Protocolo 42160443PAI2001 Amendment INT-5b NO RELEVANTE 23 Junio 2010 FINAL Castellano

JNJ-42160443: Protocolo Clnico 42160443PAI2001.
Enmienda INT-5b
Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development*
Protocolo de Estudio Clnico
Estudio multicntrico, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado para evaluar
la eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 como terapia adyuvante en
pacientes con dolor relacionado con el cncer, seguido de una fase de extensin abierta.
Protocolo 42160443PAI2001; Fase 2b

JNJ-42160443
Enmienda INT-5b
*Este estudio se realizar segn la normativa US Food & Drug Administration IND (21
CFR Parte 312).
Nmero EudraCT: 2008-007690-21
Fecha de publicacin/informe 23 de junio de 2010

Preparado por Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development
Documento N EDMS-ERI-11357980:1.0
Legacy Document No.: EDMS-PSDB-8868700: 6.0
Cumplimiento: Este estudio se llevar a cabo de acuerdo con este protocolo, Buenas Prcticas Clnicas y
normativa aplicable
Declaracin de Confidencialidad
La informacin descrita en este documento contiene secretos e informacin comercial que son privilegiados
o confidenciales, y no pueden desvelarse a terceras partes, excepto en los casos especificados en la
legislacin. En cualquier caso las personas a las que se desvela esta informacin debern ser informadas de
que es privilegiada o confidencial y no pueden desvelarla. Estas limitaciones en la comunicacin aplicarn
de igual forma a toda la informacin que se le comunique en el futuro y que est identificada como
privilegiada o confidencial.
Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 1

JNJ-42160443: Protocolo Clnico 42160443PAI2001. Enmienda INT-5b
COMPROMISO DEL INVESTIGADOR

He ledo este protocolo y acepto que contiene todos los datos necesarios para el desarrollo
del estudio. Realizar el estudio tal como se describe en el mismo y lo completar en el
plazo designado.
Proporcionar copias del protocolo y de toda la informacin pertinente a todas las personas
bajo mi responsabilidad que colaboren en la realizacin de este estudio. Comentar este
material con ellos para asegurarme que estn plenamente informados sobre el frmaco en
estudio, la realizacin del estudio y los requisitos de confidencialidad.
Investigador coordinador (en los casos necesarios)
Nombre (maysculas o impresas)
Institucin y direccin
Firma _______________________________________ Fecha ___________________

(Da Mes Ao)
Investigador principal
Nombre (maysculas o impresas)
Institucin y direccin
Nmero de telfono
Firma _______________________________________ Fecha ___________________

(Da Mes Ao)
Mdico responsable del promotor

Nombre (maysculas o impresas) John Thippahawong, M.D.
Nota: Si la direccin o nmero de telfono del investigador cambian durante el curso del estudio, lo
comunicar por escrito al promotor, y no es necesaria una enmienda al protocolo.

NDICE
ENMIENDAS AL PROTOCOLO 7
RESUMEN 31
TABLA DE TIEMPOS Y PROCEDIMIENTOS 42
GLOSARIO DE ABREVIATURAS 49
1 INTRODUCCIN 50
1.1 ANTECEDENTES 50
Estudios preclnicos. 50
1.2 JUSTIFICACIN DEL ESTUDIO 56
2 OBJETIVOS 58
3 GENERALIDADES DEL DISEO DEL ESTUDIO 58
3.1 DISEO DEL ESTUDIO 59

3.2 JUSTIFICACIN DEL DISEO DEL ESTUDIO 64
4 POBLACIN DEL ESTUDIO 69
4.1 CONSIDERACIONES GENERALES 69

4.2 CRITERIOS DE INCLUSIN 69
4.3 CRITERIOS DE EXCLUSIN 71
4.4 PROHIBICIONES Y RESTRICCIONES 74
5 ASIGNACIN AL TRATAMIENTO 74
6 DOSIS Y ADMINISTRACIN 75
7 CUMPLIMIENTO TERAPUTICO 76
8 TRATAMIENTO CONCOMITANTE Y PREVIO AL ESTUDIO 76
9 EVALUACIONES DEL ESTUDIO 78
9.1 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO 78

9.1.1 GENERALIDADES 78
9.1.2 PERIODO DE SELECCIN 79
9.1.3 PERIODO DE TRATAMIENTO DOBLE CIEGO 80
9.1.4 PERIODO DE TRATAMIENTO DOBLE CIEGO POSTRATAMIENTO (SEGUIMIENTO FINAL) 81

9.1.5 PERIODO DE EXTENSIN ABIERTO 82
9.1.6 PERIODO DE EXTENSIN ABIERTO POSTERIOR AL TRATAMIENTO (SEGUIMIENTO FINAL) 82
9.2 EVALUACIONES DE EFICACIA 83
9.2.1 EVALUACIONES PRINCIPALES DE EFICACIA 85
9.2.2 EVALUACIONES SECUNDARIAS DE EFICACIA 85
9.2.3 LAS EVALUACIONES EXPLORATORIAS DE EFICACIA 86
9.2.4 CRITERIOS DE EFICACIA 86
9.3 EVALUACIONES FARMACOCINTICAS 87
9.3.1 OBTENCIN Y MANEJO DE MUESTRAS 87
9.3.2 PROCEDIMIENTOS ANALTICOS 87
9.3.3 VALORES FARMACOCINTICOS 87
9.4 EVALUACIONES DE INMUNOGENICIDAD 87
9.5 EVALUACIONES DE BIOMARCADORES 88
9.6 EVALUACIONES FARMACOGENMICAS 88
9.7 EVALUACIONES DE SEGURIDAD 88
10 RETIRADA / FINALIZACIN DEL PACIENTE 93
10.1 FINALIZACIN 93
10.2 RETIRADA DEL ESTUDIO 93
11 MTODOS ESTADSTICOS 94
11.1 INFORMACIN DEL PACIENTE 94

11.2 ANLISIS DE EFICACIA 94
11.3 DETERMINACIN DEL TAMAO MUESTRAL 94
11.4 ANALSIS DE FARMACOLOGA CLNICA 95
11.5 ANLISIS FARMACOGENMICOS 95
11.6 ANLISIS DE SEGURIDAD 95
11.7 ANLISIS INTERMEDIO 96
11.8 COMIT DE MONITORIZACIN DE DATOS (DMC) INDEPENDIENTE 96
12 NOTIFICACIN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 100
12.1 DEFINICIONES 100

12.1.1 DEFINICIONES Y CLASIFICACIONES DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 100
12.1.2 DEFINICIONES DE ATRIBUCIN 101
12.1.3 CRITERIOS DE SEVERIDAD 102
12.2 PROCEDIMIENTOS 102
12.2.1 TODOS LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 102
12.2.2 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES 103
12.2.3 EMBARAZO 103
12.3 CONTACTO DEL PROMOTOR RELATIVO A LA SEGURIDAD 104
13 MANEJO DE LAS QUEJAS DE LA CALIDAD DEL PRODUCTO 104
13.1 PROCEDIMIENTOS 104

13.2 CONTACTO DEL PROMOTOR CON RESPECTO A LA CALIDAD DEL PRODUCTO 104
14. INFORMACIN DEL FRMACO DEL ESTUDIO 104

14.1 DESCRIPCIN FSICA DEL FRMACO DEL ESTUDIO 104
14.2 ACONDICIONAMIENTO 105
14.3 ETIQUETADO 105
14.4 PREPARACIN, MANEJO Y CONSERVACIN 105
14.5 CONTABILIDAD DEL FRMACO 105
15 MATERIALES ESPECFICOS DEL ESTUDIO 106
16 ASPECTOS TICOS 106
16.1 CONSIDERACIONES DEL DISEO ESPECFICAS DEL ESTUDIO 106

16.2 CONSIDERACIONES REGULADORAS 108
16.2.1 RESPONSABILIDADES DEL INVESTIGADOR 108
16.2.2 COMIT TICO DE INVESTIGACIN CLNICA 108
16.2.3 CONSENTIMIENTO INFORMADO 109
16.2.4 PRIVACIDAD DE LOS DATOS PERSONALES 110
16.2.5 SELECCIN DEL PAS 111
17 REQUISITOS ADMINISTRATIVOS 111
17.1 ENMIENDAS AL PROTOCOLO 111

17.2 DOCUMENTACIN REGULADORA 111
17.2.1 APROBACIN REGULADORA 111
17.2.2 DOCUMENTACIN NECESARIA PREVIA AL ESTUDIO 111
17.3 IDENTIFICACIN DEL PACIENTE, INCLUSIN Y DIARIOS DE SELECCIN 112
17.4 DOCUMENTACIN FUENTE 113
17.5 CUMPLIMENTACIN DEL CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS 113
17.6 CONTROL DE CALIDAD/GARANTA DE CALIDAD DE LOS DATOS 114
17.7 RETENCIN DE LOS REGISTROS 114
17.8 MONITORIZACIN 115
17.9 FINALIZACIN DEL ESTUDIO/TERMINACIN 115
17.9.1 FINALIZACIN DEL ESTUDIO 115
17.9.2 TERMINACIN DEL ESTUDIO 115
17.10 AUDITORAS EN EL CENTRO 116
17.11 USO DE LA INFORMACIN Y PUBLICACIN 116
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 117
APNDICES 121
APNDICE 1: TOTAL NEUROPATHY SCORE -NURSE (TNSN) 121

APNDICE 2: MINI MENTAL STATE EXAMINATION (MMSE) 122
APNDICE 4: CRITERIOS COMUNES DE TERMINOLOGA MODIFICADOS EN ACONTECIMIENTOS
ADVERSOS NEUROPTICOS 128
APNDICE 5: TABLA DE CONVERSIN DE POTENCIA EQUIANALGSICA 129

APNDICE 6: LISTADO DE TRATAMIENTOS Y MEDICACIN PERMITIDA Y PROHIBIDA 130

APNDICE 7: PROCEDIMIENTOS DE OBTENCIN Y ENVO DE MUESTRAS FARMACOGENMICAS 131
APNDICE 8: KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS (KPS) 132
APNDICE 9: DIARIO ELECTRNICO DEL PACIENTE (E-DIARIO) EVALUACIONES DEL DOLOR Y
FATIGA CAUSADOS POR EL CNCER 133
APNDICE 10: EVALUACIONES DEL DOLOR NO ASOCIADO AL CNCER 134
APNDICE 11: BRIEF PAIN INVENTORY (SHORT FORM) 137
APNDICE 12: IMPRESIN GENERAL DEL CAMBIO EXPERIMENTADO POR EL PACIENTE (PGIC) 139
APNDICE 13: CLINICAL GLOBAL IMPRESSION OF CHANGE (CGIC) 140
APNDICE 14: BRIEF FATIGUE INVENTORY (BFI) FATIGUE SEVERITY SUBSCALE 141
APNDICE 15: EUROQOL 5D (EQ-5D) 142
APNDICE 16: OBTENCIN Y MANEJO DE LAS MUESTRAS FARMACOCINTICAS 145
APNDICE 17: OBTENCIN Y MANEJO DE MUESTRAS DE SUERO DE BIOMARCADORES Y RNA 146
APNDICE 18: INSTRUCCIONES DE ETIQUETADO PARA LAS MUESTRAS FARMACOCINTICAS,DE
BIOMARADORES EN SUERO Y DE RNA 148
APNDICE 19: ENVIO DE LAS MUESTRAS FARMACOCINTICAS DE BIOMARCADORES EN SUERO Y
DE RNA 151
APNDICE 20: LISTADO DE GENES CANDIDATOS DE LA PARTE 1 FARMACOGENMICA 150
APENDICE 21: EVALUACIN DEL LUGAR DE LA INYECCIN (PACIENTE E INVESTIGADOR) 151

ENMIENDAS AL PROTOCOLO
Protocolo original realizado el 20 de noviembre de 2008
Listado de enmiendas comenzando por la enmienda ms reciente.
Enmienda INT-5b (23 de junio de 2010)

Esta enmienda se considera no relevante basado en el criterio expuestas en el artculo
10(a) de la Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo y el Consejo de la Unin
Europea. No afecta significativamente la seguridad integridad fsica/mental de los
sujetos ni al desarrollo, direccin o valor cientfico del estudio.
Razn general para la enmienda: corregir instrucciones contradictorias
Secciones Aplicable(s) Descripcin de los cambios

Justificacin: corregir afirmaciones contradictorias por peticin de un Comit.
9.7 Evaluaciones de Se ha eliminado el siguiente texto de estas secciones ya que el
seguridad criterio de inclusin no permite sujetos que no puedan tomar
16.2.3 Consentimiento decisiones por su cuenta:
informado o representante legalmente aceptable
16.2.4 Privacidad e los
datos personales
Justificacin: Dar instrucciones en el Apndice 9 coherentes con el desarrollo del
estudio como dicta el protocolo. La informacin se recoger solo en la fase doble ciego,
no durante el perodo post-tratamiento.
APNDICE 9: Extensin Se ha eliminado el siguiente texto del Apndice 9 para las

abierta Semana 5 y visitas telefnicas de las semanas 5 y 6.
Semana 6 (Visitas 3. Por favor indique la hora de cada dosis de opioides para el
Telefnicas) dolor sbito cada vez que toma una dosis
Protocolo original realizado el 20 de noviembre de 2008

Enmienda INT-4b (30 de marzo de 2010)

Esta enmienda se considera relevante basado en el criterio expuestas en el artculo 10(a)
de la Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo y el Consejo de la Unin Europea.
Razn general para la enmienda: la razn general para la enmienda es reducir el
nmero de visitas clnicas, para limitar el nmero y tipo de valoraciones, y aadir
aclaraciones en algunas de las prohibiciones y restricciones basadas en las aportaciones
de los Investigadores.

Justificacin: Se elimina el consentimiento informado, valoraciones y analticas para
reducir el tiempo de las visitas y el volumen total de sangre, basado en las aportaciones
de los Investigadores.


Resumen evaluaciones El consentimiento para la investigacin farmacogenmica no
farmacogenomicas; se obtendr y no se recogern las muestras de sangre para el
Tabla de Tiempos y anlisis farmacogenmico. El Apndice 7 (Procedimientos de
Procedimientos; obtencin y envo de muestras farmacogenmicas) y el
3.1 Diseo de estudio; Apndice 20 (Listado de genes candidatos de la parte 1
3.2 Justificacin de Farmacogenmica) han sido eliminados.
diseo del estudio; 4.2
Criterios de Inclusin;
9.1.1 Generalidades
9.1.2 Periodo de
seleccin; 9.1.3 Periodo
de tratamiento doble
ciego; 9.6 Evaluaciones
farmacogenmicas;
10.2 Retirada de
estudio; 11.5 Anlisis
farmacogenmicos;
16.2.2 Comit tico de
Investigacin Clnica;
16.2.3 Consentimiento
Informado; 16.2.4
Privacidad de los datos
personales; 17.11 Uso
de la informacin y
publicacin; Apndice
7 Procedimientos de
obtencin y envo de
muestras
farmacogenmicas;
Apndice 20 Listado de
genes candidatos de la
parte 1
Farmacogenmica
Justificacin: Reduccin en el nmero de visitas clnicas y valoraciones para disminuir
la carga para el paciente.
Tabla de Tiempos y MMSE se ha eliminado de la Seleccin.
Procedimientos;
Generalidades del Durante el periodo doble ciego, las visitas telefnicas
diseo del estudio; ocurrirn dos veces a la semana entre el Da 2 y el Da 28. Las
Tabla de tiempos y visitas clnicas en el Da 8 y Da 22 se han eliminado. La visita
procedimientos; el Da 14 podr ser visita telefnica o clnica. Pueden
3.1 Diseo del estudio; programarse visitas clnicas en lugar de telefnicas a criterio
9.1.3 Periodo de del investigador.
tratamiento doble ciego


Tabla de Tiempos y Durante el periodo doble ciego, las muestras de sangre para
Procedimientos farmacocintica, anticuerpos frente a JNJ-42160443 y
biomarcadores, se extraern slo en el Da 1 y el Da 29/
retirada prematura. Las extracciones el Da 8, 15 y 22 se
eliminaron.
Tabla de Tiempos y Durante la fase de extensin abierta, las muestras de sangre
Procedimientos para anticuerpos frente a JNJ-42160443 slo se extraern en la
Semana 12, Semana 36 y Semana 52/retirada prematura.
Tabla de Tiempos y Durante el periodo doble ciego, las muestras de sangre para el
Procedimientos anlisis del RNA se extraern slo en el Da 1 y Da 29/ early
withdrawal. La extraccin el Da 8 se elimin.
Tabla de Tiempos y El peso corporal slo se recoger el Da 1 de la fase doble
Procedimientos ciego, el Da 29 /final de la fase doble ciego/ retirada
prematura, Semana 52/ final de la fase extensin abierta/
retirada prematura. La recogida en la seleccin, Da 8, 15 y 22
de la fase doble ciego y Semana 5,6 y 8 a 48 en la fase de
extensin abierta, se elimin.
Tabla de Tiempos y ECG no se obtendr en el Da 1 y Da 8 del periodo doble
Procedimientos ciego.
Generalidades del Desde el Da -5 al Da -1 los pacientes recogern diariamente
diseo del estudio; las valoraciones del dolor ECN dos veces al da (maana y
Nota al pie de la Tabla noche) en lugar de 3 veces al da. Una llamada telefnica se ha
de Tiempos y aadido en el Da -5 para recordar a los pacientes que
Procedimientos; completen el diario. Durante el periodo doble ciego, los
3.1 Diseo del estudio; pacientes recogern diariamente las valoraciones del dolor
3.2 Justificacin del ECN dos veces al da (maana y noche) en lugar de 3 veces al
diseo del estudio; 9.2 da.
Evaluaciones de
eficacia; Apndice 9
Escala de Clasificacin
Numrica (ECN)
Evaluaciones del Dolor
y Fatiga causados por
el Cncer


Resumen Tabla de La valoracin de fatiga diaria se ha eliminado.
Tiempos y
Procedimientos;
3.1 Diseo del estudio;
9.1.1 Generalidades;
9.2 Evaluaciones de
eficacia; 9.2.4 Criterios
de eficacia; Apndice 9
Numrica (ECN)
el Cncer
Resumen Tabla de Clinical Global Impression of Change (CGIC) se ha
Tiempos y eliminado.
Procedimientos;
Abreviaturas;
2. Objetivos; 3.1
Diseo del estudio; 3.2
Justificacin del diseo
del estudio; 9.2
Evaluaciones de
eficacia; 9.2.2
Evaluaciones
secundarias de eficacia;
9.2.4 Criterios de
eficacia; Apndice 13
Clinical Global
Impression of Change
(CGIC)
Resumen Durante la fase de extensin abierta, la Semana 5 ser una
Generalidades del visita telefnica en lugar de una visita clnica y la Semana 6
diseo del estudio; ser una visita telefnica o clnica, basado en el criterio del
Tabla de Tiempos y investigador. Solo las evaluaciones de dolor en la escala ECN
Procedimientos (media de intensidad de dolor en las ltimas 24 horas,
3.1 Diseo del estudio; medicacin para el dolor episdico, acontecimientos adversos
9.1.5 Fase de extensin y medicacin concomitante, se recogern en estas visitas. La
abierta; Apndice 9 visita telefnica en la Semana 7 se ha eliminado.
Numrica (ECN)
el Cncer


Tabla de Tiempos y Durante la fase doble ciego, los cuestionarios de paciente
Procedimientos completados se recogern slo el Da 1 y Da 29/ retirada
prematura. Durante la fase de extensin abierta, los
cuestionarios de paciente completados se recogern durante la
Semana 12, Semana 24 y Semana 52/ retirada prematura, en
lugar de una vez cada cuatro semanas.
Justificacin: El volumen de sangre a extraer cambia debido al tamao de los tubos
enviados por la CRO.
Resumen Evaluaciones Se obtendrn volmenes de muestras de sangre venosa de
Farmacocinticas; 8.5mL 5.0 mL (en lugar de 6.0 mL) para determinar las
Tabla de Tiempos y concentraciones en suero de JNJ-42160443. Durante las visitas
Procedimientos; en las que la muestra deba dividirse en 3 alcuotas de suero, se
3.1 Diseo del estudio; recogern 8.5 mL de muestra de sangre. Durante las visitas en
9.1.1 Generalidades; las que la muestra deba dividirse en 2 alcuotas de suero, se
9.3.1 Obtencin y recogern 5.0 mL de sangre.
manejo de muestras
Resumen Evaluaciones Se obtendrn volmenes de muestras de sangre venosa de

de Biomarcadores; 8,5mL (en lugar de 6,0mL) para el anlisis de biomarcadores.
Tabla de Tiempos y Se obtendrn volmenes de muestras de sangre venosa de
Procedimientos; 5.0mL (en lugar de 6.0mL) para el anlisis de RNA.
3.1 Diseo del estudio;
9.1.1 Generalidades;
9.5 Evaluaciones de
Biomarcadores
Notas al pie de la Tabla El volumen de sangre recogido para la bioqumica se ha
de Tiempos y reducido de 10 mL a 3.5 mL en la seleccin (1.0 mL para la
Procedimientos; 9.1.1 prueba de embarazo srica -HCG, si aplica) y 2.5mL en el
Generalidades resto de valoraciones.
9.1.1 Generalidades; El volumen total de sangre extrado se ha reducido de 357 mL

16.1 Consideraciones a 209.5 mL.
del Diseo Especficas
del Estudio
Justificacin: Basado en los comentarios aportados en la encuesta, ser opcional el uso
de diario en papel o diario electrnico en algunos centros europeos.


9.1.2 Periodo de Algunos centros europeos tendrn la opcin de usar diario
seleccin; electrnico o diario en papel, en lugar del electrnico, para las
9.1.3 Periodo de valoraciones de dolor ECN y los registros de la medicacin
tratamiento doble ciego para el dolor episdico por el paciente. Los pacientes deben
mantener el mismo tipo de diario durante el estudio. El
personal del centro deber transcribir los datos del diario de
papel al formato electrnico aprobado por el Promotor.
Justificacin: Aclaraciones a las Prohibiciones y Restricciones

4.4 Prohibiciones y Aclarar que los pacientes no podrn donar sangre o esperma
Restricciones; 4.2 desde la seleccin hasta 6 meses despus de la ltima dosis del
Criterios de inclusin frmaco del estudio.
4.4 Prohibiciones y Determinada quimioterapia oral estar permitida durante la

Restricciones; Semana 3 y Semana 4 de la fase doble ciego si la medicacin
Apndice 6 Listado de se toma diariamente y el paciente ha completado al menos 4
tratamientos y ciclos, si se administra por ciclos, o al menos 3 meses, si se
medicacin permitida y administra cada da, y los efectos secundarios relacionados con
prohibida la quimioterapia son no progresivos a criterio del investigador.
Cada caso ser previamente aprobado por el monitor mdico
de J&JPRD.
Justificacin: En los estudios de oncologa es habitual que los pacientes participen en 2

estudios una vez hayan completado la fase doble ciego
Resumen criterios de Los pacientes pueden participar en 2 estudios simultneamente
inclusin; durante la fase de extensin abierta si el otro medicamento en
4.2 Criterios de investigacin est aprobado en el pas local y el perfil de
inclusin efectos secundarios est claramente documentado. Cada caso
ser previamente aprobado por el monitor mdico. Estudios de
medicacin para el dolor episdico se valorarn caso por caso.
Se requiere aprobacin previa del Promotor (monitor mdico
de J&JPRD) antes de que un paciente pueda participar en otro
estudio durante la fase de extensin abierta.
Justificacin: La mayora de los pacientes tendrn un periodo de lavado para la

medicacin para el dolor de 30 das.
Resumen criterios de Los pacientes incluidos en un estudio de investigacin de un
exclusin; analgsico, necesitarn un periodo de lavado de 4 semanas, no
4.3 Criterios de de 8 semanas, o 5 semividas, lo que sea ms prolongado.
exclusin

Justificacin: Correcciones
Tabla de Tiempos y El postratamiento (Seguimiento final) en el periodo doble
Procedimientos ciego para pacientes que no van a continuar en la fase de
extensin abierta corresponde a las visitas 11 y 12 (no a la 98
y 99).
Tabla de Tiempos y El postratamiento (Seguimiento final) para la fase de extensin

Procedimientos abierta corresponde a las visitas X16 y X17 (no a la X98 y
X99).
10.2 Retirada del Se elimina la medicacin prohibida de los criterios de

estudio discontinuacin del paciente.
Tabla de Tiempos y Se elimina a excepcin de la extraccin de sangre para PK
Procedimientos de la nota al pie d de la fase de extensin abierta de la Tabla
de Tiempos y Procedimientos.
4.4 Prohibiciones y Se permiten en la fase de extensin abierta analgesia

Restricciones controlada por el paciente de opioides, intravenosos e
intramusculares.
Tabla de Tiempos y Se posiciona KPS al final de la seccin de eficacia para

Procedimientos asegurar que los PROs se completan antes de rellenar el KPS.
Justificacin: Se encontraron errores menores

En todo el protocolo Se realizaron cambios menores gramaticales, de formato de
ortografa.
Protocolo original realizado el 18 de febrero de 2000
Enmienda INT-3 (24 de Julio de 2009)

Esta enmienda se considera relevante basado en el criterio expuestas en el artculo 10(a) de
la Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo y el Consejo de la Unin Europea.
Razn general para la enmienda: la razn general para la enmienda es mejorar la
seguridad del paciente incluyendo reglas para parar el estudio y la cohorte de dosis activa
basada en el juicio de eventos especficos de especial inters. Adicionalmente, la gua para
el manejo de signos y sntomas relacionado con Total Neuropathy ScoreNurse (TNSn)
score fue revisado para explicar la variabilidad potencial de puntuaciones en sujetos
normales.
Secciones aplicables Descripcin de los cambios

Justificacin: Se aadieron reglas para parar el estudio por la seguridad de los pacientes.
Resumen Se aaden reglas de parada para parar el estudio. El comit
Generalidades del independiente de revisin de datos (DMC) determinar cuando
Diseo del Estudio; eventos especficos de inters evaluados como atribuibles a JNJ-
11.8 Comit 42160443 aplicarn a las reglas de parada establecidas para este
Independiente de estudio.
Revisin de Datos y
Reglas de Parada;
16.1 Consideraciones
del Diseo especficas
del Estudio.
10.2Discontinuacin Se aade el Promotor discontinua el estudio como razn para la
del Tratamiento. retirada del estudio.
Justificacin: la gua para el manejo de signos y sntomas neurolgicos relacionados con la
puntuacin TNSn fue revisada para explicar la variabilidad potencial de puntuaciones en un
sujeto normal y para aclarar procedimientos y definiciones de la gua.
Resumen La coordinacin de la valoracin del neurlogo fue revisada desde
Evaluaciones de en la manera oportuna a antes de la siguiente administracin de
Seguridad; frmaco del estudio programada.
3.1 Diseo del Estudio
;
3.2 Justificacin del
Diseo del Estudio;
9.7 Evaluaciones de
Seguridad; Apndice
3 Gua para el manejo
de Sujetos que
presenten sntomas y
signos neurolgicos
emergentes por el
tratamiento.
Justificacin: La gua para el manejo de los sntomas y signos neurolgicos relacionada
con la puntuacin TNSn fue revisada para explicar la variabilidad de puntuaciones in
sujetos normales, y para aclarar procedimientos y definiciones de la gua.


Resumen El desencadenante de una valoracin neurolgica fue revisado de
Evaluaciones de un incremento en la puntuacin TNSn en 2 o ms puntos a un
Seguridad; incremento en cualquier subescala de TNSn de 2 o ms puntos o
3.1 Diseo del un incremento en la puntuacin total de TNSn de 3 o ms puntos
estudio; desde la puntuacin basal.
Diseo del Estudio;
9.7 Evaluaciones de
Seguridad;
Apndice 3 Gua para
el manejo de Sujetos
que desarrollen Signos
y sntomas
neurolgicos
emergentes con el
tratamiento.
Se aadi al algoritmo gua la definicin de la puntuacin basal de
TNSn como la puntuacin recogida en el Da 1 si no ha habido
interrupciones de la administracin de las dosis, debidas a signos o
sntomas neurolgicos, o la puntuacin recogida en el da en que
se reanuda la administracin de dosis tras una interrupcin.
Se aadi al algoritmo gua la correlacin del frmaco del estudio
con los signos y sntomas neurolgicos emergentes con el
tratamiento a criterio del investigador.
Tabla de Tiempos y Se aade descripcin del Examen Neurolgico breve.
Procedimientos;
Diseo del Estudio;
9.7 Evaluacin de
seguridad.
Apndice 3. Gua para Se revisa la gua y diagrama para incluir consideraciones en la
el manejo de Sujetos duracin de la supervivencia esperada en pacientes con cncer.
que desarrollen Signos
y sntomas
neurolgicos
emergentes con el
tratamiento.
Justificacin:


Resumen Se aaden valoraciones de escalas numricas de medida (peor,
Generalidades del media, en este momento) a la visita final/ retirada prematura de la
Diseo del Estudio; de la visita de la fase de extensin abierta (semana 52) y la visita
Tabla de Tiempos y clnica en la fase de postratamiento (semana 60). La valoracin del
Procedimientos; 3.1 dolor ECN debe ser recogida durante la visita clnica de
Diseo del Estudio; postratamiento. Los sujetos recogern estas valoraciones del dolor
9.1.6. Fase de en el diario electrnico en el centro de estudio.
Postratamiento (Final
Seguimiento) Fase
de Extensin abierta;
Apndice 9 Escala
Numrica de Medida
(ECN) Valoraciones
de dolor relacionado
con el cncer y fatiga.
Justificacin: Los criterios de inclusin se cambiaron para permitir que sujetos con una
puntuacin de intensidad promedio del dolor menor puedan ser elegidos para la fase de
tratamiento doble ciego. Fueron aadidos criterios para otras puntuaciones de dolor para
aclarar con detalle la determinacin de seleccin para la fase de tratamiento doble-ciego.
Resumen Poblacin Puntuacin de la intensidad promedio de dolor 5 se cambi por
del estudio; 4.2 4 como criterio de inclusin. Se aadi un criterio adicional de
Criterios de inclusin; puntuacin del peor dolor 5 durante los ltimos 3 das antes de la
9.1.2. Fase de randomizacin. La puntuacin de la valoracin individual mnima
seleccin de intensidad promedio de dolor, debe ser 2. Los pacientes
deben haber recogido las valoraciones del dolor ECN en su diario
electrnico al menos de 2 de los 3 das antes de la randomizacin
para determinar la elegibilidad para entrar en la fase de
tratamiento doble-ciego.
Justificacin: Se aadieron evaluaciones como medidas adicionales de seguridad o fueron
aclaradas.


Resumen Se aade a la visita de seleccin un examen neurolgico realizado
Evaluaciones de por un neurlogo, y se elimina el examen neurolgico breve de la
seguridad; visita de seleccin.
Tabla de tiempos y
procedimientos;
3.1 Diseo del
estudio; 3.2
Justificacin del
diseo del estudio;
9.1.2. Fase de
seleccin ;
9.7.Evaluaciones de
seguridad ;
16.1Consideraciones
del diseo especficas
del estudio
Tabla de tiempos y Se aadieron electrocardiogramas de doce derivaciones en el Da 1
procedimientos y semanas 24 y 60. Tambin se aclara que los ECG de 12
derivaciones se obtienen antes de la administracin de frmaco en
las fases de tratamiento doble-ciego y de extensin abierta.
Justificacin: Las evaluaciones fueron aadidas como medidas adicionales de seguridad.
Tabla de tiempos y Se aadi a la visita se seleccin la altura, y el peso corporal a
procedimientos; todas las visitas clnicas excepto la visita clnica postratamiento.
9.7 Evaluaciones de
seguridad
Tabla de tiempos y Se aadieron los signos vitales a la visita 4 y 8 de la fase de
procedimientos tratamiento doble-ciego y la Visita X2 de la fase de extensin
abierta. Se aclara tambin que los signos vitales se obtendrn antes
de la administracin del frmaco de estudio en las fases de
tratamiento doble ciego y de extensin abierta.
Tabla de tiempos y Se aade en la visita de seleccin un procedimiento detallado para
procedimientos ; 9.7 medida de la presin sangunea en la posicin supina y de pie para
Evaluaciones de revisar la hipotensin ortosttica.
seguridad
Tabla de tiempos y Se aadieron anlisis de embarazo en orina en las visitas de las
procedimientos semanas 8 a 48 en la fase de extensin abierta. El test de embarazo
en suero se cambia por un test de embarazo en orina.
9.7 Evaluaciones de Los resultados de los tests de ALT, AST, fosfatasa alcalina,
seguridad creatinina y bilirrubina total, se repetirn si los resultados son
anormales y clnicamente significativos a juicio del investigador.


Justificacin: Se aclaran los criterios de inclusin sobre los mtodos de contracepcin para
incluir otros mtodos de de control de natalidad y criterios de inclusin sobre esperanza de
vida fueron rebajadas para incluir pacientes con este pronstico.
Resumen Poblacin Criterio de inclusin sobre esperanza de vida se cambia de por lo
de Estudio; 4.2 menos 4 meses a por lo menos 3 meses.
Criterios de inclusin
Histerectoma u ooforectoma bilateral, o ligadura de trompas se

aadieron como mtodos de contracepcin.
Justificacin: Se aadieron criterios de exclusin como medidas adicionales de seguridad
o aclarados.
Resumen Poblacin Aadidos criterios de exclusin para ALT o AST (3 veces el
de estudio 4.3. lmite superior o normal) y creatinina srica ( 2mg/dL) .
Criterios de exclusin
Resumen Poblacin Aadida exclusin de radioterapia en reas cerebral o espinal
de estudio; 4.3. durante los tres meses previos a la visita de seleccin. Si el sujeto
Criterios de exclusin; requiere radioterapia en las reas cerebral o espinal durante el
8 Terapia preestudio y transcurso del estudio, el sujeto debe ser retirado del estudio.
concomitante; 10.2.
Retirada del estudio
Resumen Poblacin Aadida exclusin de sujetos con dficits neurolgicos
de estudio 4.3. progresivos, bradicardia e hipotensin ortoesttica significativa.
Justificacin: Criterios de exclusin aadidos como medidas adicionales de seguridad o
aclarados.
Resumen Poblacin Se cambia el trmino pO2 por SpO2, por la gua de definiciones
de estudio 4.3. estndar.
Criterios de exclusin;
9.7. Evaluaciones de
seguridad
Resumen Poblacin Se aclara que los sujetos que reciben terapia de oxgeno de < 2
de estudio 4.3. L/min sern tambin excluidos del estudio con independencia del
Criterios de exclusin valor de saturacin de oxgeno en la seleccin.
Resumen Poblacin Se elimina la referencia a la Sociedad Americana Torcica y la
de estudio 4.3. Sociedad Europea Respiratoria.
Referencias
Resumen Poblacin Aclarar que la presencia de metstasis cerebrales existentes o
de estudio 4.3. sospechadas est excluida.


Justificacin: El procedimiento para evaluar la intensidad promedio de dolor relacionado
con el cncer se aclara para ser consistente con cmo ser completada la valoracin.
Resumen El investigador ayudar a determinar la fuente del dolor no
Generalidades del relacionado con el cncer y leer las preguntas del cuestionario al
Diseo del estudio; paciente. El paciente recoger la valoracin de intensidad
3.1. Diseo del promedio de dolor en las pasadas 24 horas de dolor no
estudio; 9.2. relacionado con el cncer usando una ECN de 11 puntos. Se
Evaluaciones de describen ms detalles de la recogida de valoraciones en el
eficacia protocolo.
Justificacin: Se aadieron evaluaciones de biomarcadores en suero y anlisis de RNA
para obtener conocimiento adicional del dolor oncolgico.
Resumen Se aadieron anlisis de biomarcadores en suero a las visitas 2, 4,
Evaluaciones de 8, 10y X16, y se anlisis de RNA a las Visitas 1, 4 y 10. Si se
Biomarcadores; Tabla recogen en la visita en que se administrar el frmaco de estudio,
de Tiempos y la muestra de sangre se tomar antes de la administracin del
procedimientos; frmaco. Se aaden justificacin de la inclusin de anlisis de
3.1.Diseo del biomarcadores y RNA con referencias y Apndices para el envo,
estudio; 3.2. manejo y etiquetado de las muestras de sangre. Se aadieron las
Justificacin del referencias : Thacker 2007, Ferreira 1998, Wagner 1996, Murphy
diseo del estudio; 1999, Zelenka 2005, y Tofaris 2002.
9.1.1. Generalidades
Biomarcadores;
Referencias;
Apndices 17,18 y 19
Muestras de Anlisis
de
Biomarcadores/RNA
9.1.1.Generalidades; La cantidad total de sangre extrada durante el estudio se ajust
16.1Consideraciones desde 312 mL a 357 mL, para reflejar la adicin de las muestras
del diseo especficas de sangre para anlisis de biomarcadores y RNA.
del estudio
Justificacin: Aclaracin de los medicaciones permitidas en el caso de reacciones alrgicas
basado en la disponibilidad.
6. Dosis y Se aade que se puede administrar un antagonista H1 en caso de
administracin; reaccin alrgica si no se dispone de difenilhidramina. Eliminado
8. Terapia preestudio SC acuoso de la epinefrina para permitir que se usen otras
y concomitante; epinefrinas basado en la disponibilidad.
Apndice 6. Listado
de medicaciones y
tratamientos
permitidos y
prohibidos.


Justificacin: Se usar una instalacin central de ECG para asegurar la consistencia de las
evaluaciones de los ECG en todos los centros del estudio.
9.7. Evaluaciones de Se utilizar una instalacin central de ECG para las evaluaciones
seguridad de los ECG en lugar de instalaciones locales.
Justificacin: La frecuencia de documentacin del mtodo contraceptivo se increment
como una precaucin adicional de seguridad.
Resumen Dosis y Los mtodos anticonceptivos usados por cada paciente o su pareja
Administracin 4.4. se documentarn en la seleccin y antes de cada administracin de
Prohibiciones y cada dosis de frmaco de estudio.
Restricciones;
6. Dosis y
Administracin;
9.7.
Evaluaciones de
seguridad.
Justificacin: La puntuacin de los elementos del TNSn en el Apndice 1 fue revisada para
reflejar la puntuacin en la hoja de trabajo de TNSn creada con los autores del TNSn para
uso de los centros del estudio.
Referencias Apndice Se revisan los descriptores de 0 a 4 para la puntuacin de los
1: Puntuacin elementos de las 5 categoras del TNSn (sntomas sensoriales,
Neuropathy Score sntomas motores, sntomas autonmicos, sensibilidad a alfileres y
Nurse (TNSn) sensibilidad a la vibracin). La referencia Calavetti fue eliminada
de la tabla y de las referencias.
Justificacn: La formulacin del frmaco de estudio se actualiza para incluir la
informacin de la concentracin de 10 mg/mL, que ser usada en este estudio.
Resumen Dosis y Se usar en este estudio el frmaco de estudio en una
administracin; 3.2. concentracin de 10 mg/mL. El frmaco de estudio de 10mg/mL
Justificacin del ser suministrado en viales de de vidrio de un solo uso de 5 mL en
Diseo del estudio una concentracin de 10 mg en 1 mL(10 mg/mL ). El volumen de
6. Dosis y la dosis de frmaco de estudio para esta formulacin ser de 0.9
administracin; mL.
14.1 Descripcin
fsica del frmaco de
estudio; Apndice 3.
Directrices para el
Tratamiento de
Pacientes que Sufren
Sntomas o Signos
Neurolgicos
Emergentes durante el
Tratamiento
Justificacin: Correccin.


