-klavulanat. Pada hari-hari penelitian 1 dan 8, kami mendeteksi adanya
isolatStreptococcus pneumoniae yang pertama kali menunjukkan resistansi menengah dan kemudian
menunjukkan ketahanan penuh terhadap penisilin.

Kejadian Buruk

Kejadian buruk terjadi pada 85 anak (52,8%) pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan pada 57 anak-
anak (36,1%) pada kelompok plasebo (meningkat 16,7 poin persentase dengan amoxicillin-clavulanate;
95% CI, 5,8 sampai 27,6; P = 0.003) ( Tabel 2 Tabel 2Kejadian Buruk). Tidak ada kasus mastoiditis. Dua
anak di kelompok plasebo memiliki infeksi parah - satu menderita bakteremia pneumokokus dan yang
lainnya mengalami pneumonia yang dipastikan secara radiografik. Efek samping yang paling umum
adalah diare, yang menyerang 77 anak (47,8%) pada kelompok amoksisilin-klavulanat dan 42 (26,6%)
pada kelompok plasebo (meningkat 21,2 poin persentase dengan amoksisilin-klavulanat; 95% CI, 10,6
sampai 31,9). Tidak ada diare berair atau berdarah yang dilaporkan, dan diare tidak mengakibatkan
penghentian penelitian obat. Eksim secara signifikan lebih umum terjadi pada kelompok amoksisilin-
klavulanat daripada kelompok plasebo. Anak-anak dengan infeksi berat dan perforasi pada membran
timpani diberi perawatan penyelamatan. Semua kejadian buruk lainnya diatasi secara spontan pada
kunjungan akhir pengobatan (hari ke 8), kecuali pada tiga anak dengan diare pada masing-masing
kelompok dan pada satu anak di kelompok plasebo dimana eksplan dikembangkan pada hari ke 8 dan
berlangsung selama 4 hari.

Pelajarilah Pasien

Populasi intention-to-treat terdiri dari 319 pasien - 161 pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan 158
pada kelompok plasebo ( Gambar 1 Gambar 1Pendaftaran, Pengacakan, dan Tindak Lanjut Pasien
Studi.Dan Tabel 1 Tabel 1Karakteristik Baseline yang Dipilih dari Populasi Intention-to-Treat.). Tingkat
kepatuhan terhadap obat penelitian sekitar 94% seperti yang dinilai sesuai dengan catatan harian dan
sekitar 99% dinilai berdasarkan jumlah obat penelitian yang dikembalikan, tanpa perbedaan yang
signifikan antara kelompok.

Hasil Primer

Kegagalan pengobatan terjadi pada 30 dari 161 anak (18,6%) yang menerima amoxicillin-clavulanate dan
di 71 dari 158 anak-anak (44,9%) yang menerima plasebo (P <0,001). Analisis Kaplan-Meier menunjukkan
bahwa pemisahan antara kurva untuk kedua kelompok sudah terlihat pada kunjungan pertama yang
dijadwalkan, pada hari ke 3 ( Gambar 2A Gambar 2Kurva Kaplan-Meier untuk Waktu Pengobatan
Kegagalan dan Pengobatan Penyelamatan.). Saat itu, 13,7% anak-anak di kelompok amoksisilin-
klavulanat dan 25,3% pada kelompok plasebo mengalami kegagalan pengobatan. Pemisahan antara
kurva terus melebar selama tindak lanjut berikutnya dan memuncak pada kunjungan akhir pengobatan
pada hari ke 8. Secara keseluruhan, amoxicillin-clavulanate mengurangi risiko kegagalan pengobatan
sebesar 62% (rasio hazard, 0,38; 95% Interval kepercayaan [CI], 0,25 sampai 0,59; P <0,001). Untuk
menghindari kegagalan pengobatan pada 1 anak, 3,8 anak-anak (95% CI, 2,7 sampai 6,2) perlu diobati
dengan amoxicillin-clavulanate. Masing-masing dari enam komponen hasil primer jarang terjadi pada
kelompok amoksisilin-klavulanat daripada kelompok plasebo ( Gambar 3 Gambar 3Perbedaan Mutlak
antara Amoxicillin-Clavulanate dan Kelompok Placebo dalam Tingkat Kumulatif Hasil Primer dan
Sekunder.). Penentuan kegagalan pengobatan didasarkan pada keseluruhan kondisi pada 27 anak-anak
pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan 48 pada kelompok plasebo;Pada kondisi keseluruhan dan
tanda otoskopi pada 0 dan 6 anak dalam dua kelompok; Pada tanda otoskopi pada 2 dan 15 anak; Dan
dengan alasan apapun untuk menghentikan penelitian obat pada 1 dan 2 anak-anak, masing-masing
(Tabel 2 di Lampiran Tambahan ). Dalam sebuah analisis subkelompok, efek pengobatan serupa pada
anak-anak dengan otitis media akut unilateral dan pada mereka dengan otitis media akut bilateral (Tabel
3 dalamLampiran Tambahan ).

