INMUNOSUPRESORES

FARMACOS INMUNOSUPRESORES

INTRODUCCIN.

El descubrimiento en las ltimas dcadas de agentes inmunosupresores ms potentes y

especficos han hecho posible la expansin y el progreso de la medicina del trasplante.
Pero, a pesar de los grandes avances habidos en todos los campos que competen al
trasplante cardiaco (mejor preservacin del rgano, el perfeccionamiento en la tcnica
quirrgica y anestsica, la existencia de mejores frmacos antiinfecciosos) sigue siendo
imprescindible la inmunosupresin de forma indefinida para la ptima viabilidad del
injerto a corto y largo plazo.
El efecto beneficioso de prevenir el desarrollo del rechazo se ve contrarrestado por los
mltiples y potencialmente graves efectos secundarios asociados a estos medicamentos.
La dosis excesiva de inmunosupresores conlleva a la aparicin de infecciones
oportunistas y al desarrollo de neoplasias malignas.
La toxicidad directa que se deriva de los mismos constituye uno de los mayores
problemas que afectan a la supervivencia y a la calidad de vida del paciente; conduce a
graves patologas como la hipertensin arterial, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus, la
insuficiencia renal irreversible y la prdida de masa sea. Por otro lado, tanto la
hipertensin como la diabetes y la hiperlipidemia contribuyen, potencialmente, al
desarrollo del rechazo crnico y son causa frecuente de morbilidad y mortalidad a largo
plazo. El xito, pues, consiste en encontrar un equilibrio adecuado entre la consecucin
del objetivo deseado y los efectos adversos.
Los avances en el campo de la inmunosupresin permitieron en su da la posibilidad de
trasplantar rganos y, cada vez ms, mejoran la calidad de vida de los pacientes
receptores.
El objetivo de la inmunosupresin es inhibir la respuesta del sistema inmunolgico ante
la presencia de un elemento extrao. En el caso de los trasplantes, el rgano
trasplantado es el elemento extrao, y la respuesta inmune debe modularse con una
doble finalidad: por una parte, limitar el fenmeno de rechazo; por otra, garantizar el
nivel de defensas naturales suficientes para hacer frente a infecciones. Es por esta razn
que a lo largo de la historia las diferentes pautas inmunosupresoras han debido buscar el

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equilibrio adecuado entre respuesta inmune y profilaxis del rechazo, al tiempo que se
investigaba en como limitar los inevitables efectos txicos de todo medicamento potente
y, a menudo, poco selectivo. Mantener inmunosupresiones muy elevadas de forma
crnica implica, a la larga, la aparicin de infecciones oportunistas, trastornos
linfoproliferativos o incluso diversas formas de cncer.
La modulacin de la respuesta inmune es el objetivo fundamental del tratamiento
inmunosupresor. Este se basa en dos conceptos:
suprimir la respuesta del sistema inmunolgico contra rganos extraos sin alterar la
respuesta contra microorganismos y tumores
revertir la respuesta inmunolgica contra un rgano trasplantado (rechazo) una vez
iniciada.
Sin embargo esta inmunosupresin ideal no se ha alcanzado an. De ah que las pautas
de inmunosupresin utilizadas varen entre los diferentes hospitales trasplantadores,
especialmente en cuanto al tiempo de administracin, dosis de corticoides y frmacos
inmunosupresores utilizados.

HISTORIA

Con los tratamientos inmunosupresores utilizados en un inicio se consigui una

inmunosupresin muy inespecfica, por lo que el paciente trasplantado era muy
susceptible de padecer infecciones.
Estos tratamientos se iniciaron en 1950 con los glucocorticoides. En la dcada de los
sesenta se introdujeron la azatioprina y los anticuerpos policlonales antilinfocitos T.
El suero antilinfocitario se obtiene mediante la inmunizacin de animales con linfocitos
T o timocitos. Veinte aos ms tarde se introdujo un frmaco que mejor de forma
espectacular la terapia inmunosupresora: la ciclosporina A. ste es un frmaco
sintetizado a partir de un hongo, con el que se consigui combinar tres factores clave:
reduccin de la respuesta inmune, limitacin de los efectos yatrognicos y mayor
selectividad en su accin sobre las clulas del sistema inmunitario. A partir del
comienzo de los noventa se introdujeron progresivamente los anticuerpos
monoclonales anti-CD3 (OKT3) y otros inmunodepresores como el tacrolimus (FK
506) y la rapamicina, que es un antibitico macrlido.

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Desde 1963 se supo que haba beneficios con el uso de suero heterlogo antilinfoctico
como terapia inmunosupresora . Posteriormente se realizaron los primeros estudios con
sueroantilinfoctico en trasplante de laringe en caninos
En febrero de 1969 se realiz un trasplante larngeo casi completo en humanos en una
paciente de 62 aos quien sufra cncer. Recibi como terapia inmunosupresora
prednisona, azatioprina, actinomicina-C y suero antilinfoctico. Este trasplante fracas
porque hubo rechazo al suprimir la inmunosupresin y posteriormente el paciente
falleci por cncer recidivante al reiniciar la terapia inmunosupresora .
Trasplantes de la va area sin inmunosupresin se han realizado, pero los cartlagos se
reabsorben parcial o totalmente perdindose la capacidad de soporte.
El decenio de 1980 puede considerarse como la era de la ciclosporina y el desarrollo de
la terapia con anticuerpos monoclonales, inmunosupresores que han mejorado el ndice
de xitos de trasplantes de rin, al igual que en los trasplantes de corazn, hgado y
pncreas. En la dcada de 1990 se introdujeron dos inmunosupresores, el tacrolimo y el
micofenolato mofetil, los cuales han reforzado la capacidad para controlar el rechazo al
injerto.
En 1993 Marshall Strome comprob que se poda utilizar Ciclosporina A para prevenir
el rechazo en trasplante de laringe. Determin que la dosis de 5 a 10 mg/kg. de peso al
da era ptima para este propsito y que la severidad del rechazo tiene relacin con las
dosis aplicada (8). En 1998 en la Clnica Cleveland, Ohio, Strome realiz el primer
trasplante completo de laringe en humanos en un paciente de 40 aos, quien haba
tenido una lesin irreversible del rgano en un accidente automovilstico.
En 2001, Barthel experiment con laringes irradiadas en ratas para disminuir la carga
antignica y por ende la dosis de inmunosupresin con buenos resultados. Los
conocimientos acerca de la respuesta inmune en los trasplantes y el advenimiento de
mejores inmunosupresores han permitido empezar a desarrollar trasplantes de rganos
no vitales.
Una gran ayuda para evitar rechazos se obtiene con la tipificacin de los grupos
sanguneos ABO llevada a cabo en el receptor del trasplante y el donante potencial. El
sistema ABO se encuentra en los eritrocitos y el endotelio vascular. El riesgo de
transplantar sin compatibilidad ABO es el rechazo muy rpido del injerto, debido a las
isohemaglutininas preformadas las cuales lesionan el endotelio vascular y originan una
reaccin de coagulacin in situ. Las mismas reglas que aplican para la compatibilidad
de transfusin sangunea rigen para los trasplantes: para un receptor tipo O, el donador

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debe ser O; para un receptor tipo A, el donador puede ser tipo A u O; para un receptor
tipo B, el donador puede ser tipo B u O, y para un receptor tipo AB, el donador puede
ser A, B u O. Cuando se va a realizar un trasplante, clsicamente se hacen pruebas
completas para el sistema de antgenos HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR y HLA-DQ.
Sin embargo, debido a la mejora en la inmunosupresin, los injertos no compatibles en
haplotipo pueden sobrevivir en ms del 90% siempre y cuando haya compatibilidad
ABO.

MARCO TERICO BSICO

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO

a) Linfocitos T:
Estos linfocitos se diferencian en el timo. Inicialmente son protimocitos o timocitos
iniciales, an no han reordenado o comienzan a reordenar sus genes codificadores de
receptores de Ag de la clula T (TCR, del ingls T cell receptor) en su membrana y en
ella aparecen slo CD7, CD2 y CD5; aparece tambin CD3, pero slo en la porcin
citoplsmica. En una segunda fase (timocito comn) aparece el TCR constituido por
cadenas a, b o g, d (mayoritariamente a, b). Al mismo tiempo de aparecido el TCR se
expresan en la superficie CD3, CD4, CD8 y CD1. Finalmente, en el ltimo estadio de
diferenciacin (timocito maduro) se pierde CD1 y se generan dos grandes
subpoblaciones que salen a la sangre perifrica: una que conserva CD4 y pierde CD8
(linfocitos T CD4+ o cooperadores) y otra que pierde CD4 y conserva CD8 (linfocitosT
CD8+ casi siempre citotxicos), en ambos casos se conservan los marcadores CD2,
CD5, CD7 y CD3, este ltimo asociado al TCR. Habitualmente se describe la existencia
de linfocitos T supresores, creyndose hoy da que esta funcin la pueden ejercer los
linfocitos T CD4+ o CD8+ en determinadas circunstancias; estos linfocitos seran
capaces de suprimir la respuesta inmune.

Hay tambin un proceso de diferenciacin extratmico, mal conocido, que genera

linfocitos T CD4-CD8 negativos con TCR de cadenas g, d.

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El TCR slo lo poseen los linfocitos T y est siempre asociado a la molcula de CD3; la
funcin de esta es transmitir al interior de la clula la seal de activacin del TCR; en la
podemos ver un esquema de la estructura del TCR y CD3 de un linfocito T. El TCR
reconoce al conjunto formado por MCI o MCII ms Ag procesado para formar un
pptido. Estos reconocimientos slo pueden llevarse a cabo si se logra una buena
adhesin entre la clula presentadora de Ag y la clula T, lo cual se consigue merced a
las llamadas molculas de adhesin, de las cuales se han descrito ms de 20 y entre las
que cabe destacar las siguientes: CD4 y CD8 que reconocen y ligan porciones de MCII
y MCI respectivamente; CD2 y LFA-3 (del ingls leucocyte function antigen), la
primera est en los linfocitos T y la segunda en gran nmero de clulas del organismo;
de la familia de las integrinas podemos destacar a LFA-1, presente en la membrana de
todos los leucocitos; ICAM-1 e ICAM-2 (del ingls intercellular adhesion molecule)
actan como complementarias de LFA-1 y estn presentes en un gran nmero de clulas
del organismo.

b) Linfocitos B
Se denominan as por el rgano linfoide del pollo llamado bolsa de Fabricio, que es
donde maduran las clulas linfticas productoras de Ac. En el ser humano maduran en la
mdula sea, donde se diferencian hasta linfocito B maduro y salen a la periferia,
recirculando hasta que encuentran un Ag que se una especficamente a sus receptores en
cuyo momento se transforma en clula plasmtica y se convierte en productora de Ac.

Otras clulas como los monocitos-macrfagos, junto con los linfocitos B y las clulas
dendrticas, son las ya mencionadas CPA. Los granulocitos, por otra parte, son las
clulas efectoras de los procesos puestos en marcha por la respuesta inmune.