Resumen Corregida la duracin de la fase de seleccin desde 5a 14 das y
Generalidades del aclarar que la fase postratamiento son 8 semanas adicionales
Diseo del estudio; despus de la fase de tratamiento por un total de 12 semanas
Tabla de tiempos y despus de la administracin del frmaco de estudio.
procedimientos; 3.1.
Diseo del estudio
Resumen Eliminado requisito de documentar las razones para el cambio en
Generalidades del medicacin basal para el dolor sbito.
Diseo del Estudio;
3.1. Diseo del
Estudio;
8. Terapia de
preestudio y
concomitante
Resumen Aclarada que la evaluacin principal de media de intensidad de
Evaluaciones/Criterios dolor en las pasadas 24 horas se recoge diariamente en el diario
de Eficacia ; electrnico durante la fase de tratamiento doble-ciego.
9.2.1. Evaluaciones
principales de eficacia
Resumen Mtodos Se aadieron los resultados de los ECG de 12 derivaciones a los
estadsticos anlisis de seguridad.
Tabla de tiempos y Se elimina el test de embarazo en suero de la Visita 2(Da 1, antes
procedimientos de la randomizacin) y es reemplazado por un test de embarazo en
orina en esa visita.
La forma abreviada de BPI, Subescala de severidad de fatiga, y las
valoraciones de EQ-5D fueron borradas de la visita de seleccin.
Tabla de tiempos y La coordinacin de las visitas de postratamiento se corrigi de 4 a
procedimientos, 8 semanas ras la ltima dosis del frmaco de estudio a de 8 a 12
extensin abierta, nota semanas tras la ltima dosis del frmaco de estudio.
de pie b
Tabla de Tiempos y Se aade que el examen neurolgico breve, TNSn, y MMSE no
Procedimientos, tiene que repetirse si el sujeto recibe frmaco de estudio el da de
Extensin abierta, la visita final doble-ciego.
nota de pie f.
4.3. Criterios de Se corrigen las unidades de hemoglobina en los criterios de
exclusion exclusin de mg/dL a g/dL.
Justificacin: Correccin
6. Dosis y Eliminado que las zonas de inyeccin deben rotar.
administracin
9.7. Evaluaciones de Eliminado monitorizacin seminal de la reacciones de la zona de
seguridad inyeccin.


14.5. Contabilidad del El almacenamiento, devolucin y destruccin del frmaco de
frmaco estudio fue aclarado.
15. Materiales Se aaden congelador y termmetro digital de temperatura como
especficos del material especfico del estudio que se suminstrar.
estudio.
17.4. Documentacin Se aclara que la EQ-5D no se recoger directamente en un
fuente dispositivo electrnico como dato fuente.
Justificacin: Se encontraron errores menores.
A lo largo del Se hicieron cambios menores gramticos, de formato y de
protocolo ortografa.

Enmienda INT-2 (18 Feb 2009)

Esta enmienda est considerada como no relevante, basado en el criterio expuesto en el
Artculo 10 (a) de la Diectiva 2001/ 20 /EC del Parlamento Europeo y el Consejo de la
Unin Europea, en el que no impacta significativamente la seguridad o la integridad
fsica/mental de los pacientes, tampoco la realizacin, manejo o valor cientfico del
estudio.
Causa global de la enmienda: La causa global de la enmienda es corregir un error en la
Tabla de Tiempos y procedimientos.
Secciones Aplicables Descripcin de los cambios

Justificacin: Como la medicacin de estudio no se administra en la Semana 5 no es
necesario la nota de pie de pgina 5, para los procedimientos neurolgicos de esta visita.
Tabla de Tiempos y Superndice f eliminado desde examen neurolgico breve,
Procedimientos, Perodo TNSn, y MMSE en la Semana 5.
de Extensin Abierto
Tabla de Tiempos y Examen neurolgico breve, TNSn, y MMSE aadidos para el
Procedimientos, Perodo Da 29.
de Extensin Abierto.
Enmienda INT-1 (17 Feb 2009)

Esta enmienda est considerada como relevante basada en el criterio expuesto en el
Artculo 10 (a) de la Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo y del Consejo de la
Unin Europea.
Causa global de la enmienda: La causa global de la enmienda es mejorar la eficiencia
durante la realizacin del estudio.
Secciones Aplicables. Descripcin de los cambios.

Justificacin: Se puede alcanzar el mismo punto final estadstico para el anlisis con
menos pacientes.
Resmen Generalidades Tamao de muestra reducido de 100 a 90 pacientes (60
del Diseo del estudio, pacientes en el grupo de JNJ-42160443 y 30 pacientes en el
Mtodos Estadsticos. grupo placebo).
3. Generalidades del
Diseo del Estudio;
3.1. Diseo del estudio;
11.3. Determinacin del
tamao de muestra


Justificacin: Definicin aadida para cumplir con la gua de farmacovigilancia de la
UE.
12.1.1. Definiciones de Aadida definicin: la sospecha de transmisin de un agente
Acontecimientos infeccioso por un producto mdico est considerado un
Adversos; acontecimiento adverso grave.
12.2.2. Acontecimientos
Adversos Grave
Razn: Como el medicamento de estudio tiene posibilidad de causar neurotoxicidad,
han sido aadidas medidas extra.
Resumen Dosis y Se debe realizar un examen neurolgico, TNSn y MMSE
administracin; antes de la administracin de cada dosis de la medicacin de
Tabla de tiempos y estudio.
procedimientos;
3.2. Justificacin del
Diseo del Estudio;
6. Dosis y
Administracin.
Resumen Evaluaciones Todos los acontecimientos adversos neurolgicos que no se

de Seguridad; hayan resuelto en la visita final del paciente se seguirn hasta
3.1. Diseo del estudio; que se resuelvan o estabilicen.
diseo del estudio;
9.1.4. Perodo de
Tratamiento Doble ciego
postratamiento;
9.1.6. Perodo de
extension abierto
postratamiento.
seguridad;
12.2.1. Todos los
acontecimientos
adversos
Justificacin: Aadido anlisis intermedio para permitir el reajuste del tamao de la
muestra y/o fin del estudio por inutilidad.
Resumen de Mtodos Anlisis intermedio aadido para permitir el anlisis de datos
Estadsticos; en un tiempo pre- especificado durante el estudio.
11.7. Anlisis
Intermedio


Justificacin: El potencial teratognico de JNJ-42160443 es actualmente desconocido.
NGF juega un papel en la supervivencia y diferenciacin de cresta neural de neuronas
sensoriales y neuronas colinrgicas del lbulo frontal simptico y basal durante el
desarrollo fetal. La inhibicin de NGF durante este periodo puede resultar en anomalas
del desarrollo que an no han sido caracterizadas. Como los efectos de JNJ-42160443
en el desarrollo fetal humano son desconocidos, JNJ-42160443 no debe ser administrado
en mujeres embarazadas.
4.2. Criterios de Para todos los pacientes femeninos, el mtodo(s) de
inclusin; contracepcin debe estar documentado en el cuaderno de
4.4. Prohibiciones y recogida de datos.
restricciones;
seguridad.
16.2.3. Consentimiento Para asegurar que el paciente entiende los riesgos asociados a
Informado. la exposicin a la medicacin de estudio, si la paciente queda
embarazada, la seccin de riesgo del formulario de
consentimiento informado debe ser marcada con las iniciales
de ambos, paciente e investigador.
Justificacin: Objetivo secundario aadido para reflejar el anlisis de anticuerpos para
JNJ-42160443.
Resumen. Objetivos; Objetivo secundario aadido para evaluar la inmunogenicidad
2. Objetivos (anticuerpos para JNJ-42160443) asociados al tratamiento con
JNJ-42160443.
Justificacin: Lenguaje revisado para clarificar procedimientos.
Resumen Generalidades CGIC ser valorado por el investigador, no por el paciente. El
del Diseo del Estudio.; dolor no relacionado con el cncer ser valorado por el
Tabla de Tiempos y paciente, con ayuda del investigador, para verificar que el
Procedimientos; paciente puede diferenciar el origen del dolor y determinar
3.1. Diseo del estudio; que fuentes de dolor debe valorar.
diseo del estudio;
9.2. Evaluacin de la
Eficacia;
Apndice 10.
Evaluaciones de Dolor
No relacionado con el
cncer.
Justificacin: Lenguaje revisado para clarificar procedimientos.


Resumen Evaluaciones Se probarn anticuerpos neutralizantes frente JNJ-42160443
de Inmunogenecidad; en las muestras apropiadas.
Inmunogenecidad
4.2. Criterios de Requisitos de contracepcin cambian de 6 a 3 meses antes de

inclusin. la primera dosis de medicacin de estudio; no se requerir uso
de contracepcin en mujeres postmenopusicas.
6. Dosis y El investigador identificar al Personal cualificado del centro

Administraciones; de estudio responsable de administrar la medicacin de
14.4. Preparacin, estudio, no entrenado y aprobado por el promotor.
Manejo y Conservacin.
9.2. Evaluaciones de La intensidad promedio del dolor relacionado con el cncer

eficacia en los 3 das previos a la aleatorizacin se calcular con el
diario electrnico, no por el equipo del estudio.
Texto eliminado requiriendo a los pacientes cumplir con las

entradas en el diario electrnico durante el periodo de
tratamiento doble ciego.
9.4. Evaluaciones de Ms informacin respecto al manejo de muestras

inmunogenicidad biolgicas reemplazado por la referencia a los anexos 16,
17 y 18.
9.7. Evaluacin de El paciente valorar la cantidad de dolor en la zona de

seguridad inyeccin en una escala del 0 al 10, no colocando una marca
en una lnea utilizando una escala visual analgica, para
valorar la cantidad de dolor. El paciente no valorar lo
dolorosa que fue la inyeccin.
Se documentarn como eventos adversos las anomalas

nuevas o empeoradas en el examen fsico que sean
clnicamente significativas .
11.4. Anlisis de El ttulo de la seccin cambia; se aade confirmacin de que

Farmacologa Clnica se resumir la incidencia de anticuerpos a JNJ-42160443.
14.1. Descripcin fsica Texto eliminado en relacin a que un farmacutico entrenado

del frmaco del estudio. prepare las jeringas para la inyeccin.
Apndice 10. Se especifica que se valorarn las 3 fuentes mayores de dolor

Evaluaciones de Dolor no relacionado con el cncer.
No relacionado con el
cncer.


Apndice 16. Muestra Muestras de suero deben conservarse en vertical en un
de PK Obtencin y congelador que no forme escarcha.
manejo.
Justificacin: Debido a la variabilidad del PK, utilizar una zona de inyeccin distinta
puede afectar a los resultados de eficacia del estudio.
Resumen: Dosis y Las inyecciones se deben poner en el muslo y se puede elegir
Administracin el abdomen si no es posible en el muslo.
6. Dosis y
Administracin.
Justificacin: No es necesario el test Timed-Up-and-Go (TUG), con MMSE y TNSn.
En todo el protocolo. Eliminado el Test Timed-Up-and-Go (TUG) del protocolo.
Consecuentemente se reenumeran los apndices.
Justificacin: Si el riesgo del estudio sobrepasa el beneficio se parar el estudio por los
estatutos del DMC.
3.1. Diseo del estudio; Apndice 4: Modificado para eliminar las reglas de parada,
Apndice 4. Criterio de ttulo revisado.
Modificacin de
Neuropata.
11.8. DMC Aadidas reglas especficas para recomendar la parada o

enmienda del estudio.
Justificacin: Test de estabilidad se ha realizado entre 30 C y 70 C.
14.4. Preparacin, Rango de 10 C eliminado de los rangos de temperatura para
Manejo y Conservacin. conservacin de la medicacin de estudio.
Resumen Generalidades DMC se reunir aproximadamente cada 4 meses, no
del Diseo del estudio. trimestralmente.
11.8. DMC
Resumen Dosis y La medicacin de estudio ser suministrada en viales de

Administracin; vidrio de 10-mL, no de 3-mL.
6. Dosis y
Administracin.
Resumen Poblacin de Presin parcial de oxgeno cambiado por saturacin de

Estudio; oxgeno.
4.3. Criterios de
exclusin.

Resumen Evaluacin de Ttulo de la seccin cambiado de Anti-JNJ-42160443 a
Inmunogenicidad; Inmunogenicidad.
3.1. Diseo de estudio;
Diseo del estudio;
9.4.Evaluacin de
Inmunogenicidad.
Resumen Evaluaciones evaluaciones y exploraciones neurolgicas normalizadas y

de Seguridad; abreviadas renombrado como evaluaciones neurolgicas
Tablka de tiempos y abreviadas.
procedimientos;
Diseo del estudio;
9.6. Evaluacin de
seguridad;
16.1.Consideraciones
del Diseo Especficas
del Estudio.
Tabla de tiempos y El investigador evaluar la zona de inyeccin antes y 30

procedimientos. minutes despus de la administracin de la medicacin de
estudio, no 30 minutos antes y despus.
La recogida de la muestra de sangre para PK no se realizar

en la seleccin: la recogida de la muestra de sangre para PK se
realizar en el Da 1, no en la seleccin.
Tabla de tiempos y Valoracin de dolor ECN eliminada de Semana 7 (Visita X4).

procedimientos. Perodo
de extensin abierto.
Muestra de sangre para anticuerpos frente a JNJ-42160443

se recogern en la Semana 12 y en la Semana 36, no en la
Semana 48.
1.1. Antecedentes Los resultados del anlisis de anticuerpos frente a JNJ-

42160443 se aaden a la discusin de los 2 estudios Fase 1.
Texto y ttulo de la tabla describiendo tratamiento y

acontecimientos adversos emergentes en el estudio 20060145
revisado.
3.2. Justificacin del Dosis en estudios de Fase 1 corregidas.

Diseo del estudio
4.3. Criterios de Referencia a la seccin 14.1 eliminada de los criterios por

inclusin. alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a JNJ-
42160433.


9.1.2. Periodo de Instrumentos PRO y evaluaciones de la zona de inyeccin por
seleccin; el paciente se recogern en el diario electrnico, no en el
9.6. Evaluaciones de cuaderno de recogida de datos electrnico.
seguridad
9.4. Evaluaciones de Frase y caracterizacin de respuestas positivas eliminado.

Inmunogenicidad
9.6. Evaluaciones de Comentario aadido que el neurlogo graduar las

seguridad neuropatas utilizando el Apndice 4.
Tabla de tiempos y Eliminada terapia preestudio, ya que es redundante con la

procedimientos terapia concomitante.
15. Materiales Se aportarn valoraciones impresas para los exmenes

especficos del estudio neurolgicos y otras evaluaciones completadas por el
investigador y el personal del estudio, no para el estado
funcional relacionado con la salud, ni para evaluaciones de
salud econmica.
Se aportar Neuropen y diapasn para la valoracin de

TNSn.
17.2.2. Documentacin Se aportarn si fuera necesario formularios de compromiso

necesaria previa al econmico del investigador de todos los subinvestigadores.
estudio.
Justificacin: Se encontraron errores menores.
En todo el protocolo Se realizaron cambios menores gramaticales, de formato o de
ortografa.

RESUMEN
Estudio multicntrico, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado para
evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 como terapia
adyuvante en pacientes con dolor relacionado con el cncer, seguido de una fase de
extensin abierta.
JNJ-42160443 es un anticuerpo monoclonal recombinante completamente humano (IgG2)

con capacidad especfica para neutralizar las acciones biolgicas del factor de crecimiento
nervioso humano (NGF). El Factor de Crecimiento Nervioso ha demostrado contribuir al
dolor persistente en diversos modelos animales de dolor neuroptico e inflamatorio, y se
sabe que est elevado en las articulaciones de las rodillas en personas con artritis crnica y,
posiblemente, con otras afecciones dolorosas crnicas en seres humanos. JNJ-42160443
est siendo desarrollado por Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development,
L.L.C.
OBJETIVOS
Objetivo principal
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia analgsica, seguridad y
tolerabilidad de una dosis s.c. nica (9 mg en 0,9 mL) de JNJ-42160443 comparado con
placebo como terapia adyuvante al tratamiento habitual para el dolor, en pacientes con
dolor relacionado con el cncer, crnico, moderado a severo y mal controlado.
El objetivo principal de eficacia de este estudio es evaluar el efecto analgsico de JNJ-
42160443 comparado con placebo. El efecto analgsico, desde el periodo basal hasta el
final de la fase de tratamiento doble ciego, se determina por el cambio promedio en la
puntuacin de intensidad del dolor relacionado con el cncer, utilizando una escala de
clasificacin numrica de 11 puntos (ECN), en la que 0=ausencia de dolor y 10=el peor
dolor que se pueda imaginar.
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios de este estudio son:
Evaluar la eficacia de JNJ-42160443 comparado con placebo, determinado por Brief
Pain Inventory (BPI) Short Form, Patient Global Impression of Change (PGIC), y
uso de opioides para el dolor persistente y episdico.
Evaluar la inmunogenicidad (anticuerpos a JNJ-42160443) asociados con el
tratamiento JNJ-42160443.
Se examinar tambin la farmacocintica de JNJ-42160443 despus de la
administracin s.c.
Objetivos exploratorios
Los objetivos exploratorios de este estudio consisten en investigar los efectos de las
mejoras en el alivio del dolor con JNJ-42160443 sobre la severidad de la fatiga, aspectos
de las actividades cotidianas y ansiedad/depresin.
Hiptesis

La hiptesis de este estudio es que JNJ-42160443 es superior a placebo como terapia
adyuvante al tratamiento habitual para el dolor (incluso opioides) en pacientes con dolor
relacionado con el cncer, crnico, moderado a severo y mal controlado, basndose en el
cambio en la puntuacin de intensidad del dolor promedio relacionado con el cncer, desde
el periodo basal hasta el final del tratamiento doble ciego.
GENERALIDADES DEL DISEO DEL ESTUDIO

Este es un estudio multicntrico, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado para
evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 en pacientes con dolor
relacionado con el cncer, crnico, moderado a severo y que no est bien controlado por
medio de los tratamientos analgsicos habituales. El estudio se compone de un periodo de
seleccin de aproximadamente 14 das, seguido de un periodo de tratamiento doble ciego
de aproximadamente 4 semanas, que incluye la administracin de una nica dosis del
frmaco del estudio en el Da 1 y un seguimiento de 4 semanas, y un periodo
postratamiento (seguimiento final) de 8 semanas adionales (12 semanas despus de la
administracin del frmaco del estudio), en los pacientes que no continan la fase de
extensin abierta.
Se asignar aleatoriamente al tratamiento a unos 90 pacientes, y se tratar,
aproximadamente, a dos tercios de los pacientes con JNJ-42160443 y a un tercio con
placebo. La aleatorizacin se estratificar segn el estado de las metstasis seas (presencia
o ausencia). La duracin del estudio principal ser de aproximadamente 6 semanas
(incluyendo la fase de seleccin) en los pacientes que continen la extensin abierta y de
aproximadamente 14 semanas (incluyendo 8 semanas adicionales de seguimiento para el
anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443) para los pacientes que no continan en la
extensin abierta. El periodo de extensin abierta ser de un mximo de 56 semanas (que
incluye el tratamiento hasta la Semana 48 y un periodo postratamiento [seguimiento final]
de 12 semanas despus de la ltima administracin del frmaco del estudio) para cada
paciente.
Durante la fase de seleccin se obtendr el consentimiento informado y se documentarn
los antecedentes mdicos del paciente, incluso otras fuentes de dolor significativo (ej.
neuralgia posherptica crnica, neuropata inducida por la quimioterapia, fracturas
osteoporticas). Para explorar el efecto del tratamiento con JNJ-42160443 en el dolor no
relacionado con el cncer a los pacientes se les preguntar que valoren la intensidad de
dolor de hasta 3 fuentes significativas de dolor no relacionado con el cncer (ej:, neuralgia
posherptica crnica, neuropata inducida por la quimioterapia, fracturas osteoporticas).
Desde el Da -5 al Da -1 los pacientes recogern diariamente las valoraciones de dolor
ECN sobre Cuanto dolor tiene en este momento en dos puntos del da (entre las 7:00 y
las 10:00 de la maana y las 7:00 y las 10:00 de la noche) en su diario. Una vez al da por la
noche, los pacientes recogern la valoracin de dolor ECN sobre Media de intensidad de
dolor en las ltimas 24 horas, Peor dolor en las ltimas 24 horas y el nmero de
medicacin para el dolor episdico tomado en las ltimas 24 horas. Adems, cada vez que
el paciente toma una dosis de medicacin para el dolor episdico, el paciente registrar en
su diario el nmero de dosis y la hora a la que la ha tomado. El personal del centro realizar
una llamada telefnica el Da -5 para recordarle al paciente que rellene su diario.
En la visita basal (Da 1), el investigador ayudar a determinar la fuente del dolor no
relacionado con el cncer y leer al paciente las preguntas sobre el dolor no relacionado con
el cncer. El paciente recoger la valoracin de la intensidad promedio de dolor no
relacionado con el cncer en las pasadas 24 horas usando una ECN de 11 puntos. El

investigador recoger la fuente del dolor no relacionado con el cncer y las valoraciones del
paciente del dolor no relacionado con el cncer en la hoja de trabajo fuente para la
subsecuente entrada en el cuaderno electrnico de recogida de datos (CRD). En las visitas
de seguimiento el paciente recoger su valoracin de intensidad promedio de dolor no
relacionado con el cncer de las Fuentes de dolor no relacionas con el cncer identificadas
en la visita basal.
Despus de que se hayan realizado los procedimientos de seleccin, los pacientes idneos
se asignarn aleatoriamente en una relacin 2:1 a recibir una inyeccin s.c. (9 mg) de JNJ-
42160443 o placebo. En los casos en que sea posible, utilizando la buena prctica mdica
se intentar mantener los analgsicos para el dolor persistente y episdico (tales como
opioides, antinflamatorios no esteroideos [AINE] y tratamientos complementarios) en dosis
estables durante el periodo de tratamiento doble ciego. Se permitir el ajuste de los
analgsicos basales si la situacin mdica del paciente cambia. Se documentarn
minuciosamente los cambios en los analgsicos para el dolor persistente y episdico
irruptivo y basal, en los documentos fuente del paciente y en el Cuaderno de Recogida de
Datos electrnico (eCRD). Despus de la primera inyeccin, entre el Da 2 y el Da 28, los
pacientes sern contactados por telfono 2 veces a la semana (con la menos dos das de
diferencia), entre el Da 2 y el Da 28, para controlar la seguridad del paciente y confirmar
que el paciente est recogiendo las puntuaciones de dolor ECN y la medicacin para el
dolor episdico (si aplica) y preguntar sobre los acontecimientos adversos y medicacin
concomitante. Los pacientes sern contactados por telfono o tendrn una visita clnica el
Da 14 (3 das) de la fse de tratamiento doble ciego.
Comenzando en el Da 1 y continuando hasta el Da 28, los pacientes recogern
diariamente las valoraciones del dolor ECN de cunto dolor siente ahora mismo en 2
tiempos (entre las 7:00 a.m. y las 10:00 a.m., y 7:00 p.m. y 10:00 p.m.) en su diario. Una
vez al da, por la noche, los pacientes recogern las valoraciones de dolor ECN de
intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas, el peor dolor en las ltimas 24
horas y el nmero de administraciones de analgsico opioide para el dolor episdico en las
ltimas 24 horas, en los diarios. Adems, en cada ocasin en que el paciente recibe una
administracin de analgsico opioide para el dolor episdico, recoger el nmero de dosis y
la hora de administracin de cada dosis en su diario.
El personal del centro del estudio registrar los cambios en las dosis de analgsico para el
dolor persistente y episdico durante las visitas clnicas y contactos telefnicos en los
documentos fuente del paciente y en los CRD electrnicos. Se controlarn los cambios en
el nivel de dolor y la toxicidad de los opioides, y se harn ajustes en los analgsicos para el
dolor persistente y episdico, cuando sea necesario. El resto de las valoraciones, incluyendo
BPI Short Form, PGIC, intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas de un
mximo de 3 fuentes significativas de dolor no relacionado con el cncer, Brief Pain
Inventory (BFI) Fatigue Severity Subscale, EuroQol EQ-5D (EQ-5D), y las valoraciones de
seguridad, se completarn en las visitas clnicas de acuerdo con la Tabla Resumen de
Valoraciones y Procedimientos que sigue al resumen.
Los pacientes que completen el periodo de tratamiento doble ciego sern seleccionados
para iniciar el periodo de extensin abierto, basndose en el criterio del investigador y de
forma coherente con la seguridad del paciente. El periodo de extensin abierto evaluar la
eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 a largo plazo en esta poblacin de
pacientes. Los pacientes iniciarn el periodo de extensin abierto inmediatamente despus
del final del periodo de tratamiento doble ciego. Durante el periodo de extensin abierto,

los pacientes pueden recibir una inyeccin s.c. de JNJ-42160443 (9 mg) cada 4 semanas
(+/- 7 das), adems de su medicacin analgsica habitual.
Los pacientes que completen o se retiren del periodo de tratamiento doble ciego y no
continen en la extensin abierta acudirn a visitas postratamiento (seguimiento final) de
acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue al resumen.
Durante las primeras 4 semanas del periodo de extensin abierto, se contactar con los
pacientes por telfono en la Semana 5 (+/- 3 das) y se hara visita telefnica o clnica en la
Semana 6 (+/- 3 das) para controlar la seguridad del paciente y para documentar los
analgsicos para el dolor persistente y opiodies para el dolor episdico. Pueden hacerse
otros contactos telefnicos si es necesario bajo el punto de vista mdico. Durante el
contacto telefnico, el personal del centro del estudio preguntar por los acontecimientos
adversos y analgsicos concomitantes. Durante el contacto telefnico, los pacientes
reprotarn su intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas al personal del centro
de estudio. Despus de las primeras 4 semanas del periodo de extensin abierto, los
pacientes regresarn para las visitas clnicas cada 4 semanas (+/- 7 das) durante el resto del
periodo de la fase de extensin abierta. Slo en las Semanas 12 y 24 se completarn BPI
Short Form, PGIC, intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas de un mximo de
3 fuentes de dolor significativo no relacionado con el cncer, BFI Fatigue Severity
Subscale, EQ-5D. Las valoraciones de seguridad se completarn en cada visita clnica.
Durante los contactos telefnicos o visitas clnicas, el personal del centro del estudio
registrar en los documentos fuente del paciente y en los eCRD los cambios en la
administracin de la medicacin analgsica para el dolor persistente y episdico. Se
controlarn los cambios en el nivel de dolor y la toxicidad de los opioides, y se harn
ajustes en los analgsicos para el dolor persistente y episdico, como est indicado desde el
punto de vista mdico.
Los pacientes que completen o se retiren de la extensin abierta realizarn visitas de final
del periodo / retirada prematura y postratamiento (seguimiento final) de acuerdo con la
Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. La escala de
puntuacin numrica de valoraciones de dolor (peor, promedio, en este momento) ser
recogida en el diario electrnico en el centro de estudio en las visitas clnicas de fin de
fase/retirada prematura y postratamiento.
Un Comit Independiente de Control de Datos (Independent Data Monitoring Committee,
DMC), monitorizar los datos de seguridad abiertos en una base continua que asegure la
continuidad de la seguridad de los pacientes reclutados en este estudio y otros estudios de
fase 2 del programa de desarrollo de JNJ-42160443. Adems. El DMC determinar si
eventos especficos de inters son atribuibles al frmaco del estudio. Slo eventos de inters
valorados como atribuibles al JNJ-42160443 aplicarn para las reglas de parada
establecidas para este estudio. El comit se reunir aproximadamente con periodicidad
cuatrimestral o con ms frecuencia si fuera necesario. Las funciones, responsabilidades,
autoridad y procedimientos del DMC se documentarn en unos estatutos por separado.
POBLACIN DEL ESTUDIO

Se incluir en el estudio a pacientes de ambos sexos de 18 aos o mayores, con diagnstico
de cncer activo. Los pacientes debern cumplir todos los criterios de inclusin y ninguno
de exclusin, con los siguientes criterios clave:
Criterios de inclusin
Esperanza de vida de al menos 3 meses.
El paciente tiene diagnstico de dolor moderado a severo relacionado directamente con
un cncer activo y mal controlado por los analgsicos habituales; la zona primaria de
dolor no ser consecuencia del propio tratamiento del cncer (ej. dolor postoperatorio o
por procedimientos, dolor inducido por la quimio o radioterapia o dolor debido a otras
morbilidades asociadas con el cncer (ej. neuralgia postherptica crnica, neuropata
inducida por la quimioterapia, fracturas osteoporticas).
Est recibiendo analgsicos opioides durante la fase de seleccin:
En el periodo basal, la dosis en 24 horas debe ser 60 mg de equivalentes a
morfina oral, sin incluir las administraciones de analgsico para el dolor episdico.
La dosis de opioide basal se administrar en una formulacin de liberacin
mantenida en una dosis estable durante al menos la semana previa a la seleccin.
Una dosis de opioide basal estable se define como una dosis que no vara en ms del
50% de la dosis promedio a lo largo de la semana previa a la seleccin; la dosis
puede variar en ms del 50% durante un mximo de 2 das, si est clnicamente
indicado.
Se espera que la dosis de opioide basal permanezca estable durante el periodo de
No ms de un promedio de 4 administraciones de analgsico para el dolor episdico
al da durante la semana previa a la seleccin.
Si est recibiendo actualmente analgsicos no opioides y tratamientos adyuvantes para
el dolor (ej. anticonvulsivantes, antidepresivos, AINE, corticoesteroides, canabinoides
farmacuticos [ej. Marinol , Sativex , Cesamet ]) debern estar en dosis estables
durante la semana previa a la seleccin y se espera que permanezcan estables durante el
periodo de tratamiento doble ciego.
Tiene una puntuacin de intensidad del dolor diaria de 4 de media en los 3 das
previos a la aleatorizacin (Da 1), donde la puntuacin mnima de una valoracin
indicidual es 2, y la peor puntacin es 5 de media en los 3 das previos a la
aleatorizacin, utilizando una ECN de 11 puntos, siendo 0=ausencia de dolor y 10=el
peor dolor que pueda imaginar. Los pacientes deben haber recogido las valoraciones
ECN de dolor en su diario por lo menos en dos de los 3 das previos a la aleatorizacin,
para determinar la elegibilidad para entrar en la fase de tratamiento doble-ciego.
Para participar en el periodo de extensin abierto, debern cumplirse los criterios
siguientes:
El paciente debe haber completado el periodo de tratamiento doble ciego del estudio
Las mujeres en edad frtil debern tener una prueba de embarazo en orina de -hCG
negativa al terminar la fase de tratamiento doble ciego (Da 29).
Los pacientes pueden participar en 2 estudios simultneamente durante la fase de
extensin abierta si el otro medicamento en investigacin est aprobado en el pas local

y el perfil de efectos secundarios est claramente documentado. Cada caso ser

previamente aprobado por el monitor mdico. Estudios de medicacin para el dolor
episdico se valorarn caso por caso. Se requeire aprobacin previa del Promotor
(monitor mdico de J&JPRD) antes de que un paciente pueda participar en otro estudio
durante la fase de extensin abierta.
Presencia de dficits neurolgicos que sean:
Dficits motores o sensoriales de grado 3 o mayores, graduado de acuerdo con
Criterios comunes de terminologa modificados en acontecimientos adversos
neuropticos, o
Inestables o progresivos, o
Estables por ms de 3 meses previo a la seleccin, o
Causados por un proceso de una enfermedad potencialmente progresiva (e.j.:
neuropata motora sensorial hereditaria u otras enfermedades musculares
heredadas o adquiridas), con la excepcin de neuropata diabtica perifrica.
Bradicardia (e.j. ritmo cardaco < 60 bpm), o ritmo cardiaco <50 bpm si el paciente est
tomando medicamentos para disminuir el ritmo cardaco (ej: betabloqueantes).
Hipotensin ortoesttica significativa, definida como:
Sintomtica (e.j. sensacin de vrtigo, mareo o desmayo, acompaado por un
descenso en la presin sangunea de >20mmHg o disminucin en la presin
sangunea de > 10 mm Hg permaneciendo 3 minutos de pie.
disminucin en la presin sangunea sistlica de por lo menos 40 mm Hg
permaneciendo 3 minutos de pie, o
disminucin en la presin sangunea diastlica de por lo menos 20 mm Hg
permaneciendo 3 minutos de pie.
Antecedentes de trasplante de mdula sea (TMO) en los ltimos 10 aos. Si un
paciente ha recibido TMO > 10 aos antes, no deber tener antecedentes de enfermedad
de injerto contra husped y no debe estar recibiendo inmunosupresores.
Antecedentes de leucemia.
Antecedentes de cncer de pulmn microctico.
Antecedentes de tumores neuroendocrinos.
Antecedentes de cualquiera de los procesos siguientes:
Trastornos convulsivos en el ao anterior.
Esclerosis mltiple en el ao anterior.
Tratamiento intratecal, reservorios de Ommaya y derivaciones ventriculares en el
ao anterior.

Radioterapia en la zona cerebral o espinal en los 3 meses previos a la visita de

seleccin.
Lesin cerebral traumtica leve a moderada en al ao anterior.
Accidente cerebrovascular en el ao anterior.
Accidente isqumico transitorio en el ao anterior
Lesin cerebral traumtica severa en los ltimos 15 aos (consistente en > 1 de los
procesos siguientes: contusin cerebral, hematoma intracraneal, inconsciencia o
amnesia postraumtica que se prolonga durante ms de 24 horas) o secuelas
residuales que sugieren cambios transitorios en la consciencia.
Cualquier otra afeccin que sugiera compromiso de la barrera hematoenceflica (en
caso de duda consultar con mdico del promotor).
Presencia de metstasis cerebrales conocidas o sospechadas.
Presencia de virosis por herpes relacionada con el rgano, diseminada o severa (ej.
retinitis citomegalovrica o nefritis citomegalovrica).
Presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) severa (COPD)
Saturacin de oxgeno (SpO2) <90% con aire atmosfrico o < 2 L /min con
oxigenoterapia en los pacientes con funcin pulmonar comprometida de forma
clnicamente significativa.Pacientes que estn recibiendo > 2L/min de terapia de
oxgeno sern tambin excluidos con independencia de su valor de saturacin de
oxgeno en la seleccin.
Alanina aminotransaminasa (ALT) o aspartato aminotransaminasa (AST) 3 veces el
lmite superior normal (ULN).
Creatinina srica de 2 mg/dL
Inicio previsto de una nueva quimio o radioterapia, bifosfonatos, tratamiento con factor
de crecimiento u hormonal durante el periodo de tratamiento doble ciego.
Procedimiento quirrgico importante previsto durante el periodo doble ciego.
Analgesia controlada por el paciente en curso u opioides i.v. como tratamiento
analgsico basal crnico
Actualmente recibiendo 60 mg de prednisona al da o anlogos
Administracin de un frmaco experimental (incluso vacunas) o uso de un dispositivo
mdico en investigacin en los 30 das previos al inicio previsto del tratamiento o bien
el paciente est incluido actualmente en un estudio de investigacin de un analgsico en
las 4 semanas o 5 semividas previas del frmaco experimental (lo que sea ms
prolongado).
DOSIS Y ADMINISTRACIN

En el Da 1 del periodo de tratamiento doble ciego, se administrar una dosis nica de JNJ-
42160443 (9 mg en 0,9 mL) o placebo como una inyeccin s.c. en el muslo (o abdomen si
no es posible en el muslo evitando un rea de 5 cm [2 pulgadas] alrededor del ombligo). La
solucin de JNJ-42160443 contendr JNJ-42160443 en una concentracin de 10 mg en 1
mL (10 mg/mL). El personal del centro del estudio extraer 0,9 mL de JNJ-42160443 o
placebo de un vial de vidrio de 5 mL utilizando una jeringuilla graduada de 1 mL (tipo
tuberculina). Se utilizarn diferentes agujas para la extraccin e inyeccin. Se obtendr una
muestra de sangre para anlisis farmacocinticos (PK) antes de administrar JNJ-42160443.
Los mtodos anticonceptivos usados por cada sujeto o su pareja deben ser documentados
antes de la administracin de cada dosis de frmaco de estudio. Durante el periodo de
extensin abierto, se administrarn dosis s.c. nicas de JNJ-42160443 (9 mg en 0,9 mL) en
el centro del estudio, una vez cada 4 semanas (+/- 7 das) con un mximo de 12
administraciones. La dosis s.c. de JNJ-42160443 puede ser disminuida durante el periodo
de extensin abierto de 9 mg en 0,9 mL a 3 mg en 0,3 mL, basndose en el criterio del
investigador y de forma compatible con la seguridad del paciente, en respuesta a signos y/o
sntomas neurolgicos emergentes durante el tratamiento, nuevos o con empeoramiento,
clnicamente significativos, o signos y/o sntomas de toxicidad de los opioides. Si el
paciente requiere otra reduccin de dosis, se le retirar del estudio. Para administrar la dosis
de 3 mL de JNJ-42160443, el personal del centro del estudio extraer 0,3 mL de JNJ-
42160443 del vial de vidrio de 5 mL y los inyectar utilizando una jeringuilla graduada
(tipo tuberculina) de 1 mL. Se utilizarn diferentes agujas para la extraccin e inyeccin. Se
obtendr una muestra de sangre farmacocintica antes de las administraciones de JNJ-
42160443.
Si el paciente pierde 3 administraciones consecutivas del frmaco del estudio, se le retirar
del mismo.
Se deben realizar un examen neurolgico breve, TNSn y MMSE antes de la administracin
de cada dosis de la medicacin de estudio. Y se debe documentar el mtodo anticonceptivo
usado por cada paciente o su pareja.
CRITERIOS / EVALUACIONES DE EFICACIA

La evaluacin principal de eficacia es la intensidad del dolor promedio relacionado con el
cncer en las ltimas 24 horas recogida diariamente en el diario durante la fase de
tratamiento doble-ciego, utilizando una escala de clasificacin numrica de 11 puntos
(ECN), en la que 0=ausencia de dolor y 10=el peor dolor que pueda imaginar.
La variable principal de valoracin de eficacia desde el periodo basal hasta la finalizacin
del periodo de tratamiento doble ciego es el cambio en la puntuacin de la intensidad del
dolor relacionado con el cncer, promediado a lo largo de los ltimos 3 das antes de la
aleatorizacin y a lo largo de los ltimos 7 das del periodo de tratamiento doble ciego. La
puntuacin de la intensidad de dolor promedio relacionado con el cncer est basada en el
dolor promedio en las ltimas 24 horas recogida diariamente en el diario.
Las evaluaciones secundarias de eficacia son:

Temas de interferencia e intensidad del dolor del BPI Short Form
PGIC
Tema cunto dolor sufre ahora mismo del BPI Short Form registrado diariamente en
el diario.

