fundado en 1812 vol. 377 no.

Aspirina versus placebo en embarazos pretermino con alto

riesgo de preeclampsia
Daniel L. Rolnik, M.D., David Wright, Ph.D., Liona C. Poon, M.D., Neil OGorman, M.D., Argyro Syngelaki, Ph.D.,
Catalina de Paco Matallana, M.D., Ranjit Akolekar, M.D., Simona Cicero, M.D., Deepa Janga, M.D.,
Mandeep Singh, M.D., Francisca S. Molina, M.D., Nicola Persico, M.D., Jacques C. Jani, M.D.,
Walter Plasencia, M.D., George Papaioannou, M.D., Kinneret Tenenbaum-Gavish, M.D., Hamutal Meiri, Ph.D.,
Sveinbjorn Gizurarson, Ph.D., Kate Maclagan, Ph.D., and Kypros H. Nicolaides, M.D.

ANTECEDENTES
From Kings College Hospital (D.L.R.,
La preeclampsia pretrmino es una causa importante de muerte y L.C.P., N.O., A.S., R.A., K.H.N.), Homerton
complicaciones maternas y perinatales. Es incierto si la ingesta de aspirina en University Hospital (S.C.), North Middle-
dosis bajas durante el embarazo reduce el riesgo de preeclampsia pretrmino. sex University Hospital (D.J.), and Uni-
versity College London Comprehensive
Clinical Trials Unit (K.M.), London, Uni-
METODOS En este ensayo multicntrico, doble ciego y controlado con placebo,
versity of Exeter, Exeter (D.W.), Medway
asignamos al azar a 1776 mujeres con embarazos de un solo peso que tenan alto Maritime Hospital, Gillingham (R.A.),
riesgo de preeclampsia pretrmino para recibir aspirina, una dosis de 150 mg al and Southend University Hospital, West-
da o un placebo de 11 a 14 semanas de la gestacin hasta las 36 semanas de cliff-on-Sea (M.S.) all in the United
gestacin. El resultado primario fue el parto con preeclampsia antes de las 37 Kingdom; Chinese University of Hong
Kong, Hong Kong (L.C.P.); Hospital Clnico
semanas de gestacin. El anlisis se realiz de acuerdo con el principio de Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia
intencin de tartar (C.P.M.), Hospital Universitario San Ceci-
lio, Granada (F.S.M.), and Hospiten Group,
RESULTADOS. Tenerife (W.P.) all in Spain; Ospedale
Maggiore Policlinico, Milan (N.P.); Uni-
Un total de 152 mujeres retiraron su consentimiento durante el ensayo y 4 versity Hospital Brugmann, Universit
perdieron el seguimiento, lo que dej 798 participantes en el grupo de aspirina y Libre de Bruxelles, Brussels (J.C.J.); Attikon
University Hospital, Athens (G.P.); Rabin
822 en el grupo de placebo. La preeclampsia pretrmino se produjo en 13 Medical Center, Petach Tikva (K.T.-G.),
participantes (1,6%) en el grupo de aspirina, en comparacin con 35 (4,3%) en el and HyLabs Diagnostics, Rehovot (H.M.)
grupo placebo (odds ratio en el grupo de aspirina, 0,38, intervalo de confianza both in Israel; and University of Ice-
del 95%, 0,20 a 0,74, P = 0,004) . Los resultados se mantuvieron sustancialmente land, Reykjavik (S.G.). Address reprint
requests to Dr. Nicolaides at the Harris
inalterados en un anlisis de sensibilidad que tuvo en cuenta a los participantes Birthright Research Centre for Fetal Med-
que se haban retirado o se haban perdido en el seguimiento. La adherencia fue icine, Fetal Medicine Research Institute,
buena, con una ingesta reportada del 85% o ms del nmero requerido de Kings College Hospital, Denmark Hill,
tabletas en 79.9% de los participantes. No hubo diferencias significativas entre London SE5 8BB, United Kingdom, or at
grupos en la incidencia de resultados adversos neonatales u otros eventos kypros@fetalmedicine.com.
adversos. Drs. Poon y Nicolaides contribuyeron
equitativamente en este articulo
CONCLUSIONES Este articulo fue publicado en junio 28,
El tratamiento con dosis bajas de aspirina en mujeres con alto riesgo de 2017, y subido en Julio 11, 2017, por
NEJM.org.
preeclampsia prematura result en una menor incidencia de este diagnstico que
N Engl J Med 2017;377:613-22.
el placebo. (Financiado por el Sptimo Programa Marco de la Unin Europea y la DOI: 10.1056/NEJMoa1704559
Fundacin de Medicina Fetal, nmero EudraCT, 2013-003778-29, nmero de Copyright 2017 Massachusetts Medical Society.
ensayos controlados actuales, ISRCTN13633058).

