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EJERCICIOS

La AF puede modifi car la farmacocintica de los medicamentos, pudiendo dar lugar a una
respuesta clnica diferente a la esperada, ya que la cantidad de frmaco que llega al torrente
sanguneo y a los tejidos puede ser modifi cada. Depender de las caractersticas del
medicamento, intensidad del ejercicio, cantidad de musculatura implicada o duracin del
mismo31. El ejercicio puede afectar a la biodisponibilidad del frmaco modifi cando su
absorcin por parte del organismo. As, realizar AF de manera rutinaria incrementar el fl ujo
sanguneo colateral y el tiempo de trnsito gastrointestinal32. Segn la literatura la AF, no
suele afectar de manera sustancial a la absorcin de frmacos administradas por va oral. Sin
embargo, incrementa la absorcin cuando se administran va intramuscular, subcutnea,
transdrmica o inhalada33. La AF de alta intensidad (por encima del umbral anaerbico, 70-
80% VO2 max), incrementa la cantidad de cido lctico, muscular y sanguneo, y disminuye el
pH gastrointestinal, lo que puede alterar el grado de ionizacin de los frmacos y su
polaridad34 y por tanto, puede modifi car su absorcin. A la vez la AF por encima del 75% VO2
max, retrasa el vaciado gstrico35,36 por lo que los frmacos sensibles al medio cido podrn
ser degradados y a la vez los frmacos tardarn ms tiempo en realizar su actividad
teraputica. Sin embargo en deportistas altamente entrenados no se ha visto este efecto sobre
el vaciado gstrico ya que se produce una adaptacin a la actividad fsica crnica37. A su vez la
AF, reduce el tiempo de trnsito intestinal, por lo que podr disminuir la absorcin de ciertos
frmacos38 al disminuir el tiempo de contacto con la superfi cie de absorcin. Por otro lado
disminuye el fl ujo sanguneo esplcnico, por lo que disminuir la absorcin de frmacos que
se absorban por este mecanismo, como el AAS39. El incremento de la temperatura corporal
(tener en cuenta que los deportistas, por la deshidratacin que genera la misma AF, a partir de
una deshidratacin del 6%, pueden llegar a 38-39C de temperatura corporal)40 puede
incrementar el movimiento cintico de las molculas, aumentando su difusin a travs de las
membranas biolgicas. La AF puede incrementar o disminuir el fl ujo sanguneo en un rea de
aplicacin de un frmaco y segn esto puede verse modifi cada la dispersin del
medicamento41. A su vez, infl uye sobre la distribucin de medicamentos debido al
incremento de la masa magra y la disminucin de la masa grasa, incremento de las protenas
plasmticas as como del volumen plasmtico y del fl ujo sanguneo32. As mismo, aparecen
cambios en el aclaramiento heptico ya que se ve incrementada la actividad de ciertos enzimas
hepticos. La AF crnica podra alterar la eliminacin de los frmacos mediante cambios en las
protenas de unin, aunque sobre esto existe escasez de evidencia32. Igualmente, incrementa
el aclaramiento de algunos medicamentos mediante el incremento de la excrecin biliar y
disminuye el aclaramiento de aquellos que son altamente extrados, aumentando sus niveles
plasmticos, como es el caso de la testosterona42. A su vez, dado que el ejercicio fsico reduce
el fl ujo sanguneo renal, los frmacos eliminados principalmente por esta va pueden ver
incrementados sus niveles plasmticos, como es el caso de la cafena. Por otro lado,
incrementa el aclaramiento de frmacos como el paracetamol mediante el incremento de su
excrecin biliar, por lo que sus niveles plasmticos se vern reducidos33
Ritmos circadianos

Las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de un frmaco pueden variar a lo

largo del da, en forma similar a lo observado con algunas hormonas, lo que puede influir en
los efectos observados. La cronofarmacologa estudia las variaciones en la respuesta a los
frmacos relacionadas con su momento de administracin. Se han descrito cambios
circadianos para la ampicilina, la carbamazepina, los corticoides, la ciclosporina, la digoxina, la
indometazina, el litio, la teofilina y el valproato sdico. En el caso de la ciclosporina se ha
descrito un aumento del 23 % en el rea bajo la curva de concentraciones plasmticas cuando
se administra a las 9 de la noche respecto a las 12 de la maana. El momento de
administracin de algunos antineoplsicos influye en sus efectos teraputicos y txicos. En
algunos casos, el ejercicio puede influir en la farmacocintica de los frmacos. Por ejemplo, los
niveles estables de digoxina son menores en los pacientes ambulatorios que en los ingresados.
Por ello, no puede descartarse que parte de los efectos atribuidos a cambios circadianos se
deban al ciclo reposoactividad.