Hasil Sekunder

Kejadian Buruk

Kejadian buruk terjadi pada 85 anak (52,8%) pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan pada 57 anak-
anak (36,1%) pada kelompok plasebo (meningkat 16,7 poin persentase dengan amoxicillin-clavulanate;
95% CI, 5,8 sampai 27,6; P = 0.003) ( Tabel 2 Tabel 2Kejadian Buruk). Tidak ada kasus mastoiditis. Dua
anak di kelompok plasebo memiliki infeksi parah - satu menderita bakteremia pneumokokus dan yang
lainnya mengalami pneumonia yang dipastikan secara radiografik. Efek samping yang paling umum
adalah diare, yang menyerang 77 anak (47,8%) pada kelompok amoksisilin-klavulanat dan 42 (26,6%)
pada kelompok plasebo (meningkat 21,2 poin persentase dengan amoksisilin-klavulanat; 95% CI, 10,6
sampai 31,9). Tidak ada diare berair atau berdarah yang dilaporkan, dan diare tidak mengakibatkan
penghentian penelitian obat. Eksim secara signifikan lebih umum terjadi pada kelompok amoksisilin-
klavulanat daripada kelompok plasebo. Anak-anak dengan infeksi berat dan perforasi pada membran
timpani diberi perawatan penyelamatan. Semua kejadian buruk lainnya diatasi secara spontan pada
kunjungan akhir pengobatan (hari ke 8), kecuali pada tiga anak dengan diare pada masing-masing
kelompok dan pada satu anak di kelompok plasebo dimana eksplan dikembangkan pada hari ke 8 dan
berlangsung selama 4 hari.

Hasil Sekunder

Pengobatan penyelamatan dimulai pada 11 dari 30 anak-anak di kelompok amoksisilin-klavulanat

(36,7%) dan 53 dari 71 anak-anak di kelompok plasebo (74,6%) yang mengalami kegagalan pengobatan
(P <0,001). Kebutuhan untuk pengobatan penyelamatan menurun sebesar 81% dengan amoksisilin-
klavulanat dibandingkan dengan plasebo (rasio hazard, 0,19; 95% CI, 0,10 sampai 0,36; P <0,001)
( Gambar 2B ). Dengan demikian, diperlukan penanganan penyelamatan pada kasus 6,8% dan 33,5% dari
semua anak pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan kelompok plasebo masing-masing ( Gambar 3 ,
dan Tabel 2 pada Lampiran Tambahan ).
Media otitis akut kontralateral berkembang pada 13 dari 159 anak-anak di kelompok amoksisilin-
klavulanat (8,2%) dan 29 dari 156 anak-anak di kelompok plasebo (18,6%) untuk siapa data tersedia (P =
0,007) ( Gambar 3 ). Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam penggunaan agen
analgesik atau antipiretik (Gambar 3 ). Di antara anak-anak yang menerima agen analgesik atau
antipiretik, rata-rata lamanya pengobatan adalah 3,6 hari dan 3,4 hari pada kelompok amoxicillin-
clavulanate dan plasebo masing-masing (P = 0,45). Ketidakhadiran dari penitipan anak dilaporkan untuk
107 dari 672 hari follow-up (15,9%) di antara peserta perawatan anak dalam kelompok amoxicillin-
clavulanate dan untuk 144 dari 568 hari follow-up (25,4%) di antara peserta perawatan diare pada
plasebo. Kelompok (pengurangan 9,4 persen poin dengan amoksisilin-klavulanat; CI 95%, -13,9 sampai
-4,9; P <0,001).Orangtua dari peserta penitipan anak dalam kelompok amoxicillin-clavulanate
melewatkan waktu kerja yang jauh lebih sedikit daripada orang tua dari peserta perawatan di kelompok
plasebo (81 hari [12,1%] dibandingkan 101 hari [17,8%], penurunan 5,7 poin persentase ; 95% CI, -9,7
sampai -1,8; P = 0,005).