n engl j med 377;7 nejm.org Agosto 17, 2017 613

El Diario nueva Inglaterra de medicina
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 El DIARIO NUEVA INGLATERRA DE MEDICINA
P
La preclampsia es una
importante causante de
complicaciones para la madre y el
beb. El riesgo de tales complicaciones
es considerablemente mayor cuando
la enfermedad es grave y de inicio
temprano, lo que lleva al parto
prematuro a menos de 37 semanas de
gestacin.1-4 Los principales retos en
la obstetricia moderna son la
identificacin de las mujeres con alto
riesgo de preeclampsia pretrmino
temprano en el embarazo e bioqumicas obtenidas a las 11 a 13 semanas de
intervenciones para reducir la
prevalencia de la enfermedad.
En 1979, un estudio demostr que las mujeres
que haban tomado aspirina regularmente
durante el embarazo tenan menos
probabilidades de tener preeclampsia que las
mujeres que no lo haban hecho.5 En las
dcadas siguientes, ms de 30 ensayos han
investigado el beneficio de la aspirina de dosis
baja (a una dosis de 50 a 150 mg por da) para
la prevencin de la preeclampsia; un
metanlisis de estos estudios demostr que
dicha terapia produjo una incidencia de
preeclampsia 10% menor6. En un metanlisis
de los datos de participantes individuales de
los ensayos, el efecto de la aspirina no se vio
afectado por la edad gestacional al inicio En
contraste, otros metaanlisis mostraron que la
aspirina se inici en o antes de las 16 semanas
de gestacin, redujo a la mitad las tasas de
preeclampsia, restriccin del crecimiento fetal
y muerte perinatal, mientras que la aspirina
comenz despus de las 16 semanas de
gestacin no tuvo un beneficio significativo.8,9
Adems, el efecto beneficioso de la aspirina
que se inici en o antes de las 16 semanas de
gestacin fue dependiente de la dosis, con una
mayor reduccin de la incidencia de la
preeclampsia asociada con una dosis diaria de
aspirina de 100 mg o Las asociaciones
profesionales ahora recomiendan el uso
profilctico de aspirina de dosis baja (60 a 80
mg por da) en mujeres que se consideran de
alto riesgo de preeclampsia. En el Reino Unido,
el Instituto Nacional para la Salud y la
Excelencia Clnica recomienda la identificacin
del grupo de alto riesgo sobre la base de 10
factores, incluyendo caractersticas maternas y
caractersticas de las historias mdicas y
obsttricas.11 Sin embargo, con deteccin de
aproximadamente el 40% de los casos de
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preeclampsia pretrmino y el 33% de los casos
de preeclampsia a trmino, con una tasa de
deteccin positiva del 11%.
Sin embargo, este subgrupo constituye slo
aproximadamente el 0,3% de todos los
embarazos e incluye slo el 5% de las mujeres
en las que se desarrolla la preeclampsia
pretrmino y el 2% de aquellas en las que se
desarrolla la preeclampsia a trmino.14 Un
enfoque alternativo es el uso del teorema de
Bayes para combinar el riesgo a priori de
factores maternos con medidas biofsicas y
gestacin. Un estudio en el que participaron
aproximadamente 60.000 mujeres con
embarazos nicos mostr que el cribado
detect el 76% de los casos de preeclampsia
pretrmino y el 38% de los casos de
preeclampsia a trmino, con una tasa de 10%
La aspirina para la Prevencin de la
Preeclampsia basada en la Evidencia (ASPRE)
fue diseada para probar la hiptesis de que,
entre las mujeres que se encuentran en alto
riesgo de preeclampsia pretrmino en base a
los factores mencionados, la aspirina a una
dosis de 150 mg por da, tomado de 11 a 14
semanas de gestacin hasta 36 semanas de
gestacin, resultara en una incidencia de
preeclampsia pretrmino que era la mitad de la
incidencia observada con placebo
Diseo de ensayo y participantes En este
ensayo doble ciego, controlado con placebo,
comparamos la aspirina con una dosis de 150
mg al da con placebo que se administr de 11
a 14 semanas de gestacin hasta 36 semanas de
gestacin en mujeres con embarazos nicos que
fueron con alto riesgo de preeclampsia
pretrmino. Realizamos el ensayo en 13
maternidades del Reino Unido, Espaa, Italia,
Blgica, Grecia e Israel. Todas las mujeres que