Los linfocitos grandes granulares no disponen de receptores para antgenos y participan

casi exclusivamente en labores efectoras de tipo citotxico, llevando a cabo la
citotoxicidad natural de ah el nombre de clulas NK (del ingls natural killer) y
tambin mediada por Ac que hacen de puente entre ella y la clula diana

c) Interleucinas
El mero contacto entre clulas no suele bastar para lograr una buena comunicacin
intercelular. Una serie de sustancias segregadas por las propias clulas facilita la

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comunicacin y funcionalismo de las mismas, mediante la accin de aquellas sobre
receptores especficos de membrana. Inicialmente estas sustancias fueron denominadas
linfocinas al estar producidas por linfocitos o monocinas si eran producidas por
macrfagos o monocitos; genricamente recibieron el nombre de citokinas, pero ms
tarde el nombre fue cambiado a interleuquina (IL). Las IL tienen acciones autocrinas y
paracrinas: por las primeras son capaces de estimular a la propia clula que la ha
producido y por las segundas la estimulacin se propaga a otras clulas. Hoy da se
conocen al menos una veintena de IL, de las que mencionaremos las ms importantes en
relacin con la reaccin de rechazo del injerto.
La IL-1 se produce fundamentalmente por las CPA y su accin ms prominente es
estimular la proliferacin de linfocitos T previamente activados al reconocer el
complejo MCII-Ag. Es un mediador proinflamatorio, produce fiebre y estimula la
produccin heptica de protenas de fase aguda. Induce tambin la sntesis de
prostaglandinas que modulan el tono y permeabilidad vascular.
La IL-2 se produce sobre todo por los linfocitos CD4+ una vez activados al reconocer
en una CPA, sobre todo, el complejo MCII-Ag en presencia de IL-1. Se une a su
receptor especfico en la membrana de la clula T CD4+ e induce la proliferacin de
ms receptores y ms clulas. El linfocito T no activado no es estimulado por la IL-2.
La IL-2 es tambin fundamental para la generacin de clulas T CD8+.
La IL-4 se produce por los linfocitos T CD4+. Inicia la proliferacin de linfocitos B
activados por el Ag (clulas plasmticas). Esta es la citokina fundamental de la
respuesta humoral.
La IL-6 induce la proliferacin y maduracin de linfocitos B.
La IL-10 es un potente inhibidor del interfern-g y puede jugar un papel regulador en el
proceso en el proceso de rechazo
El interfern-g (IFN-g) es producido por los linfocitos T y es un potente activador de los
macrfagos, adems de inducir la presentacin de MCII en la superficie de estos y de
otras clulas a las que confiere la propiedad de presentar Ag.

d) Complemento
Se trata de un conjunto de protenas plasmticas y receptores celulares que participan en
la respuesta efectora inmune. Estas protenas, designadas numricamente de C1 a C9,
van reaccionando en cascada al ser activado el complemento por la via clsica o la
alterna. La activacin por va clsica se induce por complejos Ag-Ac segn la secuencia

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C1-C4-C2-C3-C5 C9; por la va alterna no hacen falta los complejos Ag-Ac y la
secuencia es C3-C5 C9. Por ambas vas se aboca a la generacin del complejo ltico
C5b-9 y se generan fragmentos activos (C3a, C5a) quimiotcticos y capaces de actuar
sobre receptores celulares especficos y estimulando el metabolismo oxidativo y
liberando enzimas granulares.

e) Inmunoglobulinas
Simplemente comentaremos que estn compuestas por dos cadenas pesadas y dos
ligeras dispuestas en forma de Y en las que se distingue una porcin constante en la
parte baja de la Y (Fc) y otra variable en la parte alta de la Y (Fab). La parte Fab es la
encargada de reconocer e interactuar con el Ag, mientras que la Fc presenta un lugar de
fijacin para la porcin C1q del complemento y se puede fijar tambin sobre receptores
de superficie de clulas inmunocompetentes siendo por tanto la responsable de las
actividades biolgicas. Existen cinco tipos de Ig: IgG, IgM, IgD, IgA e IgE

Estructura bsica en Y de los anticuerpos

Todas las molculas de los anticuerpos tienen una estructura bsica en forma de Y en la
que varias piezas se unen mediante estructuras qumicas llamadas enlaces de bisulfuro.
Una molcula de anticuerpo se divide en regiones variables y constantes. La regin
variable determina a qu antgeno se unir el anticuerpo. La regin constante determina
la clase de anticuerpo (IgG, IgM, IgD, IgE o IgA).

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Tras largos aos de investigacin hoy se sabe que todas la clulas nucleadas poseen
unos marcadores de superficie que son reconocidos como extraos al inocularse o
trasplantarse a otro sujeto. Estos marcadores reciben el nombre de antgeno (Ag) de
histocompatibilidad o Ag de trasplante y proporcionan a los tejidos de cada individuo
unas caractersticas nicas que lo diferencian de los dems.
Tres grupos de Ag expresados en las membranas celulares, estn implicados en los
mecanismos inmunolgicos del rechazo:

Ag del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC).

Son los ms poderosos en cuanto a la definicin de la histocompatibilidad y son
expresados a partir de una regin del cromosoma 6 denominada complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC, del ingls major histocompatibility complex). En el hombre,
los marcadores generados por la regin MHC se estudiaron en los leucocitos y por eso
se denominan Ag de leucocitos humanos (HLA, del ingls human leucocyte antigen).
Los genes ubicados en la regin MHC se dividen en clases I, II y III. La clase I tiene
tres porciones denominadas HLA-A, HLA-B y HLA-C, las cuales codifican la
produccin de molculas (marcadores de superficie) de clase I (MCI); la clase II se
subdivide en las porciones HLA-DP, HLA-DR, HLA-DQ y los sublocus DW/DR,
dando lugar a las molculas de clase II (MCII). La clase III no da origen a expresiones
importantes en trminos de histocompatibilidad. Las MCI se detectan en la superficie de
casi todas las clulas nucleadas, en tanto que las MCII son encontradas solamente en las
clulas propias del SI (macrfagos, linfocitos B y T, clulas dendrticas).
En la se detalla la estructura de estas molculas. Como vemos, las MCI estn formadas
por dos cadenas polipeptdicas, una pesada y otra ligera (la b2-microglobulina)
asociadas de forma no covalente; la cadena pesada es la portadora de los Ag y esta
constituida por tres porciones: una extracelular con tres dominios a 1, a2 y a3 , otra
transmembrana y una intracelular. En cuanto a las MCII estn constituidas por dos
cadenas glucoproteicas: una cadena pesada a y otra ligera b; ambas cadenas presentan
tambin una porcin extracelular con dominios a1, a2 y b1, b2, transmembrana e
intracelular. En ambos tipos de molculas las porciones extracelulares se han comparado
a las inmunoglobulinas, en el sentido de que las porciones cercanas a la membrana (a 2,
b2 y a3) son semejantes a la porcin constante de aquellas y las lejanas (a 1, b1) a la
porcin variable. Las porciones constantes tienen pocos Ag, encontrndose la mayor
carga de estos en las porciones variables, aportando estas ltimas, por tanto, las

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peculiaridades de cada individuo que lo hacen distinto a los dems. Las porciones
variables, como podemos ver en la, forman una especie de hendidura en la que pueden
encajar pptidos y que es la zona reconocida por los anticuerpos (Ac) y linfocitos T
especficos.
La funcin de las molculas generadas por el sistema HLA es presentar Ag a los
linfocitos T. Las MCI toman muestras de protenas citoslicas endgenas producidas
por la misma clula o por agentes que la han invadido (virus, bacterias intracelulares,
etc) y las presentan, junto a ellas, en la membrana, anclndose en la hendidura que antes
referimos. Estos complejos MCI-pptido son continuamente inspeccionados por
linfocitos T citotxicos CD8+, los cuales si no reconocen como propio al Ag se activan
y destruyen a la clula que est sintetizando Ag extraos al organismo.
Las MCII slo estn en las membranas de las llamadas clulas presentadoras de Ag
(CPA) que estn constituidas por los macrfagos y clulas derivadas, clulas dendrticas
y linfocitos B; estas molculas presentan pptidos procedentes de Ag externos a la CPA,
captados y procesados por ella para finalmente ser presentados en su superficie junto a
la MCII. El SI no debe destruir a las clulas que llevan estos Ag en su superficie, puesto
que la CPA no los produce, sino que los capta del exterior y los procesa; el complejo
MCII-pptido exgeno es reconocido por los linfocitos T cooperadores CD4+ y lleva a
su activacin.
Es de recalcar el hecho de que los Ag extraos siempre aparecen en forma de pptidos
junto a MCI o MCII y es el reconocimiento de este complejo por receptores especficos
de los linfocitos T lo que va a originar toda la respuesta inmunitaria que aboca al
rechazo.

Antgenos de los Grupos Sanguneos

Los Ag de los grupos eritrocitarios ABO son tambin unos potentes Ag de TX. Su
importancia estriba en su ubicacin en los endotelios vasculares de diversos rganos. Si
se trasplanta un rgano a un individuo ABO incompatible, los Ac naturales
(isoaglutininas Anti A y/o anti B) del receptor producen una lesin en el endotelio del
rgano trasplantado, que conduce al rechazo.

Antgenos Menores de Histocompatibilidad

Se trata de molculas allicas que establecen diferencias entre individuos con un MCH
muy parecido. Se trata fundamentalmente de Ag expresados en los endotelios y

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monocitos del donante. La respuesta inmunitaria que producen es muy similar a la
surgida frente a Ag extraos. El papel de estos antgenos es variable segn el rgano
trasplantado.

Como los linfocitos T reconocen a los antgenos

Los linfocitos T forman parte del sistema inmunitario de vigilancia. Contribuyen a
identificar antgenos, que son sustancias extraas al cuerpo. Sin embargo, para ser
reconocido por un linfocito T, un antgeno debe ser procesado y presentado al
linfocito de forma tal que ste pueda identificarlo, como se muestra a continuacin.
1. Un antgeno que circula por el cuerpo tiene una estructura que un linfocito T no
puede reconocer.
2. Una clula procesadora de antgenos, como un macrfago, rodea e ingiere al
antgeno.
3. Las enzimas de la clula procesadora de antgenos rompen dicho antgeno hasta
reducirlo a fragmentos.
4. Algunos fragmentos de antgeno se unen a molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad y son lanzados a la superficie de la membrana celular.
5. Un receptor de clulas T, localizado en la superficie de un linfocito T, reconoce el
fragmento de antgeno unido a una molcula del complejo mayor de
histocompatibilidad y se adhiere a l.

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SISTEMA INMUNITARIO INNATO
Es la primera lnea de defensa contra una agresin antignica que incluye componentes
fsicos (como la piel), bioqumicos ( p. Ejemplo lisozima, complemento) y clulas
(macrfagos, neutrfilos). Una piel o mucosa intacta es la primera barrera contra la
infeccin, cuando esta barrera se rompe la destruccin bacteriana se realiza mediante
lisosomas, las cuales producen ruptura de peptidoglucano de la pared celular y con ello,
dar lugar a fragmentacin de los productos de la activacin del complemento. Estos
ltimos componentes incrementan la fagocitosis por los macrfagos y los neutrfilos,
actuando como opsoninas, atrayendo a los inmunocitos a los sitios inflamatorios y
produciendo lisis bacteriana por medio de la generacin de un complejo de ataque
membranal. Durante la respuesta inflamatoria desencadenada por infeccin, los
neutrfilos y monocitos entran a los sitios tisulares desde la circulacin perifrica. Estos
ocurre debido a la liberacin de quimocinas liberadas por la adhesin de
microorganismos a las clulas endoteliales. Si estos mecanismos tienen xito, el
patgeno invasor es eliminado y la enfermedad es prevenida, o de corta duracin.

SISTEMA INMUNITARIO ADQUIRIDO

Cuando la respuesta del sistema inmunitario innato es inadecuada para combatir o
neutralizar la infeccin, entonces el sistema inmunitario adquirido es activado por
seales provenientes de la respuesta innata; este sistema tiene un determinado nmero
de caractersticas distintivas que contribuyen a eliminar a los patgenos, entre las cuales
incluye la capacidad para 1) responder a una diversidad de antgenos de manera
especfica, 2) para discriminar entre antgenos extraos (no propios) y los antgenos
propios del husped y 3) para responder a un antgeno previamente encontrado de una
manera aprendida, iniciando una respuesta que tiene su base en la memoria. Este
sistema responde de manera culminante con la produccin de anticuerpos, los cuales
son efectores de la inmunidad humoral y la activacin de linfocitos T, los cuales son
los efectores de la inmunidad celular.
La introduccin de inmunidad especfica requiere la participacin de las clulas
presentadoras de antgenos (CPA), las cuales incluyendo a los macrfagos, clulas
dentrtica, clulas de Langerhans y a los antgenos de protena y presentar los pptidos
derivados al receptor de clula T (RCT) en relacin con las protenas clases I Y II del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). La activacin de linfocitos T
cooperadores CD4 depende del compromiso del pptido a-RCT-CMH clase II sobre las

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clulas presentadoras del antgeno. La activacin de los linfocitos T CD8 citotxicos
requiere el compromiso del pptido RCT-CMH clase I sobre las CPA. Las clulas T
CD4 y CD8 tambin necesitan seales coestimulatorias antgeno no especfico va
molculas B7.1 (cd80), B7.2 8CD86), y CD40 coestimulatorias de ligando sobre CPA.
Las molculas de adhesin sobre ambas clulas T y CPA mantienen a las clulas juntas,
as que ambas seales antgeno especifica y antgeno NO especifica y antgeno no
especifica pueden activar las clulas T.
Las clulas se desarrollan y aprenden a reconocer lo propio y lo no propio en el timo,
las clulas T que se unen con gran afinidad a los antgenos propios presentes en el
timo sufren apoptosis (seleccin negativa), mientras que stos son aptos para reconocer
antgenos extraos en el contexto del CMH son retenidos y expandidos ( seleccin
positiva) para ser exportados a la periferia (ndulos linfticos, bazo , tejido linfoide
relacionado con la mucosa, sangre perifrica), donde son activados despus de
encontrarse con los pptidos del CMH .