El dolor ms intenso en las ltimas 24 horas, tema de BPI Short Form registrado
diariamente en el diario.
Uso total de opioides (para el dolor persistente y episdico)
Uso de analgsicos opioides para el dolor episdico.
Las evaluaciones exploratorias de eficacia son:

Intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas de un mximo de 3 fuentes
significativas de dolor no relacionado con el cncer.
BFI Fatigue Severity Subscale
EQ-5D
EVALUACIONES FARMACOCINTICAS
Se obtendrn muestras de sangre venosa para la determinacin de las concentraciones
sricas de JNJ-42160443 de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y
Procedimientos que sigue a este resumen. En las visitas en las que la muestra de sangre
deba dividirse en 3 alcuotas de suero (1 alcuota para el anlisis de PK, 1 alcuota para el
anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443 y una alcuota de back-up) se recogern 8.5
mL de sangre. En las visitas en las que la muestra de sangre deba dividirse en 2 alcuotas de
suero (1 alcuota para el anlisis de PK y 1 alcuota de back-up) se recogern 5.0 mL de
sangre. Se agruparn las concentraciones sricas de JNJ-42160443 para cada grupo de
tratamiento a lo largo del tiempo. En los casos en que sea posible, se utilizar un mtodo de
poblacin PK para caracterizar las caractersticas de la distribucin de JNJ-42160443 en ese
estudio. Se estimar el aclaramiento aparente (CL/F) y volumen aparente de distribucin
(V/F) utilizando un mtodo de modelo de efectos mixtos no lineal.
EVALUACIONES DE INMUNOGENICIDAD
Se obtendrn muestras de sangre venosa para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-
42160443 de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue a
este resumen. Se utilizar una alcuota del suero de la misma muestra de sangre recogida
para el anlisis PK de JNJ-42160443 para el anlisis de anticuerpos a JNJ-42160443. Se
probar anticuerpos neutralizantes frente JNJ-42160443 en las muestras apropiadas.
EVALUACIONES DE BIOMARCADORES
Se obtendrn muestras de sangre venosa (aproximadamente 8.5mL cada una) para el
anlisis de biomarcadores como los siguientes, pero no limitado a ellos: NGF, factor alfa
de necrosis tumoral (TNF-alfa), Interleukina-1 beta (IL-1 beta), Interleukina-6 (IL-6), y
protena quimiotctica de monocitos-1(MCP-1), de acuerdo con la Tabla de tiempos y
procedimientos que sigue al resumen.
EVALUACIONES DE SEGURIDAD
Se valorar la seguridad y tolerabilidad por medio de las constantes vitales, exploraciones
fsicas, exmenes neurolgicos completos y abreviados, y evaluaciones neurolgicas, (tales

como TNSn, , y MMSE), control de los acontecimientos adversos, evaluaciones en la zona
de inyeccin, anlisis de laboratorio clnico y electrocardiograma de 12 derivaciones
(ECG).
Un neurlogo har valoraciones neurolgicas antes de la siguiente administracin de
frmaco de estudio programada, a los pacientes que presentan sntomas y signos
neurolgicos emergentes durante el tratamiento, nuevos o con empeoramiento segn el
criterio del investigador. Esto incluye uno o ms de los acontecimientos siguientes:
Pacientes que informan espontneamente un acontecimiento adverso neurolgico que es
nuevo o representa un empeoramiento de una afeccin neurolgica preexistente o, de
acuerdo con el criterio del investigador, justifica una evaluacin posterior.
Pacientes con sntomas y signos neurolgicos nuevos o empeorados que conducen a un
aumento en cualquiera de las subescalas TNSn en 2 o ms puntos, o a un aumento en la
puntuacin total TNSn en 3 o ms puntos con respecto a la puntuacin basal.
Todos los acontecimientos adversos neurolgicos que no se hayan resuelto en la visita final
del paciente se seguirn hasta que se resuelvan o estabilicen.
MTODOS ESTADSTICOS
Determinacin del tamao muestral.
Suponiendo una desviacin estndar de 2,5 en ambos grupos de tratamiento y una
diferencia en el tratamiento entre JNJ-42160443 y placebo de 1,75 para el cambio en la
puntuacin de intensidad promedio de dolor por cncer, desde el periodo basal hasta el final
del periodo de tratamiento doble ciego, se necesitan 48 pacientes en el grupo de JNJ-
42160443 y 24 pacientes en el grupo de placebo para detectar la diferencia supuesta entre
los tratamientos con una potencia del 78,9% y una tasa de error tipo I de 0,05, utilizando
una prueba de la t de dos muestras y bilateral. Suponiendo una tasa de abandonos del 20%
en cada grupo, el tamao muestral total en este estudio es de aproximadamente 90
pacientes (60 pacientes en el grupo de JNJ-42160443 y 30 en el grupo de placebo).
Anlisis principales de eficacia
El anlisis principal de eficacia se basar en la poblacin de estudio por intencin de tratar,
con inclusin de todos los pacientes aleatorizados que han recibido la dosis de JNJ-
42160443 o placebo, y tienen al menos una valoracin de intensidad del dolor relacionado
con el cncer en la fase de tratamiento doble-ciego.
Se analizar la variable principal de valoracin de eficacia basndose en el anlisis del
modelo de covariancia (ANCOVA) siendo el tratamiento y el estado de las metstasis seas
(presencia o ausencia) los factores y, la puntuacin basal promedio de dolor relacionado
con el cncer, la covariable. Se examinarn las comparaciones entre tratamientos de los
grupos de JNJ-42160443 y placebo con un nivel de significacin bilateral de 0,05.
Otros anlisis
Se proporcionarn datos estadsticos descriptivos de todas las variables de valoracin de
eficacia, seguridad y datos PK. Los datos estadsticos descriptivos de las determinaciones
continuas incluirn las medias, medianas, desviaciones estndar e intervalos, mientras que
los datos categricos se agruparn utilizando porcentajes y recuentos de frecuencia.
Se tabular el nmero y porcentaje de pacientes que informan acontecimientos adversos
emergentes durante el tratamiento por clase de sistema orgnico y trmino preferido. Se

proporcionarn tambin resmenes de los cambios clnicamente significativos en los

anlisis de laboratorio clnico, exploraciones fsicas, constantes vitales, ECG de 12
derivaciones, exploraciones neurolgicas completas y breves y resultados de MMSE y
TNSn, y se proporcionar tambin un resumen de las reacciones en la zona de inyeccin.
Anlisis Intermedio
Se realizar un anlisis intermedio abierto por un grupo estadstico independiente, cuando
50 pacientes completen el periodo de tratamiento doble ciego. Las recomendaciones
basadas en el anlisis intermedio incluirn aumentar el tamao de muestra o parar el estudio
debido a la inutilidad. Los detalles del proceso de anlisis intermedio se especificarn en el
plan de anlisis intermedio.

TABLA DE TIEMPOS Y PROCEDIMIENTOS

Protocolo 42160443PAI 2001 (Doble ciego)
Postratamiento
Periodo del estudio Seleccin Tratamiento doble ciegoa (Seguimiento final)c
Da -14 a -1 29 (Fin del periodo o tiempo de retirada
1 2 a 28b
-5 a -1 prematura)
Semana (SE) 1 1a4 8 12
Visita 1 Diario 2 3a9 10 11 12
Clnica (CL)/Telefnica (T) CL T CL T o CL el Da 14 CLa T CL
T dos veces a la semana
(con al menos dos das de diferencia)a
Procedimientos y evaluaciones
Seleccin/Administrativo
Consentimiento informado X
Criterios de inclusin y exclusin X X
Anamnesis X
Medicacin para el dolor persistente X X X X X X
Medicacin para el dolor episdico X X X X X X
Procedimientos / ciruga prevista X

Dispensacin del diario X X
Recordar al paciente que complete el diario X (slo X
Da -5)
Revisin del diario del paciente X X X
Recogida del diario del paciente X X
Aleatorizacin X
Frmaco del estudio
Administracin del frmaco del estudio Xd
Farmacocintica
Obtencin de la muestra de sangree X X X
Anticuerpos frente a -JNJ-42160443
Obtencin de la muestra de sangref X X X
Biomarcadores
Obtencin de suerog X X
Obtencin RNAh X X
Nota: Las notas al pie se incluyen despus de la tabla. (contina)


Postratamiento
1 2 a 28b
-5 a -1 prematura)
Seguridad
Exploracin fsica X X
Peso corporal X X X
Altura X
Exploracin neurolgica completa,i X
Exploracin neurolgica breve j,k Xd X
TNSnj X Xd X
MMSEj X Xd X
ECG de 12 derivaciones (predosis) X X
Constantes vitales (predosis) X Xd X
Hematologa, bioqumica (predosis)r X X

Anlisis de orina X
Prueba de embarazo (orina)l X Xd X
Prueba de embarazo (suero)l
Evaluacin de la zona de inyeccin (paciente)m X X
Evaluacin de la zona de inyeccin X X
(investigador)n
Presin sangunea ( supina y de pie despus de X
30 seg y 3 min)o
Eficacia p
Valoraciones dedolor relacionado con el cncer
X (Diario- Da 2 a Da 28)
ECN
Medicacin opiode para el dolor episdico X (Diario- Da 2 a Da 28)
BPI Short Form X X
PGIC X
Valoraciones del dolor no relacionado con el X X
cncer ECN
BFI Fatigue Severity Subscale X X
EQ-5D X X
KPS X
Revisin continua
Acontecimientos adversos q

Postratamiento
1 2 a 28b
-5 a -1 prematura)
Tratamiento concomitante q
Nota: Las notas al pie se incluyen despus de la tabla. (Contina)
a. La visitas clnica se llevar a cabo con un margen de +/- 3 das con respecto al tiempo estipulado el Da 29. Pueden programarse visitas clnicas en lugar de las telefnicas, basndose en el criterio
del investigador.
b. Del Da 2 al Da 28 los centros llamarn a los pacientes 2 veces por semana (con dos das de diferencia) para confirmar que el paciente est registrando la informacin de la medicacin opioide
para el dolor episdico y dolor en cancer ECN.
c. Los pacientes que completen o se retiren del periodo de tratamiento doble ciego y no se incluyan en el periodo de extensin abierto realizarn visitas postratamiento (seguimiento final) en la
Semana 12 +/- 3 das (visita clnica). Puede programarse una visita clnica en lugar de la telefnica, de acuerdo con el criterio del investigador.
d. Se deber realizar una evaluacin neurolgica breve, TNSn, MMSE, constantes y tres de embarazo en orina antes de la administracin de la medicacin de estudio el Dia 1.
e. Se obtendrn muestras PK de sangre venosa para determinar las concentraciones sricas de JNJ-42160443. Durante las visitasse obtendrn 8.5 mL de sangre y se repartirn en 3 alcuotas de
suero (1 alcuota para el anlisis PK, 1 alcuota para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443, y 1 alcuota como muestra de seguridad). Durante las visitas en las que se deba reparitr en 2
alcuotas (1 alcuota para el anlisis PK y 1 alcuota como muestra de seguridad) se obtendrn 5.0 mL. Si se obtiene en la visita en que se administra el tratamiento del estudio, la muestra de
sangre PK se extraer antes de la administracin del frmaco del estudio.
f. Se obtendrn muestras de sangre venosa para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443. Para el anlisis de anticuerpos, se utilizar una alcuota del suero de la misma muestra de sangre
obtenida para el anlisis PK de JNJ-42160443. Pueden valorarse tambin los anticuerpos frente a JNJ-42160443 en otros tiempos PK, si es necesario.
g. Se obtendr una muestra de sangre venosa (8.5 mL cada una) en los momentos adecuados para anlisis de biomarcadores. Si son obtenidas en la visita en la que se va a administrar frmaco de
estudio, la muestra de sangre se obtendr antes de la administracin del frmaco de estudio.
h. Se obtendr una muestra de sangre venosa (5 mL cada una ) en los momentos adecuados para anlisis de RNA. Si son obtenidas en la visita en la que se va a administrar frmaco de estudio, la
muestra de sangre se obtendr antes de la administracin del frmaco de estudio.
i. A realizar por un neurlogo.
j. A realizar por el investigador o una persona autorizada con cualificacin.
k. A realizar en el Da 1 y en la visita de retirada prematura / fin del periodo, y si el paciente muestra sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el tratamiento, nuevos o por
empeoramiento.
l. Se realizarn pruebas de embarazo en todas las mujeres en edad frtil. Si los resultados de las pruebas de embarazo son positivos, la paciente no podr incluirse o continuar en el estudio.
m. El paciente evaluar la zona de inyeccin 30 minutos despus de administrar el frmaco del estudio en el Da 1 (Visita 2)y en la visita de retirada prematura / fin del periodo utilizando una ECN
de 11 puntos para graduar el dolor. La evaluacin del paciente se producir antes de la evaluacin de la zona de inyeccin por el investigador.

n. El investigador evaluar la zona de la inyeccin antes y 30 minutos despus de administrar el frmaco del estudio en el Da 1 (Visita 2), y en la visita de retirada prematura / fin del periodo
utilizando una escala de evaluacin de la zona de inyeccin.
o. Para ser realizado despus de que el paciente haya estado en posicin supina por 5 minutos y despus de que el paciente haya estado de pie durante 30 segundos y 3 minutos. Las medidas de
presin sangunea deben ser obtenidas por lo menos 3 horas despus de una comida y en una habitacin tranquila. Referirse a la seccin 9.7. Evaluaciones de seguridad para instrucciones ms
detalladas en la obtencin de medidas de presin sangunea.
p. Se realizarn todas las valoraciones de eficacia completadas por el paciente (es decir, BPI Short Form, PGIC, BFI Fatigue Severity Subscale, EQ-5D) diferentes a las valoraciones de fatiga y
dolor diarias antes de cualquier otro procedimiento o valoracin de esa visita.
q. Se controlarn los acontecimientos adversos y tratamientos concomitantes desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta la finalizacin del estudio, incluyendo el periodo
postratamiento (seguimiento final).
r. El volumen de sangre para la bioqumica es de 3.5 mL en la seleccin (incluye 1.0 mL para el test de embarazo en suero, si aplica). Y 2.5 mL en el Da 29 retirada prematura /fin de periodo.
ABREVIATURAS: BFI=Brief Fatigue Inventory; BPI=Brief Pain Inventory; CGIC=Clinical Global Impression of Change; diario-e =diario electrnico del paciente; EQ-5D=EuroQol 5D;
KPS=Grado de Actividad de Karnofsky (Karnofsky Performance Status); MMSE=Mini Mental State Examination; NRS=Numerical Rating Scale; PGIC=Patient Global Impression of Change;
TNSn=Total Neuropathy Score-Nurse.

Protocolo 42160443PAI2001 (Extensin abierta)

Postratamiento
Periodo del estudio Extensin abiertaa (Seguimiento final)b
SE 8, SE 12, SE 16, SE 52
SE 20, SE 24, SE 28, (Fin del periodo
SE 32, SE 36, SE 40, o retirada
Da/Semana (SE) Da 29c SE 5 SE 6 SE 44, SE 48 prematura) SE 56 SE 60
Visita X1 X2 X3 X4 a X14 X15 X16 X17
Clnica (CL)/Telefnica (T) a CL T T o CL CL CL T CL
Seleccin y administrativo
Criterios de inclusin X
Medicacin para el dolor persistente X X X X X X
Medicacin para el dolor episdico X X X X X X
Frmaco del estudio
Administrar el frmaco del estudio Xd,c Xc
Farmacocintica
Obtencin de la muestra de sangree X X X
Anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443
Obtencin de muestra de sangref Xg (SE 12,36 solo) X X
Biomarcadores
Obtencin de sueroh X
Seguridad
Exploracin fsica X X X
Peso corporal X
Evaluacin neurolgica breveki,j Xc Xc X
TNSni Xc Xc X
MMSEi Xc Xc X
ECG de 12 derivaciones (predosis) Xk (SE 24 solo) X X
Constantes vitales (predosis) X X
Hematologa, bioqumica (predosis) X X
Prueba de embarazo (orina) l X X
Evaluacin de la zona de inyeccin (paciente)m X X X
Evaluacin de la zona de inyeccin (investigador)n X X X
Nota: Las notas al pie se proporcionan despus de las tablas. (Contina)

Protocolo 42160443PAI2001 (Extensin abierta)
Postratamiento
Periodo del estudio Extensin abiertaa (Seguimiento final)b
SE 8, SE 12, SE 16, SE 52
SE 20, SE 24, SE 28, (Fin del periodo
SE 32, SE 36, SE 40, o retirada
Da/Semana (SE) Da 29c SE 5 SE 6 SE 44, SE 48 prematura) SE 56 SE 60
Visita X1 X2 X3 X4 a X14 X15 X16 X17
Clnica (CL)/Telefnica (T) a CL T T o CL CL CL T CL
Valoraciones, Cuestionarios, Escalas o
Valoraciones del dolor ECN (intensidad promedio del dolor en las ltimas X X X
24 horas)p
Valoraciones del dolor ECN (peor, promedio, en este momento)p X X
Medicacin opioide para el dolor episdico (nmero de administraciones
en las ltimas 24 horas) X X X
X
BPI Short Form Xq (SE 12, 24 solo) X
PGIC Xq (SE 12, 24 solo) X
ECN valoraciones del dolor no relacionado con el cncer Xq (SE 12, 24 solo) X
BFI Fatigue Severity Subscale Xq (SE 12, 24 solo) X
EQ-5D Xq (SE 12, 24 solo) X
KPS Xr (SE 16, 28, 40 solo) X
Revisin en curso
Acontecimientos adversos s
Tratamiento concomitante s
Nota. Las notas al pie se proporcionan despus de las tablas.
a. Las visitas clnicas se llevarn a cabo con un margen de +/- 7 das con respecto al tiempo estipulado. Las visitas clnicas de las Semanas 5 y 6 ocurrirn con 3 das respecto
al da programado. Pueden programarse visitas clnicas en lugar de las telefnicas, basndose en el criterio del investigador.
b. Los pacientes que completen o se retiren del periodo de extensin abierto realizarn visitas postratamiento (seguimiento final) en las Semana 60 +/- 7 das (visita clnica).
Puede programarse una visita clnica en lugar de la telefnica, de acuerdo con el criterio del investigador. Los pacientes que se retiren prematuramente del periodo de
extensin abierto realizarn visitas postratamiento (seguimiento final) en 8 y 12 semanas tras la ltima dosis del frmaco de estudio
c. Se realizarn evaluacin neurolgica breve, TNSn y MMSE antes de la administracin de cada dosis de medicacin del estudio. Las valoraciones basales para el periodo de
extensin abierto sern las realizadas para la visita final (Da 29) del periodo de tratamiento doble ciego del estudio. Para la visita X1, no es necesario repetir estas
valoraciones si el paciente recibe frmaco de estudio en la visita final doble-ciego.
d. La primera administracin de JNJ-42160443 abierto se har en el Da 29 despus de que se hayan realizado todas las evaluaciones y procedimientos..
e. Se obtendrn muestras de sangre venosa para determinar las concentraciones sricas de JNJ-42160443. Durante las visitas en las que la muestra de sangrese repartirn en 3
alcuotas de suero (1 alcuota para el anlisis PK, 1 alcuota para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443, y 1 alcuota como muestra de seguridad) el volumen de
sangre ser 8.5 mL. Durante las visitas en las que la muestra de sangre se reparta en 2 alcuotas (1 alcuota para el anlisis PK y 1 alcuota como muestra de seguridad) el
volumen de sangre ser 5.0 mL Si se obtiene en la visita en que se administra el tratamiento del estudio, la muestra de sangre PK se extraer antes de la administracin del
frmaco del estudio.
f. Se obtendrn muestras de sangre venosa para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443. Se utilizar una alcuota del suero de la misma muestra de sangre obtenida
para el anlisis PK para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443. Pueden valorarse los anticuerpos frente a JNJ-42160443 en otros tiempos PK, si es necesario.
g. A obtener slo en Semana 12 y Semana 36.

h. Se obtendrn muestras de sangre venosa (8.5 mL cada una) para el anlisis de biomarcadores. Si se obtienen en la visita en la que se va a administrar frmaco de estudio, la
muestra de sangre se obtendr antes de la administracin del frmaco de estudio.
i. A realizar por el investigador o una persona autorizada con cualificacin.
j. A realizar en la visita de retirada prematura / fin del periodo, y si el paciente muestra sntomas y/o signos neurolgicos emergentes durante el tratamiento, nuevos o con
empeoramiento
k. En la semana 24 se realizar slo un ECG de 12 derivaciones.
l. Se realizarn pruebas de embarazo en todas las mujeres en edad frtil.
m. El paciente evaluar la zona de inyeccin 30 minutos despus de administrar el frmaco del estudio en el Da 29 (Visita X1), en todas las visitas clnicas posteriores durante el
periodo de extensin abierto, y en la visita de retirada prematura / fin del periodo utilizando una ECN de 11 puntos para graduar el dolor. La evaluacin del paciente se
producir antes de la evaluacin de la zona de inyeccin por el investigador.
n. El investigador evaluar la zona de la inyeccin 30 minutos despus de administrar el frmaco del estudio en el Da 29 (Visita X1), y antes y 30 minutos despus de
administrar el frmaco de estudio en todas las visitas clnicas posteriores durante el periodo de extensin abierto y en la visita de retirada prematura / fin del periodo utilizando
una escala de evaluacin de la zona de inyeccin.
o. Se realizarn todas las valoraciones de eficacia completadas por el paciente (es decir, BPI Short Form, PGIC, BFI Fatigue Severity Subscale, EQ-5D) antes de cualquier otra
valoracin o procedimiento de dicha visita.
p. Los pacientes remitirn sus valoraciones de dolor ECN en el diario durante las visitas telefnicas al personal del centro.
q. Se realizarn slo en las Semana 12 y Semana 24: BPI Short Form, PGIC, valoracin dolor no relacionado con el cncer ECN, BFI Fatigue Severity Subscale y EQ-5D.
r. Para ser completados cada 12 semanas (por ejemplo, Semanas 16, 28, 40) y en la visita de retirada prematura/fin del periodo.
s. Se controlarn los acontecimientos adversos y tratamientos concomitantes desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta la finalizacin del estudio,
incluso en el periodo postratamiento (seguimiento final).
ABREVIATURAS: BFI=Brief Fatigue Inventory; BPI=Brief Pain Inventory; CGIC=Clinical Global Impression of Change; EQ-5D=EuroQol 5D; KPS=Grado de Actividad de Karnofsky
(Karnofsky Performance Status); MMSE=Mini Mental State Examination; NRS=Numerical Rating Scale; PGIC=Patient Global Impression of Change; TNSn=Total Neuropathy Score-Nurse.

GLOSARIO DE ABREVIATURAS
AINE Antinflamatorio no esteroideo
ANCOVA Anlisis de covariancia.
AUC rea bajo la curva.
BFI Brief Fatigue Inventory
BPI Brief Pain Inventory
CDe Captura de datos electrnica
CEIC Comit tico de Investigacin Clnica
Cmax Concentracin mxima de suero observada.
CRD Cuaderno de recogida de datos
diario-e Diario electrnico del paciente
ECG Electrocardiograma
ECN Escala de Clasificacin Numrica
EQ-5D EuroQol EQ-5D
FCD Formulario de correccin de datos
GCP Good Clinical Practice
ICH International Conference on Harmonisation
DMC Data Monitoring Committee
IR Liberacin inmediata.
KPS Karnofsky Performance Status
MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities
MMSE Mini Mental State Examination
NGF Factor de Crecimiento Nervioso (Nerve Growth Factor)
OA Osteoartritis
PGIC Patient Global Impression of Change
PK Farmacocintica
PQC Product Quality Complaint
PRO Respuesta notificada por el paciente (patient-reported outcome)
SR Liberacin lenta
t1/2 Semivida terminal
tmax Tiempo de concentracin mxima en suero
TNSn Total Neuropathy Score-Nurse
WOMAC Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index

1 INTRODUCCIN
JNJ-42160443 es un anticuerpo monoclonal recombinante completamente humano
(IgG2) que tiene capacidad especfica para neutralizar las acciones biolgicas del factor
de crecimiento nervioso humano (NGF). El Factor de Crecimiento Nervioso ha
demostrado contribuir al dolor persistente en diversos modelos animales de dolor
neuroptico e inflamatorio, y ha demostrado estar elevado en las articulaciones de las
rodillas de personas con artritis crnica y posiblemente otras afecciones dolorosas
crnicas. JNJ-42160443 est siendo desarrollado por Johnson & Johnson Pharmaceutical
Research & Development , L.L.C.
Vase la informacin ms reciente acerca de la eficacia y seguridad de JNJ-42160443 en
la ltima versin del manual del investigador de JNJ-42160443 (IB 2008).
El trmino promotor utilizado a lo largo de este documento se refiere a las entidades
mencionadas en la pgina de Informacin de Contactos, que se adjunta como un
documento independiente.
1.1 Antecedentes
Estudios preclnicos.
Perfil farmacolgico
JNJ-42160443 es un inhibidor potente (sub-nM) del NGF en seres humanos, pero no en
rata. JNJ-42160443 no inhibe la funcin de las neurotrofinas humanas estrechamente
relacionadas, neurotrofina 3 (NT-3) o factor neurotrfico derivado del cerebro (brain-
derived neurotrophic factor, BDNF) in Vitro en concentraciones de hasta 590 nM.
Se utilizaron otras molculas anti-NGF para demostrar el concepto de que el antagonismo
de NGF in Vitro es efectivo en la reversin de la alodinia y/o hiperalgesia en modelos de
rata aceptados de dolor neuroptico e inflamatorio. En el modelo de lesin del nervio
espinal (Chung) de dolor neuroptico y en el modelo adyuvante completo de Freund
(complete Freunds adjuvant, CFA) de dolor inflamatorio, el bloqueo de la funcin del
NGF in vivo inhibi de forma significativa la alodinia tctil e hiperalgesia trmica. En el
modelo de estreptozotocina de dolor neuroptico diabtico, el bloqueo de la funcin de
NGF in vivo inhibi la alodinia tctil. El tratamiento anti-NGF en ratas evit la aparicin
de alodinia tctil inducida por capsaicina, una respuesta relacionada con el dolor que
puede determinarse en seres humanos y que puede ser til para demostrar la eficacia
farmacodinmica de JNJ-42160443 en el uso clnico.
Toxicologa
Se realizaron estudios preclnicos de toxicologa en monos macacos basndose en que la
secuencia de aminocidos clonada de los monos macacos demostr ser 100% idntica a
la del NGF humano, en la regin madura del NGF (el objetivo de JNJ-42160443).
En un estudio de farmacologa de seguridad de dosis nica, administraciones i.v. de hasta
300 mg/kg de JNJ-42160443 no aportaron evidencias de toxicidad neurolgica,
respiratoria o cardiovascular (Informe de Toxicologa, Estudio 104219). Tampoco se
observaron reacciones adversas en un estudio de toxicidad de dosis repetidas de 6
semanas con administraciones s.c. de 10, 30 100 mg/kg/semana o en una dosis i.v. de
100 mg/kg/ semana (Rehani 2006). El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) en
este estudio fue 100 mg/kg (inyeccin s.c. o i.v.). En un estudio de toxicidad de
administraciones repetidas de 26 semanas en que se administr JNJ-42160443 una vez

por semana en dosis s.c. de 10, 50 150 mg/kg/semana o en una dosis i.v. de 150
mg/kg/semana, no se observaron efectos adversos (Mitchell 2006). El NOVEL en este
estudio fue de 150 mg/kg (inyeccin i.v. o s.c.). Los anlisis de reactividad cruzada de
tejido mediante inmunohistoqumica demostraron la unin de JNJ-42160443 a la
glndula tiroides de mono macaco y humana, a clulas parafoliculares y del epitelio
folicular (Informe de toxicologa, Estudio 104220). En piel humana se observ tincin en
clulas periadnexales en el intersticio que rodea los folculos pilosos y glndulas
asociadas.
Perfil farmacocintico
Se evalu el perfil farmacocintico de JNJ-42160443 despus de la administracin i.v. y
s.c. en dos estudios de administraciones nicas, uno realizado en ratas (Nguyen 2005a) y
otro en monos macacos (Nguyen 2005b), en un intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg.
JNJ-42160443 mostr farmacocintica aproximadamente lineal con la dosis en el
intervalo de 0,1 a 10 mg/kg en ratas y monos macacos. El aclaramiento srico medio
despus de la administracin i.v. fue de 5,56 mL/d/kg en ratas y 3,56 mL/d/kg en monos
macacos. Los valores de semivida en fase terminal promedio global (t1/2,z) fueron 15,3
das en ratas y 6,18 das en monos macacos despus de la administracin i.v. Los tiempos
medios de permanencia (TMP) global despus de la administracin s.c. fueron 2,49 y
14,3 das en ratas y monos macacos, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta s.c.
promedio global fue 99% en ratas y 83,4% en monos macacos.
Se evaluaron las caractersticas toxicocinticas con dosis mltiples en un estudio de 6
semanas (Rehani 2006) realizado en monos macacos. Despus de la administracin s.c.
semanal de JNJ-42160443 en unas dosis de 10, 30 100 mg/kg/semana durante 6
semanas, o 10, 50 150 mg/kg/semana durante 13 26 semanas, la exposicin a JNJ-
42160443 aument de forma aproximadamente proporcional a la dosis. Se observ
acumulacin de JNJ-42160443, con relaciones de acumulacin promedio en el intervalo
de 1,94 a 3,21.
Se observ baja acumulacin despus de la administracin i.v. semanal. El sexo de los
animales no pareci afectar la exposicin a JNJ-42160443 despus de las
administraciones nicas o mltiples en monos macacos.
En el estudio de toxicocintica y toxicologa de 6 semanas, se detectaron anticuerpos de
mono frente a JNJ-42160443 en 7 de 40 animales tratados con JNJ-42160443. Un animal
positivo de anticuerpos en cada uno de los estudios de 6 semanas y 26 semanas tenan
aumentado el aclaramiento de JNJ-42160443.
Estudios clnicos
Se han completado dos estudios clnicos que evalan la eficacia, seguridad y tolerabilidad
de JNJ-42160443: un estudio de administracin nica de JNJ-42160443, estudio
20040195 (CSR 20040195 2007) en 51 sujetos sanos, y el estudio 20060145 (CSR
20060145 2008) en 24 pacientes con dolor de rodilla con osteartritis (OA).
Farmacodinmica / farmacocintica en seres humanos

El primer estudio en seres humanos con JNJ-42160443, el estudio 20040195 (CSR
20040195 2007), fue un estudio de administracin nica, de aumento de dosis,
secuencial, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y fase I que examin la
seguridad, tolerabilidad, farmacocintica y farmacodinmica de JNJ-42160443 en

jvenes sanos y adultos mayores. Los pacientes recibieron JNJ-42160443 (3, 10, 30 mg)
o placebo administrado i.v. o JNJ-42160443 (10 mg, 30 mg) o placebo administrado s.c.
en cuadrantes independientes de la pared abdominal anterior.
Treinta y cuatro sujetos sanos de 20 a 54 aos de edad recibieron una administracin i.v.
nica de 1, 3, 10 30 mg de JNJ-42160443 o una administracin s.c. nica de 10 30
mg de JNJ-42160443. Despus de una infusin i.v. de 30 minutos de 1, 3, 10 30 mg de
JNJ-42160443, la concentracin mxima de suero observada (Cmx) y el rea bajo la
curva (AUC) aumentaron de forma proporcional a la dosis de 3 a 30 mg. Los valores del
aclaramiento (CL) parecieron ser similares entre las dosis probadas (media de 9,92 a 13,7
mL/h), sugiriendo que JNJ-42160443 mostraba una farmacocintica aproximadamente
lineal. La semivida (t1/2) terminal promedio oscil de 19,6 a 25,8 das.
Despus de una administracin s.c. nica de 10 30 mg, JNJ-42160443 se absorbi
lentamente con un tiempo medio de concentracin srica mximo (tmx) oscilando entre
4,5 y 9 das despus de la administracin. La concentracin mxima observada y AUC
aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis. El t1/2 oscil de 20 a 26
das. La biodisponibilidad despus de la administracin s.c. fue 77% con la dosis de 10
mg y 89% con la dosis de 30 mg.
De los 34 pacientes tratados con JNJ-42160443, 1 paciente en el grupo IV de 30 mg

desarroll anticuerpos frente a JNJ-42160443. Fueron detectados de forma transitoria,
anticuerpos especficos y sin neutralizar. La farmacocintica de JNJ-42160443 en este
paciente no se vio afectada por la presencia de anticuerpos.
Adems, se exploraron dos modelos farmacodinmicos de dolor en el estudio 20040195.

En la prueba Cold Pressor Pain, se sumergi la mano no dominante del paciente durante
2 minutos en agua a una temperatura aproximada de 2C. Utilizando la mano dominante,
el paciente registr el dolor en una escala visual analgica (EVA) computarizada marcada
con no dolor en un extremo y dolor mximo en el otro extremo. Se evaluaron
tambin los cambios desde el periodo basal en las reas de eritema intenso y en las zonas
de enrojecimiento despus de la administracin intradrmica de capsaicina (ID Capsaicin
Challenge test), alodinia tctil en puncin, alodinia provocada por cepillado y
clasificacin del dolor en la EVA. Los resultados de estas valoraciones farmacodinmicas
del dolor demostraron gran variabilidad intra e interpaciente en todas las evaluaciones y
no mostraron diferencias consistentes entre los pacientes tratados con JNJ-42160443 o
placebo (CSR 20040195 2007).
El estudio 20060145 consisti en un aumento de dosis mltiple, controlado con placebo,
doble ciego, aleatorizado, secuencial y fase I en pacientes con dolor de rodilla por OA
(n=32; 8/cohorte). Despus de administracioness.c. de 3, 10, y 20 mg, JNJ-42160443 se
absorbi lentamente con un tmax mediana (intervalo), despus de la cuarta dosis, de 7,5
(4,0 a 14), 7,5 (2 a 9), y 9 (6 a 14) das, respectivamente. La Cmax y AUC aumentaron de
una forma aproximadamente proporcional a la dosis. El t1/2 de 3, 10, y 20 mg
JNJ-42160443 fue 20,3, 16,4, y 20,3 das, respectivamente. Se observ acumulacin de
JNJ-42160443 despus de 4 administraciones s.c. de JNJ-421560443 (3, 10, 20 mg
cada 4 semanas) con un intervalo de acumulacin promedio de 1,81 a 2,37 en los niveles
de dosis estudiados. (CSR 20060145 2008).

De los 18 pacientes tratados con JNJ-42160443, 13 pacientes desarrollaron anticuerpos

frente a JNJ-42160443. Los anticuerpos fueron detectados de forma transitoria, con
bajas concentraciones y bajo nivel de especificidad Ningn paciente desarroll
anticuerpos neutralizantes frente a JNJ-42160443. La relacin entre la incidencia del
desarrollo de anticuerpos y la dosis de JNJ-42160443 no se observ. La farmacocintica
del JNJ-42160443 no estaba aparentemente afectada por la presencia de anticuerpos.
Eficacia
En el estudio 20060145, se aleatoriz a los pacientes de cada cohorte en una proporcin
3:1 para recibir administraciones s.c. de JNJ-42160443 o placebo una vez cada 4
semanas. De los 32 pacientes incluidos en este estudio, 24 eran adultos jvenes (18 a 64
aos de edad) y 8 eran adultos mayores (65 a 80 aos de edad), todos con OA activa. Se
evaluaron tres niveles de dosis de JNJ-42160443 (3, 10, y 20 mg cada 4 semanas) en 3
cohortes de sujetos ms jvenes (18 a 64 aos de edad). El nivel de dosis de 20 mg (o la
dosis tolerada mxima, DTM) se iba a evaluar en una cuarta cohorte de sujetos mayores
(65 a 80 aos de edad). Esta cuarta cohorte no se incluy en el estudio puesto que se
suspendi por motivos administrativos. Con un periodo de seleccin de aproximadamente
21 das y un periodo de tratamiento de un mximo de 211 das para la dosis mxima (20
mg cada 4 semanas), la participacin de los pacientes oscil entre 218 y 232 das.
El estudio 20060145 demostr una mejora significativa en las puntuaciones Western
Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC 3.1), y en las
valoraciones globales por el mdico y sujeto de JNJ-42160443 comparado con placebo en
cada uno de los tres niveles de dosis de JNJ-42160443 (3 mg, 10 mg, 20 mg cada 4
semanas). Las tres dosis fueron eficaces, sugiriendo que debera estudiarse una dosis
inferior para optimizar el margen teraputico. Las dosis de 10 mg y 20 mg de JNJ-
42160443 demostraron significacin estadstica. La WOMAC 3.1 Pain Subscale media
demostr eficacia durante un mximo de 28 das, sugiriendo una mayor duracin de la
eficacia con dosis ms altas (CSR 20060145 2008). El WOMAC 3.1 es un cuestionario
de 24 preguntas manejado por el propio paciente que valora 3 dimensiones del dolor,
invalidez y rigidez articular en OA de rodilla y cadera. Es una medida de respuesta
vlida, fiable y sensible en OA de cadera y rodilla, y es uno de los cuestionarios
utilizados con ms frecuencia para determinar las consecuencias relacionadas con la OA
desde la perspectiva de los pacientes (Bellamy 2005, McConnell 2001). El intervalo de
puntuacin WOMAC es de 0 a 2400, indicando las mayores puntuaciones una mayor
severidad de los sntomas. La tabla siguiente muestra el cambio desde el periodo basal en
las puntuaciones WOMAC 3.1.