realizaron una visita prenatal de rutina a las 11
semanas 0 das de gestacin a 13 semanas 6 das
de gestacin en los hospitales participantes se
les ofreci screening para la preeclampsia
mediante un algoritmo que combina factores
maternos, presin arterial media, pulsatilidad
de la arteria uterina y la protena plasmtica A
asociada al embarazo y el factor de crecimiento
placentario. (El algoritmo se proporciona en el
Apndice Suplementario, disponible con el
texto completo de este artculo en NEJM.org).
15 La edad gestacional se determin a partir de
la medida de la longitud fetal corona-nalga
Se registraron las caractersticas maternas y las
historias mdicas y obsttricas y se midi el
peso y altura materna. La presin arterial media
se midi mediante dispositivos automatizados
validados con el uso de un protocolo
estandarizado.17 La ecografa Doppler color
transabdominal se utiliz para medir el ndice
de pulsatilidad de la arteria uterina izquierda y
derecha y se registr el valor promedio18. la
protena plasmtica A asociada y el factor de
crecimiento placentario se midieron mediante
un dispositivo automatizado (kits PAPP-A y
PlGF 1-2-3 y plataforma de acceso aleatorio
DELFIA Xpress, PerkinElmer). El control de
calidad se aplic para lograr la consistencia de
la medicin de biomarcadores a travs de los
centros de ensayo. El control de calidad de la
deteccin y la verificacin de la adhesin al
protocolo fueron realizados por la Unidad de
Ensayos Clnicos Integrales de la Universidad
de Londres. Los criterios de inclusin para el
ensayo fueron los siguientes: edad de 18 aos o
ms, embarazo simple, feto vivo en el momento
en que se realiz el escaneo a las 11 a 13 semanas
de gestacin y riesgo alto (> 1 de cada 100) de
preeclampsia pretrmino de acuerdo con el
algoritmo de seleccin. Los criterios de
exclusin fueron: estado inconsciente o
gravemente enfermo, dificultades de
aprendizaje o enfermedad mental grave,
anomala fetal importante identificada en el
momento en que se realiz la exploracin a las
11 a 13 semanas de gestacin, tratamiento
regular con aspirina dentro de los 28 das antes
del cribado, como la enfermedad de von
Willebrand, la ulceracin pptica, la
hipersensibilidad a la aspirina, el uso a largo
plazo de medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos y la participacin en otro ensayo
farmacolgico dentro de los 28 das previos al
cribado. Se proporcion a los potenciales
participantes del ensayo informacin por escrito
sobre el ensayo, y los que aceptaron participar
proporcionaron consentimiento informado por
escrito. 1-4
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La aprobacin del ensayo se obtuvo del
comit de tica de la investigacin pertinente
y de la autoridad competente en cada pas en
el que se llev a cabo el ensayo. El ensayo se
realiz con fidelidad al protocolo, que est
disponible, con el plan de anlisis estadstico,
en NEJM.org. Las organizaciones
financiadoras y las empresas que
suministraron y distribuyeron aspirina y
placebo no tuvieron ningn papel en el diseo
del ensayo, la recopilacin, anlisis o
interpretacin de los datos, la redaccin del
manuscrito o la decisin de someter el
manuscrito para su publicacin. Los autores
avalan la exactitud e integridad de los datos y
anlisis.
ALEATORIZACIN Y ASIGNACIN DE
GRUPO DE ENSAYO
Las mujeres elegibles fueron asignadas al
azar, en una proporcin de 1: 1, con el uso de
un sistema basado en la Web (Sealed
Envelope), para recibir aspirina o placebo, y
en la generacin de secuencia aleatoria, hubo
estratificacin segn el centro participante.
Las tabletas de aspirina y placebo fueron
fabricadas por Actavis UK y fueron
envasadas, etiquetadas, almacenadas y
distribuidas por Mawdsley-Brooks. Las
tabletas de placebo eran idnticas a las
tabletas de aspirina con respecto a variables
tales como tamao, grosor, propiedades
fsicas y apariencia. Despus de la asignacin
al azar, a los participantes se les prescribi el
producto de ensayo asignado y recibieron
instrucciones de tomar un comprimido cada
noche durante el ensayo y dejar de tomar