Los estudios que utilizan clones de clulas T demuestran la presencia de dos subseries
de linfocitos cooperadores T (TH1 y TH2), basados sobre las citocinas que ellos
secretan despus de la activacin. La subserie TH1 produce de manera caracterstica
interfern- (IFN-), interleucina-2 (IL-2) y factor de necrosis tumoral (TNF-) e
induce inmunidad mediada por clulas por la activacin de macrfagos, clulas
citotxicas T (LTCT) y linfocitos asesinos naturales (NK). La subserie TH2 produce IL-
4, IL-5, IL-6 e IL-10, las cuales inducen la proliferacin y diferenciacin de las clulas
B en clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. Las IL-10 producidas por las clulas
TH2 inhiben la produccin de citosina por la TH1 por medio de la disminucin regular
de la expresin del CMH por las CPA. Por el contrario, el IFN- producido por las
clulas TH1 inhibe la proliferacin de las clulas TH2. Sin embargo, estas subseries han
sido bien descritas in vitro, la naturaleza del cambio antignico que ejerce un fenotipo
TH1 o TH2 no est clara. De manera caracterstica, la bacteria extracelular produce
citocinas TH2, en tanto que los microorganismos intracelulares (p. Ej. Mycobacterium)
induce la elaboracin de citocinas TH1. Otro factor supresivo reducido por ciertos
tejidos es el factor transformador del crecimiento. (TGF-), el cual regula la baja
produccin de linfocitos. La produccin de prostaglandina E 2 puede tambin regular la
baja respuesta inmune.

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Las clulas citotxicas T activadas reconocen endognicamente a los ppticos
procesados, por las clulas infectadas por virus o por clulas tumorales, e inducen la
muerte celular por medio de las enzimas granulares lticas (granzimas), perforina y el
ligando Fas-Fas (Fas-Fas1) via apoptosis. El xido ntrico tambin puede liberarse, el
cual inhibe las funciones enzimticas celulares. Los LTC activados pueden tambin
reconocer tejidos normales como la sinovial en la artritis reumatoide o la miele neuronal
en la esclerosis mltiple como una manifestacin de enfermedad autoinmunitaria. La
presentacin de los antgenos virales por las clulas infectadas por virus, son como
fragmentos de nonapptidos entre las mltiples molculas de la clase I del CMH. Las
molculas de clase I del CMH presentan principalmente fragmentos de antgenos
celulares (como virus o antgenos de tumores) procesados a travs del aparato de Golgi,
mientras que las molculas de tipo II del CMH presentan fragmentos de antgenos de
anticuerpos extraos digeridos enzimticamente. En el rechazo de la reaccin
inmunitaria que se presenta en los trasplantres, el antgeno principal es la molcula del
CMH por s misma.
Las clulas NK (CD16,56, 57) pueden tener una funcin importante en el rechazo de
tumores y en la inmunidad viral. Los linfocitos asesinos naturales son linfocitos
granulares grandes con grnulos azurfilos citoplasmticos que son inmunoglobulina-
negativos en la superficie y una regin Fc receptor-positivo. Los estudios con antisuero
monoclonal originalmente sugirieron que las clulas NK podran ser de origen
monoctico o clulas T. Estudios ms recientes han mostrado que, probablemente,
pertenecen a una estirpe completamente separada de las clulas linfoides. Las clulas
NKI tienen reactividad contra los tumores y contra las clulas normales sin ninguna
estimulacin previa y pueden tener una funcin importante en la defensa del husped,
sin embargo, su relevancia in vivo permanece incierta. Los linfocitos asesinos naturales
son tambin activados por linfocina (LAK), las cuales son estimuladas por grandes
concentraciones de IL-2 y son llamadas asesinas promiscuas, debido a que ellas
pueden matar a travs de las barreras del CMH y tambin matar a las clulas blanco que
no expresen CMH.
Los linfocitos B que sufren seleccin en la mdula sea, durante la cual los linfocitos B
reaccionan por ellos mismos, se pierden clonalmente mientras que los clones de las
clulas B, especficos para antgenos extraos, son retenidos y expandidos. El repertorio
de las especificidades de los antgenos por las clulas T es genticamente determinado y
se deriva de los RCT con reestructuracin gentica; las especificidades de las clulas B

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provienen de la reestructuracin gentica de la inmunoglobulina, para ambos tipos de
clulas estas determinaciones ocurren de manera previa al encontrarse con el antgeno.
En un encuentro con el antgeno, la IgM o una clula B madura se une al antgeno, lo
internaliza y procesa, presentndolo como pptido en el CMH clase II a las clulas
cooperadoras CD4, las cuales secretan IL-4 e IL-5. estas interleucinas, a su vez,
estimulan la proliferacin de las clulas B y su diferenciacin entre las clulas B de
memoria y las clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. La respuesta primaria del
anticuerpo consiste principalmente de inmunoglobulinas tipo IgM. La estimulacin
antignica subsiguiente provoca una respuesta multiplicadora vigorosa, acompaada
por cambio de clase (isotipo) para producir anticuerpos IgG, IgA e IgE con diversas
funciones efectoras. Estos anticuerpos tambin experimentan maduracin, por afinidad,
lo que le permite al anticuerpo unirse con mayor eficacia al antgeno. Con el paso del
tiempo esto ocasiona la eliminacin acelerada de microorganismos en infecciones
subsecuentes. Los anticuerpos median sus funciones actuando como opsoninas al
incrementar la fagocitosis y la toxicidad celular, as como activando al complemento
para inducir una respuesta inflamatoria e inducir la lisis bacteriana.
RESPUESTAS INMUNES ANORMALES
Mientras que el funcionamiento normal de la respuesta inmune puede tener xito para
neutralizar toxinas, inactivar virus, destruir clulas transformadas y eliminar patgenos,
en los ejemplos clnicos una respuesta inapropiada da lugar a dao tisular extenso
(hipersensibilidad), reactividad contra los propios antgenos (autoinmunidad) o
reactividad deteriorada (inmunodeficiencia).

Hipersensibilidad
La Hipersensibilidad puede clasificarse como mediata o retardada, dependiendo del
tiempo necesario para la aparicin de los sntomas clnicos despus de la exposicin del
husped al antgeno sensibilizante.
Hipersensibilidad inmediata.
Comnmente es mediada por anticuerpos, observndose sntomas en unos cuantos
minutos o unas cuantas horas despus del encuentro del paciente con el antgeno. Se
reconocen tres categoras de hipersensibilidad inmediata:

Tipo I: Se produce por la unin cruzada entre la IgE adherida a la membrana de

basfilos o mastocitos y el antgeno. Esta interaccin produce la desgranulacin de las

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clulas, liberacin de sustancias (histaminas, leucotrienos, etc.) que inducen asma,
fiebre del heno o urticaria en pacientes afectados. Una reaccin severa de
hipersensibildad tipo I como la anafilaxia sistmica (por veneno por insecto, ciertas
alergias por alimento o alergia a penicilina) pueden requerir intervencin mdica
inmediata.

Tipo II: Es resultado de la formacin antgeno-anticuerpo entre el antgeno extrao y las

inmunoglobulinas IgM o IgE. Este tipo de hipersensibilidad sucede durante las
reacciones de transfusin sangunea y en la enfermedad hemoltica del recin nacido. En
ambos casos, los anticuerpos se unen a la membrana de los antgenos de los eritrocitos
extraos. La unin activa al complemento en cascada, generando un complejo de ataque
a la membrana que destruye a los eritrocitos. En la enfermedad hemoltica del recin
nacido los anticuerpos IgG anti Rh, producidos por una madre Rh negativa, cruza la
placenta, se une a los eritrocitos de un feto Rh positivo y los daa. La enfermedad puede
prevenirse mediante la administracin de anticuerpos anti Rh a la madre entre 24 a 48
horas despus del parto. Este tipo II de hipersensibilidad tambin puede ser inducido por
frmacos y ocurre durante la administracin de penicilina a pacientes alrgicos, en los
cuales la penicilina se une a los eritrocitos o a otros tejidos del husped para formar un
nuevo antgeno que induce la formacin de anticuerpos capaces, a su vez, de inducir la
lisis celular mediada por el complemento. En estas circunstancias la administracin
subsecuente del frmaco puede dar lugar a anafilaxia sistmica.

Tipo III: sta se debe a la presencia de grandes concentraciones de complejo antgeno

anticuerpo que produce dao tisular. La formacin de estos complejos activan al
complemento, el cual produce componentes con actividades anafilatxicas y
quimiotcticas (C5a, C3a,C4a) que incrementan la permeabilidad vascular y suministran
neutrfilos al sitio en el que se deposita el complejo, lo cual, junto con la accin ltica
de las enzimas liberadas por los neutrfilos, puede producir exantema cutneo,
glomerulonefritis y artritis en estos pacientes.

Hipersensibilidad retardada.
A diferencia de la Hipersensibidad inmediata, la Hipersensibilidad de tipo retardada
(HTR) es mediada por clulas y las respuestas se manifiestan de 2 a 3 das despus de la
exposicin al antgeno sensibilizante. La HTR induce una respuesta inflamatoria local y

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produce dao tisular extenso caracterizado por afluencia de clulas inflamatorias
inespecficas, en especial macrfagos y neutrfilos, bajo la influencia de las citocinas
producidas por las TH1 las cuales, de manera colectiva, inducen la extravasacin y la
quimiotaxis de monocitos y neutrfilos circulantes, la mielopoyesis y activan a los
macrfagos. Los macrfagos activados muestran una actividad fagoctica aumentada,
microbicida y presentadora de antgenos, tambin liberan grandes cantidades de en-
zimas que contribuyen al dao tisular extenso relacionado con este tipo de
hipersensibilidad retardado. Sin embargo, considerando de manera amplia el dao de
este tipo de hipersensibilidad, las respuestas son muy eficaces para eliminar las
infecciones producidas por patgenos intracelulares como M. tuberculosis y especies de
Leischmania.

AUTOINMUNIDAD
Se desarrolla cuando el cuerpo aumenta la respuesta inmune contra s mismo, debido a
la incapacidad de distinguir los antgenos propios, de los que son extraos. Este
fenmeno deriva de la activacin de los linfocitos B y T que reaccionan por s mismos
generando respuestas inmuno humorales o respuesta mediada por clulas, directamente
contra los antgenos propios. Las consecuencias patolgicas de esta reactividad
constituyen la enfermedad autoinmune. Ejemplos de estos tipos incluyen la artritis
reumatoide, el lupus eritematoso sistmico y la diabetes mellitus dependiente de
insulina. En la artritis reumatoide, los anticuerpos IgM (factores reumatoide) son
producidos al reaccionar con las regiones Fc de la forma IgG del complejo inmune que
activa al complemento cascada, produciendo inflamacin de las articulaciones y los
riones. En el lupus eritematoso sistmico, los anticuerpos estn dirigidos contra el
DNA propio, de los eritrocitos, histonas y plaquetas. En la diabetes tipo 1, un ataque
autoinmune destruye a las clulas B productoras de insulina del pncreas. Las clulas
THTR CD4 que infiltran a los islotes de Langerhans y reconocen a los islotes de las
clulas B como pptidos propios, se piensa que producen citocinas que estimulan a los
macrfagos para producir enzimas lticas, las cuales destruyen a las clulas B de los
islotes. Los autoanticuerpos dirigidos contra los antgenos de las clulas B de los islotes
tambin son considerados de importancia en la enfermedad clnica.
Se han propuesto distintos mecanismos para explicar la autoinmunidad:

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Exposicin de linfocitos T reactivos por s mismos a los antgenos previamente
retirados del sistema inmune (p. ej., protenas del cristalino, protena bsica de la
mielina).
Imitacin molecular por patgenos invasores, en los cuales las respuestas
inmunes son dirigidas a determinantes antignicos sobre los patgenos que
comparten determinantes antignicos o eptopes idnticos o similares con los
tejidos normales del husped. Este fenmeno se presenta en la fiebre reumtica
despus de una infeccin por Streptococcus pyogenes, en la cual el dao
cardiaco tambin se puede producir a partir de una respuesta inmune, dirigida
contra los determinantes antignicos del estreptococo compartidos con el tejido
muscular del corazn. La etiologa viral sugerida de la enfermedad autoinmune
tambin se ha propuesto para este tipo de respuestas, ambas dirigidas, tanto la
humoral como la mediada por clulas, contra los determinantes antignicos de
los virus que se parecen a los antgenos propios.
Expresin inapropiada de las molculas de clase II del CMH sobre las
membranas de las clulas que, normalmente, no expresan la clase II de ese
complejo (p. ej., las clulas B de los islotes). Estas clulas son ahora capaces de
presentar a los pptidos propios a las clulas T cooperadoras, los cuales a su vez
inducen LTCT THTR y linfocitos B que reaccionan contra los antgenos propios.