Resumen de los cambios desde el periodo basal en las puntuaciones WOMAC (Estudio 20060145)
Da 29 (Predosis) Placebo 3 mg 10 mg 20 mg
N 6 6 6 6
Subescala del dolor
Media (SE) 1,0 (5,7) -9,4 (5,5) -20,4 (12,0) -32,6 (13,5)
Media ajustada (SE) -0,7 (9,8) -13,4 (10,2) -19,4 (9,7) -27,8 (10,4)
Subescala de funcin
Media (SE) 4,4. (6,0) -10,3 (5,3) -20,4 (8,7) -39,8 (10,6)
Media ajustada (SE) 3,9 (7,9) -11,7 (8,0) -22,1 (8,1) -35,7 (8,6)
Seguridad
En el estudio 20040195, las dosis nicas probadas de JNJ-42160443 fueron generalmente
bien toleradas. No se notificaron muertes o acontecimientos adversos graves relacionados
con el tratamiento en los pacientes de este estudio de administracin nica. No se
observaron anomalas clnicamente significativas en las constantes vitales o en los
resultados de los anlisis de laboratorio de bioqumica o hematologa. Se inform del
dolor en la extremidad leve o moderado con una duracin de <1 da a 14 das en 4
pacientes tratados con 30 mg de JNJ-42160443 s.c. (3 pacientes) o i.v. (1 paciente). Los 3
pacientes en el grupo de dosis de 30 mg s.c. notificaron tambin hiperestesia que se
prolong de 6 a 15 das. Debido a estos acontecimientos adversos neurosensitivos, se
suspendi el aumento de la dosis. No se incluyeron en el estudio (CSR 20040195 2007)
otros pacientes mayores o ms jvenes (que iban a recibir ms de 30 mg de JNJ-
42160443).
Los acontecimientos adversos ms frecuentes notificados por ms del 10% de todos los
pacientes tratados con JNJ-42160443 y placebo, respectivamente, fueron cefalea (18% y
25%), nasofaringitis (15% y 17%), herpes simple oral (15% y 8%), mareos (9% y 17%),
y dolor faringolarngeo (9% y 17%).
Se notificaron tambin sntomas neurolgicos de dolor en las extremidades (12% y 0%) e
hiperestesia (9% y 0%) en los grupos de JNJ-42160443 y placebo, respectivamente.
Normalmente, estos acontecimientos adversos se iniciaron de 10 a 18 das despus de la
administracin i.v. y s.c. de 30 mg/da JNJ-42160443, y se resolvieron en los 25 das
siguientes a la administracin. Se observ mialgia y parestesia en un paciente de 35 aos
que recibi 30 mg de JNJ-42160443 y un paciente de 85 aos que recibi placebo.
Como se ha indicado previamente, se document herpes oral (herpes labial) por 5 de 34
pacientes (15%) que recibieron JNJ-42160443 (sin dependencia obvia de la dosis) y 1 de
12 pacientes (8%) que recibi placebo. Se notific el herpes labial de 4 a 56 das despus
de la administracin y continu durante 9 a 35 das. Los pacientes con herpes labial no
mostraron una tendencia discernible a aumentos del ndice de IgG frente al virus de
herpes simple bucal tipo 1 (HSV1) desde el da 1 antes de la administracin hasta el final
del estudio. No se ha establecido la significacin y relacin clnica del herpes labial con
JNJ-42160443 debido a que el herpes labial se inform por 1 paciente tratado con
placebo y por un pequeo nmero de pacientes tratados con JNJ-42160443 en todas las
dosis probadas excepto en una.
En el estudio 20060145, administraciones mltiples de JNJ-42160443 generalmente se
toleraron bien en las dosis probadas. No se produjeron muertes o acontecimientos
adversos graves relacionados con el tratamiento. Los acontecimientos adversos
emergentes ms frecuentes durante el tratamiento fueron artralgia, cefalea, derrame
articular, nuseas, osteoartritis, parestesia, e infeccin en las vas respiratorias altas. Se

notificaron acontecimientos adversos sensitivos relacionados con la dosis en 4 de 6

pacientes de la cohorte de 20 mg. Se identificaron durante las visitas del estudio
programadas, por medio de un cuestionario especfico. Un paciente experiment
hipoestesia en la mueca 20 das despus de la segunda dosis de 20 mg y se resolvi
despus del tratamiento por medio de ferulizacin de la mano. Se retir al paciente del
estudio. Un paciente experiment 2 episodios de parestesia de las manos, que mejor
pero no se resolvi por completo. Otro paciente experiment lumbalgia, prdida sensitiva
y dolor radicular despus de la cuarta dosis de 20 mg. Puesto que este paciente estaba en
la misma cohorte que en la que se experimentaban acontecimientos adversos
neurosensitivos, se cumplieron los criterios de retirada y se suspendi toda la
administracin posterior del frmaco del estudio. Otros dos pacientes en la cohorte de 20
mg experimentaron parestesia leve en los dedos de los pies, pero uno sufra un edema
preexistente que el investigador consider como la causa de la parestesia y el otro sufra
la afeccin antes de administrar el frmaco del estudio. Al finalizar el estudio,
persistieron los sntomas neurosensitivos en 2 pacientes. El estudio se suspendi despus
de la administracin de 30 mg de JNJ-42160443 a pacientes ms jvenes debido a
acontecimientos adversos neurosensitivos que se produjeron en el estudio 20040195
(CSR 20060145 2008).
En la siguiente tabla se resume la incidencia de acontecimientos adversos graves
emergentes durante el tratamiento, informados por 2 ms pacientes que reciban JNJ-
42160443 en el estudio 200600145.
Incidencia de acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento (Estudio 20060145)

JNJ-42160443
Todos
Placebo 3 mg 10 mg 20 mg los
(N=6) pacientes
Acontecimientos adversos emergentes n (%) (N=6) (N=6) (N=6) (N=18)
durante el tratamiento n (%) n (%) n (%) n (%)
Nmero de pacientes que notifican
acontecimientos adversos emergentes 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 18 (100)
durante el tratamiento
Trmino preferido
Artralgia 3 (50) 2 (33) 1 (17) 1 (17) 4 (22)
Cefalea 2 (33) 2 (33) 1 (17) 1 (17) 4 (22)
Derrame articular 0 (0) 0 (0) 1 (17) 2 (33) 3 (17)
Nuseas 0 (0) 2 (33) 0 (0) 1 (17) 3 (17)
Osteoartritis 0 (0) 2 (33) 1 (17) 0 (0) 3 (17)
Parestesia 0 (0) 0 (0) 0 (0) 3 (50) 3 (17)
Infeccin en las vas respiratorias altas 4 (67) 2 (33) 1 (17) 0 (0) 3 (17)
Dolor abdominal 0 (0) 2 (33) 0 (0) 0 (0) 2 (11)
Contusin 0 (0) 1 (17) 0 (0) 1 (17) 2 (11)
Mialgia 1 (17) 2 (33) 0 (0) 0 (0) 2 (11)
Nasofaringitis 0 (0) 0 (0) 1 (17) 1 (17) 2 (11)
Dolor cervical 0 (0) 1 (17) 0 (0) 1 (17) 2 (11)
Edema perifrico 0 (0) 0 (0) 1 (17) 1 (17) 2 (11)
Herpes bucales 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (33) 2 (11)
Sinusitis 0 (0) 0 (0) 2 (33) 0 (0) 2 (11)

Inmunogenicidad.
Se controlar la formacin de anticuerpos especficos frente a JNJ-42160443.. En el
estudio de dosis nica en pacientes sanos, 1 de 34 pacientes tratados con JNJ-42160443
present anticuerpos especficos frente a JNJ-42160443(CSR20040195 2007). En un
estudio de dosis mltiple en pacientes con OA, 13 de 18 pacientes presentaron
anticuerpos frente a JNJ-42160443 (CSR20060145 2008). Ninguno de los sujetos que
recibieron JNJ-42160443 en dosis nica(CSR 20040195 2007) o dosis mltiple (CSR
20060145 2008) haba desarrollado anticuerpos neutralizantes al final del estudio.
1.2 Justificacin del estudio

El dolor es uno de los sntomas que se asocia con ms frecuencia al cncer. Se produce
aproximadamente en la cuarta parte de los pacientes con tumores malignos
diagnosticados recientemente, un tercio de los pacientes que reciben tratamiento, y tres
cuartos de los pacientes con enfermedad avanzada (Cleeland 1994a; Daut 1982; Foley
1985; Jacox 1994; Portenoy 1989). El sntoma ms frecuente que indica que las clulas
tumorales han metastatizado es el dolor seo.
Incluso en pases con sistemas sanitarios avanzados, la prevalencia actual de dolor
persistente en pacientes con cncer contina siendo alta (52%). La prevalencia de dolor
en pacientes con enfermedad avanzada, como ocurre en pacientes con metstasis, ha sido
incluso mayor, alcanzando del 61% (Sarantopoulos 2007). Adems, el dolor es uno de los
sntomas ms temido por los pacientes con cncer. El dolor no aliviado les impide sentir
comodidad e influye en gran medida en sus actividades, emociones, motivacin y estado
-de salud en general. La importancia del alivio del dolor y la disponibilidad de
tratamientos eficaces hace necesario que los mdicos y el personal de enfermera que
cuidan de estos pacientes tengan experiencia en la valoracin y tratamiento del dolor por
cncer (Cleeland 1994a; Levy 1996, Martin 1997). Con la valoracin efectiva y un
mtodo sistemtico de eleccin de analgsicos puede controlarse el 80% del dolor por
cncer con el uso de medicamentos orales administrados por el propio paciente en
intervalos regulares (ONeill 1997).
El algoritmo ms aceptado desarrollado por la Organizacin Mundial de la Salud para el
tratamiento del dolor crnico asociado a tumores malignos (Stjernsward 1988, 1996),
sugiere que los pacientes con dolor comiencen con paracetamol o un antinflamatorio no
esteroideo (AINE). Si este tratamiento no es suficiente, el enfermo puede pasarse a un
opioide dbil, tal como la codena, y posteriormente al tratamiento con un opioide
potente, tal como la morfina. Desde su descubrimiento, se ha aceptado ampliamente la
morfina como referencia en el tratamiento analgsico del dolor severo (de Vonno 2006) y
se ha probado su eficacia analgsica en el dolor por cncer (Broomhead 1997). Se han
desarrollado y comercializado otros opioides, con el objetivo de conseguir una relacin
ms favorable beneficio/riesgo comparada con los tratamientos existentes. A pesar de la
alta eficacia analgsica, el tratamiento del dolor con opioides potentes est influido por
sus efectos secundarios, que incluyen nuseas, vmitos, sedacin, estreimiento,
adiccin, aparicin de tolerancia y depresin respiratoria. En consecuencia, el resultado
es la necesidad de la rotacin de opioides para identificar un opioide con un equilibrio
favorable entre la potencia analgsica y los efectos secundarios (de Stoutz 1995; Portenoy
1999).
Un motivo importante de que el dolor por cncer sea difcil de controlar es que las
metstasis generalmente no se limitan a una zona nica y los analgsicos utilizados con

ms frecuencia para tratar el dolor por cncer, los AINE y los opioides, estn limitados
por efectos secundarios significativos y la naturaleza compleja de las interacciones entre
los mediadores inflamatorios y neuropticos (Walsh 1990).
El factor de crecimiento nervioso tiene un papel fundamental en la generacin de dolor e
hiperalgesia en varios estados de dolor crnico y agudo (Hefti 2006). Se ha informado
que la administracin de un agente anti-NGF es eficaz no slo en la reduccin de las
conductas relacionadas con el dolor por cncer seo en estadio precoz y tardo en ratn,
sino que esta reduccin es superior a la conseguida con la administracin aguda de 10
30 mg/kg de sulfato de morfina. Se considera que el mecanismo de dolor seo inducido
por el cncer es similar en los ratones y seres humanos (Halvorson 2006; Sevcik 2005).
El tratamiento anti-NGF puede ser particularmente efectivo en el bloqueo del dolor por
cncer debido a que NGF parece estar implicado ntegramente en la induccin,
sensibilizacin y desinhibicin de mltiples neurotransmisores, canales de iones y
receptores en las fibras de los ganglios de las races dorsales y nervios aferentes primarios
que aumentan de forma sinrgica las seales nociceptivas derivadas del tumor (Delaney
2008; Descamps 2001). Si el tratamiento anti-NGF puede bloquear el dolor inducido por
el tumor, conservar su eficacia analgsica con la progresin de la enfermedad, y
proporcionar suficiente accin como para reducir el uso de opioides minimizando as sus
efectos secundarios no deseados, puede aportar ventajas significativas sobre los
analgsicos utilizados actualmente para tratar el dolor por cncer.
Se ha propuesto un anticuerpo monoclonal anti-NGF eficaz como una opcin de
tratamiento en los pacientes con dolor, a partir de los datos presentados recientemente de
un estudio clnico fase 2, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado que valora la
seguridad y eficacia de un anticuerpo anti-NGF (tanezumab) en 450 pacientes con OA de
rodilla que no haban respondido por completo a los analgsicos o analgsicos no
opioides (Schnitzer 2008). En comparacin con los pacientes tratados con placebo, los
que recibieron tanezumab experimentaron un dolor en la rodilla significativamente
inferior al caminar. El cambio medio en el dolor al caminar en la rodilla afectada desde el
periodo basal hasta la Semana 16 fue una disminucin del 15,5% en el grupo de placebo
y una disminucin del 32,1% en el grupo de tanezumab (10 mcg/kg) (p= 0,001). Se
observaron mejoras similares con respecto al placebo con las dosis de 25-, 50-, 100-, y
200-mcg/kg de tanezumab en el -36%, -31%, -42,5%, y -45,2%, respectivamente (todas
p= 0,001).
El tratamiento con tanezumab condujo tambin a puntuaciones significativamente
mejores en la Valoracin Global por el Paciente comparado con el placebo, as como en
las puntuaciones de las subescalas WOMAC de dolor, rigidez y funcin fsica. El uso de
medicacin para el dolor episdico se redujo con el tratamiento activo de un 86,3% en el
grupo de placebo hasta un 72,8% en el grupo general anti-NGF (p=0,053).
Las tres reacciones adversas ms frecuentes asociadas al uso de tanezumab fueron
cefalea, infeccin en las vas respiratorias altas y parestesia, y se notificaron por el 8,9%,
7,3% y 6,8% de los pacientes, respectivamente. Los acontecimientos adversos causaron
retirada del 5,9% de los pacientes tratados con tanezumab, pero ninguno de los pacientes
tratados con placebo se retir debido a los acontecimientos adversos. No se mencion la
activacin del herpes virus en este estudio. Tanezumab fue bien tolerado y se concluy
que puede ser una opcin de tratamiento efectivo para el dolor de rodilla por OA
(Schnitzer 2008).

Este estudio evaluar la eficacia analgsica, seguridad y tolerabilidad de una

administracin nica s.c. (9 mg en 0,9 mL) de JNJ-42160443, un agente anti-NGF, en
pacientes con dolor por cncer, crnico, moderado a severo, y que estn recibiendo
actualmente analgsicos habituales. Este estudio proporcionar tambin datos de las
recomendaciones de administracin para futuros estudios clnicos Fase 2 y 3.
2 OBJETIVOS
Objetivo principal
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia analgsica, seguridad y
tolerabilidad de una dosis s.c. nica (9 mg en 0,3 mL) de JNJ-42160443 comparado con
placebo como terapia adyuvante al tratamiento habitual para el dolor, en pacientes con
dolor relacionado con el cncer, crnico, moderado a severo y mal controlado.
El objetivo principal de eficacia de este estudio es evaluar el efecto analgsico de JNJ-
42160443 comparado con placebo. El efecto analgsico, desde el periodo basal hasta el
final del periodo de tratamiento doble ciego, se determina por el cambio promedio en la
puntuacin de intensidad del dolor relacionado con el cncer, utilizando una escala de
clasificacin numrica de 11 puntos (ECN), en la que 0=ausencia de dolor y 10=el peor
dolor que pueda imaginar.
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios del estudio son:
Evaluar la eficacia de JNJ-42160443 comparado con placebo, determinado por
Brief Pain Inventory (BPI) Short Form, Patient Global Impression of Change
(PGIC), y uso de opioides para el dolor persistente y episdico.
Evaluar la inmunogenicidad (anticuerpos frente a JNJ-42160443) asociados al
tratamiento con JNJ-42160443.
Se examinar tambin la farmacocintica de JNJ-42160443 despus de la administracin
s.c.
Objetivos exploratorios
Los objetivos exploratorios de este estudio consisten en investigar los efectos de las
mejoras en el alivio del dolor con JNJ-42160443 sobre la severidad de la fatiga, aspectos
de las actividades cotidianas y ansiedad/depresin.
Hiptesis
La hiptesis de este estudio es que JNJ-42160443 es superior al placebo como terapia
adyuvante al tratamiento habitual para el dolor (incluyendo opioides) en pacientes con
dolor relacionado con el cncer, crnico, moderado a severo y mal controlado, basndose
en el cambio en la puntuacin de intensidad del dolor promedio relacionado con el
cncer, desde el periodo basal hasta el final del tratamiento doble ciego.
3 GENERALIDADES DEL DISEO DEL ESTUDIO

Se asignar aleatoriamente al tratamiento a unos 90 pacientes, y se tratar
aproximadamente a dos tercios con JNJ-42160443 y a un tercio con placebo. La

aleatorizacin se estratificar segn el estado de las metstasis seas (presencia o

ausencia). La duracin del estudio principal ser de aproximadamente 6 semanas
(incluyendo la seleccin) en los pacientes que continen la extensin abierta y de
aproximadamente 14 semanas (incluyendo 8 semanas adicionales de seguimiento para el
anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443) para los pacientes que no continan en la
extensin abierta. El periodo de extensin abierta ser de un mximo de 56 semanas (que
incluye el tratamiento hasta la Semana 48 y un periodo postratamiento (seguimiento
final) de 12 semanas despus de la ltima administracin del frmaco del estudio) para
cada paciente.
Se constituir un Comit de monitorizacin de Datos (DMC) independiente para este
estudio. Vanse ms datos en la seccin 11.8 Comit de Monitorizacin de Datos y
Reglas de Parada.
3.1 Diseo del Estudio

ste es un estudio multicntrico, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado para
evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 en pacientes con dolor
relacionado con el cncer, crnico y moderado a severo que no est bien controlado por
medio de los tratamientos analgsicos habituales. El estudio se compone de un periodo de
seleccin de aproximadamente 14 das, seguido de un periodo de tratamiento doble ciego
de aproximadamente 4 semanas, que incluye la administracin de una sola dosis del
frmaco del estudio en el Da 1 y un seguimiento de 4 semanas en lo sucesivo, y un
periodo postratamiento (seguimiento final) de unas 8 semanas adicionales (12 semanas
despus de la administracin del frmaco del estudio), en los pacientes que no continan
el periodo de extensin abierto.
Durante la fase de seleccin se obtendr el consentimiento informado y se documentarn
otras fuentes de dolor significativo (ej. neuralgia postherptica crnica, neuropata
inducida por la quimioterapia, fracturas osteoporticas). Para explorar el efecto del
tratamiento con JNJ-42160443 en el dolor no relacionado con el cncer a los pacientes se
les preguntar que valoren la intensidad de dolor de hasta 3 fuentes significativas de dolor
no relacionado con el cncer (ej:, neuralgia posherptica crnica, neuropata inducida por
la quimioterapia, fracturas osteoporticas). En la visita basal (Da 1), el investigador
ayudar a determinar la fuente del dolor no relacionado con el cncer y a leer al paciente
las preguntas sobre el dolo no relacionado con el cncer. El paciente recoger la
valoracin de la intensidad promedio de dolor no relacionado con el cncer en las
pasadas 24 horas usando una ECN de 11 puntos. El investigador recoger la fuente del
dolor no relacionado con el cncer y las valoraciones del paciente del dolor no
relacionado con el cncer en la hoja de trabajo fuente para la subsecuente entrada en el
cuaderno electrnico de recogida de datos (CRD). En las visitas de seguimiento el
paciente recoger su valoracin de intensidad promedio de dolor no relacionado con el
cncer de las Fuentes de dolor no relacionas con el cncer identificadas en la visita basal.
Despus de que se hayan realizado los procedimientos de seleccin, los pacientes idneos
se asignarn aleatoriamente en una relacin 2:1 a recibir una inyeccin s.c. (9 mg en 0,9
mL) de JNJ-42160443 o placebo. En los casos en que sea posible, utilizando la buena
prctica mdica se intentar mantener los analgsicos para el dolor persistente y
episdico (tales como opioides, antinflamatorios no esteroideos [AINEs] y tratamientos
complementarios) en dosis estables durante el periodo de tratamiento doble ciego. Se
permitirn los ajustes en los analgsicos basales si la situacin mdica del paciente vara..

Se documentarn minuciosamente los cambios en los analgsicos para el dolor

persistente y episdico, en los documentos fuente del paciente y en el Cuaderno de
Recogida de Datos electrnico (eCRD). Despus de la primera inyeccin, los pacientes
tendrnvisitas telefnicas dos veces a la semana (con al menos dos das de diferencia),
durante el resto del periodo de tratamiento doble ciego. Durante los contactos telefnicos
el personal del centro del estudio preguntar por los acontecimientos adversos y
medicacin concomitante y documentar la medicacin opioide basal y episdica usada.
Comenzando al menos 5 das antes de la Visita 2 (aleatorizacin) y hasta la Visita 10, los
pacientes recogern diariamente las valoraciones del dolor ECN de cunto dolor siente
ahora mismo en 2 tiempos (entre las 7:00 a.m. y las 10:00 a.m. y 7:00 p.m. y 10:00 p.m.)
en su diario. Una vez al da, por la noche, los pacientes recogern las valoraciones de
dolor ECN de intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas, el peor dolor en
las ltimas 24 horas y el nmero de administraciones de analgsico opioide para el dolor
episdico en las ltimas 24 horas, en los diarios. Adems, en cada ocasin en que el
paciente recibe una administracin de analgsico opioide para el dolor episdico,
recoger el nmero de dosis y la hora de administracin de cada dosis en su diario. El
centro realizar una llamada telefnica el Da -5 ( el da laboral ms cercano al Da -5)
para recordarle al paciente que complete su diario.
El personal del centro del estudio registrar los cambios en las dosis de analgsico para el
dolor persistente y episdico durante las visitas clnicas y contactos telefnicos en los
documentos fuente del paciente y en los CRD electrnicos. Se controlarn los cambios en
el nivel de dolor y la toxicidad de los opioides, y se harn ajustes en los analgsicos para
el dolor persistente y episdico, como sea necesario. El resto de las valoraciones,
incluyendo BPI Short Form, PGIC, intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas
de un mximo de 3 fuentes significativas de dolor no relacionado con el cncer, Brie-
Pain Inventory (BFI) Fatigue Severity Subscale, EuroQol EQ-5D (EQ-5D), y las
valoraciones de seguridad, se completarn en las visitas clnicas de acuerdo con la Tabla
Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue al resumen.
Los pacientes que completen el periodo de tratamiento doble ciego sern seleccionados
para iniciar el periodo de extensin abierto, basndose en el criterio del investigador y de
forma coherente con la seguridad del paciente. El periodo de extensin abierto evaluar la
eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 a largo plazo en esta poblacin de
pacientes. Los pacientes iniciarn el periodo de extensin abierto inmediatamente
despus del final del periodo de tratamiento doble ciego. Durante el periodo de extensin
abierto, los pacientes pueden recibir una inyeccin s.c. de JNJ-42160443 (9 mg en 0,9
mL) cada 4 semanas (+/- 7 das), adems de su medicacin analgsica habitual.
continen en la extensin abierta acudirn a visitas postratamiento (seguimiento final) de
acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue al resumen.
Durante las primeras 4 semanas del periodo de extensin abierto, se har una visita
telefnica en la Semana 5 y se har visita telefnica o clnica en la Semana 6 (+/- 3 das).
Pueden hacerse otros contactos telefnicos si es necesario bajo el punto de vista mdico.
Durante el contacto telefnico, el personal del centro del estudio preguntar por los
acontecimientos adversos y analgsicos concomitantes,Durante el contacto telefnico, los
pacientes reportarn su intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas y la
medicacin opioide para el dolor episdico al personal del centro del estudio. Despus de

las primeras 4 semanas del periodo de extensin abierto, los pacientes regresarn para las
visitas clnicas cada 4 semanas (+/- 7 das) durante el resto del periodo de extensin
abierta. Slo en las semanas 12 y 24 se completarn BPI Short Form, PGIC, intensidad
promedio del dolor en las ltimas 24 horas de un mximo de 3 fuentes de dolor
significativo no relacionado con el cncer, BFI Fatigue Severity Subscale, EQ-5D. Las
valoraciones de seguridad se completarn en cada visita clnica.Durante los contactos
telefnicos o visitas clnicas, el personal del centro del estudio registrar en los
documentos fuente del paciente y en los eCRD los cambios en la administracin de la
medicacin analgsica para el dolor persistente y episdico. Se controlarn los cambios
en el nivel de dolor y la toxicidad de los opioides, y se harn ajustes en los analgsicos
para el dolor persistente y episdico, como est indicado desde el punto de vista mdico.
Los pacientes que completen o se retiren de la extensin abierta realizarn visitas de final
del periodo / retirada prematura y postratamiento (seguimiento final) de acuerdo con la
Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. Se recogern
valoraciones de escalas numricas de medida (peor, media, en este momento) en el diario
en el centro de estudio en las visitas clnicas de final de fase/retirada prematura y
postratamiento.Se constituir un DMC independiente, que incluir expertos externos que
no sean investigadores en el estudio, con objeto de revisar los datos de seguridad abiertos
aproximadamente con una periodicidad cuatrimestral o con ms frecuencia en los casos
necesarios. El DMC tendr competencia para recomendar la suspensin o enmienda del
estudio. La informacin de las funciones y responsabilidades del DMC se describirn en
sus estatutos.
Evaluaciones del estudio

Evaluaciones de eficacia
Los pacientes registrarn las valoraciones ECN de dolor relacionado con el cncer
diariamente en su diario durante el periodo de tratamiento doble ciego, as como el
nmero de dosis y hora de toma de cada dosis de analgsico opioide para dolor episdico.
Se completarn el BPI Short Form, PGIC, BFI Fatigue Severity Subscale y el EQ-5D
durante las visitas clnicas de acuerdo con la tabla resumen de valoraciones y
procedimientos que sigue al resumen. Todas las valoraciones de eficacia completadas por
el paciente (diferentes al dolor diario ECN) se realizarn antes del resto de valoraciones o
procedimientos de esa visita. El investigador ayudar al paciente a valorar la intensidad
del dolor en las ltimas 24 horas para las 3 fuentes significativas de dolor no relacionado
con el cncer..
Evaluaciones farmacocinticas
sricas de JNJ-42160443 de acuerdo con la tabla resumen de valoraciones y
procedimientos que sigue al resumen. En las visitas en las que la muestra de sangre deba
dividirse en 3 alcuotas de suero (1 alcuota para el anlisis de PK, 1 alcuota para el
anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443 y una alcuota de back-up) se recogern
8.5 mL de sangre. En las visitas en las que la muestra de sangre deba dividirse en 2
alcuotas de suero (1 alcuota para el anlisis de PK y 1 alcuota de back-up) se recogern
5.0 mL de sangre.
Evaluaciones de Inmunogenicidad

Se obtendrn muestras de sangre venosa para la determinacin de anticuerpos frente a

JNJ-42160443 de acuerdo con la tabla resumen de valoraciones y procedimientos que
sigue al resumen. Se utilizar una alcuota del suero de la misma muestra de sangre para
el anlisis PK de JNJ-42160443 para la determinacin de anticuerpos frente a JNJ-
42160443.
Biomarcadores
Se obtendrn muestras de sangre venosa (8.5 mL cada una) para el anlisis de
biomarcadores y muestras de sangre venosa (5 mL cada una) para el anlisis de RNA de
acuerdo con la Tabla de tiempos y procedimientos que sigue al resumen.
Evaluaciones farmacogenmicas
No se recogern muestras de sangre farmacogenmica.
Evaluaciones de seguridad
Se valorar la seguridad y tolerabilidad mediante la evaluacin de las constantes vitales,
exploraciones fsicas, exploraciones neurolgicas completa y breve, evaluaciones
neurolgicas, (incluyendo la Total Neuropathy Score-Nurse [TNSn], y el Mini Mental
State Examination [MMSE]), control de los acontecimientos adversos, anlisis de
laboratorio clnico y electrocardiograma de 12 derivaciones.
Se deben realizar un examen neurolgico breve, TNSn y MMSE antes de la
administracin de cada dosis de la medicacin de estudio.
Vase el Apndice 1 Total Neuropathy Score-Nurse (Puntuacin TNSn, Apndice 2, y el
Apndice 3, Mini Mental State Examination para consultar informacin ms detallada.
Los pacientes que sufran sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el
tratamiento, nuevos o empeorados, de acuerdo con el criterio del investigador, pasarn las
exploraciones neurolgicas por un neurlogo antes de la siguiente administracin de
frmaco programada. Se incluyen cualquiera de los acontecimientos siguientes:
Pacientes que informan espontneamente un acontecimiento adverso neurolgico que
es nuevo o representa un empeoramiento de una afeccin neurolgica preexistente y
es, de acuerdo con el criterio del investigador, que justifique una evaluacin posterior.
Pacientes que presentan sntomas y signos neurolgicos nuevos o con empeoramiento
que conducen a un aumento de cualquier subescala TNSn en 2 o ms puntos o un
aumento en la puntuacin total TNSn en 3 o ms puntos con respecto a la puntuacin
basal.
Todos los acontecimientos adversos neurolgicos que no se hayan resuelto en la visita
final del paciente se seguirn hasta que se resuelvan o estabilicen.

Despus de que el investigador haya revisado los resultados de la valoracin neurolgica, se tomarn medidas relativas a la
administracin del frmaco del estudio de acuerdo con el Apndice3, Directrices para el tratamiento de pacientes que sufren sntomas o
signos neurolgicos emergentes durante el tratamiento.
Adems, los neurlogos graduarn las neuropatas utilizando la informacin del Apndice4, Criterios Comunes de Terminologa para
Acontecimientos Adversos en neuropata modificados.
Se representa el diseo del estudio en el diagrama siguiente.
Fase de seleccin 14 Das Fase de tratamiento Doble-ciego Retirada Prematura EA

(4 semanas)
Inyeccin subcutnea de
placebo en Da 1 + 28 das de Inyeccin subcutnea de JNJ-
seguimiento 42160443 una vez cada 4
semanas
Das -14 a -1 Inyeccin subcutnea de JNJ-
Puntuacin de intensidad de dolor
42160443(9mg) en Da 1 + 28 Completa DC, no entra en EA
das de seguimiento
diario promedio basal 4 y peor
puntuacin de dolor 5 en ECN,
promedio de los ltimos 3 das
Retirada Prematura DC
Randomizacin Da 1 Fase Postratamiento

N=90 pacientes 12 Semanas despus de la
60 pacientes=JNJ-42160443 ltima dosis de frmaco de estudio
30 pacientes=placebo
DC=Doble ciego; ECN= escala de clasificacin numrica; EA=Extensin abierta

3.2 Justificacin del Diseo del Estudio
Poblacin del estudio

El dolor crnico es un problema importante que afecta a un nmero significativo de
pacientes causando sufrimiento personal, menor productividad y gastos sanitarios
importantes. Los pacientes con dolor por cncer que no han respondido
satisfactoriamente a otros analgsicos o analgsicos no opioides representan una
necesidad mdica significativa no cubierta. Dicha necesidad mdica cumple los requisitos
de la normativa para la evaluacin de los medicamentos para el dolor crnico.
Se seleccionaron pacientes con dolor por cncer mal controlado con los tratamientos
habituales como poblacin del estudio, debido a que estos pacientes son representativos
de aquellos que podran beneficiarse de la asociacin de un nuevo medicamento (como
JNJ-42160443) y su pauta de tratamiento en curso. Se mantendr a los pacientes con sus
analgsicos habituales para proporcionar un nivel basal de control del dolor durante el
estudio. Los pacientes recibirn opioides basales en formulaciones de liberacin
mantenida en una dosis estable durante al menos la semana previa a la seleccin, para
demostrar que tuvieron una exposicin razonable a opioides y reciban dosis estables
antes de iniciar el estudio. Se permitir el uso de medicacin para el dolor episdico para
garantizar un mayor control del dolor, si es necesario.
Intervalo de administracin, dosis y grupos de tratamiento

Los resultados del estudio Fase Ib (CSR 20060145 2008) en pacientes con OA demostr
una mejora significativa en el WOMAC 3.1 para JNJ-42160443 comparado con placebo,
en cada una de las 3 dosis probadas (3, 10 y 30 mg JNJ42160443 cada 4 semanas). Las
tres dosis fueron eficaces sugiriendo que debe estudiarse una dosis inferior para optimizar
el margen teraputico. La WOMAC 3.1 Pain Subscale promedio demostr eficacia hasta
28 das despus de la administracin, y sugiri una mayor duracin de la eficacia en dosis
superiores. En ese estudio se notificaron acontecimientos adversos sensitivos
relacionados con la dosis (disestesias) en 4 de 6 pacientes en la cohorte de 20 mg,
sugiriendo que deberan estudiarse dosis inferiores. Adems, puesto que el dolor OA es
principalmente de naturaleza somtica, y numerosos pacientes con cncer tienen un
elemento somtico en su dolor, se espera que JNJ-42160443 sea eficaz tambin en
pacientes con cncer.
El intervalo de dosis clnica previsto para este estudio es de 9 mg cada 4 semanas. La
dosis inicial prevista para este estudio es 3 veces inferior a la dosis nica de 30 mg
asociada con informes de hiperestesia y dolor en las extremidades en el primer estudio en
seres humanos, el estudio 20040195 (CSR 20040195 2007), y la mitad de la dosis nica
de 20 mg asociada con informes de disestesia en el Estudio 20060145 (CSR 20060145
2008).

Periodos del estudio

El periodo de seleccin de aproximadamente 14 das permite tiempo suficiente para
realizar las evaluaciones basales para los criterios de inclusin del estudio, incluyendo la
determinacin de puntuaciones de intensidad de dolor basal. Se eligi el periodo de
tratamiento doble ciego de 4 semanas basndose en los requisitos de la Agencia Europea
de Evaluacin de los Medicamentos (EMEA), Investigacin clnica de Medicamentos
para el Tratamiento del dolor Nociceptivo (Clinical Investigation of Medicinal
Products for Treatment of Nociceptive Pain EMEA 2002). La duracin del estudio ser
de al menos 1 mes para el dolor por cncer crnico, moderado a severo. Esto representa
el periodo mnimo necesario para evaluar el dolor en un estudio comparativo con
placebo. Un mayor perodo de tiempo representara un aplazamiento no tico de los
posibles beneficios del tratamiento. El tratamiento de hasta 48 semanas con JNJ-
42160443 durante la fase de extensin abierta proporcionar tiempo suficiente para
demostrar la seguridad y tolerabilidad de administraciones s.c. repetidas de JNJ-
42160443. Se eligi el periodo postratamiento (seguimiento final) de 12 semanas despus
de la administracin del frmaco del estudio en el que se realizar la prueba de
anticuerpos JNJ-42160443, con el objetivo de asegurar tiempo suficiente para la
aparicin de anticuerpos y su deteccin en las muestras de sangre.
Eleccin de las medidas de eficacia

Valoraciones diarias del dolor
Se eligi la medida de la intensidad promedio del dolor a lo largo de las ltimas 24 horas
utilizando una ECN de 11 puntos registrada diariamente en el diario, como evaluacin
principal de eficacia debido a que el dolor habitualmente flucta a lo largo del da y esta
medida es probable que refleje el dolor global del paciente, y como un indicador de la
intensidad del dolor promedio diario basal alcanzada durante la administracin de
analgsicos para el dolor persistente y episdico. Se acepta y utiliza tambin ampliamente
como una medida del dolor (Dworkin 2005). Se seleccionaron Cunto dolor sufre
ahora mismo? determinado diariamente en 2 tiempos y Dolor ms intenso en las
ltimas 24 horas determinado diariamente por la noche como evaluaciones de eficacia
del nivel de dolor por el paciente durante diferentes tiempos durante el da, y se utilizaron
temas de BPI, que es un instrumento fiable y validado que se utiliza para evaluar el dolor.
Para explorar el efecto del tratamiento con JNJ-42160443 en dolor no relacionado con el
cncer, se les requerir a los pacientes que valoren su intensidad de dolor de hasta 3
fuentes significativas de dolor no relacionado con el cncer (ej. neuralgia crninca
posherptica [PHN], neuropata inducida por quimioterapia, o fracturas osteoporticas).
El paciente recoger tambin el nmero de dosis de medicacin opioide para el dolor
episdico y la hora de cada dosis en su diario para documentar los cambios debidos al
tratamiento con JNJ-42160443, desde el periodo basal, en el uso de medicacin para el
dolor episdico.
Brief Pain Inventory Short Form

El BPI Short Form es una de las valoraciones del dolor validadas que se utilizan con ms
frecuencia y se ha utilizado en diversas reas de la enfermedad, incluyendo dolor por

cncer y dolor neuroptico (Daut 1982; McDowell 1996). El cuestionario ha demostrado

tanto fiabilidad como validez en diferentes culturas e idiomas (Cleeland 1994b).
Un cuadro de especialistas recomend recientemente que 2 dominios medidos por el BPI,
intensidad del dolor (severidad) y el efecto del dolor sobre el funcionamiento
(interferencia), se incluyan como respuestas en todos los estudios clnicos de dolor
crnico. El panel Initiative in Methods, Measurements, and Pain Assessment in Clinical
Trials (IMMPACT) identific especficamente los temas de interferencia del BPI,
graduados con una ECN de 11 puntos, como 1 de 2 escalas recomendadas para la
valoracin del deterioro funcional relacionado con el dolor (Dworkin 2005).
Brief Fatigue Inventory Fatigue Severity Subscale

La fatiga es un sntoma frecuente entre los pacientes con cncer avanzado (NIH 2002;
Stone 1999). El dolor puede contribuir tambin a la fatiga (Bower 2000; Given 2001;
Kaasa 1999; Mendoza 1999; Miaskowski 1999). En este estudio se utilizaran los temas
de BFI (Mendoza 1999) para explorar los efectos de las mejoras en el alivio del dolor
con JNJ-42160443 sobre la severidad de la fatiga. Las puntuaciones de la Subescala de
Severidad de la Fatiga BFI (3 temas), con opciones de respuesta en una ECN de
0=ausencia de fatiga a 10=la peor que pueda imaginar, pueden promediarse para formar
una escala global.
EuroQol EQ-5D
El dolor crnico no aliviado y el dolor episdico afectan de forma negativa al
funcionamiento fsico y estado psicolgico del paciente con cncer. El EQ-5D es un
instrumento validado que se basa en la valoracin preferente del estado funcional
relacionado con la salud (Kina 1996). Se utilizar para explorar los efectos de JNJ-
42160443 sobre las 5 dimensiones de estado funcional: movilidad, cuidado personal,
actividades cotidianas, dolor/molestias y ansiedad/depresin.
Patient Global Impressionof Change

El PGIC proporciona una valoracin deeficacia, y es una medida de respuesta validada y
aceptada de forma habitual que se utiliza en estudios clnicos del dolor (Dworkin 2005;
Farrar 2001). El paciente completar la PGICpara clasificar la intensidad general del
dolor desde el inicio del tratamiento del estudio.
Valoraciones farmacocinticas
Las caractersticas farmacocinticas de JNJ-42160443 observadas hasta la fecha son
coherentes con las esperadas para un anticuerpo monoclonal completamente humano
administrado teraputicamente por va parenteral. Se observ una farmacocintica lineal
en estudios previos con JNJ-42160443 despus de la administracin i.v. a lo largo de un
intervalo de dosis de 1 a 30 mg en voluntarios sanos, o despus de la administracin s.c.
de hasta 20 mg en pacientes con OA. Para valorar la farmacocintica de JNJ-42160443
en pacientes con dolor crnico por cncer, se obtendrn semanalmente muestras de suero
pretratamiento durante las fases de tratamiento doble ciego y abierto del estudio y se
estimarn los valores de aclaramiento srico aparente (CL/F) y el volumen de
distribucin (V/F) utilizando un mtodo de modelo de efectos mixtos no lineal.