comprimidos a las 36 semanas de gestacin o,
en caso de parto prematuro, al inicio del parto.
MEDIDAS DE RESULTADO
La medida de resultado primaria fue el parto
con preeclampsia antes de las 37 semanas de
gestacin. La preeclampsia se defini de
acuerdo con la Sociedad Internacional para el
Estudio de la Hipertensin durante el
Embarazo (vase el Apndice Suplementario)
.19 Los resultados secundarios fueron
resultados adversos del embarazo antes de las
34 semanas de gestacin, antes de las 37
semanas de gestacin y despus de 37
semanas de gestacin ; muerte fetal o muerte
neonatal; muerte y complicaciones
neonatales; terapia neonatal; y el crecimiento
fetal deficiente (peso al nacer inferior al 3, 5
o 10 percentil) (Tabla S1 del Apndice
Suplementario).
EVENTOS ADVERSOS Y ADHESIN
Los eventos adversos y la adherencia se
evaluaron y registraron en las visitas clnicas
de seguimiento de 19 a 24 semanas de
gestacin, de 32 a 34 semanas de gestacin y 36
semanas de gestacin y durante tres
entrevistas telefnicas, que ocurrieron a las 16
semanas y 28 semanas de gestacin y 30 das
despus de que se tom el ltimo comprimido.
Los participantes fueron alentados a registrar
cualquier efecto secundario o eventos
adversos en un diario que fue revisado en cada
visita de prueba, y se les pregunt
especficamente sobre tales eventos durante
cada entrevista telefnica. Evaluamos la
adherencia contando los comprimidos que
fueron devueltos por los participantes en cada
uno visita y por la notificacin de los
participantes de conteos de tabletas durante
cada entrevista telefnica. El nmero total de
tabletas tomadas se calcul restando el
nmero de comprimidos devueltos del
nmero de tabletas prescritas. Se consider
que la adherencia era buena si la ingesta
reportada de comprimidos era del 85% o ms
del nmero total que se esperaba que los
participantes hubieran tomado entre la fecha
de la asignacin al azar y la fecha de la visita a
las 36 semanas de gestacin o la fecha de parto
si el parto ocurri antes de las 36 semanas de
gestacin. Se consider que la adherencia era
moderada si la ingesta se encontraba entre 50%
y 84,9% y se consideraba pobre si era inferior
al 50%.
ANALISIS ESTADISTICO
La estimacin del tamao de la muestra se
bas en la suposicin de que el cribado en el
primer trimestre detectara el 76% de los casos
de preeclampsia pretrmino a una tasa de 10%
con una tasa de deteccin positiva15. Se
plante la hiptesis de que la dosis baja de
aspirina resultara en una tasa de preeclampsia
pretrmino que fue 50% menor que la tasa con
placebo, 8,9 para una tasa estimada de 7,6% en
el grupo de placebo y 3,8% en el grupo de
aspirina. Se calcul que la inscripcin de 1600
participantes dara al ensayo un 90% de poder
para mostrar un efecto de tratamiento a un
nivel alfa dos veces alfa de 5%. El nmero de
reclutamiento objetivo se infl a 1776 para dar
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cuenta de la desercin. Los anlisis estadsticos
se realizaron sobre una base de intencin de
tratar, y no se realizaron anlisis intermedios.
Se utiliz el anlisis de regresin logstica para
determinar la significacin de la diferencia
entre grupos en la incidencia de preeclampsia
pretrmino, con ajuste para el efecto del riesgo
estimado de preeclampsia en el cribado y el
centro participante. El efecto del tratamiento se
cuantific como la odds ratio con un intervalo
de confianza del 95% en el grupo de la
aspirina. Los anlisis preespecificados tambin
se realizaron en subgrupos que fueron
categorizados segn el riesgo estimado de
preeclampsia pretrmino y antecedentes de
preeclampsia; se realiz un anlisis de
subgrupos post hoc segn el pas de los
centros participantes. Se realiz un anlisis de
sensibilidad para tener en cuenta el efecto del
retiro del consentimiento y la prdida en el
seguimiento. Tambin se produjeron
estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia
acumulada de preeclampsia de acuerdo con el
grupo de ensayo, en el que se excluyeron los
partos que no estaban con la preeclampsia. El
efecto del tratamiento para los resultados