GENERO
Las diferencias entre hombres y mujeres pueden ser sexuales (derivadas de la fisiologa y de las
diferencias hormonales y reproductoras) y de gnero (derivadas de diferencias culturales y de
diferencias en los hbitos dietticos). En gran parte de los ensayos clnicos se ha excluido a las
mujeres o suponen una firaccin tan pequea de la muestra que no permite estratificar los
resultados. Los ensayos clnicos que comparan los resultados en hombres y mujeres han
aumentado de forma importante a partir de 1980, pero siguen siendo limitados. Los datos
disponibles sugieren que las diferencias farmacocinticas entre hombres y mujeres son escasas,
pero que puede haber importantes diferencias farmacodinmicas. Respecto a la absorcin, las
mujeres tienen menos esterasas en el intestino, lo que aumenta la biodisponibilidad del cido
acetiisaliclico; tambin parecen tener menos acetaldehdo deshidrogenasa, lo que aumenta el
nivel de alcohol. En cuanto a la distribucin, tienen mayor proporcin de grasa, lo que reduce el
volumen de distribucin de frmacos poco liposolubles, como el metronidazol y la digoxina, por
lo que puede requerirse menos dosis de carga de digoxina. Adems, aumenta el volumen de
distribucin de los frmacos liposolubles, como diazepam y nitrazepam, y al aumentar la
semivida, alarga la duracin del efecto del vecuronio. En el caso de las fluoroquinolonas, las
mujeres tienen menos volumen de distribucin, mayor acumulacin en el hgado y el miocardio,
y menor acumulacin en el msculo. No parece haber diferencias en la excrecin renal de los
frmacos. En cuanto al metabolismo, las mujeres tienen mayor oxidacin (alprazolam,
diazepam), igual reduccin (bromazepam, lorazepam, nitrazepam, triazolam) y menor
conjugacin (oxazepam, temazepam). Los estrgenos parecen aumentar la actividad del
CYP3A4, ya que el aclaramiento del tirilazad es mayor en mujeres premenopusicas que en
mujeres posmenopusicas y que en hombres. Sin embargo, los anticonceptivos orales no
modifican la actividad del CYP3A4. Por ello, se ha sugerido que las diferencias podran deberse
a que las mujeres expresan menos glucoprotena P en el hepatocito, permitiendo que llegue ms
sustrato hasta el CYP3A4. Por otra parte, debe tenerse en cuenta que las mujeres pueden tomar
anticonceptivos orales que pueden aumentar el metabolismo de otros frmacos, induciendo la
glucuronidacin, y pueden reducir el de otros por mecanismos desconocidos. Las mujeres toman
tambin con ms frecuencia plantas medicinales y suplementos dietticos, por ejemplo, la
hierba de San Juan, un popular antidepresivo cuyo efecto inductor sobre el CYP3A4 y la
glucoprotena P ya se ha comentado. Las diferencias ms importantes entre hombres y mujeres
son farmacodinmicas. Una de las diferencias ms importantes y graves es que las mujeres
tienen un riesgo al menos el doble que los hombres de presentar torsades de pointes por los
ms de 49 frmacos que alargan el QT, cuya lista actualizada puede encontrarse en
www.torsades.org. Este aumento del riesgo se observa tras la adolescencia, que es cuando se
alarga el QT en las mujeres y no en los hombres. Esto se ha atribuido a que los estrgenos
reducen la expresin de canales de potasio, mientras que los andrgenos la aumentan. El riesgo
de torsades de pointes en las mujeres es tres veces mayor con el sotalol y no se observ con el
probucol hasta que se incluyeron mujeres en los ensayos clnicos. El cido acetilsaliclico protege
mejor del idus y, especialmente, del infarto de miocardio a los hombres que a las mujeres, lo
que se atribuye a que el cido acetilsaliclico tiene mayor efecto antiagregante in vitro en la
sangre de los hombres. Esta diferencia disminuye en pacientes orquitectomizados y aumenta
cuando se aade testosterona. La dosis de propranolol en mujeres es similar a la de los hombres,
porque, aunque las mujeres tienen mayores concentraciones plasmticas, tienen una menor
sensibilidad que las compensa. El amlodipino produce mayor efecto antihipertensor en mujeres,
sin que est daro si se debe a que hay mayores concentraciones plasmticas o a diferencias
farmacodinmicas. La petidina, la morfina y el fentanilo ocasionan ms nuseas y vmitos en
mujeres, sin que est daro si se debe a diferencias farmacocinticas o farmacodinmicas. Las
mujeres tienen mayor aclaramiento y menores concentraciones de metilprednisolona, pero se
compensa con una mayor sensibilidad a los efectos.