ENFERMEDADES INMUNODEFICIENTES.
Las enfermedades inmunodeficientes son producto de anormalidades en el sistema
inmunitario, las consecuencias de estas anormalidades incluyen la susceptibilidad
aumentada a las infecciones, la duracin pro1ongada y la gravedad de la enfermedad.
Son genticas o adquiridas, estas ltimas provenientes de factores como infecciones de
virus o bacterias, o tratamiento farmacolgico. Los individuos afectados con frecuencia
sucumben a las infecciones producidas por microorganismos oportunistas de baja
patogenicidad por la inmunocompetencia del husped. Los ejemplos de las enferme-
dades inmunodeficientes genticas incluyen la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X, el sndrome de DiGeorge y la enfermedad inmunodeficiente grave
combinada, debida a deficiencia de la desaminasa de adenosina (DAA). La
agammaglobulinemia ligada a X afecta a los hombres y se caracteriza por incapacidad
de los linfocitos B para madurar en clulas plasmticas productoras de anticuerpos.

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INMUNOSUPRESORES
Estos pacientes son susceptibles a las recadas por infecciones bacterianas, a pesar de
que las respuestas mediadas por clulas se dirigen directamente contra los virus y
hongos. El sndrome de DiGeorge se debe a deficiencia de desarrollo del timo, que
ocasiona respuestas celulares T disminuidas (THTR, LTCT), mientras que la respuesta
humoral no se afecta. La deficiencia de la DAA es una enfermedad hereditaria. La
ausencia de esta enzima impide la acumulacin potencialmente txica de desoxi ATP en
los linfocitos, produciendo la muerte de las clulas B y T. La infusin de la enzima -
purificada pegademasa (de fuente bovina) y la transferencia de los linfocitos
modificados por el gen de la DAA, se han utilizado con xito para tratar esta
enfermedad.
El sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) representa el ejemplo clsico de
enfermedad inmunodeficiente, producida por factores extrnsecos, en este ejemplo el
virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Este virus presenta un fuerte tropismo por
las clulas cooperadoras T CD4, las cuales se llegan a agotar y entonces se produce un
aumento en la frecuencia de infecciones oportunistas y malignas en los pacientes
infectados. Esto significa el fracaso de dichas clulas para mantener la respuesta
linfoctica citotxica. Tambin en el SIDA, las clulas TH1 y TH2 se desequilibran y las
relaciones de las clulas y sus funciones son desviadas o cedidas hacia TH2. Esto
ocasiona la prdida de la actividad linfoctica citotxica y en hipersensibilidad retardada
con hipergammaglobulinemia concurrente.

Las condiciones clnicas que se agudizan cuando el sistema inmunolgico falla

demuestran la importancia de la regulacin inmunolgica, la cual aseguran la induccin
del xito de una respuesta inmuno especfica contra un patgeno invasor, sin producir
lesin al husped.

Los inmunosupresores demuestran su utilidad para minimizar los efectos adversos o de

una respuesta inmunolgica inapropiada o exagerada. Desafortunadamente estos
frmacos tambin tienen el potencial de producir enfermedad y de incrementar el riesgo
de infeccin y malignidad.
Al aumentar el conocimiento del sistema inmunitario estamos ms cerca del desarrollo
de aproximaciones a la supresin inmunolgica y a su modulacin. Estos acercamientos
incluiran las clulas trasplantadas o tejidos manipulados, de tal manera que no se
exprese el complejo mayor de histocompatibilidad o que se exprese el CMH propio,

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INMUNOSUPRESORES
procedimientos para cambiar el equilibrio de las TH1 y TH2, la administracin de
molculas especficas (como receptores solubles) o de molculas mediadoras (como
anticuerpos monoclonales [MAb] a IFN-); o la eliminacin de clonas de clulas T
autoinmunes especificas (como las responsables para la esclerosis mltiple).

Relacin entre la Teraputica Inmunosupresora y la Quimioterapia del Cncer

Existe un traslape definido entre los frmacos utilizados para la inmunosupresin y los
empleados en la quimioterapia del cncer, su uso es gobernado por diferentes principios
en estas dos categoras de tratamiento. El carcter y la cintica de las clulas que
proliferan en el cncer no son idnticas de stas a la proliferacin celular inmunolgica
y permite diferentes caractersticas que despiertan inters en la inmunosupresin. Por
ejemplo, mientras que la proliferacin de las clulas inmunes habitualmente ocurre en
respuesta a la presencia de antgenos especficos. La divisin de clulas malignas
individuales en una poblacin celular cancerosa grande parece ocurrir de manera no
sincronizada en apariencia, se piensa que la proliferacin celular inmune es
parcialmente sincronizada en un pico de divisin mittica, que se presenta despus de la
introduccin de un antgeno, con una gran fraccin de clulas que responden a travs de
la generacin de un ciclo a fin de producir inmunidad especfica. As como cuando los
frmacos citotxicos se utilizan de manera simultnea a la exposicin de un antgeno
extrao (por ej. un transplante de rin), se puede destruir un alto porcentaje del
pequeo nmero inicial de clulas precursoras. Debido a que el antgeno estimula la
produccin de clonas relevantes seleccionadas ms que la de todas las clonas de las
clulas inmunitarias. Por eso, algn grado de toxicidad selectiva puede ser inicialmente
obtenido contra las clonas inmunes no deseadas, mientras que este objetivo es ms
difcil de lograr en la quimioterapia del cncer. De manera adicional, cuando los
frmacos citotxicos se utilizan para la inmunosupresin, se administran por lo general
en dosis pequeas en un esquema diario para bloquear la inmunoproliferaqcin de
manera continua (debido a que el estimulo antignico persiste). Otra razn es la
necesidad de destruir o inactivar a las clulas efectoras formadas y para suprimir la
inflamacin asociada con la respuesta inmune tisular. En contraste, cuando los mismos
frmacos (p. Ej. Ciclofosfamida) se utilizan para la quimioterapia del cncer, stos son
administrados de manera intermitente en pulsos de altas dosis cada 3 a 6 semanas.
Esta administracin pulstil permite un rebote inmunolgico rpido entre los

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INMUNOSUPRESORES
tratamientos, lo cual es deseable para aumentar la inmunidad del tumor, pero indeseable
para la teraputica inmunosupresora.

PRINCIPIOS GENERALES DE LOS INMUNOSUPRESORES

Los principios siguientes son fundamentales para el logro de una inmunosupresin
clnicamente eficaz.
Las respuestas inmunitarias primarias iniciales se pueden suprimir con mayor
facilidad y eficacia que las secundarias. Las primeras fases en la respuesta
inmunitaria primaria, es decir en el procesamiento antignico, la proliferacin
celular, a sntesis de linfocinas y su diferenciacin, son ms sensibles a la terapia
inmunosupresora. En cambio, una vez que se establece la memoria inmunitaria,
el tratamiento inmunosupresor tendr, en trminos generales, efectos modestos.
Los agentes inmunosupresores no tienen el mismo efecto en todas las respuestas
inmunitarias. La dosis necesaria para inhibir una respuesta inmunitaria a un
antgeno puede diferir de la requerida para producir el mismo efecto con otro
distinto.
Hay mayor probabilidad de que la respuesta inmunitaria se inhiba cuando la
terapia inmunosupresora se comienza antes de la exposicin al inmungeno, en
vez de despus de ocurrida sta. Casi todas las enfermedades experimentales
humanas ocurran antes de la ocurrida la exposicin, es decir, despus de que la
autoinmunidad se estableci y es clnicamente manifiesta, o despus de colocar
los injertos.

USO CLNICO DE LOS INMUNOSUPRESORES

Los inmunosupresores son comnmente utilizados en tres circunstancias clnicas:

Trasplante de rganos.
Trastornos autoinmunes.
Trastornos isoinmunes (enfermedad hemoltica del recin nacido)
Los frmacos utilizados difieren segn los trastornos especficos as como los esquemas
de administracin.
Los regmenes de tratamiento ptimo se han establecido en muchas situaciones clnicas
en las cuales estos frmacos se han empleado.

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Trasplante de rganos
En el trasplante de rganos, la tipificacin de los tejidos, basada en la concordancia de
la histocompatibilidad del receptor y el donador con el sistema haplotipo antgeno
leucocito humano (ALH) es de mucho valor.
La estrecha concordancia de histocompatibilidad disminuye la probabilidad de rechazo
del injerto y tambin puede reducir los requerimientos de una teraputica
inmunosupresora intensa. La respuesta al trasplante y a los frmacos inmunosupresores
en la enfermedad renal puede ser dependiente de la naturaleza de la lesin renal
primaria en pacientes que estn bajo trasplante.
La enfermedad renal primaria es con frecuencia de naturaleza inmunolgica. Los dos
principales tipos de lesin glomerular, el componente renal de lupus eritematoso
sistmico y la glomerulonefritis aguda, son mediados por mecanismos inmunolgicos.
Sin embargo, la teraputica inmunosupresora puede ser de beneficio en ambas
circunstancias, los datos son incompletos. Como los pacientes con glomerulonefritis
grave a menudo son candidatos para trasplante de rin, los factores patolgicos que
podran persistir y tambin daar el rin trasplantado son de gran importancia, se ha
observado que los pacientes con anticuerpos antimembrana basal pueden experimentar
un rechazo agudo del injerto, cuando ellos reciben un trasplante de rin. Los pacientes
con anticuerpos antimembrana basal son candidatos para la teraputica
inmunosupresora de 6 a 8 semanas despus de la nefrectoma bilateral, debindose
considerar un programa de dilisis antes del trasplante de un rin donador.
De manera similar, los pacientes con una enfermedad como el lupus eritematoso
sistmico son malos candidatos para el trasplante renal hasta que la causa sistmica de
la lesin renal est bajo control.
An con todos estos obstculos inmunolgicos, la respuesta al trasplante renal de
donador cadver ha sido satisfactoria, incluyendo los trasplantes con riones no
compatibles. Los pacientes que han recibido transfusiones sanguneas previas tienen un
alto porcentaje de xito con injertos renales de cadver. La introduccin de ciclosporina
en el manejo de trasplantes ha mejorado la supervivencia del injerto, pero de manera
ms importante, ha disminuido la morbilidad y aumentado la supervivencia en general
del paciente.
Actualmente ms de 80 % de los trasplantes no renales, sobreviven ms de dos aos
despus del trasplante y cinco aos de supervivencia en espera. Como se discuti antes,

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el uso de anticuerpos OKT3 monoclonales anticlula T tiene una importante
disminucin en el rechazo del injerto agudo.
De manera reciente, el incremento del xito que se ha logrado con el trasplante de
mdula sea en los pacientes con anemia aplsica, leucemia aguda refractaria o
enfermedad inmunodeficiente combinada (congnita), que tienen un donador
compatible con HLA. Los pacientes con anemia aplsica o leucemia requieren
inmunosupresin intensa previa al trasplante.
Los anticuerpos monoclonales para antgenos relacionados con leucemia, linfoma y
neuroblastoma se han utilizado para limpiar completamente la mdula sea de los
pacientes, almacenar mdula sea antloga y reinfundir grandes dosis de quimioterapia.
El uso de conjugados monoclonales de anticuerpos e inmunotoxinas parecen los ms
promisorios en este sentido y pueden ser utilizados de manera amplia en el trasplante de
mdula sea antloga. Los pacientes que no reciben mdula sea antloga o un injerto
de un gemelo idntico, requieren inmunosupresin posterior al injerto para minimizar el
sndrome injerto versus husped atribuible a los inmunocitos del donador en el injerto
de mdula.
La investigacin reciente indica que el antisuero de clulas anti T o la ciclosporina
pueden modificar o anular el sndrome injerto versus husped en una proporcin
importante de casos.
La ciclosporina ha demostrado ser un inmunosupresor eficaz en trasplante renal,
cardiaco, heptico y de mdula sea.
En la actualidad, junto con nuevos frmacos est siendo evaluada como una alternativa
para regmenes inmunosupresores ms complejos.