Anlisis de Inmunogenicidad.
Los anticuerpos frente a JNJ-42160443 pueden afectar a la exposicin a JNJ-42160443
al influir en el aclaramiento del frmaco, afectando por tanto a la seguridad y eficacia. Se
valorar la inmunogenicidad in Vitro en las muestras de suero recogidas en los tiempos
de obtencin de muestras PK. Se utilizarn los anlisis para los anticuerpos generados en
respuesta al tratamiento con JNJ-42160443 para valorar y caracterizar en parte la
respuesta inmunitaria humoral. En los pacientes con resultados positivos para anticuerpos
frente a JNJ-42160443 se probarn las muestras tambin para ttulos de respuesta
inmunitaria, especificidad por JNJ-42160443, y capacidad de neutralizar los anticuerpos.
Evaluaciones de Biomarcadores
Es conocido que el Factor de crecimiento Nervioso en asociacin con otros factores es un
mediador clave en el dolor inflamatorio (Thacker 2007). La Interleukina-1 beta (IL-1
beta) se asocia con hiperplasia y alodinia prolongada tras administracin intraplantar,
intraperitoneal e intraneural y se han observado incrementos en IL-1 beta mRNA en un
nervio citico daado tras una transeccin, aplastamiento y dao estructural crnico
(CCI) (Ferreira 1988; Zelenka 2005). El factor alfa de necrosis tisular est directamente
relacionado con el dolor y el desarrollo de alodinia e hiperalgesia en diversos modelos de
dolor neuroptico(Wagner 1996) y se han observado incremento en la expresin del
Factor de necrosis tisular R1 (TNFR1) y Factor de necrosis tisular R2 (TNFR2) en
ganglios de la espina dorsal tras CCI (Murphy 1999). Ligando 2 quimioquina CC (CCL-
2) y su receptor CC quimioquina 2 (CCR-2) se expresan en varias clulas en nervios
perifricos daados y se ha observado la regulacin por aumento de CCL-2 por
citoquinas (Tofaris 2002). Estos resultados proporcionan la justificacin para medir
biomarcadores seleccionados en suero.
Se ha incluido en este estudio la recogida de muestras de RNA y su anlisis para intentar

detector bajas concentraciones de NGF. Esto es muy importante para ampliar el
conocimiento de cmo JNJ-42160443 funciona en el dolor relacionado con el cncer.
Aleatorizacin y condicin ciega
Se utilizar placebo como referencia para establecer la frecuencia y magnitud de los
cambios en las variables de valoracin clnicas que pueden producirse en ausencia de
tratamiento activo. Se utilizar la aleatorizacin para reducir al mnimo los sesgos en la
asignacin de los pacientes a los grupos de tratamiento, para aumentar la probabilidad de
que las caractersticas conocidas y desconocidas de los pacientes (ej. caractersticas
demogrficas y basales) estn equilibradas de forma equitativa entre los grupos de
tratamiento, y para aumentar la validez de las comparaciones estadsticas entre los grupos
de tratamiento. La aleatorizacin se estratificar segn el estado de las metstasis seas
(presencia o ausencia), por las diferencias en el estado de la enfermedad entre estos dos
estratos y la necesidad posterior de tener una asignacin equilibrada al tratamiento en

cada estrato. Se utilizar el tratamiento ciego para reducir los posibles sesgos durante la
obtencin de datos y evaluacin de las variables de valoracin clnicas.
Obtencin de ADN
No se recogern muestras de sangre para el anlisis farmacogenmico.
Control para el tratamiento de los sntomas y signos neurolgicos emergentes

durante el tratamiento
Los estudios preclnicos sugieren que adems de su funcin en la sealizacin del dolor,
NGF puede desempear un papel en el mantenimiento del sistema nervioso autonmico y
central del adulto. Hasta la fecha, los nicos efectos neurolgicos documentados en
estudios en seres humanos con anticuerpos anti-NGF son los sntomas sensitivos
relacionados con la dosis de causa no clara. En estudios de JNJ-42160443, estos
acontecimientos han sido transitorios, reversibles y no asociados con procesos
neuropticos generalizados. Adems, con una excepcin (un paciente con
entumecimiento de mueca transitorio que no se consideraba relacionado con el frmaco
del estudio) estos sntomas sensitivos se han producido en dosis al menos 2 veces
superiores a la dosis utilizada en este estudio. No obstante, dado que los efectos del
secuestro de NGF por el tratamiento con anticuerpos anti-NGF sobre el sistema nervioso
humano no se conoce por completo, y que se han observado los sntomas sensitivos
relacionados con la dosis en estudios con anticuerpos anti-NGF, se controlar
estrechamente a los pacientes para detectar los efectos neurolgicos adversos.
El control neurolgico incluir las exploraciones neurolgicas breves que se realizan en
el periodo basal y final del periodo/retirada prematura, y cuando un paciente sufre un
sntoma y signo neurolgico nuevo o empeorado, de acuerdo con el criterio del
investigador, para detectar reacciones adversas del tratamiento con anti-NGF sobre el
sistema nervioso central. Adems, un neurlogo realizar en la visita de seleccin un
examen neurolgico completo. Durante el estudio un neurlogo realizar una valoracin
neurolgica en los pacientes que informen espontneamente una reaccin adversa
neurolgica que es nueva o representa un empeoramiento de una afeccin neurolgica
previa y/o es, de acuerdo con el criterio del investigador, de naturaleza suficientemente
grave para justificar una evaluacin posterior, o pacientes que presentan sntomas y
signos neurolgicos nuevos o con empeoramiento que conducen a un aumento de
cualquiera de las subescalas TNSn en 2 ms puntos o un aumento en la puntuacin
TNSn en 3 o ms puntos con respecto a la puntuacin basal. Despus de cada
administracin de dosis de frmaco de estudio se debe realizar un examen neurolgico
breve, TNSn, y MMSE. Todos los acontecimientos adversos que no se hayan resuelto en
la visita final del paciente se seguirn hasta su resolucin o estabilizacin.
Se realizarn las siguientes evaluaciones neurolgicas para facilitar la deteccin de los
sntomas y signos neurolgicos, nuevos o con empeoramiento.
Total Neuropathy Score-Nurse (TNSn)

Se desarroll y valid la TNSn en su versin completa para la neuropata diabtica e
incluye una evaluacin de los sntomas y signos motores, sensitivos y autonmicos, la

determinacin cuantitativa del umbral de percepcin de la vibracin, y exploracin

neurofisiolgica de un nervio sensitivo y un nervio motor en la pierna (Cornblath 1999;
Chaudhry 2003). Se ha validado tambin para la neurotoxicidad inducida por la
quimioterapia utilizando una versin abreviada del instrumento, la TNSc, que incluye la
evaluacin clnica sin electrofisiologa. TNSn es una versin abreviada de TNSc, que
elimina la exploracin de la fuerza y reflejo de tobillo. La exploracin puede realizarse
por el personal del centro del estudio y es un procedimiento factible para su utilizacin en
estudios multicntricos.
Mini Mental State Examination (MMSE)

La MMSE es un instrumento de seleccin utilizado para valorar el estado mental y se ha
validado y utilizado de forma extensa en la prctica clnica e investigacin. En este
estudio se utilizar MMSE para seleccionar el deterioro cognitivo en el periodo basal y el
final del periodo/retirada prematura. Los pacientes debern tener una puntuacin MMSE
basal > 24 en la inclusin en el estudio. Este criterio de inclusin garantizar que los
pacientes son capaces de completar los procedimientos y evaluaciones del estudio,
incluso las medidas de eficacia y de respuesta notificada por el paciente (patient-reported
outcomes, PRO) utilizadas en este estudio.
4 POBLACIN DEL ESTUDIO
4.1 Consideraciones Generales

En las secciones siguientes se describen los criterios de inclusin y exclusin de los
pacientes en los periodos de extensin abierta y doble ciego. En caso de dudas acerca de
los criterios de inclusin y exclusin descritos ms adelante, el investigador consultar
con el representante adecuado del promotor antes de incluir al paciente en el estudio. No
se permiten desviaciones en ninguno de los criterios de inclusin o exclusin.
Para ms datos de las consideraciones estadsticas vase la seccin 11.3 Determinacin
del Tamao Muestral.
4.2 Criterios de Inclusin

Los posibles pacientes debern satisfacer todos los criterios siguientes para ser incluidos
en el estudio:
Pacientes de ambos sexos de 18 aos o mayores
Esperanza de vida de al menos 3 meses
Diagnstico de cncer activo
El paciente tiene diagnstico de dolor moderado a severo relacionado directamente
con un cncer activo y mal controlado por los analgsicos habituales; la zona primaria
de dolor no ser consecuencia del propio tratamiento del cncer (ej. dolor
postoperatorio o por procedimientos, dolor inducido por la quimio o radioterapia, o
dolor debido a otras morbilidades asociadas con el cncer (ej. neuralgia postherptica
crnica, neuropata inducida por la quimioterapia, fracturas osteoporticas)

Est recibiendo analgsicos opioides durante la fase de seleccin:

En el periodo basal, la dosis en 24 horas debe ser 60 mg de equivalentes a
morfina oral, sin incluir las administraciones de analgsico para el dolor
episdico. Vase el Apndice 5 Tabla de Conversin de Potencia Equianalgsica.
La dosis de opioide basal se administrar en una formulacin de liberacin
mantenida en una dosis estable durante al menos la semana previa a la seleccin.
Una dosis de opioide basal estable se define como una dosis que no vara en ms
del 50% de la dosis promedio a lo largo de la semana previa a la seleccin; la
dosis puede variar en ms del 50% durante un mximo de 2 das, si est
clnicamente indicado.
Se espera que la dosis de opioide basal permanezca estable durante el periodo de
No ms de un promedio de 4 administraciones de analgsico para el dolor
episdico al da durante la semana previa a la seleccin.
Si est recibiendo actualmente tratamientos adyuvantes para el dolor (ej.
anticonvulsivantes, antidepresivos, AINE, corticoesteroides, canabinoides
farmacuticos [ej. Marinol(, Sativex(, Cesamet(]) debern estar en dosis estables
durante la semana previa a la seleccin y se espera que permanezcan estables durante
el periodo de tratamiento doble ciego
Tiene una puntuacin de intensidad del dolor diaria de 4 de media en los 3 das
previos a la aleatorizacin (Da 1), donde la puntuacin mnima de una valoracin
individual es 2, y la peor puntacin es 5 de media en los 3 das previos a la
aleatorizacin, utilizando una ECN de 11 puntos, siendo 0=ausencia de dolor y 10=el
peor dolor que pueda imaginar. Los pacientes deben haber recogido las valoraciones
ECN de dolor en su diario por lo menos en dos de los 3 das previos a la
aleatorizacin, para determinar la elegibilidad para entrar en la fase de tratamiento
doble-ciego.
Puntuacin MMSE 24
Tiene una evolucin esperada de la enfermedad y dolor que permitir el
cumplimiento del protocolo a lo largo del periodo de tratamiento doble ciego.
Los pacientes sexualmente activos debern aceptar el uso de un mtodo
anticonceptivo aceptable desde el punto de vista mdico y muy eficaz (tasa de fracaso
<1% al ao) a lo largo de todo el estudio desde la seleccin hasta 6 meses despus de
la ltima administracin del frmaco del estudio.
Pueden utilizarse mtodos anticonceptivos muy eficaces y mdicamente
aceptables por el paciente y/o pareja orales, transdrmicos, de implante de
progestina o anticonceptivos inyectables, o dispositivo intrauterino,
salpingectoma o vasectoma (al menos 6 meses despus de la ciruga),
histerectoma, ooforectoma o ligadura de trompas.
Las mujeres en edad frtil debern utilizar mtodos anticonceptivos consistentes
durante los 3 meses previos a la primera dosis de medicacin de estudio.

La paciente o la pareja pueden ser postmenopusicas (ausencia de un periodo

menstrual durante un mnimo de 12 meses). No se requerir el uso de
contracepcin en mujeres postmenopusicas.
Los pacientes no podrn donar esperma u vulos, ni intentar el embarazo durante
los 6 meses siguientes a la ltima dosis del frmaco del estudio
Las mujeres en edad frtil debern tener una prueba de embarazo srica de
gonadotropina corinica humana ( -hCG) negativa en la seleccin y una prueba de
embarazo en orina de -hCG negativa en la aleatorizacin (da 1).
El paciente est de acuerdo en no donar sangre desde la seleccin hasta 6 meses
despus de la ltima dosis de frmaco del estudio.
El paciente desea y es capaz de seguir las prohibiciones y restricciones especificadas
en este protocolo.
Los pacientes debern haber firmado un documento de consentimiento informado
para indicar que entienden el propsito y procedimientos necesarios para el estudio y
son capaces de participar en el mismo.
Para participar en el perodo de extensin abierta, los pacientes debern cumplir los
criterios siguientes:
Debern haber completado el periodo de tratamiento doble ciego del estudio
Las mujeres en edad frtil debern tener una prueba de embarazo ( -hCG en orina
negativa al finalizar el periodo de tratamiento doble ciego (Da 29).
El paciente desea y es capaz de seguir las prohibiciones y restricciones especificadas
en el protocolo.
Los pacientes pueden participar en 2 estudios simultneamente durante la fase de
extensin abierta si el otro medicamento en investigacin est aprobado en el pas
local y el perfil de efectos secundarios est claramente documentado. Cada caso ser
previamente aprobado por el monitor mdico. Estudios de medicacin para el dolor
episdico se valorarn caso por caso.
4.3 Criterios de Exclusin

Se excluir de la participacin en el estudio a los pacientes que cumplen los criterios
siguientes:
Presencia de dficits neurolgicos que sean:
Dficits motores o sensoriales de grado 3 o mayores, graduado de acuerdo
con Criterios comunes de terminologa modificados en acontecimientos
adversos neuropticos, o
Inestables o progresivos, o
Estables por ms de 3 meses previo a la seleccin, o

Causados por un proceso de una enfermedad potencialmente progresiva (e.j.:

neuropata motora sensorial hereditaria u otras enfermedades musculares
heredadas o adquiridas), con la excepcin de neuropata diabtica perifrica.
Bradicardia (e.j. ritmo cardaco < 60 bpm), o ritmo cardiaco <50 bpm si el paciente
est tomando medicamentos para disminuir el ritmo cardaco (ej: betabloqueantes).
Hipotensin ortoesttica significativa, definida como:
Sintomtica (e.j. sensacin de vrtigo, mareo o desmayo, acompaado por un
descenso en la presin sangunea de >20mmHg o disminucin en la presin
sangunea de > 10 mm Hg permaneciendo 3 minutos de pie.
disminucin en la presin sangunea sistlica de por lo menos 40 mm Hg
permaneciendo 3 minutos de pie, o
disminucin en la presin sangunea diastlica de por lo menos 20 mm Hg
permaneciendo 3 minutos de pie.
Antecedentes de trasplante de mdula sea (TMO) en los ltimos 10 aos. Si un
paciente ha recibido TMO > 10 aos antes, no deber tener antecedentes de
enfermedad de injerto contra husped y no debe estar recibiendo inmunosupresores.
Antecedentes de leucemia
Antecedentes de cncer de pulmn microctico.
Antecedentes de tumores neuroendocrinos
Antecedentes de cualquiera de los procesos siguientes:
Trastornos convulsivos en el ao anterior
Esclerosis mltiple en el ao anterior
Tratamiento intratecal, reservorios de Ommaya y derivaciones ventriculares en el
ao anterior.
Radioterapia en las zonas cerebral o espinal en los tres meses previos a la visita de
seleccin.
Lesin cerebral traumtica leve a moderada en al ao anterior.
Accidente cerebrovascular en el ao anterior.
Accidente isqumico transitorio en el ao anterior
Lesin cerebral traumtica severa en los ltimos 15 aos (consistente en > 1 de
los procesos siguientes: contusin cerebral, hematoma intracraneal, inconsciencia
o amnesia postraumtica que se prolonga durante ms de 24 horas) o secuelas
residuales que sugieren cambios transitorios en la consciencia).
Presencia de metstasis cerebrales conocidas o sospechadas.
Cualquier otra afeccin que sugiera compromiso de la barrera hematoenceflica (en
caso de duda consultar con mdico del promotor)
Presencia de virosis por herpes relacionada con el rgano diseminada o severa (ej.
retinitis citomegalovrica o nefritis citomegalovrica).

Presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) severa.

Saturacin de oxgeno (SpO2) <90% con aire atmosfrico o 2 L /min con
oxigenoterapia en los pacientes con funcin pulmonar comprometida de forma
clnicamente significativa. Pacientes que estn recibiendo > 2L/min de terapia de
oxgeno sern tambin excluidos con independencia de su valor de saturacin de
oxgeno en la seleccin.
Alanina aminotransaminasa (ALT) o aspartato aminotransaminasa (AST) 3 veces el
lmite superior normal (ULN).
Creatinina srica de 2 mg/dL
Inicio previsto de una nueva quimio o radioterapia, bifosfonatos, tratamiento con
factor de crecimiento u hormonal durante el periodo de tratamiento doble ciego.
Procedimiento quirrgico importante previsto durante el periodo doble ciego.
Analgesia controlada por el paciente en curso u opioides i.v. como tratamiento
analgsico basal crnico
Administracin en curso de 60 mg de equivalentes de prednisona al da
Reserva de mdula sea basal insuficiente con recuento de leucocitos 3000/ L,
recuento de plaquetas 50000/ L, y nivel de hemoglobina 8 g/dL
Antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana/sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA) (Nota no se requieren pruebas de VIH en
este estudio).
Tratamiento previo con otro inhibidor NGF en investigacin
Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a JNJ-42160443 o sus
excipientes, incluso productos derivados de clulas de mamfero (ej. ovario de
hmster chino).
Administracin de un frmaco experimental (incluso vacunas) o uso de un dispositivo
mdico en investigacin en los 30 das previos al inicio previsto del tratamiento,
incluido en un estudio de investigacin de un analgsico en las 4 semanas o 5
semividas previas del frmaco experimental (lo que sea ms prolongado) el paciente
est actualmente includo en un estudio de investigacin en el momento de la
seleccin
La paciente est embarazada o en periodo de lactancia
Cualquier enfermedad que, de acuerdo con el criterio del investigador, pueda
comprometer el bienestar de los pacientes, o evitar que el paciente cumpla o realice
los requisitos del estudio.
Empleados del investigador o del centro del estudio, con participacin directa en el
estudio propuesto u otros estudios bajo la direccin del investigador o centro, as
como familiares de los empleados o investigador.

4.4 Prohibiciones y Restricciones

Los pacientes debern desear y ser capaces de seguir las siguientes prohibiciones y
restricciones durante el curso del estudio para poder participar:
Los pacientes sexualmente activos debern aceptar el uso de un mtodo
anticonceptivo aceptable desde el punto de vista mdico y muy eficaz (tasa de fracaso
<1% al ao) a lo largo de todo el estudio desde la seleccin hasta 6 meses despus de
la ltima administracin del frmaco del estudio o, en caso de retirada prematura, 6
meses despus de la ltima administracin del frmaco del estudio. (vase Seccin
4.2, Criterios de Inclusin). El mtodo(s) de contracepcin utilizado por cada paciente
o su pareja deber ser documentado en la visita de seleccin y antes de la
administracin
Los pacientes no podrn donar sangre, esperma u vulos, ni intentar el embarazo
desde la seleccin hasta 6 meses despus dela ltima dosis del frmaco del estudio
(vase Seccin 4.2, Criterios de Inclusin).
Determinada quimioterapia oral estar permitida durante la Semana 3 y Semana 4 de
la fase doble ciego si la medicacin se toma diariamente y el paciente ha completado
al menos 4 ciclos, sise adminsitra por ciclos, o al menos 3 meses si se adminsitra cada
da, y los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia son no progresivos a
criterio del investigador. Cada caso ser previamente aprobado por el monitor mdico
de J&JPRD.
Analgesia controlada pro el paciente de opioides, intravenosos e intramusculares no
se permiten en la fase doble ciego pero s estn permitidas en la fase de extensin
abierta, salvo las excepciones descritas en el Apndice 6.
5 ASIGNACIN AL TRATAMIENTO
Aleatorizacin y condicin ciega
Se implementar una aleatorizacin central en este estudio. Los pacientes se asignarn
aleatoriamente a 1 de los 2 grupos de tratamiento basndose en un programa de
aleatorizacin generado por ordenador preparado por el promotor, o bajo su supervisin,
antes del estudio. La aleatorizacin se estratificar segn el estado de las metstasis seas
(presencia o ausencia) y se equilibrar utilizando bloques permutados de forma aleatoria.
Un Sistema Interactivo de Voz y Respuesta (Interactive Voice Response System, IVRS) o
Sistema Interactivo de Web y Respuesta (Interactive Web Response System, IWRS),
asignar un cdigo de tratamiento nico, que determinar la asignacin al tratamiento e
identificar el kit del frmaco del estudio del paciente. El solicitante deber utilizar su
propia identificacin personal (ID) y nmero de identificacin personal (PIN) cuando
contacte con el IVRS/IWRS, y aportar los datos de inters del paciente para su
identificacin inequvoca.
El investigador no ser informado de los cdigos de identificacin. Los cdigos se
mantendrn en el IVRS, que tiene la funcin de permitir al investigador desvelar la
condicin ciega de un paciente en particular.
En circunstancias normales no se desvelar la condicin ciega hasta que todos los
pacientes hayan completado el periodo de tratamiento doble ciego y se haya finalizado la

base de datos. En otro caso, se desvelar la condicin ciega slo si el tratamiento de

emergencia especfico/decisiones tomadas fueran influidas por el conocimiento del
tratamiento del paciente. En estos casos, el investigador puede, en caso de urgencia,
determinar el tratamiento accediendo al IVRS/IWRS. Se recomienda que el investigador
contacte con el promotor o delegado si es posible para consultar la situacin en particular.
Se podr hacer el contacto telefnico con el promotor o su delegado las 24 horas del da,
los 7 das de la semana. En caso de que se desvele la condicin ciega, el promotor deber
ser informado lo antes posible. Se documentar la fecha, hora y motivo de la ruptura de la
condicin ciega en la seccin correspondiente del eCRD y en los documentos fuente. La
documentacin recibida del IVRS/IWRS que indica la ruptura del cdigo deber
conservarse con los documentos fuente del paciente de forma segura (ej. sobre sellado)
con objeto de no desvelar la asignacin del tratamiento al centro del estudio o personal
del promotor. El investigador tampoco deber revelar la asignacin al tratamiento del
estudio al centro o personal del promotor.
6 DOSIS Y ADMINISTRACIN
En el Da 1 del periodo de tratamiento doble ciego, se har una administracin nica de
JNJ-42160443 (9 mg en 0,9 mL) o placebo como inyeccin s.c. en el muslo (o abdomen
si no es posible en el muslo evitando el rea de 5 cm [2 pulgadas] alrededor del ombligo).
La solucin de JNJ-42160443 contendr JNJ-42160443 en una concentracin de 10 mg
en 1 mL (10 mg/mL). El personal del centro del estudio extraer 0,9 mL de JNJ-
42160443 o placebo de un vial de vidrio de 5 mL utilizando una jeringuilla graduada de 1
mL (tipo tuberculina). Se utilizarn diferentes agujas para la extraccin e inyeccin. Se
obtendr una muestra de sangre para anlisis farmacocinticos (PK) antes de administrar
JNJ-42160443.
Antes de la primera inyeccin s.c. en el tratamiento doble ciego y periodo de extensin
abierta, deber estar disponible el personal del centro del estudio entrenado de la forma
adecuada, as como la medicacin para tratar las reacciones alrgicas, incluso las
anafilcticas. Deber estar presente el personal mdico adecuado en el momento de la
inyeccin s.c. hasta al menos 30 minutos despus de la inyeccin s.c. En todos los
pacientes se observarn minuciosamente los sntomas de una reaccin alrgica (ej.
urticaria, prurito, ronchas). Si se observa una reaccin leve o moderada, puede
administrarse acetaminofeno (paracetamol), AINEs, y/o difenhidramina. En caso de una
reaccin alrgica severa (ej. anafilaxia), son esenciales la administracin s.c. de
epinefrina acuosa, corticoesteroides, ayuda respiratoria y otras medidas de reanimacin, y
deben estar disponibles en el centro del estudio al administrar las inyecciones s.c. Los
pacientes que experimenten reacciones adversas graves o severas relacionadas con una
inyeccin s.c. suspendern la administracin posterior de inyecciones s.c.
Personal cualificado del centro determinado por el investigador, ser responsable de
administrar el frmaco del estudio. Vase el Manual de Farmacia para otras indicaciones
acerca de la preparacin y manejo del frmaco del estudio.
Se rotarn las zonas de inyeccin y se localizarn al menos a 2,5 cm (1 pulgada) de la
zona que se utiliz previamente. Nunca se aplicarn las inyecciones en zonas en que la
piel est dolorida, magullada, roja o dura. El paciente y el investigador evaluarn la zona
de inyeccin. Vanse ms datos en la Seccin 9.6 Evaluaciones de Seguridad.

Durante el periodo de extensin abierto se administrarn dosis s.c. nicas de JNJ-

42160443 (9 mg en 0,9 mL) en el centro una vez cada 4 semanas (+/- 7 das), hasta un
mximo de 12 administraciones. La dosis s.c. de JNJ-42160443 puede ser disminuida en
una determinada etapa durante el periodo de extensin abierto de 9 mg en 0,9 mL a 3 mg
en 0,3 mL, basndose en el criterio del investigador y de forma coherente con la
seguridad del paciente, en respuesta a sntomas y/o signos neurolgicos emergentes
durante el tratamiento, nuevos o con empeoramiento, clnicamente significativos, o
signos y/o sntomas de toxicidad de los opioides. Si el paciente requiere otra reduccin de
dosis, se le retirar del estudio. Vase el Apndice 3 Directrices para el tratamiento de
pacientes que sufren sntomas o signos neurolgicos emergentes durante el tratamiento
(Guidance for the Management of Subjects Who Develop Treatment-Emergent
Neurologic Signs and Symptoms). Para administrar la dosis de 3 mg de JNJ-42160443, el
personal del centro del estudio extraer 0,3 mL de JNJ-42160443 de un vial de vidrio de
5 mL y la inyectar con una jeringuilla graduada de 1 mL (tipo tuberculina). Se utilizarn
diferentes agujas para la extraccin e inyeccin. Se obtendr una muestra de sangre para
anlisis de PK antes de administrar JNJ-42160443.
Si el sujeto pierde 3 dosis consecutivas del frmaco del estudio, se le retirar del mismo.
Se realizarn un examen neurolgico, TNSn y MMSE antes de la administracin de cada
dosis de la medicacin de estudio.
7 CUMPLIMIENTO TERAPUTICO
El personal del centro del estudio administrar el frmaco del estudio en las visitas
clnicas programadas y mantendr un diario de todo el frmaco administrado. Se har un
inventario de todos los medicamentos del paciente.
8 TRATAMIENTO CONCOMITANTE Y PREVIO AL ESTUDIO

Medicacin para el dolor persistente o episdico
La administracin durante 24 horas de la medicacin para el dolor persistente es un
mtodo aceptado generalmente como un mtodo eficaz para el tratamiento del dolor por
cncer continuo o frecuentemente recurrente. El dolor episdico es un incremento
pasajero de la intensidad de dolor que ocurre en pacientes con un dolor basal persistente y
estable. La medicacin para el dolor episdico es medicacin analgsica usada para tratar
este incremento de dolor transitorio. La administracin a demanda de los analgsicos
para el dolor episdico se combina habitualmente con la administracin 24 horas al da
para controlar el dolor episdico intermitente, y se considera un procedimiento habitual.
Despus del ajuste de los opioides, se calcular una dosis de mantenimiento (es decir,
cada 4 horas o ms tiempo basndose en la semivida de eliminacin del frmaco) (Fine
2004).
Se permite la medicacin para el dolor episdico durante los periodos de extensin
abiertos y doble ciego. El dolor episdico puede tratarse con opioides de liberacin
inmediata, tal como fentanilo (bucal o transmucosa oral [OTFC]) o sulfato de morfina
oral o subcutnea, oxicodona, hidromorfona y metadona. El personal del centro del
estudio registrar los cambios en las dosis de medicacin para el dolor episdico y
persistente durante los contactos telefnicos visitas clnicas en los documentos fuente del
paciente y en los eCRD. Puede ajustarse la medicacin para el dolor episdico y
persistente en el periodo de extensin abierto, como est clnicamente indicado. Los

cambios en la medicacin para el dolor episdico y persistente, incluso el motivo por el

que los cambios estn indicados mdicamente, debern documentarse con claridad en los
documentos fuente del paciente y en el eCRD.
Durante la fase de seleccin se registrarn todos los medicamentos para el dolor
episdico y persistente que se administraron en los 3 meses anteriores a la primera
administracin del frmaco del estudio.
En los casos en que sea posible, utilizando la buena prctica mdica, se intentar
mantener la medicacin para el dolor episdico y persistente (incluso opioides y AINE)
en dosis estables durante el periodo doble ciego; no obstante, en los casos necesarios
puede aumentarse o disminuirse la dosis de los opioides.
Se controlar la toxicidad de los opiodes (ej. somnolencia excesiva o depresin
respiratoria) y se ajustar la dosis de los opioides para el dolor episdico y persistente,
como est indicado. La toxicidad sospechada de los opioides se registrar en los
documentos fuente y en el eCRD como un acontecimiento adverso.
Tratamiento concomitante
A lo largo del estudio, los investigadores pueden prescribir medicacin concomitante o
los tratamientos que se consideren necesarios para proporcionar el apoyo necesario,
incluso analgsicos, analgsicos adyuvantes y procedimientos quirrgicos importantes,
tal como procedimientos neuroablativos (excepto procedimientos previstos para su
aplicacin en el periodo de tratamiento doble ciego) u otros tratamientos
complementarios intervencionistas. Pueden ajustarse las dosis de medicacin
concomitante como est indicado.
Debe haberse completado la quimioterapia previa (excepto rea cerebral, que es un
criterio de exclusin) al menos 4 semanas antes de la entrada en el estudio. No se
permitirn durante el periodo de tratamiento doble ciego del estudio la radioterapia en la
zona cerebral, inicio previsto de una nueva pauta de quimio o radioterapia, bisfosfonatos,
tratamiento con factor de crecimiento u hormonal, analgesia prevista controlada por el
paciente y 60 mg de equivalentes de prednisona al da.
La radioterapia no prevista (excepto en zona cerebral o espinal) para enfermedad
progresiva o metastsica diagnosticada recientemente durante el periodo de tratamiento
doble ciego no causar la retirada del paciente del estudio. La analgesia intravenosa no
prevista o controlada por el paciente durante hasta 3 das debido a procedimientos
quirrgicos no previstos durante el periodo de tratamiento doble ciego no causar la
retirada del paciente del estudio. Los factores de crecimiento no previstos (ej. para nueva
neutropenia o anemia) durante el periodo de tratamiento doble ciego no causarn la
retirada del paciente del estudio.
Se permitir la quimioterapia de mantenimiento concomitante siempre que el paciente
haya completado al menos 2 ciclos de tratamiento antes de incluirse en el estudio y no se
espera que el siguiente ciclo coincida con las ltimas 2 semanas de tratamiento doble
ciego. Es decir, semanas 3 y 4. Determinada quimioterapia oral estar permitida durante
la Semana 3 y Semana 4 de la fase doble ciego si la medicacin se toma diariamente y el
paciente ha completado al menos 4 ciclos, si se administra por cilcos, o al menos 3
meses, si se administra cada da, y los efectos secundarios relacionados con la

quimioterapia son no progresivos a criterio del investigador. Cada caso ser previamente
aprobado por el monitor mdico. No se permitirn procedimientos intervencionistas
previstos, tales como procedimientos neuroablativos, durante el periodo de tratamiento
doble ciego. Los procedimientos intervencionistas no previstos, tal como los
procedimientos neuroablativos, durante el periodo de tratamiento doble ciego no causarn
la retirada del paciente del estudio.
Se permitir el tratamiento de mantenimiento con corticoesteroides en dosis estables
durante el mes anterior a la seleccin o asociado con la quimio o radioterapia de
mantenimiento con las restricciones indicadas anteriormente (es decir, slo en las
Semanas 1 y 2) durante el periodo de mantenimiento doble ciego.
Si se observan reacciones menores de naturaleza alrgica (de severidad leve a moderada)
por la inyeccin s.c. del frmaco del estudio, estos pacientes pueden tratarse
profilcticamente con acetaminofeno (paracetamol), AINEs y/o difenhidramina antes de
la inyeccin posterior.
Todos los pacientes tratados con opioides recibirn tambin tratamiento adecuado para
evitar o tratar los efectos secundarios esperados de los opioides (ej. dieta para evitar el
estreimiento).
Vase el Apndice 6 Listado de tratamientos y medicacin prohibida y permitida.
Todos los tratamientos previos al estudio (aparte de los analgsicos) administrados en los
30 das previos a la primera administracin del frmaco del estudio se registrarn en la
seleccin y en el periodo basal (Da 1).
Toda la quimioterapia y radioterapia administrada en los 6 meses previos a la primera
dosis del frmaco del estudio se registrar en la seleccin y periodo basal (Da 1).
Se registrarn todos los analgsicos concomitantes a lo largo del estudio comenzando con
la primera administracin del frmaco del estudio.
Todos los tratamientos (prescritos o comprados sin receta, tal como vitaminas y
complementos de fitoterapia, tratamientos no farmacolgicos tales como estimulacin
elctrica, acupuntura, dietas especiales, programas de ejercicios) diferentes al frmaco del
estudio se registrarn en la seccin de tratamiento concomitante del eCRD. No debe
modificarse un tratamiento en curso eficaz con el propsito exclusivo de incluir a un
paciente en el estudio.
El promotor deber informar por anticipado (o lo antes posible a continuacin) los casos
en que se administran tratamientos prohibidos.
9 EVALUACIONES DEL ESTUDIO
9.1 Procedimientos del Estudio

9.1.1 Generalidades
La Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el Resumen indica la
frecuencia y tiempos de las determinaciones de seguridad, PK y de eficacia aplicables a
este estudio.
Todas las valoraciones de eficacia completadas por el paciente (diferentes aldolor diario)
se realizarn antes de llevar a cabo cualquier otra valoracin o procedimiento de dicha
visita.

El volumen total de sangre a extraer de cada paciente durante todo el estudio ser de
aproximadamente 209.5 mL: aproximadamente 56 mL en el periodo de tratamiento doble
ciego, 145 mL en el periodo de extensin abierto, y 8.5 mL para el periodo
postratamiento. La tabla siguiente resume el volumen estimado de sangre que debe
extraerse durante los periodos del estudio.
Volumen estimado de sangre extrado por paciente

No. de
muestras
Volumen por por Volumen total de sangre
Tipo de muestra muestra (mL) paciente (mL)a
Hematologa 3 14 42
Bioqumica, slo vista de Seleccinb 3.5 1 3.5
Bioqumica 2.5 13 32.5
Farmacocintica (JNJ-42160443) y
805 6 51
anticuerpos frente a JNJ-42160443 c
Farmacocintica 5.0 9 45
Biomarcadores 8.5 3 25.5
RNA 5 2 10
Total (Periodo doble ciego) 56
Total (Periodo de extensin abierto) 145
Total (Periodos postratamiento) 8.5
Cantidad total (todos los periodos) 209.5
a
Calculado como el nmero de muestras multiplicado por la cantidad de sangre por muestra.
b
Este volumen incluye 1.0 mL para la prueba de embarazo srica -hCG, si es aplicable.
c
Se utilizar una alcuota de suero de la misma muestra de sangre del anlisis PK para el anlisis de
anticuerpos frente a JNJ-42160443.
9.1.2 Periodo de seleccin

Se realizarn todas las evaluaciones de seleccin que determinan la idoneidad del
paciente despus de que se ha obtenido el consentimiento informado por escrito y en un
periodo de 2 semanas antes de la aleatorizacin. Se incluir a los pacientes que cumplan
todos los criterios de inclusin y ninguno de exclusin. Se pondrn todos los medios para
seguir la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos en cada paciente. Pueden
programarse visitas clnicas en lugar de telefnicas, de acuerdo con el criterio del
investigador. Todas las visitas, procedimientos, exploraciones u obtencin de muestras
que no se completen de acuerdo con el protocolo se documentarn en el CRD
correspondiente. Las mujeres en edad frtil debern tener una prueba de embarazo -hCG
srica negativa y una prueba de embarazo -hCG en orina negativa en la seleccin y antes
de la aleatorizacin (Da 1).
El investigador o delegado obtendr los antecedentes mdicos slo en la seleccin. Los
antecedentes mdicos incluirn la informacin siguiente:
Tipo y estadio del cncer
Zona de dolor relacionado con el cncer

Presencia o ausencia de metstasis seas

Si el dolor relacionado con el cncer tiene principalmente naturaleza neuroptica,
somtica o visceral (identificar todo lo que sea de aplicacin).
Presencia de otras fuentes significativas de dolor (ej. neuralgia posherptica crnica,
neuropata inducida por la quimioterapia, fracturas osteoporticas).
Disestesias, parestesias, herpes zster, herpes labial y herpes genital. Se registrar
tambin el nmero de episodios de herpes labial y herpes genital en el ao anterior,
severidad (leve, moderada o severa), duracin promedio, tratamiento habitual y
tiempo del ltimo episodio.
El investigador asignar una graduacin para estimar clnicamente el estado fsico del
paciente, grado de actividad y pronstico utilizando el Karnofsky Performance Status
(KPS). El KPS se utiliza en cncer y otras enfermedades crnicas como una escala nica
para determinar el deterioro funcional del paciente (Schag 1984). El intervalo de la escala
oscila de 100% (Normal. No se producen quejas. No se observan pruebas de la
enfermedad) a 0% (Muerte). Puntuaciones inferiores en la escala de Karnofsky se asocian
generalmente con peor respuesta al tratamiento y pronstico (Stromgren 2002). Se
proporciona un ejemplo de KPS en el Apndice 8.
En la visita de seleccin un neurlogo realizar un examen neurolgico completo.
En la seleccin los pacientes recibirn un diario en papel ayuda digital personal

(personal digital assistant, PDA) para el diario electrnico. Los pacientes deben
permanecer con el mismo tipo de diario durante todo el estudio. El personal del centro del
estudio entrenar a los pacientes en la forma de utilizar el PDA de completar el diario
en papel. Los pacientes recibirn instrucciones por escrito acerca de la obtencin de
ayuda tcnica durante 24 horas, en los casos necesarios, para el funcionamiento del diario
electrnico o transmisin de datos por la noche. El personal del centro deber transcribir
los datos del diario en papel al formato electrnico aprobado por el Promotor.
Los pacientes deben haber recogido las valoraciones de dolor ECN en su diario
electrnico por lo menos de 2 de los 3 das previos a la aleatorizacin para determinar la
eligibilidad para entrar en la fase de tratamiento doble-ciego.
9.1.3 Periodo de tratamiento doble ciego

Da 1/Da de aleatorizacin
En el Da 1 se asignar aleatoriamente a los pacientes idneos a recibir una dosis s.c de
JNJ-42160443 (9 mg en 0,9 mL) o placebo, adems de su medicacin analgsica en
curso. Se permitir la medicacin para el dolor episdico. En los casos en que sea
posible, utilizando la buena prctica mdica, se intentar mantener la medicacin para el
dolor episdico y persistente (incluso opioides y AINE) en dosis estables durante el
periodo doble ciego. Vase la seccin 6, Dosis y Administracin, para ms datos.
Durante el periodo de tratamiento doble ciego los pacientes tendrn una visita telefnica

dos veces a la semana (con al menos dos das de diferencia) para controlar la seguridad
del paciente y documentar el uso de opioides para el dolor episdico y persistente.
Durante los contactos telefnicos el personal del centro del estudio preguntar por los
acontecimientos adversos y medicacin concomitante. Se controlarn los cambios en el
nivel de dolor y toxicidad de los opiodes y se ajustar la dosis de la medicacin para el
dolor episdico y persistente, como est indicado. El personal del centro del estudio
registrar los cambios en las dosis de medicacin para el dolor episdico y persistente
durante las visitas clnicas y contactos telefnicos en los documentos fuente del paciente
y en los eCRD.
En la seleccin, cada paciente recibir un diario en papel o una ayuda digital personal
(personal digital assistant, PDA) para el diario electrnico. Los pacientes deben
permanecer con el mismo tipo de diario durante todo el estudio.
Pueden incluirse los pacientes que estn hospitalizados o en cuidados paliativos siempre
que cumplan los criterios de inclusin, en cuyo caso, en lugar de los contactos telefnicos
el personal del centro puede valorar personalmente a los pacientes en las instituciones.
Se realizarn las evaluaciones finales de la visita doble ciego en el Visita 10 (Da 29).
Los pacientes que completen el periodo doble ciego sern seleccionados para iniciar el
periodo de extensin abierta, basndose en el criterio del investigador y de forma
coherente con la seguridad del paciente.
Los pacientes deberan ser capaces de leer y completar los instrumentos PRO por s
mismos. Los pacientes no deben recibir ninguna asistencia de nadie que les acompae
(amigos y familiares) ni de personal del centro en interpretar y responder las preguntas.
Sin embargo, si los pacientes son incapaces de leer o tienen alguna limitacin visual o
fsica que les dificulte leer o completar los cuestionarios, personal entrenado del centro
pueden leer las preguntas y las opciones de respuesta en alto exactamente como aparecen
en el diario electrnico o en la hoja de trabajo fuente y recoger las respuestas del
paciente.
Fin del Periodo / Retirada Prematura (Periodo de tratamiento doble ciego)

Los pacientes que se retiren del estudio pasarn las evaluaciones de retirada prematura/fin
del periodo de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que
sigue el resumen. Despus de finalizar el estudio, el investigador valorar la necesidad de
analgsicos del paciente con objeto de determinar las opciones apropiadas de alivio del
dolor.
9.1.4 Periodo de tratamiento doble ciego postratamiento (seguimiento final)

inicien el periodo de extensin abierto acudirn a las visitas postratamiento (seguimiento
final) de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el
resumen.