Pada akhir kunjungan pengobatan, ada hasil pengobatan yang secara signifikan lebih baik sehubungan
dengan kondisi keseluruhan dan tanda otoskopi dengan amoksisilin-klavulanat dibandingkan dengan
plasebo (P <0,001 untuk kedua hasil) ( Gambar 4 Gambar 4Kondisi Keseluruhan Anak dan Tanda
Otokopi di Akhir Pengobatan.).Kondisi keseluruhan tidak membaik atau telah memburuk pada 11 anak
(6,8%) pada kelompok amoksisilin-klavulanat, dibandingkan dengan 47 anak-anak (29,7%) pada
kelompok plasebo (22,9 persen lebih sedikit dengan amoksisilin-klavulanat; CI 95% 31,4 sampai
-14,4). Tanda-tanda iritasi otot tidak membaik atau memburuk pada 8 anak-anak (5,0%) dan 60 anak-
anak (38,0%) pada kelompok amoxicillin-clavulanate dan plasebo masing-masing (penurunan 33,0
persen poin dengan amoxicillin-clavulanate; 95% CI, -42,0 Ke -24.0). Pada 1 anak (0,6%) pada kelompok
amoxicillin-clavulanate dan 10 anak-anak (6,3%) pada kelompok plasebo, baik keseluruhan kondisi dan
tanda otoskopi telah memburuk (penurunan 5,7 persen poin dengan amoksisilin-klavulanat; CI 95%, - 9,7
sampai -1,7), sedangkan 13 anak (8,1%) pada kelompok amoksisilin-klavulanat dan 4 (2,5%) pada
kelompok plasebo benar-benar sehat berkenaan dengan keseluruhan kondisi dan tanda otoskopi
(meningkat 5,5 poin persentase dengan amoksisilin- Klavulanat; 95% CI, 0,6 sampai 10,5).

Pengobatan dengan amoksisilin-klavulanat secara signifikan mempercepat resolusi demam, kurang nafsu
makan, penurunan aktivitas, dan mudah tersinggung. Efek pengobatan terhadap resolusi demam sudah
terlihat 6 jam setelah dosis pertama diberikan, dan efeknya pada resolusi gejala nafsu makan yang buruk,
penurunan aktivitas, dan iritabilitas terlihat pada hari studi kedua. Tidak ada efek signifikan dari
amoxicillin-clavulanate pada resolusi nyeri telinga seperti yang dilaporkan oleh orang tua, sakit telinga
seperti yang dilaporkan oleh anak-anak, gosok telinga, tidur gelisah, atau tangisan yang berlebihan
(Gambar 2 di Lampiran Tambahan ).
Setelah akhir masa studi-pengobatan, anak-anak yang telah menerima amoksisilin-klavulanat memiliki
lebih sedikit bakteri patogen di nasofaring dibandingkan anak-anak yang telah menerima plasebo (Tabel
4 di Lampiran Tambahan ). Namun, resistensi antimikroba diidentifikasi dari sampel nasofaring dari satu
anak pada kelompok amoksisilin-klavulanat. Pada hari-hari penelitian 1 dan 8, kami mendeteksi adanya
isolatStreptococcus pneumoniae yang pertama kali menunjukkan resistansi menengah dan kemudian
menunjukkan ketahanan penuh terhadap penisilin.