Trastornos Autoinmunitarios
La eficacia de los inmunosupresores en los trastornos autoinmunitarios vara por mucho.
No obstante, con la teraputica inmunosupresora, las remisiones pueden ser obtenidas
en muchos ejemplos de anemia hemoltica autoinmune, prpura trombocitopnica
idioptica (PTI), diabetes tipo I, tiroiditis de Hashimoto y arteritis temporal.
Con frecuencia se observa mejora aparente en pacientes con lupus eritematoso
sistmico, glomerulonefritis aguda, inhibidores del factor VII adquirido (anticuerpo),
artritis reumatoide, miopata inflamatoria, escleroderma y otros estados
autoinmunitarios.

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Algunos casos de anemia aplsica idioptica tambin parecen tener una base
autoinmune. En algunos casos parece ser el resultado de la actividad aumentada de las
clulas supresoras T CD8. En dichos casos, IFN gamma producido por las clulas
supresoras T puede ser el mediador humoral de la supresin hematopoytica.
Una serie reciente de pacientes con anemia aplsica mostraron mejora clnica
prolongada importante y supervivencia prolongada cuando fueron tratados con
globulina antitimocito (GAT) sola.
Algunos casos previos tratados con trasplante de mdula sea despus del
condicionamiento con ciclofosfamida, ciclosporina o GAL tambin mostraron mejora
prolongada en la cuenta sangunea, a pesar de que hubo evidencia de rechazo del injerto
y recuperacin de la funcin de la mdula del recipiente, soportando de nuevo una base
autoinmunitaria de algunos de los casos de anemia aplsica.
Otra nueva aproximacin al control de esta condicin es la inmunoabsorcin de plasma
utilizando columnas de protena A. Esto presumiblemente remueve los anticuerpos
inmunorreactivos, en particular en la forma de complejos inmunes.
Con mayor conocimiento del mecanismo de accin e interaccin de los nuevos
inmunosupresores se esperara encontrar maneras para manejar los diversos trastornos
autoinmunitarios y an alrgicos.
La teraputica inmunosupresora es en la actualidad una opcin en el asma crnica
grave, donde la ciclosporina parece ser eficaz y en donde la rapamicina promete ser otra
alternativa.
El tacrolimus est por lo comn bajo investigacin clnica para el manejo de hepatitis
activa crnica autoinmune y de esclerosis mltiple, donde el IFN beta tiene una
funcin definitiva.
La inmunoglobulina intravenosa (Ig IV) ha sido eficaz en el tratamiento de prpura
trombocitopnica idioptica (PTI). Otra nueva aproximacin al control de este trastorno
es la inmunoabsorcin del plasma utilizando columnas de protena A. Como en la
anemia aplsica, esto remueve de manera presumible los anticuerpos inmunorreactivos,
en particular en la forma de complejos inmunes. Esta aproximacin est aprobada por la
FDA para el SIDA relacionado con la PTI.
En el caso de los frmacos como la prednisona, ciclosporina, ciclosfosfamina,
mercaptopurina y globulina antilinfoctica se asume que sus propiedades
inmunosupresoras producen mejora en estas enfermedades autoinmunitarias.

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INMUNOSUPRESORES
Los efectos antiinflamatorios de algunos de estos frmacos pueden tambin contribuir a
su eficacia.
Trastornos Isoinmunes

Uno de los principales avances en inmunofarmacologa fue el desarrollo de una tcnica

para prevenir la enfermedad hemoltica Rh del recin nacido. La tcnica est basada en
la observacin de que la respuesta primaria del anticuerpo a un antgeno extrao puede
ser bloqueada, si el anticuerpo especfico del antgeno se administra de manera pasiva
durante la exposicin al antgeno.
La inmunoglobulina Rho (D) es una solucin concentrada (15%) de Ig G humana que
contiene ttulos altos de anticuerpos contra el antgeno Rho (D) de los eritrocitos.
La sensibilizacin de las madres Rh negativas al antgeno D sucede al tiempo del
nacimiento de un nio D positivo o Rh o (D) positivo, cuando los eritrocitos fetales
pueden difundirse en el sistema circulatorio de la madre.
La sensibilizacin podra tambin ocurrir con el aborto o el embarazo ectpico. Con
embarazos subsecuentes, los anticuerpos maternos contra las clulas Rh positivas se
transfieren al feto durante el tercer trimestre dando lugar al desarrollo de eritroblastosis
fetal (enfermedad hemoltica del recin nacido).
Si se inyectan anticuerpos Rho (D) a la madre dentro de las 72 horas despus del
nacimiento de un nio Rh positivo, la respuesta de los propios anticuerpos de la madre a
las clulas Rho (D) positivas extraas se suprime.

LUGARES DONDE ACTUAN LOS INMUNOSUPRESORES

Se emplean agentes, qumicos o biolgicos, dirigidos a bloquear la respuesta de los

linfocitos T. Estos linfocitos, presentan un ciclo celular en el que se distinguen diversas
fases: G0, G1, S, G2 y M. La fase G0, o quiescente, representa a clulas
metablicamente activas cuya situacin no es de diferenciacin terminal y pueden
responder a estmulos entrando en el ciclo de diferenciacin; la fase G1 se caracteriza
por una intensa actividad sinttica de protenas y precede a la fase S en la cul se
duplica el material gentico, la fase G2 precede a la M (mitosis) en la cual se dividen el
ncleo y citoplasma celulares. Durante la estimulacin antignica, los linfocitos se
activan y la transduccin de esta seal al ncleo da lugar, como ya se vi, a una
activacin de los genes con aumento de RNA y sntesis subsiguiente de linfocinas,

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receptores de superficie, etc.; es en esta fase de intensa actividad biosinttica (G1)
donde ejercen su efecto algunos antimetabolitos como la azatioprina (anlogo de la
purina que se incorpora en el DNA e inhibe la sntesis de nucletidos de purina),
mizoribina (antibitico que bloquea el paso de cido inosnico monofosfato a cido
guanlico en el ciclo de sntesis de las purinas e inhibe, por tanto, la produccin de
DNA/RNA) y cido micofenlico (antibitico que inhibe las enzimas inosina
monofosfato deshidrogenasa y guanosina monofosfato sintetasa, necesarias para la
sntesis de monofosfato de guanosina, bloqueando la sntesis de purinas y
consiguientemente la de DNA/RNA). De todo lo dicho se deduce que este tipo de
drogas inmunosupresoras actan en fases precoces del ciclo celular sobre clulas en
rpida proliferacin y por lo tanto se deben usar como preventivas del rechazo y no el
rechazo instituido ya que tiene poco efecto sobre la respuesta inmune ya establecida.
La CyA A (CyA), corticoides y tacrolimus (FK 506) parecen inhibir la transcripcin de
genes de la IL-2, IFN-g, IL-3 e IL-4 que se requieren para la proliferacin y
diferenciacin de los linfocitos T y B; se bloquea el ciclo celular a nivel de G1
impidindose la entrada en la fase S; frmacos que actan en fases precoces del ciclo
celular, aunque los corticoides tienen otras acciones (inhibicin de las fosfolipasas
involucradas en la produccin de mediadores inflamatorios, dificultar la fagocitosis y la
liberacin de linfocinas txicas, impedir la migracin extravascular de clulas y
protenas plasmticas, inhibir la expresin y funcin de importantes receptores, en las
membranas celulares etc) que los hacen ser efectivos en el rechazo constituido y, de
hecho, se emplean en el tratamiento del rechazo agudo.
La rapamicinaes un antibitico macrlido que parece actuar en las fases G0 y G1 de
ciclo celular impidiendo la transduccin de la seal de las linfocinas y por tanto impide
la produccin de IL-1, IL-2, IL-6 e IFN-g.
La 15-deoxispergualin, un antibitico antitumoral, tiene poca accin en las fases
precoces del ciclo celular y parece ejercer su efecto en las fases tardas de la activacin
de los linfocitos T y B. Aunque no se conoce su exacta forma de actuacin, si se sabe
que dificulta la activacin de los monocitos/macrfagos, la expresin de MCII-pptido y
la diferenciacin-proliferacin de los linfocitos T y B.
Los agentes biolgicos son Ac dirigidos frente a las distintas estructuras expresadas en
la superficie de los linfocitos. Inicialmente se obtuvieron Ac policlonales antilinfocitos,
para lo cul se inyectaban esplenocitos, timocitos o linfocitos perifricos a conejos,
ratones o caballos; estos animales desarrollaban una respuesta inmune de Ac y se les

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INMUNOSUPRESORES
extraa el suero del que se separaba la fraccin globulnica extrayendo los Ac frente a
hemates, plaquetas, neutrfilos, etc.. de forma que el producto final llevaba Ac
antilinfocitos (ALG) o antitimocitos (ATG) que era lo que se inyectaba al receptor de un
transplante. Las dianas de estos agentes son mltiples, pudiendo ser cualquier estructura
antignica de la membrana linfocitaria. Los Anticuerpos monoclonales, por el
contrario, presentan dianas perfectamente definidas. Estos anticuerpos se producen
inmunizando en primer lugar al ratn con linfocitos humanos y a continuacin se aislan
los linfocitos B del ratn, clonndolos y seleccionando el clon productor de los
anticuerpos que nosotros deseamos, el cual se hibrida con una lnea celular inmortal,
como la del mieloma humano. El hibridoma obtenido se clona para producir grandes
cantidades de anticuerpos monoclonales antilinfocito. Con esta tecnologa se han
desarrollado anticuerpos monoclonales frente a molculas clave de la superficie de los
linfocitos T, el ms usado, con diferencia, es el anticuerpo anti-CD3 u OKT3, el cul se
une al CD3 internalizndolo o modulndolo de manera que no se puede transmitir la
seal de reconocimiento del Ag . Otras molculas utilizadas como dianas son el receptor
de la IL-2 (IL-2R) expresado en las clulas T activadas, los Ac anti-IL-2R al inactivar
estos receptores, impiden la proliferacin y diferenciacin linfocitaria. Las cadenas a y b
del TCR son las dianas de los nuevos Ac monoclonales BMA031 y T10B9, que han
mostrado tanta eficacia como OKT3 y con menos complicaciones infecciosas. Tambin
han sido usadas como dianas algunas molculas de adhesin como la ICAM-1; los Ac
anti-ICAM-1 desfuncionalizan estas molcula y se impide una buena coaptacin entre
CPA y linfocito T que se traduce en un no reconocimiento del Ag. Se han empleado
tambin Ac anti-CD4, los OKT4, con buenos resultados. Virtualmente, pueden
producirse Ac monoclonales frente a cualquier estructura de las membranas
linfocitarias.

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INMUNOSUPRESORES

OBJETIVOS DE LA INMUNOSUPRESIN CON FRMACOS

La descripcin de la respuesta inmunitaria permite tener una idea de los sitios que es
posible manipular para obtener inmunosupresin; esto ha permitido aislar y sintetizar
diversos agentes que, adems de delimitar las fases o etapas particulares de la respuesta
inmunitaria, han sido tambin el punto de partida para la obtencin de otros productos
de posible utilidad en estos casos.

SEGN LA OMS.
Los inmunosupresores estn indicados en pacientes receptores de rganos
trasplantados para evitar el rechazo; tambin se consideran frmacos de segunda lnea
en enfermedades inflamatorias crnicas. El tratamiento debe iniciarse slo por un
especialista. En los pacientes tratados con inmunosupresores, se requiere una
vigilancia estrecha del recuento de clulas sanguneas y un ajuste de la dosis para
prevenir la toxicidad de la mdula sea. Los pacientes inmunodeprimidos son
especialmente propensos a las infecciones atpicas.

Dr. Miranda 27
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MECANISMO DE ACCIN DE LOS INMUNOSUPRESORES

COMPONENTES DE LA RESPUESTA INMUNE

Las principales dificultades del trasplante de rganos derivan de la capacidad que tiene
el organismo humano para diferenciar lo propio de lo extrao y actuar contra el rgano
que recibe. As, injertos entre individuos de la misma especie, genticamente diferentes
(aloinjertos) son rechazados, pero no lo son cuando proceden del mismo individuo
(autoinjertos) o de indivIduos de la misma especie genticamente iguales (isoinjertos).
El sistema inmune reconoce y respeta lo propio e identifica y acta contra lo extrao. Se
organiza en una estructura orgnica, celular y molecular.
El sistema inmune est formado por los rganos linfoides primarios (mdula sea y
timo) y secundarios (ganglios linfticos y bazo). Los rganos linfoides primarios son
esenciales en el desarrollo y maduracin de los linfocitos y los secundarios en la
continuidad del proceso de maduracin de los linfocitos y en el desarrollo de la
inmunidad.