Los investigadores pueden contactar de nuevo con el paciente con objeto de obtener
informacin para determinar la seguridad de los pacientes o estado de supervivencia
(vase la seccin 16.2.3, Consentimiento Informado).
9.1.5 Periodo de extensin abierto

Los pacientes que completen el periodo doble ciego podrn participar en el periodo de
extensin abierto, basndose en el criterio del investigador y de forma coherente con la
seguridad del paciente. Los pacientes iniciarn el periodo de extensin abierto
inmediatamente despus de finalizar el periodo de tratamiento doble ciego. Las
valoraciones basales del periodo de extensin abierto sern las realizadas en el Da 29 de
la parte doble ciego. Las pacientes en edad frtil debern tener una prueba negativa de
embarazo -hCG en orina al finalizar el periodo de tratamiento doble ciego (da 29).
Una visita telefnica tendr lugar la Semana 5 y una visita telefnica clnica se lelvar a
cabo en la Semana 6 (3 das) para controlar la seguridad del paciente y documentar el
uso de opioides para el dolor episdico y persistente. Durante los contactos telefnicos, el
personal del centro del estudio preguntar por los acontecimientos adversos y la
medicacin concomitante. Los pacientes reportarn la intensidad promedio del dolor en
las ltimas 24 horas y la medicacin opiodie para el dolor episdico al personal del
centro. Se controlarn los cambios en el nivel de dolor y la toxicidad de los opioides, y se
harn ajustes en los analgsicos para el dolor persistente y episdico, de la forma
necesaria. El personal del centro del estudio registrar los cambios en la medicacin para
el dolor persistente y episdico durante las visitas clnicas y contactos telefnicos en los
documentos fuente y en los eCRD.
Despus de las primeras 4 semanas del periodo de extensin abierto, los pacientes
regresarn a las visitas clnicas cada 4 semanas (+/- das) durante el resto del periodo de
extensin abierta. Durante el periodo de extensin abierta, los pacientes continuarn su
tratamiento con JNJ-42160443 en una dosis de 9 mg en 0,9 mL administrados una vez
cada 4 semanas (+/- 7 das) hasta un mximo de 12 administraciones. Puede reducirse la
dosis s.c. de JNJ-42160443 en una etapa determinada durante el periodo de extensin
abierto, tal como se describe en la Seccin 6, Dosis y Administracin. Se permitir la
medicacin para el dolor episdico y puede ajustarse en el periodo de extensin abierto,
cuando est clnicamente indicado.
Fin del periodo / retirada prematura (periodo de extensin abierto)

Los pacientes que completen o se retiren del periodo de extensin abierto pasarn las
evaluaciones de retirada prematura / fin del periodo tal como se indica en la Tabla
Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. Despus de completar
el estudio, el investigador valorar la necesidad de analgsicos por el paciente para
determinar las opciones adecuadas para el alivio del dolor.
9.1.6 Periodo de extensin abierto posterior al tratamiento (seguimiento final)

Los pacientes que completen o se retiren del periodo de extensin abierta pasarn las
visitas final de fase/retirada prematura, postratamiento (seguimiento final) de acuerdo con
la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. La escala de
puntuacin numrica de valoraciones de dolor (peor, promedio, en este momento) ser

recogida en el diario en el centro de estudio en las visitas clnicas de fin de fase/retirada

prematura y postratamiento.
Los investigadores pueden contactar de nuevo con el paciente para obtener informacin
de seguimiento a largo plazo con objeto de determinar su estado de supervivencia o
seguridad (vase la seccin 16.2.3 Consentimiento informado).
9.2 Evaluaciones de Eficacia

Valoraciones diarias de dolor relacionado con el cncer
Los pacientes recogern diariamente las valoraciones del dolor ECN relacionado con el
cncer de cunto dolor siente ahora mismo del formulario BPI Short Form en 2
tiempos (entre las 7:00 a.m. y 10:00 a.m.y 7:00 p.m. y 10:00 p.m.), intensidad promedio
del dolor en las ltimas 24 horas y el peor dolor en las ltimas 24 horas del formulario
BPI Short Form una vez al da todas las noches en su diario , comenzando al menos 5
das antes de la aleatorizacin y a lo largo del periodo doble ciego.
Los pacientes debern recoger en su diario de las valoraciones del dolor diarias
relacionadas con el cncer de al menos 2 de 3 das durante el periodo de seleccin para
determinar las puntuaciones basales de intensidad promedio del dolor relacionado con el
cncer en las ltimas 24 horas antes de la aleatorizacin en el Da 1. El personal del
centro del estudio confirmar las puntuaciones basales intensidad promedio del dolor
relacionado con el cncer en las ltimas 24 horas como la puntuacin de intensidad del
dolor relacionando con el cncer promedio a lo largo de los 3 das previos a la
aleatorizacin, calculados por el diario. La puntuacin de intensidad del dolor promedio
basal relacionado con el cncer deber ser > 5 en la ECN de 11 puntos para que el
paciente sea idneo para la aleatorizacin en la entrada en el periodo de tratamiento doble
ciego.
Vase el Apndice 9 Escala de clasificacin numrica (ECN) y Valoraciones de dolor

relacionado con el cncer.
Dosis total de opioides (para el dolor persistente y episdico)

En todas las visitas (telefnicas y clnicas) se registrarn las dosis toda la medicacin para
el dolor episdico y persistente (incluso opioides) durante el tratamiento doble ciego y
periodo de extensin abierta. La dosis total de opioides (para el dolor episdico y
persistente) de pasar a miligramos de equivalentes de morfina al da (vase el apndice
5 Equivalentes de potencia equianalgsica).
Uso de opioides para dolor episdico

Los pacientes recogern el nmero de administraciones de opioides para el dolor
episdico en las ltimas 24 horas en su diario una vez al da todas las noches. En cada
ocasin en que el paciente recibe una administracin del medicamento para el dolor
episdico, se recoger la dosis y la hora de administracin en su diario. Vase el

Apndice 9 Escala de clasificacin numrica (ECN), Valoraciones de dolor relacionado

con el cncer.
El personal del centro del estudio registrar los cambios en la administracin de todos los
medicamentos para el dolor episdico y persistente (incluso opioides) durante los
contactos telefnicos o visitas clnicas en los documentos fuente del paciente y en el CRD
electrnico. Se evaluar la frecuencia de administracin de medicamentos para el dolor
episdico.
Valoraciones de dolor no relacionado con el cncer

Para explorar el efecto del tratamiento con JNJ-42160443 en el dolor no relacionado con
el cncer a los pacientes se les preguntar que valoren la intensidad de dolor de hasta 3
fuentes significativas de dolor no relacionado con el cncer (ej:, neuralgia posherptica
crnica, neuropata inducida por la quimioterapia, fracturas osteoporticas). En la visita
basal (Da 1), el investigador ayudar a determinar la fuente del dolor no relacionado con
el cncer y leer al paciente las preguntas sobre el dolor no relacionado con el cncer. El
paciente recoger la valoracin de la intensidad promedio de dolor no relacionado con el
cncer en las pasadas 24 horas usando una ECN de 11 puntos. El investigador recoger la
fuente del dolor no relacionado con el cncer y las valoraciones del paciente del dolor no
relacionado con el cncer en la hoja de trabajo fuente para la subsecuente entrada en el
cuaderno electrnico de recogida de datos (CRD). En las visitas de seguimiento el
paciente recoger su valoracin de intensidad promedio de dolor no relacionado con el
cncer de las Fuentes de dolor no relacionas con el cncer identificadas en la visita basal.
En el Apndice 10 se proporciona un ejemplo de la valoracin del dolor no relacionado
con el cncer ECN.
Brief Pain Inventory Short Form

El BPI Short Form incluye 4 cuestiones que valoran la intensidad del dolor (Pain
Intensity Subscales) y 7 cuestiones que valoran la intensidad con que el dolor ha
interferido en las actividades cotidianas (Pain Interference Subscales) (Cleeland 2008).
El BPI utiliza una ECN de 0 a 10 para cada tema.
Puesto que el dolor puede variar a lo largo del da, el BPI solicita la graduacin del dolor
en el momento en que se responde el cuestionario, en su mayor y menor intensidad en las
ltimas 24 horas, y en promedio. El BPI solicita tambin la graduacin de cunto dolor
interfiere con el humor, capacidad para caminar y otra actividad fsica, actividad laboral,
actividad social, relaciones con terceros, sueo, alivio del dolor y percepcin por el
paciente del origen del dolor. Existe tambin una cuestin adicional de la medida del
alivio del dolor. Se valora la intensidad del dolor en 4 cuestiones utilizando una ECN de
11 puntos de 0=ausencia de dolor a 10=el peor dolor que pueda imaginar. Como el dolor
puede variar durante el da, se clasifica la intensidad en el momento de completar el
cuestionario (ahora mismo), y su mxima y mnima intensidad, y promedio en el da
anterior. Las puntuaciones de las cuestiones de intensidad del dolor pueden notificarse de
forma individual o promediadas en una puntuacin de Subescala de Intensidad del Dolor.
Las cuestiones de interferencia del dolor se puntan por el paciente en una escala de 0=no
interfiere a 10=interfiere por completo. Esta subescala se punta habitualmente como la
media de los 7 temas de interferencia. Las puntuaciones de las Subescalas de

Interferencia del Dolor e Intensidad del Dolor oscilan de 0 a 10, en que mayores
puntuaciones indican mayor severidad/interferencia del dolor. En el Apndice 11 se
incluye un ejemplo del BPI Short Form.
Patient Global Impression of Change

El PGIC se mide por el paciente y se basa en la pregunta nica desde que comenc el
tratamiento del estudio, la intensidad del dolor general es utilizando una ECN de 7
puntos, en que 1=mejora muy significativa, 2=mejora significativa, 3=mejora mnima,
4=sin cambios, 5=empeoramiento mnimo, 6=empeoramiento importante,
7=empeoramiento muy importante.
Brief Fatigue Inventory Fatigue Severity Subscale

El BFI fue diseado para valorar la severidad y efecto de la fatiga sobre el
funcionamiento diario en pacientes con fatiga. El BFI contiene 9 cuestiones con opciones
de respuesta de una ECN de 11 puntos de 0=ausencia de fatiga a 10= la peor fatiga que
pueda imaginar, o de 0=no interfiere a 10=interfiere por completo. Las puntuaciones de
los cuestiones pueden promediarse para formar una escala general. Mayores puntuaciones
indican mayor disfuncin debido a la fatiga. Se utilizar la BFI Fatigue Severity Subscale
de BFI (3 cuestiones) para valorar los efectos de las mejoras en el alivio del dolor con
JNJ-42160443 sobre la severidad de la fatiga en este estudio. En el Apndice 14 se
incluye un ejemplo de BFI Fatigue Severity Subscale.
EurolQol EQ-5D
El EQ-5D determina 5 dimensiones del estado funcional contenidas en el instrumento:
movilidad, cuidado personal, actividades habituales, dolor/molestias y
ansiedad/depresin. Cada dimensin se clasifica por una nica pregunta en una escala
ordinal de 3 puntos (ausencia de problemas, algunos problemas, problemas extremos). Lo
realiza el propio paciente y precisa habitualmente de 2 a 5 minutos en completarse.
Puntuaciones mayores representan mejor salud. En el apndice 15 se proporciona un
ejemplo del EQ-5D.
9.2.1 Evaluaciones principales de eficacia

La evaluacin principal de eficacia es la intensidad promedio del dolor relacionado con el
cncer en las ltimas 24 horas, recogidas diariamente en el diario durante la fase de
tratamiento doble-ciego, utilizando una ECN de 11 puntos, en que 0=ausencia de dolor y
10=el peor dolor que pueda imaginar.
9.2.2 Evaluaciones secundarias de eficacia

Las evaluaciones secundarias de eficacia son:
Temas de interferencia e intensidad del dolor del BPI Short Form
PGIC

Tema cunto dolor sufre ahora mismo del BPI Short Form recogido diariamente en
diario del paciente
El dolor ms intenso en las ltimas 24 horas, tema de BPI Short Form recogido
diariamente en el diario del paciente
Uso total de opioides (para el dolor episdico y persistente)
Uso de analgsicos opioides para el dolor episdico.
9.2.3 Las evaluaciones exploratorias de eficacia

Intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas de un mximo de 3 fuentes
significativas de dolor no relacionado con el cncer.
BFI Fatigue Severity Subscale
EQ-5D
9.2.4 Criterios de eficacia

El objetivo principal de eficacia de este estudio es el cambio desde el periodo basal hasta
el final del periodo de tratamiento doble ciego en el promedio de la puntuacin de
intensidad del dolor relacionado con el cncer promediado a lo largo de los 3 das previos
a la aleatorizacin y a lo largo de los ltimos 7 das del periodo de tratamiento doble
ciego.
Los objetivos secundarios de eficacia son:
Cambio desde el periodo basal hasta el final del periodo de tratamiento doble ciego en
la intensidad semanal del dolor y puntuaciones de interferencia del formulario BPI
Short Form.
Resultados de PGIC en cada tiempo
Cambio promedio en las puntuaciones diarias cunto dolor sufre ahora mismo
desde el periodo basal (promediado a lo largo de los 3 das previos a la
aleatorizacin) hasta el final del periodo de tratamiento doble ciego (promediado a lo
largo de los 7 das previos al periodo de tratamiento doble ciego); las puntuaciones
promedio diarias de cunto dolor sufre ahora mismo se calculan como la media de
las 3 puntuaciones registradas en un da.
Cambio en las puntuaciones diarias de el dolor ms intenso en las ltimas 24 horas
desde el periodo basal (promediado a lo largo de los 3 das previos a la
aleatorizacin) hasta el final del periodo de tratamiento doble ciego (promediado a lo
largo de los ltimos 7 das del periodo de tratamiento doble ciego).
Cambio desde el periodo basal hasta la finalizacin del periodo de tratamiento doble
ciego en el uso de opioides total (para el dolor episdico y persistente), determinado
en equivalentes de miligramos de morfina diarios.
la frecuencia de administracin de opioides para el dolor episdico y persistente.
Las variables exploratorias de valoracin de eficacia son:

Cambio desde el periodo basal hasta el final del periodo doble ciego en la intensidad
promedio del dolor en las ltimas 24 horas por 3 fuentes significativas de dolor no
relacionado con el cncer.
las puntuaciones de la BFI Fatigue Severity Subescale.
Cambio desde el periodo basal hasta la finalizacin del periodo de tratamiento doble
ciego en las puntuaciones de las escalas EQ-5D
9.3 Evaluaciones Farmacocinticas

9.3.1 Obtencin y manejo de muestras
sricas de JNJ-42160443 para el anlisis PK de todos los pacientes en visitas
seleccionadas, de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que
sigue al resumen. Durante las visitas en las que la muestra deba dividirse en 3 alicuotas
de suero, se recogern 8.5 mL de muestra de sangre. Durante las visitas en las que la
muestra deba dividirse en 2 alcuotas de suero, se recogern 5.0 mL de sangre. Observar
que en las visitas en que est programada una inyeccin, se obtendrn las muestras de
suero antes de administrar la inyeccin. Se registrarn las fechas y horas exactas de la
extraccin de las muestras de sangre en el eCRD o formulario de solicitud del
laboratorio. En los pacientes que finalicen la participacin en el estudio se habrn
obtenido las muestras de la visita final en el momento de la finalizacin. El promotor, o
delegado, analizarn estas muestras manteniendo confidencial la identidad del paciente.
Algunos centros del estudio pueden no tener capacidad para obtener las muestras de
suero para los anlisis PK por motivos logsticos o administrativos.
Vanse en los Apndices 16, 17, y 18 ms datos relativos a la obtencin, manejo,
etiquetado y envo de las muestras biolgicas.
9.3.2 Procedimientos analticos

Se analizarn las muestras de suero para determinar las concentraciones de JNJ-
42160443 utilizando un mtodo de inmunoanlisis sensible, especfico y validado bajo la
supervisin del laboratorio bioanaltico del promotor.
9.3.3 Valores farmacocinticos

Se estimar CL/F y V/F utilizando un mtodo de modelo de efectos mixtos no lineal.
9.4 Evaluaciones de inmunogenicidad

Se obtendrn muestras de sangre venosa para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-
42160443 de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue
al resumen. Se utilizar una alcuota del suero de la misma muestra de sangre recogida
para el anlisis PK para rastrear anticuerpos frente a JNJ-42160443. Anticuerpos
neutralizantes frente a JNJ-42160443 se probarn en las muestras apropiadas.

Vanse los apndices 16, 17, y 18 para ms informacin relativa a la recogida,

etiquetado, manejo y envo de las muestras biolgicas.
9.5 Evaluaciones de biomarcadores

Se obtendrn muestras de sangre venosa (8.5 mL cada una) para el anlisis de
biomarcadores como los siguientes, pero no limitado a ellos: NGF, factor alfa de
necrosis tumoral (TNF-alfa), Interleukina-1 beta (IL-1 beta), Interleukina-6 (IL-6), y
protena quimiotctica de monocitos-1 (MCP-1), de acuerdo con la Tabla de tiempos y
procedimientos que sigue al resumen. Adems, se obtendrn muestras de sangre venosa
(5mL cada una) para anlisis de RNA de acuerdo con la Tabla de tiempos y
procedimientos que sigue al resumen. Si se recogen en la visita en la que se va a
administrar frmaco de estudio, la muestra de sangre se recoger antes de la
administracin del frmaco de estudio.
Ver Anexos 17, 18 y 19 para ms informacin en relacin a la recogida, manejo,

etiquetado y envo de muestras biolgicas.
9.6 Evaluaciones Farmacogenmicas

No se recogern muestras de sangre para el anlisis farmacogenmico.
9.7 Evaluaciones de Seguridad

En la seccin 11.8 se incluyen datos relativos al DMC y reglas de parada.
Todas las anomalas clnicamente significativas que persistan al final del estudio sern
mantenidas en observacin por el investigador hasta su resolucin o hasta que se alcance
una situacin estable.
El estudio incluir las evaluaciones siguientes de seguridad y tolerabilidad de acuerdo
con los tiempos indicados en la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos.
Acontecimientos adversos
El paciente informar los acontecimientos adversos (o un cuidador, sustituto en los casos
correspondientes) durante el estudio. El investigador mantendr en observacin los
acontecimientos adversos tal como se especifica en la Seccin 12, Informe de los
acontecimientos adversos.
Evaluaciones de la zona de inyeccin

El paciente y el investigador evaluarn la zona de inyeccin de acuerdo con la Tabla

Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen.
El paciente graduar si sufre dolor en ese momento en la zona de inyeccin en una ECN
de 11 puntos. El paciente graduar la intensidad del dolor, de 0=ausencia de dolor a
10=el peor dolor que se pueda imaginar. Se registrar la evaluacin del paciente en el
diario. Se realizar la evaluacin del paciente antes de la del investigador.
El investigador indicar la zona de inyeccin (abdomen superior izquierdo o derecho,
abdomen inferior izquierdo o derecho o muslo izquierdo o derecho) y evaluar la zona en
las categoras de enrojecimiento, dolor, hinchazn e induracin. Se registrar la
evaluacin en el eCRD utilizando una escala de clasificacin de 0 a 3, en que 0=ausente,
1=leve, 2=moderado y 3=severo. Se notificar la puntuacin (0 a 3) en cada una de las 4
categoras.
En el Apndice 21 se proporciona un ejemplo de las evaluaciones de la zona de
inyeccin por el paciente e investigador.
El dolor, hinchazn, enrojecimiento e induracin en la zona de inyeccin se consideran
acontecimientos adversos y el personal del centro del estudio los registrar en el eCRD.
Anlisis de laboratorio clnico

Se obtendrn muestras de sangre para los anlisis de bioqumica srica y hematologa, y
una muestra de orina aleatoria para el anlisis de sangre. El investigador revisar los
informes de laboratorio, documentar esta revisin y registrar los cambios de inters
clnico que se observen durante el estudio en la seccin de acontecimientos adversos del
eCRD. El laboratorio central realizar las pruebas siguientes:

Pruebas de hematologa
-hemoglobina -recuento de plaquetas
- hematocrito - frmula leucoctica con diferencial
-recuento de eritrocitos (informado como valores % y valores
absolutos)
Pruebas de bioqumica srica
-sodio -bilirrubina totala
-potasio -bilirrubina directa
-cloruro -fosfatasa alcalinaa
-bicarbonato -creatina fosfoquinasa (CPK)
-nitrgeno ureico en sangre (BUN) -cido lctico deshidrogenasa (LDH)
-creatininaa -cido rico
-glucosa -calcio
-aspartato aminotransferasa (AST)a -fosfato
-alanina aminotransferasa (ALT)a -albmina
-gamma-glutamiltransferasa (GGT) -protenas totales
-colesterol
a
Si el resultado del anlisis es anmalo y clnicamente significativo, se debe repetir el anlisis.
Anlisis de orina
Tira reactiva Sedimento (si el resultado de la tira
-densidad reactiva es anmalo)
-pH -RBCs
-glucosa -WBCs
-protena -clulas epiteliales
-sangre -cristales
-cetonas -cilindros
-bilirrubina -bacterias
-urobilingeno
-nitrito
-leucocito esterasa
Si el resultado de la tira reactiva es anmalo, se utilizar la citometra de flujo para medir el sedimento.
En caso de no coincidencia entre los resultados de la tira reactiva y los de la citometra de flujo, se
examinar el sedimento microscpicamente.
Prueba de embarazo srica o en orina slo en las mujeres en edad frtil de acuerdo
con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. El
mtodo(s) de contracepcin utilizado por cada paciente o su pareja debe estar
documentado en la seleccin y antes de cada administracin de dosis.
Electrocardiograma
Se registrar un ECG de 12 derivaciones en los tiempos indicados en la Tabla Resumen
de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. El registro incluir un mnimo
de 5 latidos. El registro electrnico ser reenviado al complejo central de ECG para
evaluacin. El proveedor de ECG transferir los datos al promotor o persona delegada.
Un informe de la recogida del ECG se archivar con los documentos fuente del paciente.

Constantes vitales
Se determinar la temperatura bucal, pulso, frecuencia respiratoria y tensin arterial de
acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen.
Se determinarn la tensin arterial y pulso despus de que el paciente haya descansado en
sedestacin durante 5 minutos. En los pacientes con compromiso significativo de la
funcin pulmonar se determinar la SpO2 en la seleccin como parte de las constantes
vitales para determinar la idoneidad para el estudio (vase la seccin 4.3, Criterios de
Exclusin, para el criterio de exclusin de SpO2).
Presin sangunea (Supina y de pie)

Se obtendrn medidas de presin sangunea en la visita de seleccin (supina tras 5
minutos y de pie tras 30 segundos y 3 minutos) Las medidas se deben obtener por lo
menos 3 despus de una comida en una habitacin tranquila. Se les pedir a los pacientes
que vacen su vejiga antes de obtener las medidas. Un manguito del tamao apropiado
debe ser colocado alrededor de la parte superior del brazo derecho (se puede utilizar el
brazo izquierdo si el derecho no est disponible) y se recoger la presin sangunea
sistlica y diastlica despus de que el paciente haya estado en posicin supina durante 5
minutos. Se le pedir al paciente que permanezca de pie, con el antebrazo relajado y
sostenido a la altura del corazn. La medida de presin sangunea se repetir pasados 30
segundos y 3 minutos de pie. El personal del centro preguntar sobre cualquier sensacin
de vrtigo, mareo o desvanecimiento durante el proceso de pie. Mientras que el sujeto
est de pie el personal del estudio no debe dejarle solo.
Exploracin fsica, Peso Corporal y Altura

La exploracin fsica, peso corporal y altura, se realizarn de acuerdo con la Tabla
Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. Las anomalas
clnicamente significativas nuevas o empeoradas sern documentadas como eventos
adversos y sern mantenidas en observacin por el investigador hasta la resolucin o
hasta que se alcance un estado estable.
Exploracin neurolgica completa

Un neurlogo realizar un examen neurolgico completo en la visita de seleccin.
Exploracin neurolgica Breve

El investigador o un colaborador cualificado realizar una exploracin neurolgica
abreviada de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue
el resumen. El examen neurolgico breve evaluar 2 nervios craneales a travs de 12,
fuerza motora de extremidades superiores e inferiores, sensacin a roces ligeros en
extremidades superiores e inferiores, reflejos de tendones y coordinacin. Se consultar
con un neurlogo, antes de la siguiente administracin de frmaco de estudio

programada, en caso de sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el

tratamiento, nuevos o con empeoramiento, a juicio del investigador.
Evaluaciones neurolgicas
El investigador o un colaborador cualificado realizar las evaluaciones neurolgicas
siguientes de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue
el resumen.
Total Neuropathy Score-Nurse
Se utilizar TNSn para puntuar los sntomas y signos neurolgicos, y facilitar el control
longitudinal. Se incluyen las entrevistas de pacientes dirigidas a los sntomas
autonmicos, motores o sensoriales emergentes durante el tratamiento, y la evaluacin
neurolgica y pruebas sensoriales cuantitativas para identificar los signos del deterioro
motor o sensorial emergente durante el tratamiento. En el Apndice 1 se proporciona un
ejemplo de puntuacin TNSn.
Mini Mental State Examination
El MMSE es un instrumento de seleccin que se utiliza para valorar el estado mental y se
ha validado y se utiliza de forma generalizada en la prctica clnica y en la investigacin.
Se compone de 11 temas que prueban 5 reas de funcin cognitiva: orientacin, registro,
atencin y clculo, memoria y lenguaje (Folstein 1975). La puntuacin mxima es 30 y
una puntuacin de 23 o inferior se considera indicativa de deterioro cognitivo. El MMSE
precisa aproximadamente 5 a 10 minutos para administrarse. Se requiere una puntuacin
de > 24 en MMSE en la seleccin para participar en el estudio. En el Apndice 2 se
proporciona un ejemplo de MMSE.
Valoracin neurolgica
Los pacientes que sufren sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el
tratamiento, nuevos o con empeoramiento, de acuerdo con el criterio del investigador,
pasarn una valoracin neurolgica por un neurlogo antes de la siguiente administracin
de frmaco de estudio programada. Esto incluye cualquiera de los acontecimientos
siguientes:
Pacientes que notifican espontneamente un acontecimiento adverso neurolgico que
es nuevo o representa un empeoramiento de una afeccin neurolgica en curso y/o, de
acuerdo con el criterio del investigador, justifica una evaluacin posterior.
Pacientes que presentan sntomas y signos neurolgicos nuevos o empeorados que
conducen a un aumento en cualquier subescala TNSn en 2 o ms puntos o a un
basal.
Para ms datos, vase el Apndice 3, Directrices de tratamiento de los pacientes que
sufren sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el tratamiento.

Adicionalmente, el neurlogo graduar las neuropatas utilizando el Apndice 4.

Criterios comunes de terminologa modificados en acontecimientos adversos
neuropticos.
10 RETIRADA / FINALIZACIN DEL PACIENTE
10.1 Finalizacin
Se considera que un paciente ha completado el periodo de tratamiento doble ciego del
estudio en caso de que haya completado todas las valoraciones hasta e incluyendo la
ltima visita del periodo doble ciego del estudio (es decir, Da 29). Se considerar que un
paciente ha completado la extensin abierta en caso de que haya completado todas las
valoraciones hasta e incluyendo la ltima visita del periodo de extensin abierto (es decir,
Semana 52). Los pacientes que se retiren prematuramente del estudio debido a falta de
eficacia se considerarn que no han completado el estudio. Los pacientes que suspendan
prematuramente el tratamiento del estudio por cualquier motivo antes de la finalizacin
del periodo de tratamiento doble ciego no se considerar que han completado el estudio.
10.2 Retirada del Estudio

Se retirar a un paciente del estudio (durante el tratamiento doble ciego o periodo de
extensin abierto) por cualquiera de los motivos siguientes:
Prdida para el seguimiento
Muerte
Retirada del consentimiento
Falta de eficacia, basndose en el criterio del investigador
El investigador considera que por motivos de seguridad (ej., acontecimientos
adversos) la mejor opcin para el paciente es la suspensin del tratamiento.
El paciente requiere radioterapia en las zonas cerebral o espinal en el transcurso del
estudio.
La paciente se queda embarazada
El promotor discontinua el estudio
Si un paciente suspende el tratamiento antes de los periodos de tratamiento abierto o
doble ciego, se obtendrn las valoraciones de fin del periodo o retirada prematura y de
seguimiento final.
Si el paciente suspende 3 administraciones de dosis consecutivas del frmaco del estudio,
se le retirar del mismo.
En caso de que un paciente sea prdida de seguimiento, el personal del centro del estudio
pondr todos los medios para contactar con el paciente y determinar el motivo de la
suspensin/retirada. Debern documentarse las medidas adoptadas para el seguimiento.
Cuando un paciente se retira antes de completar el estudio, se documentar el motivo de
la retirada en el eCRD y en los documentos fuente. El frmaco del estudio asignado al
paciente que se retira no puede asignarse a otro paciente. No se reemplazar a los
pacientes que se retiran.

11 MTODOS ESTADSTICOS
11.1 Informacin del Paciente

Se proporcionarn listados y resmenes de todos los pacientes que hayan recibido al
menos 1 dosis del frmaco del estudio y tengan al menos 1 evaluacin de seguridad o
eficacia.
11.2 Anlisis de Eficacia

El anlisis principal de eficacia se basar en la poblacin de anlisis con intencin de
tratar, con inclusin de todos los pacientes aleatorizados que han recibido una dosis de
JNJ-42160443 o placebo, y tienen al menos una valoracin de intensidad del dolor
relacionado con el cncer en la fase de tratamiento doble-ciego.
Se analizar la variable principal de valoracin de eficacia basndose en el anlisis del
modelo de covarianza (ANCOVA) con el tratamiento y el estado de las metstasis seas
(presencia o ausencia) como factores y la puntuacin basal de intensidad promedio de
dolor relacionado con el cncer como covariable. Se probarn las comparaciones entre
tratamientos de los grupos de JNJ-42160443 y placebo en un nivel de significacin
bilateral de 0,05. Se analizarn las variables secundarias de valoracin definidas como un
cambio desde el periodo basal por el mismo modelo ANCOVA, con el correspondiente
valor basal como una covariable. No se harn ajustes de comparaciones mltiples para
ninguna de las comparaciones secundarias de eficacia.
Se proporcionarn datos estadsticos descriptivos por grupo de tratamiento de todas las
variables de valoracin de eficacia. Los datos estadsticos descriptivos de las
determinaciones continuas incluirn las medias, medianas, desviaciones estndar e
intervalos, mientras que los datos categricos se agruparn utilizando porcentajes y
recuentos de frecuencia.
11.3 Determinacin del Tamao Muestral

Para la determinacin del tamao muestral, una diferencia en el tratamiento con placebo
comparado con JNJ-42160443 de 1,75 en el cambio desde el periodo basal en la
puntuacin de intensidad del dolor promedio relacionado con el cncer se considera de
importancia clnica (Farrar 2001). La desviacin estndar de cada grupo de tratamiento se
supone de 2,5. Debido a la falta de estudios previos con JNJ-42160443 que determinen la
puntuacin promedio de intensidad del dolor, la suposicin de la desviacin estndar se
bas en el estudio de hidromorfona DO-118 (CSR DO-118 2006) que compar los
perfiles de eficacia analgsica de hidromorfona de liberacin inmediata (IR) y las
formulaciones de liberacin lenta (SR) con los de morfina IR y SR despus de 12 a 24
das en pacientes con dolor relacionado con el cncer. La desviacin estndar de la
puntuacin de intensidad del dolor promedio en la variable de valoracin fue de
aproximadamente 2,1 en cada uno de los dos grupos de tratamiento, de forma que la
desviacin estndar supuesta de 2,5 se considera adecuada para el cambio desde la
evaluacin basal.
Como los pacientes se asignarn aleatoriamente en una proporcin 2:1 a recibir JNJ-
42160443 o placebo, son necesarios tamaos de grupos de tratamiento de 48 y 24
pacientes en los grupos de JNJ-42160443 y placebo, respectivamente, para detectar la
diferencia de tratamiento supuesta con una potencia de 78,9% y una tasa de error tipo I de

0,05, utilizando una prueba de la t de dos muestras y bilateral. Suponiendo una tasa de
abandono del 20% en cada grupo, el tamao muestral total en este estudio es de
aproximadamente 90 pacientes (60 pacientes en el grupo de JNJ-42160443 y 30 en el
grupo de placebo).
11.4 Anlisis de Farmacologa Clnica

Se mencionarn los datos de todos los pacientes en los que se dispone de las
concentraciones sricas. Todas las concentraciones inferiores a la concentracin inferior
cuantificable del ensayo o datos perdidos se etiquetarn como tales en los listados de
datos de concentracin. Las concentraciones por debajo de la concentracin inferior
cuantificable del ensayo se tratarn como cero en los datos estadsticos resumidos. Todos
los pacientes y muestras excluidas de los anlisis se documentarn con claridad en el
informe del estudio.
Se calcularn datos estadsticos descriptivos, tales como media aritmtica, desviacin
estndar, coeficiente de variacin, media geomtrica, mediana, mnimo y mximo para
las concentraciones sricas de JNJ-42160443 en cada tiempo de obtencin de muestras.
Se proporcionarn concentraciones JNJ-42160443 sricas individuales.
Se realizarn anlisis PK de la poblacin de los datos de concentracin srica de JNJ-
42160443 frente al tiempo utilizando modelos de efectos mixtos no lineales. Los datos
pueden combinarse con los de los estudios fase 1 para apoyar el modelo estructural
correspondiente. Se probarn las caractersticas disponibles del paciente (demogrficas,
variables de laboratorio) como posibles covariables que afectan los estimados de las
variables PK. Se darn datos en un plan de anlisis PK de la poblacin y se presentarn
los resultados de los anlisis PK de la poblacin en un informe independiente.
La incidencia de anticuerpos frente JNJ-42160443 ser resumida.
11.5 Anlisis Farmacogenmicos
NO SE RECOGERN MUESTRAS DE SANGRE PARA EL ANLISIS FARMACOGENMICO.
11.6 Anlisis de Seguridad
Los anlisis de seguridad se basarn en la poblacin de anlisis de seguridad, incluyendo

los pacientes asignados aleatoriamente que han recibido al menos 1 dosis de JNJ-
42160443 o placebo.
Acontecimientos adversos
Los trminos originales utilizados por los investigadores en el CRD para identificar los
acontecimientos adversos se codificaran utilizando el Medical Dictionary for Regulatory
Activities (MedDRA). Se incluirn en el anlisis todos los acontecimientos adversos
informados con inicio durante el periodo de tratamiento (es decir, acontecimientos
adversos emergentes durante el tratamiento). Para cada uno de los acontecimientos
adversos se agrupar por grupo de tratamiento el porcentaje de pacientes que
experimentan al menos una vez el acontecimiento dado.
Se prestar atencin especial a los pacientes que mueren, se retiran del tratamiento debido
a un acontecimiento adverso, o experimentan un acontecimiento adverso severo o grave
(ej. Pueden proporcionarse resmenes, listados y descripciones, como sea adecuado).

Reacciones en la zona de inyeccin

Se agrupar el nmero y proporcin de investigadores y pacientes que informan dolor,
enrojecimiento, hinchazn e induracin en la zona en que se aplica la inyeccin durante
el periodo de tratamiento doble ciego y las primeras 4 semanas del periodo de extensin
abierta.
Anlisis de laboratorio clnico
Se agruparn los datos de laboratorio segn el tipo de anlisis. Se utilizarn los rangos de
referencia y resultados considerablemente anmalos (especificados en el Plan de Anlisis
Estadstico) en el resumen de los datos de laboratorio. Se calcularn datos estadsticos
descriptivos para cada analito de laboratorio en el periodo basal y en cada tiempo
programado. Se presentarn los cambios en los resultados basales en tabulaciones
cruzadas pre- comparado con postratamiento (con clases para valores por debajo, dentro
y por encima de los rangos normales). Se proporcionar un listado de pacientes con
valores de laboratorio considerablemente anmalos.
Constantes vitales
Se agruparn los datos estadsticos descriptivos de temperatura, pulso, frecuencia
respiratoria y tensin arterial (sistlica y diastlica) en decbito supino, y los cambios
con respecto al valor basal. Se agrupar el porcentaje de pacientes con valores fuera de
los lmites importantes clnicamente.
Exploraciones fsicas y neurolgicas

Se agruparn los cambios clnicamente significativos con respecto al valor basal.
Evaluaciones neurolgicas (TNSn, MMSE)
Se agruparn los cambios clnicamente significativos con respecto al valor basal.
11.7 Anlisis Intermedio

Se podr realizar un anlisis intermedio abierto por un grupo estadstico independiente,
de que 50 pacientes completen el periodo de tratamiento doble ciego. El grupo
estadstico seguir un plan de anlisis pre-especificado que se establecer antes del
anlisis intermedio. Adems, se desarrollaran los procedimientos para asegurar el
mantenimiento del doble ciego a nivel del sujeto para las partes fuera de este grupo
estadstico independiente. Las recomendaciones basadas en el anlisis intermedio
incluirn aumentar el tamao de muestra o parar el estudio debido a la inutilidad.
11.8 Comit de Monitorizacin de Datos (DMC) independiente y Reglas de Parada

Se constituir un DMC independiente para controlar los datos de seguridad abiertos de
una forma continua con objeto de hacer seguimiento de la seguridad de los pacientes
incluidos en este estudio, y en otros estudios del programa de desarrollo clnico. El
comit se reunir con periodicidad aproximadamente cuatrimestral o con ms frecuencia
en los casos necesarios. El DMC har recomendaciones relativas a la continuacin de este
y otros estudios. Los detalles se proporcionarn en unos estatutos del DMC por separado.

El DMC se compondr de al menos un experto mdico en el rea teraputica

correspondiente (inclusive dolor y neurologa) y al menos un estadstico.
Las responsabilidades del DMC, autoridades y procedimientos se documentarn en sus
estatutos.
El DMC incluir tambin 3 asesores sin voto con experiencia clnica en oncologa. Estos
asesores revisarn toda la informacin clnica relevante para cada evento de inters para
este estudio y proporcionarn recomendaciones al DMC de si el evento de inters est
relacionado o no con el frmaco de estudio. Estos 3 asesores oncolgicos sin voto, no
tendrn otra funcin en el DMC excepto aconsejar en la relacin entre eventos de inters
y el frmaco de estudio. Sus hallazgos y recomendaciones para cada evento de inters
sern documentados. La determinacin final de la relacin con el frmaco de estudio se
har por el DMC basndose en las recomendaciones de los asesores y observaciones de
seguridad de otros estudios en el programa de desarrollo clnico.
Las responsabilidades, autoridades y procedimientos de los asesores sin voto se
documentarn en los estatutos del DMC.
Reglas de parada
Parando el estudio
El estudio se parar si se cumple cualquiera de los siguientes supuestos mientras se est
con el frmaco activo (ver ms abajo la definicin de eventos de inters):
Se observa una muerte mientras est con frmaco active y los eventos de inters
son valorados por el DMC como relacionados con JNJ-42160443 (ver ms abajo
Revisin continua de seguridad), o
Tres o ms pacientes con signos y sntomas neurolgicos que conllevan a
discontinuar de la administracin de frmaco de estudio y los eventos de inters
son valorados por el DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
Diez o ms pacientes con sntomas y signos neurolgicos que conllevan a
discontinuar de la administracin de frmaco de estudio y los eventos de inters
son valorados por el DMC como con poca informacin para determinar una
relacin clara con JNJ-42160443, o
Tres o ms pacientes con hipotensin prolongada y los eventos de inters son
valorados por el DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
Tres o ms pacientes con bradicardia sintomtica y los eventos de inters son
valorados por el DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
Tres o ms pacientes con fallo heptico los eventos de inters son valorados por el
DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
Tres o ms pacientes con fallo renal agudo los eventos de inters son valorados
por el DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
En cualquier momento durante el estudio, el DMC puede recomendar, o el
promotor puede decidir parar el estudio basndose en los datos de seguridad

observados incluyendo todos los eventos de inters, incluso si no se ha cumplido

ninguno de los anteriores supuestos.
Revisin continua de Seguridad
El equipo del estudio del promotor revisar continuamente todos los datos de seguridad
ciegos, incluidos los eventos adversos, signos vitales, medicaciones concomitantes, ECGs
de 12 derivaciones, y resultados de anlisis clnicos de laboratorio.
El DMC revisar los eventos adversos abiertos y los eventos de inters cada 2 meses. El
DMC se reunir cada 4 meses para revisar todos los datos abiertos de seguridad de este
estudio y de otros estudios en el programa de desarrollo clnico.
Puede ser acordada una reunin ad hoc por el promotor o el presidente del DMC en
cualquier momento entre las reuniones programadas regularmente, si est justificado por
seales de seguridad emergentes, si cualquiera de los anteriores supuestos se cumple, o
por cualquier otra razn.
Adems de conocer un evento de inters (para definiciones ver ms abajo, Eventos de

Inters), el promotor debe notificarlo al grupo de revisin estadstica del DMC.
El grupo de revisin estadstica del DMC es responsable de referir todos los eventos de
inters a los asesores de oncologa del DMC para su revisin. Los asesores del DMC
deben proporcionar al grupo de revisin estadstica del DMC su valoracin (relacionado
con el frmaco de estudio, no relacionado con el frmaco de estudio, relacin poco clara
debido a informacin insuficiente), en 4 das desde la notificacin de promotor para
eventos de inters fatales, y 10 das desde la notificacin del promotor para eventos de
inters no fatales.
Slo los eventos de inters que el DMC haya evaluado como relacionados con JNJ-
42160443 aplicarn para las reglas de parada.
Slo los eventos de inters con inicio 120 das despus de la administracin de una dosis
de JNJ-42160443 aplicarn para las reglas de parada.
El grupo de revisin estadstica del DMC llevar la cuenta no ciega de eventos de inters
y es responsable de notificarle al presidente del DMC cualquier lmite inminente. El
grupo de revisin estadstica del DMC notificar inmediatamente al presidente del DMC
cualquier evento de inters valorado por los asesores como relacionado con el frmaco de
estudio en una base continua.