secundarios se cuantific como la odds ratio
con un intervalo de confianza del 99% en el
grupo de aspirina, con ajuste para el efecto del
riesgo estimado de preeclampsia en el cribado
y el centro participante y no se realizaron
correcciones para comparaciones mltiples . El
paquete de software estadstico R se utiliz
para el anlisis de datos.
PARTICIPANTES DEL ENSAYO
El ensayo comenz en King's College Hospital,
en el Reino Unido, en abril de 2014, pero fue
detenido en junio de 2014 despus de la
contratacin de 56 participantes debido a
problemas administrativos con el suministro
de los productos de prueba. La fabricacin y
composicin de los productos fueron los
mismos durante todo el ensayo, y las mujeres
que se inscribieron durante este perodo se
incluyeron en la poblacin de ensayo. El
ensayo se reanud en julio de 2015, y el
reclutamiento se complet en abril de 2016. Un
total de 26.941 mujeres con embarazos de
singleton se sometieron a cribado, 15 y 2971
(11,0%) se encuentran en alto riesgo de
preeclampsia pretrmino. Sin embargo, 332 de
estas mujeres (11,2%) fueron excluidas del
reclutamiento al ensayo porque no cumplan entre los pases de los centros participantes
con los criterios de elegibilidad (Fig. 1). De las (Figuras S1 y S2 del Apndice Suplementario).
2641 mujeres elegibles, 1776 (67,2%) aceptaron Los porcentajes acumulados de participantes
participar en el ensayo. con parto con preeclampsia se muestran en la
Figura 2. De las 152 mujeres que se retiraron
Despus de la asignacin al azar, 152 mujeres del consentimiento, 74 no queran que se
(8,6%) retiraron su consentimiento. De las informara de ninguno de sus datos y 78
mujeres que participaron en el ensayo, 4 se permitieron la notificacin de sus datos de
perdieron en el seguimiento. No hubo cribado; las caractersticas basales de las
diferencias significativas entre el grupo de mujeres que se retiraron del consentimiento
aspirina y el grupo placebo con respecto a las fueron similares entre los asignados a recibir
caractersticas de los participantes al inicio del aspirina y los asignados a
estudio (Tabla 1). En el grupo de la aspirina,
hubo 11 abortos espontneos antes de las 24
semanas de gestacin, 2 terminaciones del
embarazo para las anomalas fetales en o antes
de las 24 semanas de gestacin, 1 terminacin
del embarazo para restriccin severa del
crecimiento fetal y preeclampsia a las 24
semanas de gestacin, 7 mortinatos en o
despus 24 semanas de gestacin, 1 muerte
neonatal dentro de los 28 das posteriores al
nacimiento y 776 nacidos vivos de nios que
sobrevivieron hasta el alta hospitalaria. En el
grupo placebo, hubo 12 abortos espontneos
antes de las 24 semanas de gestacin, 4
interrupciones del embarazo para fetos
anomalas en las 24 semanas de gestacin o
antes de las 24 semanas de gestacin, no
terminacin del embarazo para restriccin
severa del crecimiento fetal y preeclampsia a
las 24 semanas de gestacin, 12 nacimientos
muertos despus de 24 semanas de gestacin,
2 muertes neonatales 28 das despus del
nacimiento y 792 nacidos vivos de bebs que
sobrevivieron a la alta hospitalaria. Resultado
primario La preeclampsia pretrmino ocurri
en 13 de 798 participantes (1,6%) en el grupo
aspirina, en comparacin con 35 de 822 (4,3%)
en el grupo placebo (odds ratio ajustada en el
grupo de aspirina, 0,38; intervalo de confianza
del 95%: 0,20 a 0,74, P = 0,004) (Tabla 2). El
tamao del efecto del tratamiento fue
consistente entre los grupos de riesgo
estimados en el momento del cribado, entre los
grupos definidos segn la historia obsttrica y

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 26.941 Las mujeres fueron
examinadas para preeclampsia
pretrmino

2971 (11,0%) Tenan

alto riesgo de
preeclampsia 332 Se excluyeron
pretrmino 253 Recibieron aspirina 47 Tuvieron
hipersensibilidad a la aspirina 17
Tuvieron lcera pptica o trastorno
hemorrgico 10 Participaron en otro
ensayo con frmacos 2 Tuvieron
aborto espontneo

798 Se incluyeron en el anlisis

primario

Figure 1. Cribado, Aleatorizacin y Seguimiento.

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