La poblacin de linfocitos de un sujeto normal es de 10 y de ellos, el 0.1% se renueva

diariamente (mil millones de linfocitos mueren y se renuevan cada da).
Los linfocitos mantienen una recirculacin permanente: desde la sangre se dirigen a los
ganglios linfticos por vnulas tapizadas por un endotelio con receptores especfico
para cada tipo de linfocito (esto permite a cada clula dirigirse al lugar adecuado) o a
los tejidos, desde donde pasan a los ganglios linfticos por la va aferente linftica.
Desde el ganglio linftico pasan al conducto torcico y de aqu de nuevo a la
circulacin. En este circuito, los linfocitos invierten un tiempo de 1-2 das.
Los linfocitos penetran en el ganglio linftico por el sinus marginal subcapsular y se
dirigen a la corteza o a la mdula. En la corteza las clulas linfoides se asocian
formando los folculos linfoides primarios y secundarios. Los folculos linfoides
primarios se componen de clulas en reposo (linfocitos B, macrfagos y clulas
dendrticas) y los folculos secundarios se forman por clulas que surgen de la
estimulacin de una respuesta inmune local.
El bazo se compone de corteza y mdula. Su organizacin funcional es similar a la del
ganglio linftico, pero el antgeno slo le llega por la sangre. Est formado por dos

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partes: pulpas roja y blanca. En su conformacin parece como si la pulpa blanca
salpicara dentro de la pulpa roja.
Los linfocitos y los antgenos llegan al bazo a travs de la arteriola central, pasan al
sinus marginal, se distribuyen en las capas anteriormente descritas y vuelven a la
circulacin por la vena esplnica y por los vasos linfticos eferentes. Su circulacin es
lenta y ello permite al bazo examinar con detenimiento todos los componentes de la
sangre y en particular a los agentes infecciosos y a los complejos antgeno-anticuerpo.

COMPONENTES CELULARES LINFOCITOS T

La clula madre de la mdula sea

por la accin de diversas citocinas
genera diferentes lneas celulares. Las
citocinas que intervienen de forma
ms decisiva en este proceso inicial
de maduracin son: factor de la clula
madre, interleucina (IL)-3, factor
estimulador de colonias de
granulocitos-macrfagos, factor
estimulador de colonias de
granulocitos y eritropoyetina

Una de las lneas celulares generadas

es la progenitora de clulas linfoides, a partir de la cual se van a formar los linfocitos B
y T. Los linfocitos T posteriormente emigran al timo donde sufren su proceso de
maduracin.
Los linfocitos T en el timo ( Fig 2 ) adquieren su receptor y las molculas CD3 y
CD4/CD8 y sufren un proceso de seleccin antes de ser exportados a la periferia. Este
proceso de seleccin es el responsable de la supervivencia de clulas que expresan un
receptor que reconoce antgenos no propios asociados a molculas propias del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH) y que no se permita que clulas autorreactivas o
potencialmente no eficaces maduren. Estas clulas se eliminan por un proceso activo de
muerte programada o apoptosis. Slo los linfocitos T que han madurado pueden acceder

Dr. Miranda 29
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a la circulacin perifrica para no retornar al timo. De ellos son del fenotipo CD4 y del
CD8.
Los linfocitos CD4 reconocen antgenos presentados por molculas de clase II del CMH
y los CD8 antgenos presentados por
molculas de clase I.

Las funciones de los linfocitos T son las

siguientes:
Activan a los linfocitos B y producen su
expansin clonal para derivar a clulas de
memoria o clulas plasmticas productoras de
anticuerpos.
Reagrupan y activan a los monocitos-
macrfagos.
Llevan a cabo respuestas antivirales.
Regulan la respuesta inmune.
Para llevar a cabo las misiones anteriores producen mediadores qumicos
llamados citocinas.

Los linfocitos T CD4 producen y segregan citocinas; primariamente IL-2 y tras una
prolongada estimulacin muestran dos patrones diferentes: TH1 y TH2 ( Fig 3 ). Los
linfocitos TH1 segregan: IL-2, IL-12 e interferon -g y los TH2: IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10.
La generacin de linfocitos TH1 o TH2 est regulada por el equilibrio entre estos dos
grupos de citocinas, entre las que la IL-2 e IL-12 tienen un papel preponderante.
Los linfocitos TH1 son los responsables de la
generacin de clulas T citotxicas, de la
hipersensibilidad retardada y del rechazo del
aloinjerto.
Los linfocitos TH2 son los responsables de la
activacin de las clulas B aumentando la
formacin de anticuerpos y la diferenciacin de
precursores de eosinfilos.

Dr. Miranda 30
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Linfocitos B
Se localizan en la circulacin, ganglios linfticos y bazo, preferentemente. Se
diferencian de los linfocitos T por protenas de membrana. Las ms importantes son:
inmunoglobulinas, CD19, CD20, CD21, molculas de clases I y II del CMH y los
marcadores de activacin: CD40 y CD23. Las inmunoglobulinas de superficie en los
linfocitos B son el sinnimo del receptor de los linfocitos T.

Las funciones de los linfocitos B son:

Producir anticuerpos frente a un antgeno (en la mayora de los casos con
la ayuda de los linfocitos T).
Presentar antgenos a los linfocitos T y proporcionar seales para la
activacin de los linfocitos T.

La activacin de los linfocitos B se puede producir por dos vas: por antgeno timo
independiente en la que no se requiere la colaboracin de los linfocitos T y por antgeno
timo dependiente.
La va timo dependiente es la ms importante y genera anticuerpos especficos. En esta
va, los linfocitos B usan su inmunoglobulina como receptor del antgeno, lo
internalizan y lo degradan en su endosoma en pequeos fragmentos que son los que
posteriormente se van a unir a las molculas de clase II del CMH para ser transportados
a la superficie y ser presentados a los linfocitos T.

Clula presentadora de antgenos

Esta clula aporta los requisitos necesarios para activar a los linfocitos T: antgenos de
clase II que participan en la seal 1 y miembros de la familia B7 que lo hacen en la
seal 2. Hay tres poblaciones principales de clulas que renen estos requisitos: clulas
dendrticas, monocitos -macrfagos y linfocitos B.
Otras clulas componentes del sistema inmune son las llamadas clulas asesinas
naturales (natural killer) y las clulas endoteliales. Estas aunque propiamente no forman

Dr. Miranda 31
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parte de la estructura del sistema inmune conviene citarlas dado el papel que
desempean en la respuesta inmune.

COMPONENTES MOLECULARES

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Bajo este concepto se engloba un grupo de molculas que tienen una estructura parecida
a las inmunoglobulinas, lo cual hace pensar que evolutivamente tuvieron un origen
comn.
En este grupo se incluyen: antgenos HLA, receptor de los linfocitos T,
inmunoglobulinas, CD3, CD4/CD8, CD28, LFA-3 y un grupo de molculas de
adhesin.

Antgenos HLA
El CMH se sita en el brazo corto del cromosoma
seis y est formado por un grupo de genes (0.1% del
genoma) de herencia mendeliana que se extienden a
lo largo de 4 millones de pares de bases.
Estos genes (Fig. 4 ) codifican protenas de
membrana conocidas como antgenos leucocitarios
huma-nos (HLA).
Los antgenos HLA por su estructura, funcin y
distribucin celular se dividen en clases I y II. Los
antgenos de clase I ( fig, 6) se expresan en la mayora de las clulas, son codificados
por tres loci principales (A, B y C) y sirven de vehculos para presentar a los linfocitos
T pptidos intracelulares procesados. La figura 5 es un ejemplo de como se transcribe,
traduce y expresa un antgeno de clase I.
Los antgenos de clase II ( fig. 7 ) son codificados por tres loci (DR, DP y DQ) y se
localizan en las clula presentadora de antgenos y por estimulacin con interferon-g se
expresan en las clulas endoteliales, epiteliales y linfocitos T. Presentan pptidos
procedentes de antgenos exgenos que penetran en la clula por endocitosis.

Dr. Miranda 32
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Sistema del complemento

El complemento es un sistema efector inmunolgico que participa tanto en la respuesta
inmune innata como en la adquirida. La actividad del complemento es
fundamentalmente antibacteriana. Est formado por unos 20 componentes proteicos que
se activan secuencialmente.

Presentacin de antgenos a linfocitos T CD4

Las clulas presentadoras de antgenos profesionales (linfocito B, clulas dendrticas y
macrfagos) presentan al linfocito T CD4
antgenos procedentes del exterior (va exgena).
El proceso se inicia cuando la clula internaliza el
antgeno por endocitosis hasta un compartimento
llamado el endosoma tardo (denominado as por
su proximidad a la superficie de la clula).
All el antgeno se degrada en pequeos
fragmentos, por la accin de enzimas y por un pH
apropiado en el medio. Al mismo tiempo, la clula
presentadora de antgenos genera en el retculo
endoplsmico la molcula de clase II del CMH. A
continuacin y tras sufrir glicosilacin en el
aparato de Golgi se traslada a travs del citoplasma hasta el ltimo endosoma. Capta
fragmentos del antgeno y a continuacin se expresan en la membrana de la clula ( fig.
8 ).

Presentacin de antgeno al linfocito T CD8

La clula presentadora de antgenos (virtualmente todas las clulas del organismo que
expresan molculas HLA de clase I) presenta al linfocito T antgenos procedentes de
protenas sintetizadas por la propia clula ( fig. 9 ), que son transportadas a la superficie
de la clula por molculas de clase I. El complejo formado por la molcula de clase I y

Dr. Miranda 33
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el antgeno es transportado por el aparato de Golgi hasta la membrana de la clula para
presentar el antgeno a los linfocitos T CD8.
Hay que insistir que por este proceso se presentan pptidos procedentes de molculas
sintetizadas dentro de la propia clula (tpicamente antgenos virales codificados por el
genoma viral incorporado al genoma de la clula).

Complejo receptor de linfocitos T-CD3

El receptor de los linfocitos T es un dmero formado por dos cadenas llamadas y o
y unidas por puentes disulfuro. Los linfocitos expresan slo una de estas dos
formas. El receptor g-d aparece antes que el a-b y por ello, tambin, se les ha llamado
receptor-1 y receptor-2, respectivamente.
El receptor a-b se expresa en el 95% de los linfocitos T perifricos. Tiene como misin
captar los antgenos presentados y por medio de las molculas CD3 transmitir al interior
de la clula seales de activacin ( fig. 10 ).

Molculas accesorias CD4/CD8

Son coreceptores expresados en la superficie de los linfocitos T que aumentan la
interaccin entre su receptor y el CMH de la clula presentadora de antgenos.

Molculas de adhesin
Son protenas heterogneas de la membrana celular (
fig. 12 )que median la unin entre clulas y entre
stas y la matriz extracelular.
Intervienen en la diferenciacin celular y su
organizacin en tejidos, en la intercomunicacin y
activacin de clulas del sistema inmune, en la
recirculacin y emigracin de los leucocitos y en el
crecimiento y difusin de clulas tumor a-les.

Segn su composicin y funcin se dividen en tres grupos: integrinas, selectinas y el

grupo que forma parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

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Componentes moleculares de la coestimulacin
La coestimulacin ( fig. 11 )depende de protenas no
polimrficas cuya funcin es iniciar, mantener y
regular la activacin de los linfocitos T. Est
formada por varios ligandos y sus receptores. Los
ms conocidos son los que componen la va B7-
CD28/ CTLA-4, formada por dos ligandos en la
clula presentadora de antgenos: B7-1 y B7-2 y dos
re-ceptores en el linfocito T: CD28 y CTLA-4.

ALORECONOCIMIENTO
No siempre que el linfocito T capta un antgeno extrao en su receptor se activa, sino
que hay varias posibilidades de respuesta: apoptosis,
anergia y activacin parcial o total con expansin clonal.
La activacin total requiere los pas os siguientes:
Ambiente local favorable (dao tisular local).
Seal 1: Presentacin del antgeno al receptor del
linfocito T por la clula presentadora de antgenos.
Seal 2: Coestimulacin por la clula presentadora de
antgenos.
Seal 3: Secrecin de citocinas por clulas T
activadas.
Sntesis de novo de nucletidos.