Exceptuando tiempos preespecificados de anlisis (final de la fase de eficacia doble-ciego

de 4 semanas en todos los sujetos), el promotor no tendr acceso a los datos de seguridad
abiertos durante el transcurso del estudio.
Tanto en las reuniones programadas regularmente como las reuniones ad hoc, el DMC
revisar todos los datos de seguridad relevantes, incluyendo todos los eventos de inters
reportados y la valoracin de relacin del investigador y los asesores, y determinar la
valoracin final de relacin para cada evento de inters.
Tanto en las reuniones programadas regularmente como las reuniones ad hoc, el DMC
puede recomendarle al promotor parar el estudio, continuar el estudio con
modificaciones, o continuar el estudio sin modificaciones.
El DMC puede tambin recomendar modificar las reglas de parada, basndose en la

relacin beneficio/riesgo.
El DMC revisar los datos de seguridad abiertos de todos los estudios en el programa de
desarrollo clnico y pueden recomendar la parada del estudio basada en observaciones de
otros estudios.
Si ocurre un evento de inters, el investigador debe valorar si el evento de inters puede

estar relacionado con la progresin natural de la enfermedad subyacente u otra causa
claramente definida. Por ejemplo, si el sujeto muere a causa de la progresin del cncer,
tiene fallo renal o heptico a causa de una metstasis renal o hepatica, eventos de de
desarrollo neurosensorial debido a neurotoxicidad acumulada por quimioterapia, o el
paciente era pasajero en un accidente de coche fatal, estos eventos deben ser valorados
como relacin improbable con el frmaco de estudio. El comit de arbitraje y el DMC
revisar todos los eventos de inters con independencia de la valoracin del investigador
de relacin. Se debe discontinuar la administracin de frmaco para cualquier paciente si
el investigador valora el evento de inters como relacionado con JNJ-42160443.
Eventos de Inters
Las siguientes definiciones se usarn para definir eventos especficos de inters.
Sntomas y Signos Neurolgicos Emergentes durante el Tratamiento que resultan

en la discontinuacin del tratamiento, tal y como se resumen el Apndice 3.
Hipotensin emergente durante el tratamiento que requiera terapia prolongada por
ms de 24 horas.
Bradicardia sintomtica emergente durante el tratamiento que resulten en
hospitalizacin.
Fallo heptico, definido como:

Aumento de AST o ALT 5 veces el ULN (Criterios comunes de terminologa

modificados en acontecimientos adversos neuropticos, Grado 3) si el valor basal
de AST o ALT es que el ULN
Aumento de AST o ALT 3 veces el valor basal AST o ALT, si AST o ALT es
que el ULN
Fallo Renal Agudo, incluyendo:
Fallo renal Agudo que requiera dilisis crnica (Criterios comunes de
terminologa modificados en acontecimientos adversos neuropticos Grado 4), o
Incremento en la creatinina srica 3 veces el valor basal de creatinina srica.
Cualquier otro evento adverso grave.
12 NOTIFICACIN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS

Los informes puntuales, exactos y completos, y los anlisis de informacin de seguridad
de los estudios clnicos son cruciales para la proteccin de pacientes, investigadores y el
promotor, y son obligatorios segn las autoridades sanitarias de todo el mundo. El
promotor ha establecido unos Procedimientos Normalizados de Trabajo en conformidad
con las normas reguladoras en todo el mundo para asegurar la comunicacin adecuada de
los datos de seguridad. Todos los estudios clnicos realizados por el promotor o sus
afiliados se regirn de acuerdo con dichos procedimientos.
12.1 Definiciones
12.1.1 Definiciones y clasificaciones de los acontecimientos adversos
Acontecimiento adverso
Un AA es cualquier incidencia mdica perjudicial que aparece en un paciente participante
en un estudio clnico tratado con un producto farmacutico (en investigacin o no). Un
AA no tiene necesariamente relacin causal con el tratamiento. Un AA, por tanto, puede
ser cualquier signo (incluso un dato analtico anmalo), sntoma o enfermedad asociada
cronolgicamente con el uso de un medicamento (en investigacin o no) desfavorable y
no previsto, tenga relacin o no con el medicamento (en investigacin o no) (Definicin
de la Conferencia Internacional de Armonizacin [ICH]).
Esto incluye cualquier acontecimiento de nueva aparicin o un agravamiento en
severidad o frecuencia a partir del estado basal, as como cualquier resultado anormal de
los procedimientos diagnsticos, incluso anomalas analticas.
Nota: El promotor recopilar los AA desde la firma del consentimiento informado (Vase
la Seccin 12.2.1 Todos los acontecimientos adversos en el momento del registro del
ltimo acontecimiento adverso).
Acontecimiento adverso grave
Un acontecimiento adverso grave se define en la ICH como cualquier suceso mdico
perjudicial que cumple los siguientes requisitos en cualquier dosis:
Causa la muerte
Es amenazante para la vida

(El paciente estuvo en riesgo de muerte en el momento del acontecimiento. No se refiere

a un acontecimiento que podra haber causado la muerte si hubiera sido ms grave).
Requiere el ingreso hospitalario o prolongacin del mismo.
Causa una incapacidad o minusvala persistente o significativa, o
Causa una anomala congnita o defecto de nacimiento en la descendencia del
paciente
Nota: Se aplicar el criterio mdico y cientfico para decidir si es adecuada la notificacin

inmediata en otras situaciones, distintas a las descritas anteriormente. Por ejemplo,
acontecimientos mdicos importantes que no sean inmediatamente amenazantes para la
vida ni causen la muerte u hospitalizacin pero que pueden poner en peligro al sujeto o
pueden requerir intervencin para prevenir alguno de los resultados enumerados en la
definicin anterior (Ejemplo: la sospecha de transmisin de un agente infeccioso por un
producto mdico est considerado un acontecimiento adverso grave.) Cualquier AA se
considerar grave si est asociado a signos o sntomas clnicos que, segn el investigador,
tengan un efecto clnico importante.
Acontecimiento adverso no mencionado (inesperado)/Informacin de seguridad de

referencia
Un acontecimiento adverso no mencionado es el que tiene una naturaleza o severidad no
coherente con la informacin aplicable de seguridad de referencia del producto. Para un
producto en investigacin, la posibilidad de que se presente un acontecimiento adverso se
determinar segn se mencione o no en el Manual del Investigador.
Asociado con el uso del producto

Un acontecimiento adverso se considera asociado con el uso de un medicamento en caso
de que la atribucin sea posible, probable o muy probable segn las definiciones
mencionadas en la Seccin 12.1.2.
12.1.2 Definiciones de atribucin
No relacionado
Un AA que no est relacionado con el uso del frmaco.
Dudoso
Un AA para el que es ms probable una explicacin alternativa, p.j., frmaco(s)
concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s), o si la relacin cronolgica sugiere
que no es probable una relacin causal.
Posible
Un AA que puede ser debido al uso del frmaco. No es concluyente una explicacin
alternativa, p.j., frmaco(s) concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s). La relacin
cronolgica es razonable, por lo tanto no puede excluirse la relacin causal.
Probable
Un AA que podra deberse al uso del frmaco. La relacin cronolgica as lo indica (p.j.,
confirmado por suspensin del tratamiento). Es menos probable una explicacin
alternativa, p.j., frmaco(s) concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s).
Muy Probable

Un AA que se menciona como una posible reaccin adversa y no puede explicarse

razonablemente por una causa alternativa, p.j., frmaco(s) concomitante(s),
enfermedad(es) concomitante(s). La relacin cronolgica es muy indicativa (ej. se
confirma por exposicin y suspensin del frmaco).
12.1.3 Criterios de severidad
Se har una valoracin del grado de severidad utilizando las siguientes categoras:
Leve: Se perciben los sntomas pero se toleran con facilidad causando molestias mnimas
y sin interferir en las actividades cotidianas.
Moderado: Se observan molestias suficientes para causar interferencia con las
actividades normales
Severo: Molestias extremas que causan un deterioro significativo en las funciones o
incapacidad. Los pacientes no pueden realizar las actividades cotidianas.
El investigador usar el criterio clnico para valorar la intensidad de los acontecimientos
no experimentados directamente por los pacientes (ej. anomalas de laboratorio).
12.2 Procedimientos
12.2.1 Todos los acontecimientos adversos
Se informarn todos los acontecimientos adversos, graves o no, desde el momento de la
firma y fecha del formulario de consentimiento informado hasta 30 das despus de
completar el ltimo procedimiento relacionado con el estudio, incluyendo la visita
postratamiento (seguimiento), (puede incluir el contacto para el seguimiento de
seguridad). Los acontecimientos adversos graves, incluso los informados
espontneamente al investigador en los 30 das siguientes a la ltima administracin del
frmaco del estudio se informarn utilizando el Formulario de Acontecimientos Adversos
Graves. El promotor evaluar la informacin de seguridad que el investigador informe
espontneamente despus del periodo especificado en el protocolo.
Todos los acontecimientos que cumplan la definicin de un acontecimiento adverso
grave se informarn como acontecimientos adversos graves, con independencia de que
procedan de valoraciones especificadas en el protocolo. Todos los acontecimientos
adversos, con independencia de su gravedad, severidad o relacin supuesta con el
tratamiento del estudio se registrarn utilizando terminologa mdica en la
documentacin fuente y en el eCRD. En los casos en que sea posible, se especificar el
diagnstico cuando lo signos y sntomas se deban a una causa comn (ej tos, secrecin
nasal, estornudos, inflamacin de garganta y congestin de cabeza se comunicarn como
infeccin de las vas respiratorias altas). Los investigadores deben registrar en el eCRD
su criterio con respecto a la relacin entre el acontecimiento adverso y el tratamiento del
estudio. Se registrarn en los documentos fuente del sujeto todas las medidas requeridas
para el tratamiento del AA, y se notificarn segn las instrucciones del promotor.
El promotor asume la responsabilidad de la comunicacin adecuada de los AA a las
autoridades sanitarias. El promotor tambin comunicar al investigador todos los AAG
que no estn listados y se asocien al uso del frmaco (inesperados). El investigador (o el
promotor cuando sea necesario) deber comunicar estos acontecimientos al CEIC que
aprob el protocolo, a no ser que el CEIC establezca otro criterio.
Los pacientes (o sus representantes en los casos correspondientes) debern recibir una
tarjeta del estudio indicando el nombre del producto experimental, el nmero del

estudio, el nombre del investigador, el nmero de contacto de 24 horas para casos de

urgencia y, en los casos aplicables, medicacin concomitante prohibida.
El dolor, enrojecimiento, hinchazn e induracin en la zona de inyeccin se consideran
acontecimientos adversos y deben ser registrados en el eCRD por el personal del estudio.
12.2.2 Acontecimientos adversos graves

El personal de la investigacin deber comunicar todos los AAG que tengan lugar
durante los estudios clnicos a la persona de contacto del promotor dentro de las 24 horas
siguientes a conocer el acontecimiento.
La informacin relativa a los AAG se transmitir al promotor utilizando el Formulario de
Acontecimientos Adversos Graves, que deber completar y firmar un miembro del equipo
de investigacin, y se enviar al promotor en 24 horas. El informe inicial y de
seguimiento de un AAG deber realizarse por facsmile (fax).
Todos los AAG que no se hayan resuelto al final del estudio, o que no se hayan resuelto
tras la retirada del paciente del estudio, debern mantenerse bajo observacin hasta que se
produzca alguno de los acontecimientos siguientes:
El acontecimiento se resuelve.
El acontecimiento se estabiliza.
El acontecimiento regresa al estado basal, en caso de que se disponga de un valor
basal.
El acontecimiento pueda atribuirse a agentes distintos al frmaco del estudio o a
factores no relacionados con el desarrollo del estudio.
Cuando sea improbable que pueda obtenerse ms informacin (el paciente o
profesional sanitario se niegan a aportar ms informacin, prdida para el
seguimiento tras la demostracin de diligencia con las gestiones del seguimiento).
La causa de la muerte de un paciente en un estudio clnico, tanto si el acontecimiento se
esperaba o se asocia o no con el agente en investigacin, se considera un AAG. la
sospecha de transmisin de un agente infeccioso por un producto mdico est
considerado un acontecimiento adverso grave. Cualquier acontecimiento que requiera
hospitalizacin (o prolongacin de la misma) que tenga lugar durante la participacin de
un paciente en el estudio clnico deber comunicarse como un AAG, excepto las
hospitalizaciones debidas a:
Hospitalizacin por motivos sociales en ausencia de un AA;
Ciruga o procedimiento planificado antes de la entrada en el estudio (debe
aparecer documentado en el eCRD)
12.2.3 Embarazo
El personal de la investigacin deber comunicar todos los informes iniciales de los
embarazos de las pacientes al promotor en las 24 horas siguientes a su conocimiento
utilizando un Formulario de Notificacin de Embarazos. Los resultados anmalos de los
embarazos se consideran acontecimientos adversos graves y debern notificarse con un

Formulario de Acontecimientos Adversos Graves. Todas las pacientes que se queden

embarazadas durante el estudio debern retirar inmediatamente el tratamiento del estudio.
Porque el frmaco del estudio puede tener un efecto en el esperma, el personal de la
investigacin informar los embarazos en las parejas de los pacientes incluidos en el
estudio dentro de las 24 horas desde el conocimiento del episodio utilizando el formulario
de notificacin de embarazos apropiado.
Se requiere la informacin de seguimiento con respecto al resultado del embarazo y
secuelas postnatales en el nio.
12.3 Contacto del Promotor Relativo a la Seguridad

Los nombres de las personas (y sus correspondientes nmeros de telfono) con las que se
debe contactar sobre temas de la seguridad del estudio aparecen en la(s) pgina(s) de
Informacin de Contacto, que se proporcionar como un documento aparte.
13 MANEJO DE LAS QUEJAS DE LA CALIDAD DEL PRODUCTO

Una queja de la calidad del producto (product quality complaint, PQC) se define como
una sospecha de un defecto del producto relacionado con la fabricacin, etiquetado o
acondicionamiento, es decir, cualquier insatisfaccin relacionada con la identidad,
calidad, durabilidad y fiabilidad de un producto, incluso su etiquetado o integridad del
acondicionamiento. Las quejas de la calidad del producto pueden tener un impacto en la
seguridad y eficacia del producto. El informe y anlisis puntual, preciso y completo de la
informacin PQC de los estudios clnicos son cruciales para la proteccin de los
pacientes, investigadores y promotor, y son obligatorios segn las autoridades sanitarias
de todo el mundo. El promotor ha establecido unos procedimientos en conformidad con
las normas reguladoras en todo el mundo para asegurar la comunicacin adecuada de la
informacin PQC. Todos los estudios clnicos realizados por el promotor o sus afiliados
se regirn de acuerdo con dichos procedimientos.
13.1 Procedimientos
El personal de la investigacin debe informar todos los PQC iniciales al promotor lo
antes posible despus de conocer el acontecimiento.
Si el defecto se combina con un acontecimiento adverso grave, el personal de la
investigacin deber informar el PQC al promotor de acuerdo con los plazos de informe
de los acontecimientos adversos graves (vase la seccin 12.2.2 Acontecimientos
Adversos Graves). Se mantendr una muestra del producto sospechado para una mayor
investigacin en caso de que lo solicite el promotor.
13.2 Contacto del Promotor con Respecto a la Calidad del Producto

Los nombres (y sus correspondientes nmeros de telfono) de las personas a contactar en
caso de problemas con la calidad del producto se mencionan en la pgina de Informacin
de Contacto, que se proporciona como un documento independiente.
14. INFORMACIN DEL FRMACO DEL ESTUDIO
14.1 Descripcin Fsica del Frmaco del Estudio

JNJ-42160443 se suministra para este estudio como una solucin congelada, estril y
clara (volumen de llenado de aproximadamente 1 mL) en viales de vidrio de un solo uso

de 5 mL. La solucin JNJ-42160443 contendr JNJ-42160443 en una concentracin de

10 mg en 1 mL (10 mg/mL). El placebo se suministrar como una solucin estril y clara
(aproximadamente 1 mL de volumen de llenado) en viales de vidrio de un solo uso de 5
mL.
14.2 Acondicionamiento
Los viales del frmaco del estudio (JNJ-42160443 y placebo) se acondicionarn en cajas.
Todo el frmaco del estudio se dispensar en envases convencionales (es decir, sin cierre
a prueba de nios).
14.3 Etiquetado
Las etiquetas del frmaco del estudio contendrn informacin para cumplir los requisitos
reguladores. Las cajas con el frmaco del estudio se etiquetarn indicando el contenido de
la caja, nmero del estudio, nmero de lote, fecha de caducidad, volumen del contenido
del vial, informacin relativa a la conservacin y administracin adecuada del frmaco e
informacin del promotor.
14.4 Preparacin, Manejo y Conservacin

Todo el frmaco del estudio debe conservarse a temperaturas que oscilan de -30 C
10C a -70 C 10C) y protegido de la luz. El frmaco del estudio se descongelar por
completo y se utilizar de forma inmediata. NO se agitar.
El personal cualificado del centro determinado por el investigador ser responsable de
administrar el tratamiento del estudio. Se proporcionarn jeringuillas y agujas para
administrar las inyecciones s.c.. Vase el Manual de Farmacia para ms datos acerca de la
preparacin y manejo del frmaco del estudio.
Se mantendrn registros de la conservacin real durante el periodo del estudio (ej.,
registros de la fecha y hora, e iniciales de la persona que comprueba, y el registro diario
de temperatura del congelador utilizado para conservar los suministros del estudio,
registro continuo de la temperatura o sistemas de alarma de temperatura mantenida de
forma regular adems del registro de la temperatura).
14.5 Contabilidad del Frmaco

El investigador clnico es responsable de garantizar que se hace el inventario de todos los
medicamentos recibidos para el estudio en el centro, y llevar la contabilidad
correspondiente. La dispensacin de los frmacos del estudio al paciente debe estar
documentada en el formulario de contabilidad del frmaco.
El frmaco del estudio se manejar estrictamente segn el protocolo y la etiqueta del
envase, y se almacenar en un congelador en un rea de acceso limitado o con un
mecanismo de cierre con llave en condiciones ambientales adecuadas. Los frmacos del
estudio sin usar debern estar disponibles para la verificacin por el monitor del centro
durante las visitas de monitorizacin. Se registrarn en el Formulario de Devolucin del
Frmaco las devoluciones al promotor o persona delegada del frmaco del estudio no
usado o el frmaco del estudio usado y devuelto para la destruccin. Cuando el centro sea
una unidad de destruccin autorizada y se destruyan los frmacos del estudio en el centro,
esto deber tambin estar documentado en el Formulario de Devolucin del Frmaco.

Los materiales peligrosos tales como agujas, jeringuillas y viales utilizados con lquidos
peligrosos se destruirn inmediatamente de una forma segura por lo que no se
conservarn para la contabilidad.
El frmaco del estudio se dispensar bajo la supervisin del investigador, un miembro
cualificado del equipo de la investigacin o un farmacutico del hospital/clnica. El
frmaco del estudio se suministrar nicamente a los pacientes participantes en el mismo.
El frmaco del estudio devuelto no se dispensar de nuevo, ni siquiera al mismo paciente.
No se reetiquetar el frmaco del estudio ni se reasignar a otros pacientes. El
investigador accede a no dispensar ni almacenar el frmaco del estudio en ningn lugar
distinto al centro acordado con el promotor.
15 MATERIALES ESPECFICOS DEL ESTUDIO

El investigador recibir los materiales siguientes:
Acceso on line a los CRD electrnicos
Valoraciones impresas de exmenes neurolgicos definidos en el protocolo y otras
evaluaciones completadas por el investigador y el personal del centro del estudio,
Neuropen y diapasn para la valoracin de TNSn.
Manual de farmacia
Diarios de contabilidad del frmaco
Tarjeta de participacin en el estudio (con la informacin de contacto del
investigador)
Diarios electrnicos o en papel para el dolor diario ECN, medicacin opioide para el
dolor episdico y cuestionarios a rellenar por el paciente.
Congelador para almacenar el frmaco de estudio
Monitor de temperatura digital.
16 ASPECTOS TICOS
16.1 Consideraciones del Diseo Especficas del Estudio

La duda tica principal de este estudio es que los pacientes que sufren dolor relacionado
con el cncer, crnico y moderado a severo que est mal controlado con el tratamiento
habitual recibirn placebo y no frmaco activo, y continuarn experimentando un alto
nivel de dolor. Este estudio se ha diseado para reducir al mnimo el efecto negativo del
dolor de los pacientes y los riesgos asociados con el producto en investigacin.
El periodo de tratamiento doble ciego es breve (4 semanas), y el uso de placebo durante
este tiempo es improbable que conduzca a un dao o incapacidad permanente. Los
pacientes continuarn recibiendo su medicacin para el dolor episdico y persistente en
dosis estables a lo largo de todo el estudio, lo que proporcionar un nivel estable de
control del dolor y reducir al mnimo las posibilidades de que el paciente experimente
empeoramiento significativo de su dolor con respecto al nivel basal. Para un mayor

control del dolor, se permite el uso de medicacin para el dolor episdico a lo largo del
estudio. Se pondrn todos los medios para mantener la medicacin para el dolor
episdico y persistente del paciente a lo largo del periodo de tratamiento doble ciego
utilizando la prctica mdica; no obstante, si el investigador considera necesario
prescribir nuevos analgsicos u otros tratamientos no farmacolgicos, o cambiar la dosis
del analgsico en curso del paciente para controlar mejor el dolor, se le permitir con la
documentacin adecuada de los motivos mdicos.
Despus de completar el periodo de tratamiento doble ciego, los pacientes podrn
incluirse en el periodo de extensin abierto, basndose en el criterio del investigador y de
forma compatible con la seguridad del paciente, y recibirn tratamiento con JNJ-
42160443 abierto. JNJ-42160443 puede ofrecer posibles beneficios del tratamiento a los
pacientes que en otros casos no responden a los analgsicos convencionales y que
experimentan efectos secundarios significativos de esa medicacin.
Se realizar un examen neurolgico completo en la visita de seleccin y evaluaciones y
exploraciones neurolgicas breves (TNSn y MMSE) antes de cada administracin de
frmaco de estudio, para controlar los acontecimientos adversos en los nervios
sensoriales. Adems, un neurlogo realizar una valoracin neurolgica por cualquier
sntoma y signo neurolgico emergente durante el tratamiento, nuevo o con
empeoramiento, y por los detectados en las evaluaciones neurolgicas. Se har
seguimiento de las observaciones hasta su resolucin, estabilizacin o el final del estudio.
Para asegurar mejor la seguridad del paciente, se utilizar un algoritmo para el ajuste de
la dosis con objeto de tomar decisiones acerca de la suspensin del frmaco del estudio.
Un DMC independiente se asegurar de la seguridad continua de los pacientes incluidos
en este estudio. El DMC determinar cuando eventos de inters especficos son
atribuibles al frmaco de estudio. Slo los eventos de inters valorados como atribuibles a
JNJ-42160443 aplicarn para las reglas de parada establecidas para este estudio.
Se sabe que se producen anticuerpos en pacientes que reciben anticuerpos monoclonales;

por lo tanto, se realizar el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443 en todos los
pacientes. Se mantendr en observacin a los pacientes durante 12 semanas despus de la
administracin del frmaco del estudio en los periodos de tratamiento doble ciego y de
extensin abierta, lo que constituye un periodo de tiempo suficiente para detectar niveles
de anticuerpos frente a JNJ-42160443. En los pacientes con pruebas positivas para
anticuerpos frente a JNJ-42160443 se analizarn otras muestras para detectar ttulos de
anticuerpos, especficamente para JNJ-42160443, y la posibilidad neutralizante de los
anticuerpos.
Los pacientes candidatos sern informados minuciosamente acerca de los riesgos y
requisitos del estudio y, durante el estudio se les dar cualquier nueva informacin que
pueda afectar su decisin de continuar participando. Se les informar de que su
consentimiento para participar en el estudio es voluntario y pueden retirarse en cualquier
momento sin penalizacin o prdida de los beneficios a los que tengan derecho. Se
incluir slo a los pacientes que sean capaces de entender los riesgos, beneficios y

posibles efectos adversos del estudio, y que otorgan su consentimiento informado

voluntariamente.
El volumen total de sangre extrado de cada paciente durante todo el estudio ser de
aproximadamente 209.5 mL: aproximadamente 56 mL para el periodo doble ciego, 145
mL para el periodo de extensin abierto, y 8.5 mL para el periodo postratamiento, lo que
se considera una cantidad aceptable para esta poblacin de pacientes.
16.2 Consideraciones Reguladoras

16.2.1 Responsabilidades del investigador
El investigador es responsable de asegurar que el estudio clnico se realiza de acuerdo
con el protocolo, las directrices vigentes de ICH sobre la Buena Prctica Clnica (GCP),
las normas reguladoras aplicables y los requisitos especficos del pas.
Las GCP son unas normas internacionales de calidad tica y cientfica para disear,
realizar, registrar y documentar estudios que incluyan la participacin de seres humanos.
El cumplimiento de estas normas proporciona garanta pblica de que los derechos,
seguridad y bienestar de los pacientes del estudio estn protegidos segn los principios de
la Declaracin de Helsinki, y que los datos del estudio clnico son crebles.
16.2.2 Comit tico de Investigacin Clnica
Antes del comienzo del estudio, el investigador (o el promotor, si procede) proporcionar
al CEIC copias completas y actualizadas de los siguientes documentos:
Protocolo final y, si procede, sus enmiendas
Formulario de consentimiento informado aprobado por el promotor (y cualquier
otro material que se proporcione por escrito a los pacientes)
Manual del Investigador (o informacin equivalente) y enmiendas
Material de reclutamiento de pacientes, aprobado por el promotor
Informacin sobre la compensacin por daos relacionados con el estudio, o
remuneracin a los pacientes por la participacin en el estudio, si procede
Curriculum Vitae del investigador o informacin equivalente (a no ser que no se
requiera, segn la normativa del CEIC)
Informacin relativa a los fondos, nombre del promotor, afiliaciones
institucionales, otros posibles conflictos de intereses e incentivos para los
pacientes
Cualquier otro documento que el CEIC solicite
Este estudio se emprender slo despus de que el CEIC haya dado su aprobacin total al
protocolo final, enmiendas (si las hubiere), formulario de consentimiento informado,
materiales de reclutamiento aplicables y programas de compensacin a los pacientes, y el
promotor haya recibido una copia de esta aprobacin. Esta carta de aprobacin deber
estar fechada y deber identificar claramente el CEIC y los documentos que aprueba.
Durante el estudio, el investigador (o el promotor, si es necesario) enviar los siguientes
documentos y actualizaciones al CEIC para su revisin y aprobacin, en los casos
aplicables:
Enmiendas del protocolo

Revisin(es) del formulario de consentimiento informado y cualquier otro

material que vaya a ser entregado por escrito a los pacientes
Si procede, materiales de reclutamiento nuevos o revisados aprobados por el
promotor
Revisiones de la compensacin por daos relacionados con el estudio o pagos a
los pacientes por su participacin, si procede
Enmiendas o nueva(s) edicin(es) del Manual del Investigador
Resmenes del estado del estudio en los intervalos estipulados en las directrices
del CEIC (como mnimo resumen anual)
Informes de acontecimientos adversos graves, inesperados y asociados con el
frmaco en investigacin
Informacin nueva que pueda afectar negativamente la seguridad de los pacientes
o la realizacin del estudio
Desviaciones o cambios en el protocolo para eliminar riesgos inmediatos a los
pacientes
Informes de fallecimientos de pacientes bajo la supervisin del investigador
Notificacin si se produce un cambio de investigador responsable del estudio en
el centro
Annual Safety Report and Line Listings, en los casos aplicables
Cualquier otro requisito del CEIC
Para todas las enmiendas del protocolo (con exclusin de las nicamente administrativas,
sin consecuencias para los pacientes, datos o realizacin del estudio), y para las
enmiendas y revisiones del formulario de consentimiento informado aplicables, debern
enviarse inmediatamente al CEIC para su revisin y aprobacin antes de implementar los
cambios.
Al menos una vez al ao, se solicitar al CEIC la revisin y revalidacin de la aprobacin
de este estudio clnico. Esta solicitud se documentar por escrito (con exclusin de las
nicamente administrativas, sin consecuencias para los pacientes, datos o realizacin del
estudio).
Al finalizar el estudio, el investigador (o el promotor, cuando se requiera) notificar al
CEIC la finalizacin del estudio.
16.2.3 Consentimiento informado
Cada paciente debe otorgar su consentimiento por escrito de acuerdo con las normas
locales despus de que se le haya explicado la naturaleza del estudio. El formulario de
consentimiento deber firmarse antes de llevar a cabo cualquier procedimiento especfico
del estudio. El formulario de consentimiento utilizado debe ser aprobado por el promotor
y por el CEIC. El consentimiento informado deber ajustarse a los principios de la
Declaracin de Helsinki, el ICH actual, directrices de GCP, normativa aplicable y a la
poltica del promotor.
Antes de entrar en el estudio, el investigador o un miembro autorizado del personal de
investigacin deben explicar a los pacientes potenciales o a su representante legalmente
aceptable los objetivos, mtodos, beneficios razonables esperados y posibles riesgos del

estudio, as como cualquier molestia que pudiera entraar. Se informar a los pacientes
que su participacin es voluntaria y que pueden retirar su consentimiento en cualquier
momento. Se les informar de que si eligen no participar no se vern afectados los
cuidados que reciben para el tratamiento de su enfermedad. Se informar a los pacientes
que hay tratamientos alternativos disponibles si rechazan participar y que de esa negativa
no se perjudicar su tratamiento futuro. Finalmente, se les informar que el investigador
mantendr un registro de identificacin de pacientes para hacer un seguimiento a largo
plazo si fuera necesario, y que las autoridades sanitarias y el personal autorizado del
promotor podrn acceder a sus datos sin violar su confidencialidad, en la medida en que
lo permita la normativa aplicable. Al firmar el formulario de consentimiento informado,
el paciente o su representante legalmente aceptable, autoriza dicho acceso, y accede a que
el mdico del estudio vuelva a contactar con l tras la finalizacin del estudio para
obtener su consentimiento para otras evaluaciones de seguridad, si fuera necesario, o para
obtener informacin de su estado de supervivencia.
El paciente o representante legal dispondr de tiempo suficiente para leer el formulario de
consentimiento informado y la oportunidad de hacer preguntas. Despus de esta
explicacin y antes de la entrada en el estudio, se registrar el consentimiento con la
firma del paciente y la fecha. Despus de haber obtenido el consentimiento, se le dar al
paciente una copia del formulario del consentimiento informado.
Para asegurar que el paciente entiende los riesgos asociados a la exposicin a la
medicacin de estudio, si la paciente se queda embarazada, la seccin de riesgo del
formulario de consentimiento informado debe marcarse con las iniciales de ambos,
paciente e investigador.
Si el paciente no pueden leer o escribir, un testigo imparcial estar presente durante todo
el proceso de consentimiento informado (que incluye la lectura y explicacin de toda la
informacin dada por escrito) y firmar y fechar personalmente el formulario de
consentimiento informado tras el consentimiento verbal del paciente.
Cuando no sea posible el consentimiento previo del paciente y no est disponible el
representante legalmente aceptable, se seguirn los procedimientos de inclusin descritos
en el protocolo con la opinin favorable/aprobacin documentada por el CEIC para
proteger los derechos, seguridad, y bienestar del paciente y para garantizar el
cumplimiento de la normativa aplicable. El paciente debern estar informados acerca del
estudio tan pronto como sea posible y otorgar el consentimiento para continuar.
16.2.4 Privacidad de los datos personales
La recopilacin y procesado de los datos personales de los participantes en este estudio se
limitar a los datos necesarios para investigar la eficacia, seguridad, calidad y utilidad del
producto(s) en investigacin utilizados en este estudio.
Estos datos se recopilarn y procesarn con las precauciones adecuadas para asegurar la
confidencialidad y cumplimiento de la normativa de proteccin de datos. Se adoptarn las
medidas tcnicas y organizativas necesarias para proteger los datos personales frente al
acceso o comunicaciones no autorizadas, destruccin accidental o ilegal, o prdida o
alteracin accidental. El personal del promotor cuyas responsabilidades requieran acceso
a los datos personales aceptar mantener confidencial la identidad de los pacientes del
estudio.
El consentimiento informado obtenido del paciente (o su representante legal) incluye el
consentimiento explcito para el procesamiento de los datos personales y para que el

investigador permita el acceso directo a su historia clnica original para la

monitorizacin, auditoria, revisin por el CEIC, e inspeccin por las autoridades
sanitarias relacionado con el estudio. Este consentimiento se referir tambin a la
transferencia de los datos a otras entidades y a otros pases.
El paciente tiene derecho a solicitar, a travs del investigador, el acceso a sus datos
personales y a solicitar la rectificacin de cualquier dato que sea incorrecto o incompleto.
Se adoptarn las medidas necesarias para responder a esa solicitud, teniendo en cuenta la
naturaleza de la solicitud, las condiciones del estudio y la normativa aplicable.
16.2.5 Seleccin del pas

A menos que se indique explcitamente como una consideracin tica especfica en la
seccin 16.1, Consideraciones del Diseo Especficas del Estudio, este estudio se llevar
a cabo nicamente en los pases en los que se tiene previsto solicitar una autorizacin de
comercializacin.
17 REQUISITOS ADMINISTRATIVOS
17.1 Enmiendas al Protocolo

Ni el investigador ni el promotor cambiarn este protocolo sin una enmienda formal.
Todas las enmiendas del protocolo sern redactadas por el promotor, y firmadas y
fechadas por el investigador. No se implementarn las enmiendas del protocolo sin la
aprobacin previa del CEIC, o si la autoridad competente tiene algn motivo para su no
aceptacin, excepto cuando sea necesario para eliminar riesgos inmediatos a los
pacientes, en cuyo caso la modificacin ser enviada inmediatamente al CEIC y a las
autoridades competentes. Los documentos de la aprobacin de la enmienda por el
investigador y CEIC se enviarn al promotor o delegado. Cuando el cambio(s) slo afecte
a aspectos logsticos o administrativos del estudio slo ser necesario notificarlo al CEIC.
En situaciones que requieran una desviacin del protocolo, el investigador u otro mdico
participante contactar con el representante adecuado del promotor (ver las hojas de
Informacin de Contacto facilitadas por separado). Si es posible, se contactar antes de
aplicar cualquier desviacin del protocolo. En todos los casos, se contactar con el
promotor lo antes posible, para consultar la situacin y acordar las medidas adecuadas.
Los datos registrados en el eCRD y en los documentos fuente reflejarn cualquier
desviacin del protocolo, y los documentos fuente describirn esta desviacin y las
circunstancias que la causaron.
17.2 Documentacin Reguladora

17.2.1 Aprobacin reguladora
Este protocolo y cualquier enmienda(s) deben enviarse a las autoridades correspondientes
de cada pas, si procede. No se iniciar el estudio hasta que se cumpla toda la normativa
local.
17.2.2 Documentacin necesaria previa al estudio
Se entregarn al promotor los siguientes documentos antes del envo del frmaco del
estudio al centro de investigacin:

Protocolo y enmienda(s), si la(s) hubiera, firmada(s) y fechada(s) por el

investigador, donde se requiera
Una copia firmada y fechada por el CEIC de la aprobacin del protocolo,
modificaciones, consentimiento informado, cualquier material de reclutamiento y,
si procede, los programas de compensacin a los pacientes. Esta aprobacin debe
identificar claramente el protocolo especfico por el ttulo y nmero, y debe estar
firmada por el presidente o el representante autorizado.
Nombre y direccin del CEIC, incluso una lista actualizada de los miembros del
CEIC y sus funciones, con una declaracin de que est organizado y procede
segn las GCP y normativa aplicable. Si se adjunta una carta explicativa del
CEIC, la declaracin general puede ser sustituida por este listado. Si un
investigador o un miembro del equipo de investigacin es miembro del CEIC,
debe obtenerse documentacin de que esta persona no particip en las
deliberaciones ni en la votacin/opinin sobre el estudio.
Aprobacin o notificacin de las autoridades reguladoras, si procede
Declaracin del investigador firmada y fechada (p.ej., formulario FDA 1572), si
es aplicable
Cualificacin del investigador (ej., currculum vitae)
Formulario de revelacin de informacin financiera del investigador completado,
cuando se requiera
Acuerdo del ensayo clnico firmado y fechado, acuerdo financiero incluido
Cualquier otra documentacin que solicite la normativa local
Se entregarn al promotor los siguientes documentos antes de la inclusin del primer
paciente:
Formularios de revelacin de informacin financiera completos de todos los sub-
investigadores, cuando se requiera.
Cualificaciones del subinvestigador (p.ej., currculum vitae)
Fotocopia del registro de firmas del centro en el que se describan los puestos y
responsabilidades en el inicio del estudio
Nombre y direccin del laboratorio local que realice pruebas para el estudio y una
copia fechada de los rangos normales vigentes del laboratorio para esas pruebas
Documentacin del laboratorio local en la que figure su competencia y fiabilidad
de las pruebas (p.j., acreditacin/licencia), si procede
17.3 Identificacin del Paciente, Inclusin y Diarios de Seleccin

El investigador accede a completar un registro de identificacin e inclusin de pacientes
que facilite la identificacin de los pacientes durante y despus del estudio. El contacto
del promotor en el centro revisar la integridad de este documento.
El registro de identificacin e inclusin de pacientes ser tratado de forma confidencial y
ser archivado por el investigador en el archivo del estudio en el centro. Para asegurar la
confidencialidad de los pacientes no se realizarn copias. Todos los informes y
comunicados relativos al estudio identificarn a los pacientes slo por las iniciales y su
nmero asignado.