El proceso de aloreconocimiento sigue los pasos siguientes:

La clula presentadora de antgenos procesa protenas polimrficas procedentes de un
individuo de la misma especie hasta formar pptidos de pequeo nmero de
aminocidos, que son expresados junto con antgenos de clase II del CMH.
Unin de la clula presentadora de antgenos al linfocito T.
Seal 1. El CMH+pptido se une al receptor de los linfocitos T.
Seal 2 (Coestimulacin). Se lleva a cabo entre las molculas de la membrana del
linfocito T (CD28/CTLA-4) y sus ligandos en la clula presentadora de antgenos
(B7,1 y B7,2).
Seales de transduccin y activacin del linfocito T.

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SEALES DE ACTIVACIN INTRACELULAR

El linfocito T, como cualquier clula eucariota, tiene la capacidad de recibir estmulos,
procesarlos y enviarlos al ncleo a travs de cambios bioqumicos llamados seales de
activacin intracelular.
Estas seales modifican lpidos celulares que
inician una va que finaliza con la activacin y
translocacin al ncleo de factores de
transcripcin que regulan la activacin y
expresin de genes ( fig. 13 )
Las protenas celulares se activan por
fosforilacin y defosforilacin realizadas por
kinasas y fosfatasas, respectivamente.
Para iniciar la seal de transduccin las kinasas transfieren fsforo del ATP a los
aminocidos tirosina y serina-treonina. La fosforilacin cumple dos funciones. Por un
lado, cambia la configuracin de las protenas y activa funciones enzimticas (gene-
ralmente proporcionando ms actividad kinasa) que permiten que la seal se transmita
como una onda de activacin de protenas. Por otro lado, la fosforila-cin,
especialmente de tiros ina, crea lugares de unin en las protenas afectadas. Ello permite
el reclutamiento de otras protenas diana con las que nuevos elementos activados de la
seal interactan, de tal forma que la transmisin de la seal no es slo una progresin
lineal de la activacin, sino que permite la participacin de otros mensajeros
intracelulares cuando son necesarios.
En el caso concreto que nos ocupa se inician una serie de cambios en el entorno
intracelular, cuya misin es permitir la translocacin de determinados factores de
transcripcin al ncleo para activar genes de citocinas y que se inicie la activacin y
proliferacin celular. Este proceso se lleva acabo por los pasos siguientes:

Seal 1:
La unin del antgeno al receptor del linfocito T puede iniciar un proceso muy complejo
que tiene como finalidad activar al linfocito T ( fig 14 ). Se inicia con la defosforilacin
de las tirosin kinasas lck (asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3).

Dr. Miranda 36
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La activacin de estas kinasas se produce por la molcula de membrana CD45 que est
asociada fsicamente con el complejo asociada fsicamente con el complejo receptor-
CD3 y tiene actividad fosfatasa en su dominio citoplsmico, lo que le permite
defosforilar a lck y Fyn.
Seal 2:
Las bases bioqumicas que median la
seal dos no son bien conocidas, pero se
cree que actan a travs de una tirosin
kinasa que estimula sistemas que
favorecen la acti-vacin del complejo
receptor del linfocito T-CD3.
Seal 3:
Una vez que la citocina contacta con su
receptor se activan varias seales de
trans-duccin ( fig 15 ). En esta va
quedan muchas incgnitas por
solucionar, pero su final es la activacin
de complejos enzimticos del ncleo (actinas E/CDK2 y D/CDK4) que son esenciales
para la progresin del ciclo de la clula de la fase G1 a S en la sntesis de DNA.

CITOCINAS
Son glicoprotenas de pequeo peso molecular (<80 kDa) que sirven de medio de
comunicacin entre las clulas. Tienen un papel fundamental en la organizacin y
programacin de la respuesta inmune. La accin ms importante la llevan a cabo en la
activacin de los linfocitos T y B.
Sus caractersticas ms importantes son:
Vida media corta.
El gen que la procesa tiene alrededor de 4-5 kb de longitud y
aproximadamente 4 exones.
No se almacenan (excepto IL-16), sino que son sintetizadas de novo y
segregadas por respuesta a estmulos concretos. Los linfocitos siempre
segregan citocinas en respuesta a un antgeno especfico.

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Actan de forma autocrina estimulando a la misma clula que la produce
o de forma paracrina estimulando a otras clulas de la vecindad. Rara vez
tienen un efecto sistmico (endocrino).
Su produccin se controla modulando la transcripcin de sus genes.
Pueden actuar sinrgicamente con otras citocinas o como antagonistas.
En tejidos no lesionados se producen a bajos niveles. Favorecen el
crecimiento y maduracin de las clulas y su efecto ms caracterstico lo
llevan a cabo en la inflamacin y en la respuesta del husped a la lesin o
a la infeccin.

Las tablas I y II resumen el origen, clula diana y efecto de las citocinas ms

importantes de la respuesta inmune.

Dr. Miranda 38
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Inmunosuprimir es reducir o evitar la respuesta inmune a travs de agentes externos que

actan inhibiendo o bloqueando uno o varios pasos de la respuesta inmune.
Para seguir un orden con fines didcticos los inmunosupresores se han clasificado en
tres grupos:
Drogas inmunosupresoras (Tabla III),
Anticuerpos policlonales
Anticuerpos monoclonales (Tabla IV)

Nuevos mtodos de inmunosupresin (Tabla V). Cada grupo se subdivide segn el lugar
de accin de los inmunosupresores.

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CORTICOIDES

Los corticoides son lipoflicos y atraviesan la membrana de la clula para unirse a su

receptor en el citoplasma. El complejo corticoide-receptor se une a una protena de 90
kDa llamada HSP90 (heat shock protein, protena de estrs) que le sirve de transporte en
su recorrido por el cito-plasma y que abandona antes de entrar al ncleo ( fig. 16 ).

El mecanismo de accin de los corticoides se puede resumir as:

El complejo corticoide-receptor estimula la sntesis de IkB. Esta protena,
probablemente induce la disociacin de NF-kB (factor de transcripcin) de los lugares
kB de los genes diana y favorece su desplazamiento al citoplasma.
El complejo corticoide-receptor se une a la subunidad p65 de NF-kB y bloquea su
efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias.

Adems, los corticoides

tienen un efecto
inmunosupresor no
especfico a travs de la
redistribucin de los
linfocitos desde el rbol
vascular al tejido linftico al
inhibir la sntesis y secrecin
de factores quimiotcticos y
de agentes vasodilatadores
que aumentan la
permeabilidad vascular

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Dr. Miranda 40
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Cada clula plasmtica produce y segrega un solo anticuerpo. Un clon de clulas
plasmticas produce anticuerpos con un mismo tipo de cadena pesada y ligera y con
igual conformacin de la regin de unin del antgeno (anticuerpos monoclonales). Slo
hay dos situaciones en las que se producen anticuerpos monoclonales: en el tumor de
clulas plasmticas (mieloma) y a travs de un hibridoma (fig.17 ).
Para obtener un hibridoma se inyecta un antgeno determinado a un animal de
experimentacin apropiado y a las 2-3 semanas se le extraen linfocitos B que se
fusionan con linfocitos B de una lnea celular mielomatosa en un medio de cultivo
celular con polietilen-glicol o dimetilsulfxido. Las clulas obtenidas (hibridoma)
pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de cultivo durante aos. Siguiendo la
metodologa del hibridoma se pueden obtener anticuerpos para cualquier antgeno.
Pero los anticuerpos obtenidos por esta tcnica son de origen murino y se caracterizan
por una vida media corta en la circulacin y porque son protenas extraas contra las
que se forman anticuerpos que bloquean su efecto, acortan su vida media y provocan
reacciones de hipersensibilidad.
Hoy es posible combinar atributos de anticuerpos murinos y humanos (anticuerpos
monoclonales murinos quimricos humanizados) que renan los requisitos necesarios
para evitar o disminuir los efectos indeseables.
Para reducir este problema se han obtenido anticuerpos con la estructura completa de
una inmunoglobulina humana a la que se le ha injertado la parte ms pequea del
anticuerpo del ratn necesaria para reconocer la molcula diana (los llamados CDR o
regiones determinantes de complementariedad del dominio de la regin variable de la
inmunoglobulina). Estos anticuerpos se les conoce como humanizados y de ellos slo el
10% es de origen murino.
Para resumir podemos decir que el trmino quimrico se usa para definir anticuerpos
formados por la regin variable murina y constante humana y el trmino humanizado
para definir anticuerpos formados por toda la estructura de la inmunoglobulina humana
a la que se injertan los CDR.

Anticuerpos monoclonales anti-CD3 (OKT3)

De origen murino dirigidos contra las molculas CD3. Este anticuerpo es una
inmunoglobulina IgG que se une a una de las subunidades CD3 produciendo su
desactivacin y la posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T. Esto convierte al

Dr. Miranda 41
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linfocito T en una clula inactiva que posteriormente es opsonizada por el sistema
retculoendotelial.

Anticuerpos monoclonales anti-IL-2R

Se dirigen contra la cadena a de IL-2R (receptor de IL-2) y actan frente al linfocito T
activado. Esto supone una capacidad inmunosupresora ms selectiva que otros
anticuerpos policlonales o monoclonales.
En la prctica clnica se ha confirmado una frecuencia menor de infecciones
oportunistas, de procesos linfoproliferativos y de linfomas en los pacientes tratados con
anticuerpos anti-IL-2R que en aquellos tratados con anticuerpos policlonales y OKT3.
Los anticuerpos monoclonales anti-IL-2R se clasifican en:

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Anticuerpos monoclonales murinos:

Anticuerpos monoclonales quimricos: Basiliximab (Simulet). De alta
afinidad para la cadena a del IL-2R. Actualmente hay expe-riencia en
trasplante renal y heptico con resultados muy positivos que demuestran
una reduccin significativa de la incidencia de rechazo agudo sin mayor
frecuencia de episodios adversos (incluida la infeccin por
citomegalovirus). En los enfermos tratados no se registr ningn caso de
sndrome de liberac in de citocinas.
Anticuerpos monoclonales humanizados: Daclizumab (Zenapax). Es un
anticuerpo de naturaleza IgG1 que se une especficamente a la cadena a
del IL-2R y bloquea la unin de la IL-2 al receptor.

Anticuerpos monoclonales anti- molculas de adhesin

Las molculas de adhesin facilitan la interaccin entre el linfocito T y la clula
presentadora de antgenos.
Adems, el linfocito T activado segrega citocinas que favorecen la expresin de
molculas de adhesin en las clulas endoteliales del injerto. Ello facilita el contacto
entre estas clulas y el linfocito T y la penetracin de esta clula por el espacio
intercelular hacia la pared de los vasos e intersticio. El bloqueo de las molculas de
adhesin por anticuerpos evita o disminuye esta secuencia de eventos y la experiencia
acumulada seala que es posible alcanzar una tolerancia prolongada del injerto sin
efectosindeseables.

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ANTICUERPOS POLICLONALES

Los anticuerpos se fabrican y segregan por las clulas plasmticas. La parte del antgeno
con la que interacta el anticuerpo se llama epitopo. La mayora de los anticuerpos se
originan como respuesta del organismo a antgenos de complejos macromoleculares con
mltiples epitopos. Cada epitopo genera un clon celular de respuesta y mltiples clones
celulares anticuerpos policlonales.
El mtodo de obtencin es ms simple que en el caso de los monoclonales. Para ello se
administra un antgeno determinado a un animal mamfero de gran tamao (caballo,
cabra, etc.), con el objetivo de obtener una cantidad de suero considerable, y dos o tres
semanas despus se le practica una sangra para extraer los anticuerpos. En el caso que
nos ocupa, para evitar el rechazo inmune celular en el trasplante de rganos, el antgeno
o antgenos son clulas linfoides humanas (timocitos, linfoblastos o clulas T
perifricas) y del suero se obtienen fracciones purificadas de globulina g. Si el
inmungeno usado son linfoblastos obtenemos globulina antilinfoctica y si son
timocitos globulina antitimoctica.

. Las caractersticas ms importantes de estos anticuerpos policlonales son:

1. Son difciles de obtener. Por ejemplo es difcil conseguir tejido tmico suficiente para
inmunizar.
2. Son una mezcla de anticuerpos heterogneos, sobre todo por la variabilidad del
inmungeno, de los que slo una minora son especficos del linfocito T. Su contenido
en protenas contaminantes puede ser mayor del 90%.
3. Reactividad contra elementos de la sangre que produce trombopenia (30%),
leucopenia (14%) y anemia.
4. Reacciones anafilcticas y enfermedad del suero por su alto contenido en protenas
heterlogas.
5. Mayor incidencia de infecciones virales y de proc esos linfoproliferativos.

Su mecanismo de accin lo realizan por:

Lisis de linfocitos mediada por el complemento.
Anulacin de molculas de membrana en los linfocitos por modulacin
de su expresin o fenmeno de capping seguido de interiorizacin.

Dr. Miranda 44
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Expansin de clulas reguladoras negativas, probablemente porque la
reaccin del anticuerpo representa un estmulo para estas clulas.

CICLOSPORINA

Es un polipptido cclico de 11 aminocidos extrado del hongo Tolipocladium inflatum.

Acta como un profrmaco que se activa al unirse a una protena o receptor intracelular
llamado genricamente inmunofilina.
Inhibe la proliferacin del linfocito T al nivel de la fase de proliferacin celular G0 a
G1. El complejo droga inmunofilina en el citoplasma de la clula se une a la
calcineurina ( Fig. 18 ) e inhibe su actividad fosfatasa. Esto produce la inhibicin de las
seales calcio-dependientes que intervienen en la activacin del linfocito T.
Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la ciclofilina que es una enzima
llamada peptidil-prolil-isomerasa que cataliza la isomerizacin
cis-trans de los puentes peptidil-prolil de las protenas

.
Mecanismo de accin de la ciclosporina:
1.- Inhibe la calcineurina:
Ello impide la defosforilacin de NF-AT (factor de transcripcin) y su
translocacin al ncleo para iniciar la transcripcin de citocinas, entre ellas la
IL-2.
Inhibe el factor de transcripcin jun. cripcin jun.
2.- Bloquea la translocacin de NF-kB al ncleo. El NF-kB se encuentra en el
citoplasma del linfocito T inactivo asociado a su inhibidor IkB. Cuando el linfocito T se
activa el factor de transcripcin NF-kB se fosforila y se disocia de su inhibidor
permitiendo su translocacin al ncleo para activar la transcripcin de citocinas: IL-2,
IL-3, IL-4, IL-5, interfern-g, factor de necrosis tumoral-a y factor estimulador de
colonias de granulocitos-macrfagos. La ciclosporina bloquea la disociacin NF-
kB+IkB porque inhibe kinasas que activan la disociacin.
3.- La ciclosporina aumenta la sntesis del factor de crecimiento transformante-b en
linfocitos T y clulas endoteliales y renales.

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TACROLIMUS

Es un antibitico macrlido aislado del hongo Streptomices tsukabaensis. Su mayor

receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP12, que al igual que la ciclofilina es una
rotamasa que pertenece a la familia de las FKBP. Est formada por siete miembros:
FKBP12, FKBP12,6, FKBP13, FKBP25, FKBPr38, FKBP51 y FKBP52 (tambin
conocida como HSP56, FKBP59, p59 o HSP59). Todos tienen capacidad de unin con
tacrolimus, excepto FKBPr38 que se le incluye en el grupo por la similitud de sus
secuencias con el resto de los componentes de la familia FKBP.
Estructuralmente, tacrolimus posee dos dominios, uno de unin a su receptor y otro
efector que interacta con la calcineurina.

Mecanismo de accin de Tacrolimus:

1.- Inhibe la calcineurina ( Fig. 19 ). Esto origina dos efectos:
Bloqueo de la defosforilacin de NF-AT y su translocacin al ncleo.

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Bloqueo del factor de transcripcin jun.
2.- Bloquea la translocacin al
ncleo de NF-kB.
3.- Inhibe factores de transcripcin
(NUR77 y MEF2) que intervienen
en la apoptosis del linfocito T
activado.
4.- Disminuye la actividad del
AMPc dependiente de la protein
kinasa A y del AMPc sensible a
protenas de unin (CREB). Estos
efectos pueden ser los responsables
de sus acciones diabetgena y
nefrotxica.
5.- Se une a la protena de estrs HSP56 y aumenta la afinidad de los receptores de los
corticoides.

DEOXISPERGUALINA

Es un inmunosupresor obtenido del filtrado de cultivos de Bacillus laterosporus. Es el

15- deoxi de la spergualina. Es hidrosoluble pero su absorcin intestinal es muy pobre y
por ello se administra por va intravenosa. Su mecanismo de accin es ( Fig 57 ):
1.- En el citoplasma NF-kB est unido a su inhibidor IkB, del que se separa por la
accin de determinados estmulos que permiten la activacin de NF-kB y su
translocacin al ncleo a travs de la protena del estrs HSP 70. La deoxispergualina
bloquea la disponibilidad de esta protena y consecuentemente que NF-kB sea
translocado al ncleo, con lo que se inhibe la transcripcin de citocinas (cadena a del
receptor de IL-2, factor de necrosis tu-moral, IL-6 e IL-8).
2.- Acta, tambin, en la clula presentadora de antgenos. La protena HSP 70 juega un
papel importante en el procesamiento del antgeno por la clula presentadora de
antgenos. Al ser inhibida por la deoxispergualina se reduce la expresin de mo-lculas
del CMH (seal 1).

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3.- El factor de transcripcin NF-kB estimula la expresin del gen de la cadena ligera k
de las inmunoglobulinas en los linfocitos B.
Si es inhibida su translocacin al ncleo, la inmunidad humoral queda afectada.

INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE NUCLETIDOS

El linfocito necesita sintetizar DNA en la fase S del ciclo celular para su proliferacin y
expansin clonal. Para ello es necesaria la aportacin de nucletidos de purinas y
pirimidinas. Hay frmacos que inhiben la sntesis de estos nucletidos y se les clasifica
en ( Fig. 22 ):
Inhibidores de la sntesis de purinas: Azatioprina, Micofenolato mofetil y
Mizoribina.
Inhibidores de la sntesis de pirimidinas: Brequinar, Leflunomida y
Malonotritilamidas.

El aporte de nucletidos se lleva a cabo por dos vas: la de novo y la alternativa o de

ahorro. En la sntesis de novo de las purinas interviene, entre otras, una enzima llamada
adenosin deaminasa (ADA) y en la va alternativa la hipoxantina-guanina

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fosforibosil transferasa (HGTPRT). Observaciones en pacientes con anomalas
congnitas del metabo-lismo han demostrado que aquellos con dficit de
ADA tienen un defecto en la funcin de los linfocitos T y B, mientras que los que tienen
un dficit de HGPRT no presentan alteracin de la funcin de estas clulas. Estos datos
sugieren que la sntesis de novo de purinas es fundamental en la prolifera-cin
linfocitaria.
En la va de novo, las purinas se sintetizan a partir del 5P-ribosa que tras una serie de
pasos in-termedios forma Inosin monofosfato (IMP). El IMP es catalizado a Adenosin
monofosfato (AMP) y Guanosin
monofosfato (GMP) que tras nueva fosforilacin se convierte en la forma difosfato
(GDP) y a partir de l se generan dos vas: Deoxiguanosin di (dGDP) y trifosfato
(dGTP) y Guanosin trifosfato (GTP) que son utilizados en la sntesis de novo de DNA y
RNA, respectivamente. La enzima Inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH)
cataliza el paso de IMP a GMP y una transaminasa el de IMP a AMP.
La va alternativa se lleva a cabo por la recuperacin de bases nitrogenadas del
catabolismo del DNA.

MICOFENOLATO MOFETIL

Es un ester del cido micofenlico obtenido de distintas especies del penicillium. Acta
como pro-frmaco hasta que se convierte en cido micofenlico por un proceso de
desesterificacin llevado a cabo en el estmago, intestino delgado y probable-mente en
el hgado. Circula en el plasma unido a la albmina y su biodisponibilidad es del 94%.
El cido micofenlico acta inhibiendo la IMPDH en la va de novo de sntesis de
purinas (Fig. 23). La mayora de las clulas utilizan las dos vas de sntesis de las
purinas, pero los linfocitos y monocitos usan la va de novo y ello da un carcter
selectivo como inmunosupresor al micofen olato mofetil.
En resumen, el micofenolato mofetil inhibe la proliferacin y expansin clonal de los
linfocitos T y B y monocitos. Adems, inhibe la expresin de molculas de adhesin en
los linfocitos afectando su unin a las clulas endoteliales.

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AZATIOPRINA
El inmunosupresor ms usado en trasplante de rganos hasta la introduccin de la
ciclosporina.
Posteriormente, qued relegado a un segundo plano como asociado de la ciclosporina y
en la ac tualidad con la incorporacin del micofenolato mofetil, su uso es an ms
limitado. Posee una muy buena biodisponibilidad por va oral. Se metaboliza en el
hgado a 6-mercaptopurina por la accin de la enzima glutatin S-transferasa y
posteriormente por el efecto de la hipoxantina guanina fosforibosil transferasa y otras
enzimas se convierte en nucletidos de 6-tioguanina.
Estos nucletidos son los responsables de sus efectos inmunosupresor y txico. Tambin
la 6-mercaptopurina se metaboliza por la accin de la enzima metiltransferasa de
tiopurina (MTTP) a 6-metilmercaptopurina.
Este enzima tiene un rango muy amplio de actividad y estas variaciones pueden ser las
responsables de la respuesta individual a la azatioprina. En trasplante renal se ha
observado que pacientes con actividad muy baja de esta enzima desarrollaban ms
mielotoxicidad. Recientemente se ha usado la actividad de la MTTP en los hemates
para valorar la eficacia de la azatioprina en pacientes con trasplante renal y aquellos que
tenan su actividad aumentada presentaron menos episodios de rechazo agudo. Se ha
postulado que el aumento de actividad de MTTP refleja una conversin adecuada de
azatioprina a 6-mercaptopurina.
La azatioprina bloquea la proliferacin de los linfocitos tras estmulo antignico, al
interferir la sntesis de DNA.

NUEVOS MTODOS DE INMUNOSUPRESIN

Estos mtodos tratan de alcanzar un grado de inmunosupresin que permita la tolerancia

del injer-to
sin los efectos indeseables de los inmunosupresores actuales. La mayora no disponibles
en la clnica,
pero que marcan nuevos caminos en la inmunosupresin.

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Oligonucletidos antisentido
Son oligonucletidos sintticos de 10-25 bases de longitud diseados para bloquear la
expresin de los genes ( Fig 24 ). Si conocemos la secuencia de nucletidos que
codifica una protena, se puede obtener una molcula de menor nmero de bases
(oligonucletido) que se una al RNAm y bloquee la formacin de esa protena.
La secuencia de nucletidos de una cadena de RNAm determina el sentido de la cadena
para codificar una protena de una secuencia concreta de aminocidos. Cuando se trata
de una molcula de DNA (doble cadena) una de las cadenas es complementaria al
sentido de la otra y se le llama cadena antisentido. Hoy, es posible sintetizar nucletidos
antisentido complementarios a una porcin de RNAm, a la que se unen y previenen su
traduccin por el efecto estrico de la unin o por la induccin de la degradacin del
RNAm por RNA asas.
Para comprender la finalidad de este mtodo supongamos una molcula de RNAm con
300 bases.
Este RNAm codificar la sntesis de un poli-pptido de 100 aminocidos (cada triplete
un aminocido).
Para bloquear la sntesis de este polipptido
se puede preparar un oligonucletido complementario al RNAm, mucho ms corto en su
secuencia de bases, que se une al RNAm y que bloquea su traduccin.
Por ejemplo:

La primera fila corresponde al RNAm y la segunda al

oligonucletido complementario antisentido.

CTLA4-Ig
Es una protena recombinante obtenida de la fusin de CTLA4 y un pptido de
inmunoglobulina humana. Bloquea la va B7-CD28 de la segunda seal produciendo
anergia. En trasplante cardaco en ratas prolong la supervivencia del injerto y la
administracin de IL-2 exgena no estimul la proliferacin de linfocitos T, lo que

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indica que su mecanismo de accin lo realiza por la induccin de anergia. En trasplante
renal en primates no humanos, tambin se ha mostrado eficaz en prolongar la tole-rancia
del injerto.

Inmunotoxinas
La inmunotoxina est formada por un ligando (anticuerpo monoclonal o un factor de
crecimiento) y una toxina obtenida de bactrias u hongos, que acta inhibiendo la sntesis
de protenas ( Fig. 25 ). Para que sea efectiva es necesario que el anticuerpo monoclonal
sea internalizado y as pueda trasladarse la toxina al citoplasma. El anticuerpo
monoclonal puede ser: completo, fragmentos de anticuerpo, quimrico y human izado.
La unin del ligando y la toxina es estable en el exterior de la clula, pero lbil en su
interior. Ello posibilita la separacin y que la toxina acte en el citosol. Se ha empleado
la toxina de la difteria y la exotoxina del pseudomonas que inhiben la sntesis de
protenas.

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