El investigador tambin deber completar un registro de seleccin de pacientes en el que

figuren todos los que participaron en la seleccin para determinar su idoneidad para la
inclusin en el estudio.
17.4 Documentacin Fuente

Como mnimo, deber disponerse de la documentacin fuente siguiente para confirmar
los datos recogidos en el eCRD: identificacin del paciente, elegibilidad, identificacin
del estudio; anlisis del estudio y fecha del consentimiento informado; fechas de las
visitas, resultados de las variables de seguridad y eficacia segn establece el protocolo;
registro y seguimiento de todos los acontecimientos adversos, medicacin concomitante;
registro del recibo, dispensacin y devolucin del frmaco del estudio; informacin de la
administracin del frmaco del estudio; y fecha de finalizacin del estudio, y motivo de
la suspensin prematura del frmaco del estudio o retirada del estudio, si es aplicable.
Se recomienda que sea identificable el autor de las entradas en los documentos fuente.
Como mnimo, el tipo y nivel de detalle de los datos fuente disponibles para un paciente
del estudio deben ser coherentes con los registrados de forma normalizada en el centro en
el tratamiento mdico habitual. Se revisarn con el investigador los datos especficos
requeridos como datos fuente para este estudio antes del estudio, y se describirn en las
guas de monitorizacin (o documento equivalente).
Se registrarn directamente los siguientes datos en el dispositivo electrnico y se
considerarn datos fuente:
Escalas y valoraciones completadas por los pacientes, incluyendo dolor diario ECN ,
dosis de medicamentos opioides para el dolor episdico y cuestionariosexcepto el
EQ-5D
17.5 Cumplimentacin del Cuaderno de Recogida de Datos

Cada paciente tendr un CRD en formato electrnico o en papel impreso. Para este
estudio se utilizar la Recogida Electrnica de Datos (eDC). Los datos del estudio se
registrarn directamente en el CRD electrnico o se transcribirn por el personal del
estudio desde los documentos fuente al CRD electrnico, y se transmitir de forma segura
al promotor en los 3 das siguientes a la visita del paciente. El archivo electrnico se
considerar como el CRD. Pueden utilizarse hojas de trabajo para la recogida de algunos
datos para facilitar la cumplimentacin del CRD. Todas estas hojas de trabajo formarn
parte de la documentacin fuente del paciente. Todos los datos relativos al estudio,
excepto aquellos registrados por los pacientes directamente en el diario electrico, deben
registrarse en los eCRD preparados por el promotor. Los datos del eCRD se escribirn en
ingls. El personal designado del centro deber completar los eCRD lo antes posible
despus de la visita del paciente, y los formularios debern estar disponibles para su
revisin en la siguiente visita de monitorizacin programada.
Debern tomarse las medidas necesarias para que todas las determinaciones subjetivas
(ej., informacin de escala del dolor u otros cuestionarios) que deben registrarse en el
eCRD las complete el mismo individuo que realiz las determinaciones basales. El
investigador debe verificar que todas las entradas de datos en el eCRD son precisas y
correctas.
Todas las entradas, correcciones y alteraciones del eCRD debern ser realizadas por el
investigador o el personal autorizado del centro del estudio. Si es necesario, se generarn

preguntas en el eDC. El investigador o un miembro autorizado del equipo de la

investigacin debern ajustar el eCRD (si es aplicable) y completar las preguntas.
Si es necesario hacer correcciones en el eCRD despus de la entrada inicial del dato,
podr hacerse de 3 formas diferentes:
El personal del centro puede hacer ajustes en el eDC por su propia iniciativa o como
respuesta de una auto pregunta (generada por una herramienta del eDC).
El monitor puede generar una pregunta (campo DCF) para su resolucin por el
personal de la investigacin.
El encargado del tratamiento de datos clnicos puede generar una pregunta para su
resolucin por el personal de la investigacin.
17.6 Control de Calidad/Garanta de Calidad de los Datos

Las medidas para asegurar la precisin y fiabilidad de los datos incluyen la seleccin de
investigadores cualificados y centros de estudios adecuados, la revisin de los
procedimientos del protocolo antes el estudio con el investigador y personal asociado,
visitas de monitorizacin peridicas por parte del promotor, y transmisin directa de los
datos de laboratorio clnico de un laboratorio central a la base de datos del promotor. Se
darn instrucciones por escrito para la recogida, preparacin y envo de las muestras de
sangre, plasma y orina.
Se darn directrices para completar los eCRD y se revisarn con el personal del estudio
antes de que ste comience. El promotor revisar la precisin e integridad de los eCRD
durante las visitas de monitorizacin en el centro y tras la transmisin al promotor. Las
discrepancias se resolvern con el investigador o representante, segn proceda. Despus
de la descarga los datos en la base de datos del estudio se verificar su exactitud.
17.7 Retencin de los Registros

Conforme las directrices ICH/GCP, el investigador/institucin conservar todos los
eCRD y documentos fuente que apoyen los datos obtenidos de los pacientes, as como
todos los documentos del estudio segn se especifica en la seccin 8 de ICH/GCP,
Documentos Fundamentales para la Realizacin de un Estudio Clnico, y todos los
documentos del estudio tal como se especifica en la normativa aplicable. El
investigador/institucin adoptar las medidas necesarias para impedir la destruccin
accidental o prematura de dichos documentos.
Los documentos fundamentales debern conservarse como mnimo 2 aos despus de la
ltima aprobacin de una solicitud de comercializacin en una regin ICH y hasta que no
haya ninguna solicitud de comercializacin pendiente en una regin ICH o hayan
transcurrido un mnimo de 2 aos desde la suspensin formal del desarrollo clnico del
producto en investigacin. Se conservarn esos documentos durante un perodo ms
prolongado si as lo requiere la normativa aplicable o un acuerdo con el promotor. Es
responsabilidad del promotor informar al investigador/institucin del momento en que
deja de ser necesaria la conservacin de estos documentos.
Si el investigador responsable se retira, se traslada o por algn motivo deja de ser
responsable de la conservacin de los informes del estudio, se transferir su custodia a
una persona que acepte la responsabilidad. El promotor deber notificar por escrito el

nombre y direccin del nuevo custodio. El investigador no trasladar o destruir ningn

documento del estudio sin tener antes la aprobacin por escrito del promotor.
Si el promotor o las autoridades reguladoras consideran necesario revisar la
documentacin relativa a este estudio, el investigador deber permitirles el acceso a esos
informes.
17.8 Monitorizacin
El promotor realizar las visitas de monitorizacin en el centro con la frecuencia
necesaria. El monitor registrar las fechas de las visitas en un registro de visitas al centro
que se conservar en el centro. La primera visita tras el inicio se realizar habitualmente
tan pronto como sea posible tras el inicio de la inclusin. En estas visitas, el monitor
comparar los datos de los CRD con los informes del hospital o historias clnicas
(documentos fuente). Se identificarn la naturaleza y localizacin de todos los
documentos fuente para asegurar que el promotor y el personal de la investigacin
conocen todas las fuentes de los datos originales necesarios para completar el eCRD, y
que pueden ser verificados por el monitor. Si se conservan registros electrnicos en el
centro de investigacin, se consultar el mtodo de verificacin con el personal de la
investigacin.
Debe permitirse el acceso directo a la documentacin fuente (historias clnicas) con el
objetivo de verificar que los datos registrados en el eCRD sean coherentes con los
documentos fuente. Los datos de esta revisin de los eCRD y documentos fuente se
consultarn con el personal del estudio. El promotor espera que, durante las visitas de
monitorizacin, estarn disponibles tanto el personal relevante de la investigacin como
los documentos fuente, y que se dispondr de un entorno adecuado para la revisin de los
documentos del estudio. Durante el estudio, el monitor se reunir de forma regular con el
investigador para que le proporcione informacin sobre la realizacin del estudio.
17.9 Finalizacin del Estudio/Terminacin

17.9.1 Finalizacin del estudio
Se considera que el estudio est completo con la ltima visita del ltimo paciente que
participa en el estudio. Los datos finales del centro de investigacin se enviarn al
promotor (o al representante) despus de completar la visita final del paciente, en el plazo
especificado en el Acuerdo del Estudio Clnico.
17.9.2 Terminacin del estudio
El promotor se reserva el derecho a cerrar el centro de investigacin o suspender el
estudio en cualquier momento y por cualquier motivo a criterio exclusivo del promotor.
Los centros de investigacin se cerrarn tras la finalizacin del estudio. Se considerar
que un centro de investigacin se ha cerrado cuando se hayan recopilado todos los
documentos necesarios y todo el material del estudio, y se haya realizado una visita de
cierre del centro.
El investigador podr iniciar el cierre del centro en cualquier momento, siempre y cuando
haya una causa razonable y se avise con la suficiente antelacin.
Los motivos para el cierre anticipado de un centro de investigacin por parte del
promotor o del investigador pueden incluir pero no limitarse a:
Incapacidad por parte del investigador de cumplir con el protocolo, los
procedimientos del promotor o las directrices de GCP

Reclutamiento inadecuado de pacientes por parte del investigador

Suspensin del desarrollo posterior el frmaco
17.10 Auditoras en el Centro

Los representantes del departamento de control de calidad pueden visitar el centro para
llevar a cabo una auditoria del estudio en conformidad con la normativa y poltica de la
compaa en cualquier momento durante o despus de completar el estudio. Estas
auditoras requerirn acceso a todos los registros del estudio, tal como documentos
fuente, para su inspeccin y comparacin con los eCRD. En cualquier caso se deber
respetar la confidencialidad de los pacientes. El investigador y personal de la
investigacin son responsables de estar presentes y disponibles para la consulta durante
las visitas de auditora de rutina realizadas por el promotor o sus delegados.
Los representantes de cualquier autoridad sanitaria pueden realizar auditoras similares
como parte del programa de cumplimiento GCP nacional o para revisar los resultados de
este estudio en apoyo de las solicitudes de registro. El investigador deber notificar
inmediatamente al promotor en caso de que las autoridades sanitarias anuncien una
auditoria.
17.11 Uso de la Informacin y Publicacin

Toda la informacin, incluida pero no limitada a informacin concerniente a JNJ-
42160443 o las actividades del promotor (ej., solicitud de patentes, frmulas, procesos de
fabricacin, datos cientficos bsicos, datos clnicos anteriores y datos sobre la
formulacin) proporcionada por el promotor al investigador y no previamente publicada,
as como cualquier dato obtenido en la realizacin de este estudio, sern considerados
confidenciales y son propiedad exclusiva del promotor. El investigador accede a
mantener la confidencialidad de esta informacin, utilizarla slo para llevar a cabo este
estudio y no usarla para otros propsitos sin el consentimiento por escrito del promotor.
El investigador entiende que la informacin obtenida en el estudio clnico ser utilizada
por el promotor en el desarrollo de JNJ-42160443, por lo que podr desvelarse de la
forma necesaria a otros investigadores clnicos o autoridades sanitarias. Para permitir la
utilizacin de los datos obtenidos en los estudios clnicos, el investigador est obligado a
proporcionar al promotor todos los datos obtenidos en el estudio.
Los resultados del estudio sern presentados en un Informe del Estudio Clnico generado
por el promotor, que contendr los datos de eCRF de todos los centros de investigacin
que participaron en el estudio. Se utilizarn los datos de la inclusin o experiencia
obtenida acerca de la naturaleza y variables clave de valoracin del estudio para designar
un investigador coordinador. Cualquier trabajo llevado a cabo en relacin con el estudio y
cuyos datos puedan beneficiarse de la proteccin de los derechos de autor (copyright)
(excepto publicaciones por el investigador, tal como se indica ms adelante) sern
propiedad del promotor como autor y titular de la propiedad intelectual de ese trabajo.
El promotor tendr derecho a publicar esos datos e informacin sin necesidad de
aprobacin por parte del investigador. Si un investigador desea publicar informacin del
estudio deber proporcionar al promotor una copia del borrador para su revisin al menos
60 das antes de su presentacin o envo para la publicacin. Se harn revisiones urgentes
para resmenes, presentaciones con psteres u otros materiales. Si lo solicita el promotor
por escrito, el investigador retendr esa publicacin hasta 60 das ms para permitir la
presentacin de una solicitud de patente. En caso de que aparezca algn problema

concerniente a la integridad cientfica o la conformidad legal, el promotor revisar dichos

temas con el investigador. El promotor no har modificaciones del contenido cientfico y
no tiene derecho a suprimir informacin. Para diseos de estudios multicntricos y
mtodos de subestudios, puede ser necesario publicar los resultados en una secuencia
concreta (ej., subestudios) si no se publican generalmente antes de la publicacin de las
variables principales de valoracin. De la misma forma, el investigador reconocer la
integridad de un estudio multicntrico no publicando datos de un centro individual hasta
que se publiquen por completo los resultados combinados del estudio finalizado, en los
12 meses posteriores a la conclusin, abandono o terminacin del estudio en todos los
centros, o el promotor confirme que no habr publicacin del estudio multicntrico. La
autora de las publicaciones resultantes de este estudio se basar en los criterios
habituales acerca de autora, tal como los descritos en Uniform Requirements for
Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, que establecen que los autores
mencionados deben haber hecho una contribucin significativa al diseo o al anlisis e
interpretacin de los datos, proporcionado una revisin crtica del artculo, y dando la
aprobacin definitiva de la versin final.
Registro de los estudios clnicos y revelacin de los resultados
El promotor registrar y/o desvelar la existencia y los resultados de los estudios clnicos
tal como establece la legislacin.
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APNDICES
APNDICE 1:
TOTAL NEUROPATHY SCORE -NURSE (TNSN) SCORING
Total Neuropathy Score -Nurse (TNSn) Scoring

Variable 0 1 2 3 4
Sntomas Ninguno Limitados a los Por encima Por encima del Por encima de
sensitivos dedos de los de los dedos tobillo hasta la la rodilla o
pies o limitados de los pies a rodilla o por por encima
a los dedos de los tobillos o encima de la del codo
las manos por encima de mueca al codo
los dedos de
las manos a
las muecas
Sntomas Sin dificultad Dificultad leve Dificultad Requiere Prdida total
motores moderada ayuda/dispositivo de funcin
de asistencia
Sntomas Sin sntomas 1 sntoma 2 sntomas 3 sntomas 4 o ms
autonmicos a sntomas
Sensibilidad al Normal en Anmala en Anmala en Anmala en Anmala por
alfiler dedos de las dedos de las muecas / codos / rodillas encima de
manos/pies manos / pies tobillos pero pero normal por codo / rodilla
pero normal en normal en encima de
mueca/tobillo codo/rodilla codo/rodilla
Sensibilidad a Normal para la Anmala para la Anmala para Anmala para la Reducida
la vibracin edad en dedos edad en dedos la edad en edad codo / hasta por
de las de las muecas / rodilla pero encima del
manos/pies manos/pies tobillos normal por codo / rodilla
pero normal en pero normal encima de
mueca/tobillo en codo / codo / rodilla
rodilla
a
Nmero de sntomas notificados por el paciente.

APNDICE 2:
MINI MENTAL STATE EXAMINATION (MMSE)
APNDICE 2(CONTINUACIN):

APNDICE 2(CONTINUACIN):


APNDICE 3:
DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE SUFREN SNTOMAS O SIGNOS

NEUROLGICOS EMERGENTES DURANTE EL TRATAMIENTO
Los pacientes que sufran sntomas y signos neurolgicos, nuevos o con empeoramiento,
emergentes durante el tratamiento, de acuerdo con el criterio del investigador, pasarn
una valoracin neurolgica por un neurlogo antes de la siguiente administracin de
dosis de frmaco de estudio programada. Se incluye uno de los dos criterios siguientes:
Pacientes que informan espontneamente de un acontecimiento adverso neurolgico
que es nuevo o representa un empeoramiento de una afeccin neurolgica existente
y/o, de acuerdo con el criterio del investigador, que justifica una evaluacin posterior.
Pacientes que sufren sntomas signos neurolgicos nuevos o con empeoramiento que
conducen a un aumento en cualquiera de las subescalas TNSn de 2 o ms puntos o un
basal
La puntuacin basal es la puntuacin TNSn obtenida en el Da 1 si no ha habido
interrupcin de administracin de dosis debido a sntomas y signos neurolgicos. Para los
pacientes que experimenten una interrupcin en la administracin de dosis debido a
sntomas y signos neurolgicos, la puntuacin basal es la puntuacin TNSn obtenida el
da que se reanuda la administracin de dosis tras la interrupcin. La valoracin
neurolgica se basar en las pruebas o procedimientos (ej., estudios de conduccin
nerviosa, estudios de imagen) que se consideran clnicamente necesarios y adecuados, de
acuerdo con el criterio del neurlogo. Los eventos adversos neurolgicos que requieran
de la valoracin de un neurlogo sern graduados utilizando el apndice 4, Criterios
comunes de terminologa modificados en acontecimientos adversos neuropticos.
Despus de que el investigador haya revisado la valoracin neurolgica, se tomarn las
siguientes medidas con respecto a la administracin del frmaco del estudio para un
paciente individual:
1. En caso de que no hayan aparecido signos y sntomas neurolgicos objetivos,
considerados por el investigador como relacionados con el frmaco de estudio,
entonces,
Continuar con la dosis presente: el paciente continuar en el periodo de
tratamiento doble ciego y seguir recibiendo el frmaco del estudio en su dosis
en curso una vez cada 4 semanas en el periodo de extensin abierto. Si se pierde
una administracin prevista, el paciente reanudar la administracin de frmaco
de estudio en la siguiente visita programada, cuando ser administrado el
frmaco de estudio, las dosis subsecuentes se administrarn a partir de entonces
cada 4 semanas durante el periodo de extensin abierto.
2. Si hay sntomas y signos neurolgicos persistentes considerados por el investigador
como relacionados con el frmaco de estudio, entonces
Si en el momento de los nuevos sntomas y signos neurolgicos, sensoriales o
motores, el paciente:
se valora que tiene una esperanza de vida de 6 meses o menos, y

APNDICE 3 (CONTINUACIN):
sntomas y signos neurolgicos, sensoriales o motores persistentes son de
grado 3 (interfieren con la actividad diaria pero no son incapacitante) o
menor, segn Criterios comunes de terminologa modificados en
acontecimientos adversos neuropticos, y
el paciente est experimentando alivio del dolor clnicamente significativo,
valorado por el investigador, son el acuerdo entre el investigador y el
paciente, la administracin de frmaco de estudio puede continuar a la
misma dosis (9 mg) o inferior (3 mg).
Si algunos de los criterios anteriormente listados no se cumplen, se debe seguir
el siguiente algoritmo:
Ajuste de la dosis: En caso de sntomas y signos neurolgicos persistentes,
considerados por el investigador como relacionados con el frmaco de estudio,
en el momento de la valoracin neurolgica, el paciente puede continuar en el
periodo de tratamiento doble ciego y no se administrar el frmaco del estudio
en el periodo de extensin abierto hasta que se hayan resuelto los sntomas y
signos.
Si se han resuelto en 3 meses los signos y sntomas neurolgicos, se har un
ajuste descendente de la dosis en una etapa (es decir, 9 mg en 0,9 mL a 3 mg en
0,3 mL) durante el periodo de extensin abierto. Si la dosis en curso de un
paciente es la mnima permitida (es decir, 3 mg en 0,3 mL), se suspender el
frmaco del estudio.
Si el paciente pierde 3 administraciones dosis consecutivas, deber ser retirado
del estudio.
Si no se han resuelto los signos y sntomas en 3 meses despus de la aparicin
del acontecimiento, se suspender el frmaco del estudio.

APNDICE 3 (CONTINUACIN):
Directrices para el tratamiento de

pacientes que sufren sntomas o signos
neurolgicos emergentes durante el
tratamiento
Los pacientes cumplen los criterios para la

valoracin neurolgica
Valoracin neurolgica
Ausencia de signos objetivos Nuevos signos motores o

o sntomas resueltos empeoramiento de los mismos
Signos o sntomas sensitivos persistentes
No
Continuar con la dosis en resueltos
curso 3 meses
Si se pierde una dosis despus
del Suspensin del
programada, iniciar de nuevo
episodio frmaco del
la administracin del frmaco
estudio
del estudio una vez cada 4
semanas tan pronto como sea
posible
Resuelto
Ajuste descendente de la dosis en una etapa (9 mg a 3 mg). Si se

pierde una dosis programada, iniciar de nuevo el frmaco del
estudio una vez cada 4 semanas tan pronto como sea posible.
Nota: Si un paciente pierde 3 dosis consecutivas, se le retirar
del estudio

APNDICE 4:
CRITERIOS COMUNES DE TERMINOLOGA MODIFICADOS EN ACONTECIMIENTOS

ADVERSOS NEUROPTICOS
Neurologa
Acontecimiento Nombre 1 2 3 4 5
adverso abreviado
Neuropata Neuropata Sntomas Sntomas Sntomas Sntomas Muerte
sensoriales sensoriales sensoriales sensoriales o
o motores o motores o motores motores con
sin cambios concambios con cambios en los
en los en los cambios en hallazgos de la
hallazgos de hallazgos de los evaluacin
la la hallazgos de neurolgica
evaluacin evaluacin la objetiva,
neurolgica neurolgica evaluacin cuando se
objetiva, objetiva, neurolgica compara con el
cuando se cuando se objetiva, periodo basal
compara compara cuando se que son
con el con el compara incapacitantes
periodo periodo con el
basal basal que periodo
no basal que
interfieren interfieren
con las con las
actividades actividades
cotidianas o cotidianas
ADLs y/o ADLs
Nota: La neuropata sensitiva del nervio craneal se grada como neuropata craneal-Seleccionada
ADLs=Actividades cotidianas (Activities of daily living).

APNDICE 5:
TABLA DE CONVERSIN DE POTENCIA EQUIANALGSICA
Tabla de conversin de potencia equianalgsica

Dosis equianalgsicaa
b,c
Analgsico opioide Parenteral PO
Buprenorfina 0,4 mg -
sublinguald 0.7 mg por 10 mg de morfina IV
Buprenorfina sistema
17g por hora por 30mg morfina
transdrmicoe,f
g
Codena 130 mg 200 mg
Fentanilo 1 mg
Fentanilo (transdrmico)g 12,5 g por 30 mg morfina
Hidrocodonag 30mg
Hidromorfona 1,5 mg 7,5 mg
Levorfanol 1 mg 1 mg
Metadona g,h,
Morfina 10 mg 30 mg
Nalbufina 10 mg -
Oxicodona 20 mg
Oximorfona 1 mg 10 mg
Pentazocina 30 mg 50 mg
Tramadoli0 100 mg 250 mg
Abreviaturas: I.M. = intramuscular; I.V. = intravenoso; PO = va oral; S.C. = subcutneo

NOTA: Esta tabla es solo para los criterios de inclusin y el clculo de consumo de opioides en
equivalentes de morfina y no reemplaza la necesidad del mdico de elegir la conversin apropiada usada
en sus centros durante el estudio si cambian de opioides.
a.
De los Principios de Uso de Analgsicos en el Tratamiento de dolor Agudo en dolor oncolgico
(Sexta Edicin), a no ser que se sealen otros.
b.
Todas las dosis IM y PO en esta tabla se consideran equivalentes a 10 mg de de morfina IM en
efecto analgsico.
c.
A pesar de no estar disponibles estudios controlados, en la prctica clnica es habitual considerar
las dosis de opioide dadas IM, IV, o SC como equivalentes. Puede haber ciertas diferencias en
parmetros de PK como Cmax y tmax
d.
Johnson RE, Fudula PJ, Payne R. Buprenorphine: Considerations for Pain Management. J Pain
Symptom Man 2005;29(3):297-326.
e.
Mercadante S, Casuccio A, Tirelli W, Giarratano A. Equipotent doses to switch from high doses
of opioids to transdermal buprenorphine. Support Care Cancer 2009;17(6):715-718.
f.
Basado en una relacin 70:1 (buprenorfina:morfina).
g.
Walsh D. Pharmacological management of cancer pain; Seminars in Oncology 2000;27(1):45-63.
h.
Si la dosis total de morfina por da es > 90 mg (oral/da), se utiliza una relacin de dosis de
metadona 1:4 (metadona: morfina). Si la dosis total de morfina por da est entre 90 mg y 300 mg
(oral), se utiliza una relacin de dosis de metadona de 1:8 (metadona: morfina). Si la morfina total
por da es > 300 mg (oral), se utiliza una relacin de metadona de 1:12 (metadona: morfina). Se
divide la dosis de metadona en 3 y se distribuye cada 8 horas.
i.
Basado en una relacin 4:1 para dosis oral y 10:1 para dosis parenteral. Grond S. Clinical
pharmacology of tramadol; Clin Pharmacokinet 2004;43(13):879-923.

APNDICE 6:
LISTADO DE TRATAMIENTOS Y MEDICACIN PERMITIDA Y PROHIBIDA

Procedimientos/tratamientos/medicacin prohibida y permitida (periodo de tratamiento doble-ciego)
Procedimiento/tratamiento/medicacin Periodo permitido / prohibido
Tratamientos o medicacin concomitante que se Permitido a lo largo del estudio (con las excepciones
considera necesario para proporcionar tratamiento indicadas ms abajo)
de apoyo adecuado, tal como analgsicos,
analgsicos adyuvante u otros tratamientos
complementarios intervencionistas
Analgesia controlada por el paciente, opioides i.v, Prohibido en el periodo basal y previsto a lo largo
opioides s.c, equivalentes 60 mg de prednisona al del periodo de tratamiento doble ciego; analgesia
da controlada por el paciente o i.v./s.c. no prevista
durante un mximo de 3 das debido a procedimiento
quirrgico no previsto durante el periodo de
tratamiento doble ciego no causar la retirada del
paciente del estudio.
Nueva pauta quimioterpica, radioterapia, Inicio previsto prohibido durante el periodo de
bisfosfonatos, tratamiento de factor hormonal o de tratamiento doble ciego; radioterapia no prevista o
crecimiento enfermedad progresiva o metastsica diagnosticada
recientemente no conducir a la retirada del paciente;
factores de crecimiento no previstos (ej. para nueva
neutropenia o anemia) durante el periodo de
tratamiento doble ciego no causar la retirada del
paciente del estudio.
Pauta quimioterpica de mantenimiento Permitido siempre que un paciente haya completado
al menos 2 ciclos de tratamiento antes de la inclusin
en el estudio y se espera que el siguiente ciclo NO
coincida con las Semanas 3 y 4 del periodo de
tratamiento doble ciego. Determinada quimioterapia
oral estarpermitida durante la Semana 3 y Semana 4
de la fase doble ciego si la medicacin se toma
diariamente y el paciente ha completado al menos 4
ciclos, si se administra por ciclos, o al menos 3
meses si se administra cada da, y los efectos
secundarios relacionados con la quimioterapia son no
progresivos a criterio del investigador. Cada caso
ser previamente aprobado por el monitor mdico de
J&JPRD.
Radioterapia Prohibida la radioterapia en la zona cerebral o
espinal; la radioterapia previa debe haberse
completado al menos 4 semanas antes del estudio
Tratamiento de mantenimiento con Permitido en dosis estables durante 1 mes antes de la
corticoesteroides seleccin o asociado con la pauta de quimioterapia
de mantenimiento, o bien radioterapia (es decir, slo
en las Semanas 1 y 2).
Procedimiento intervencionista previsto (es decir, Prohibido en el periodo basal e inicio previsto
procedimientos neuroablativos) durante el periodo de tratamiento doble ciego; los
procedimientos intervencionistas no previstos (es
decir, procedimientos neuroablativos) durante el
periodo de tratamiento doble ciego no conducirn a

la retirada del paciente del estudio.

Inicio previsto de una nueva pauta quimioterpica Prohibido en el periodo basal y prohibido en el inicio
o radioterapia previsto durante el periodo de tratamiento doble
ciego.
Acetominofeno (Paracetamol), AINE y/o Permitido durante el estudio y antes o despus de las
difenhidramina ( o un antagonista H1 si no hay inyecciones s.c. por reacciones alrgicas en la zona
difenhidramina disponible) de inyeccin s.c.
APNDICE 7:
PROCEDIMIENTOS DE OBTENCIN Y ENVO DE MUESTRAS FARMACOGENMICAS
Las muestras farmacogenmicas no se recogern. Este Apndice ha sido eliminado. se

APNDICE 8:
KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS (KPS)

Grado de actividad Karnofsky
Grado de actividad Comentario
Normal, sin molestias. Sin
100
evidencias de la enfermedad
Capaz de llevar a cabo una
A. Capaz de llevar a cabo la
actividad normal. Sntomas
actividad cotidiana y 90
y signos menores de
laboral. No se precisan
enfermedad
atenciones especiales
Actividad normal con
80 esfuerzo. Algunos sntomas
o signos de la enfermedad
Capaz de atender el cuidado
personal. No puede realizar
B. Incapaz de realizar 70
la actividad cotidiana o
actividad laboral. Puede
laboral
vivir en su domicilio, y
Requiere ayuda ocasional,
atender la mayora de las
60 pero puede atender la
necesidades personales.
mayora de las necesidades
Precisa una cantidad
Requiere ayuda
variable de ayuda
50 considerable y atencin
mdica frecuente
Incapacitado. Requiere
40 ayuda y atenciones
especiales
Incapacidad severa. Est
indicado el ingreso
C. Incapaz de llevar a cabo 30
hospitalario aunque la
el cuidado personal.
muerte no es inminente
Requiere atencin
Es necesario el ingreso
hospitalaria o institucional.
hospitalario, muy enfermo.
La enfermedad puede 20
Se precisa tratamiento de
progresar con rapidez
apoyo activo
Moribundo. Los procesos
10 mortales progresan con
rapidez
0 Muerte
Schag CC (1984), Heinrich RL, Ganz PA. Karnofsky performance status revisited: reliability, validity, and
guidelines. J Clin Onc 1984;2(3):187-193.

APNDICE 9:
ESCALA DE CLASIFICACIN NUMRICA (ECN). EVALUACIONES DEL DOLOR CAUSADO

POR EL CNCER
INSTRUCCIONES PARA EL PACIENTE: Cada da, introduzca en el diario las siguientes evaluaciones
del dolor causado por el cncer, comenzando por lo menos 5 das antes de la Visita 2 y hasta la Visita 10.
Fase de tratamiento Doble-ciego( Diario)
1. Por favor, punte el dolor asociado al cncer indicando un nico nmero que se corresponda al
nivel de dolor que tiene en este momento. (En dos momentos del da: entre las 7 y las 10 de la
maana, y entre las 7 y las 10 de la noche.)
Seleccione el nmero que describa mejor el nivel de dolor asociado al cncer que tiene en este momento.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
2. Por favor, punte el dolor asociado al cncer indicando el nico nmero que mejor describa su
dolor medio durante las ltimas 24 horas. (nicamente por las noches)
Seleccione el nmero que mejor describa su dolor medio asociado al cncer en las ltimas 24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
3. Por favor, evale el dolor asociado al cncer indicando el nico nmero que mejor se corresponda
con el peor dolor que haya tenido en las ltimas 24 horas. (nicamente por las noches)
Seleccione el nmero que mejor describa el peor dolor asociado al cncer en las ltimas 24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
4. Cuntas veces ha tomado una medicacin opicea para el dolor sbito en las ltimas 24 horas?
(nicamente por las noches)
5. Por favor, indique la hora y la cantidad de dosis de medicacin opicea para el dolor sbito cada
vez que tomaba una dosis.

APNDICE 9: CONTINUA
POR EL CNCER
Fase de tratamiento Doble-ciego ( Diario)
Maana Noche
Evaluacin
(7:00 AM-10:00AM) (7:00 PM-10:00 PM)
Cunto dolor tiene en
X X
este momento
Intensidad promedio de
dolor en las ltimas 24 NA X
horas
Peor dolor en las
NA X
ltimas 24 horas
Cuntas veces ha
tomado opioides para el
NA X
dolor sbito en las
ltimsa 24 horas?
Hora de cada dosis de
opioides para el dolor
En la hora en la que se toma cada dosis de medicacin de rescate
sbito cada vez que
toma una dosis
Extensin abierta Semana 5 y Semana 6 (Visitas Telefnicas)

Valoraciones ECN de dolor relacionado con el cncer
El paciente indicar la puntuacin de intensidad de dolor en una escala de clasificacin numrica (ECN) de
11 puntos en respuesta a las siguientes preguntas:
1. Seleccione el nmero que mejor describa su PEOR dolor relacionado con el cncer en las
ltimas 24 horas en una escala del 0 al 10 (0 ausencia de dolor y 10 el peor dolor imaginable).
2. Cuntas veces ha tomado opioides para el dolor sbito en las ltimsa 24 horas?
APNDICE 9: CONTINUA


POR EL CNCER
Extensin abierta, Final de Fase/Retirada Prematura y Fase Postratamiento (Visitas Clnicas)

Valoraciones ECN de Dolor relacionado con el cncer
El paciente indicar la puntuacin de intensidad de dolor en una escala de clasificacin numrica (ECN) de
11 puntos en respuesta a las siguientes preguntas:
1. Seleccione el nmero que mejor describa su PEOR dolor relacionado con el cncer en las ltimas
24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
2. Seleccione el nmero que mejor describa su dolor MEDIO asociado al cncer en las ltimas 24
horas
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
3. Seleccione el nmero que mejor describa su dolor asociado al cncer en ESTE MOMENTO
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable

APNDICE 10:
ESCALA DE CLASIFICACIN NUMRICA (ECN). EVALUACIONES DEL DOLOR NO

ASOCIADO AL CNCER
1. Por favor, indique el origen de su dolor (excluyendo el dolor asociado al cncer) ____________
Por favor, evale su dolor (excluyendo el dolor asociado al cncer) indicando un nico nmero que
describa mejor su dolor medio durante las ltimas 24 horas.
Seleccione el nmero que mejor describa su dolor medio durante las ltimas 24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor dolor
imaginable
Por favor, evale su dolor (excluyendo el dolor asociado al cncer) indicando un

nico nmero que describa mejor su dolor medio durante las ltimas 24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
imaginable
Por favor, evale su dolor (excluyendo el dolor asociado al cncer) indicando un

nico nmero que describa mejor su dolor medio durante las ltimas 24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
imaginable

APNDICE 11:
BRIEF PAIN INVENTORY (SHORT FORM)


APNDICE 12:
IMPRESIN GENERAL DEL CAMBIO EXPERIMENTADO POR EL PACIENTE (PGIC)
INSTRUCCIONES PARA EL PACIENTE:
Los pacientes indicarn su respuesta a la siguiente pregunta:

Desde que empez este tratamiento de estudio, cul es el cambio que ha experimentado
en la intensidad del dolor asociado al cncer? (Marque una sola respuesta)
Muchsima mejora= 1
Mucha mejora = 2
Mejora mnima = 3
Ningn cambio = 4
Empeoramiento mnimo = 5
Mucho empeoramiento = 6
Muchsimo empeoramiento = 7

APNDICE 13:
CLINICAL GLOBAL IMPRESSION OF CHANGE (CGIC)
La valoracin CGIC no se realizar y este Apndice se ha eliminado.

APNDICE 14:
BRIEF FATIGUE INVENTORY (BFI) FATIGUE SEVERITY SUBSCALE
1. Please rate your fatigue (weariness, tiredness) by circling one number that best describes your
fatigue right NOW.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
No Fatigue as bad as
Fatigue you can
imagine
2. Please rate your fatigue (weariness, tiredness) by circling the one number that best describes your
USUAL level of fatigue during the past 24 hours.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fatigue you can
imagine
3. Please rate your fatigue (weariness, tiredness) by circling the one number that best describes your
WORST level of fatigue during the past 24 hours.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fatigue you can
imagine
Adapted from the Brief Fatigue Inventory, Copyright 1997, The University of Texas M.D. Anderson
Cancer Center, All rights reserved.

APNDICE 15:
EUROQOL EQ-5D (EQ-5D)
Cuestionario de Salud
Versin Espaola

APNDICE 15: CONTINUA

EUROQOL EQ-5D (EQ-5D)
Marque con una cruz la respuesta de cada apartado que mejor describa su estado de salud
el da de HOY.
Movilidad
No tengo problemas para caminar
Tengo algunos problemas para caminar
Tengo que estar en la cama
Cuidado Personal
No tengo problemas con el cuidado personal
Tengo algunos problemas para lavarme o vestirme
Soy incapaz de lavarme o vestirme
Actividades Cotidianas (ej, trabajar, estudiar, hacer las tareas domsticas,

actividades familiares o actividades durante el tiempo libre)
No tengo problemas para realizar mis actividades cotidianas
Tengo algunos problemas para realizar mis actividades cotidianas
Soy incapaz de realizar mis actividades cotidianas
Dolor/Malestar
No tengo dolor ni malestar
Tengo moderado dolor o malestar
Tengo mucho dolor o malestar
Ansiedad/Depresin
No estoy ansioso ni deprimido
Estoy moderadamente ansioso o deprimido
Estoy muy ansioso o deprimido


EUROQOL EQ-5D (EQ-5D) El mejor estado
de salud
imaginable
100
Para ayudar a la gente a describir lo bueno o malo que

es su estado de salud hemos dibujado una escala
parecida a un termmetro en el cual se marca con un 9 0
100 el mejor estado de salud que pueda imaginarse y
con un 0 el peor estado de salud que pueda
imaginarse.
8 0
Nos gustara que nos indicara en esta escala, en su
opinin, lo bueno o malo que es su estado de salud en
el da de HOY. Por favor, dibuje una lnea desde el
casillero donde dice "Su estado de salud hoy" hasta el 7 0
punto del termmetro que en su opinin indique lo
bueno o malo que es su estado de salud en el da de
HOY.
6 0
5 0
4 0
3 0
2 0
1 0
0
El peor estado
de salud
imaginable

APNDICE 16:
OBTENCIN Y MANEJO DE LAS MUESTRAS FARMACOCINTICAS

Materiales y etiquetado
El laboratorio central proporcionar al centro de la investigacin los tubos de obtencin de
muestras de sangre, tubos de conservacin, etiquetas impresas previamente (o tubos con etiquetas
preimpresas), y materiales relacionados para la obtencin y envo de muestras farmacocinticas
(PK).
El uso de materiales alternativos no conducir a una enmienda del protocolo en caso de que estn
aprobados por el personal responsable del bioanlisis.
Se incluir informacin detallada relativa a la recogida y conservacin en envases en el manual
del laboratorio central.
Preparacin de las muestras farmacocinticas
Obtener sangre en los tubos de obtencin de sangre adecuados (eg, Vacutainer ) en cada
tiempo. Se obtendrn volmenes de muestras de sangre venosa de 8.5 mL 5.0 mL para
determinar las concentraciones de JNJ-42160443. Durante las visitas en las que la muestra
deba dividirse en 3 alcuotas de suero, se recogern 8.5 mL de muestra de sangre. Durante las
visitas en las que la muestra deba dividirse en 2 alcuotas de suero, se recogern 5.0 mL de
sangre.
Registrar la fecha y hora de obtencin de las muestras en el eCRD o formulario de solicitud
del laboratorio, de la forma adecuada.
Invertir los tubos de 5 a 6 veces, con suavidad, hasta conseguir su mezcla, antes de procesar
las muestras.
Permitir que coagule a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos.
Centrifugar las muestras de sangre a temperatura ambiente en las 2 horas siguientes a su
obtencin en una centrfuga clnica aproximadamente entre 1000 a 3000 g durante 10 a 20
minutos, o como especifique el proveedor, para obtener aproximadamente 3 mL de suero de
cada muestra de sangre completa.
Si la separacin del suero de las clulas sanguneas no es completa, centrifugar de nuevo a
menos que el proveedor del tubo especifique otro criterio.
Transferir inmediatamente todo el suero separado con una pipeta de polietileno o vidrio
desechable y limpia (utilizar una pipeta nueva por muestra) a 3 tubos de conservacin pre-
etiquetados (1,8 mL NUNC crioviales de basecon apoyo), 1 mL de suero en cada tubo.
Conservar las muestras de suero en posicin vertical en un congelador que no forme hielo
aproximadamente a -20C o a una temperatura inferior hasta que se transfiera al laboratorio
central.
El tiempo transcurrido entre la obtencin de sangre y la congelacin del suero no superar 2
horas.
Enviar las muestras de acuerdo con las instrucciones proporcionadas.
Enviar las muestras al laboratorio central.
Las preguntas relativas al manejo de las muestras de suero PK se resolvern por la persona de
contacto del promotor.

LOS PROCEDIMIENTOS ALTERNATIVOS NO CONDUCIRN A UNA ENMIENDA DEL PROTOCOLO

EN CASO DE QUE ESTN APROBADOS POR EL PERSONAL RESPONSABLE DE BIOANLISIS.

APNDICE 17:
OBTENCIN Y MANEJO DE LAS MUESTRAS DE SUERO DE BIOMARCADORES Y RNA

Materiales y etiquetado
El laboratorio central proporcionar al centro de la investigacin los tubos de obtencin de
muestras de sangre, tubos de conservacin, etiquetas impresas previamente (o tubos con etiquetas
preimpresas), y materiales relacionados para la obtencin y envo de muestras farmacocinticas
(PK).
El uso de materiales alternativos no conducir a una enmienda del protocolo en caso de que estn
aprobados por el personal responsable del bioanlisis.
Se incluir informacin detallada relativa a la recogida y conservacin en envases en el manual
del laboratorio central.
Preparacin de las muestras de suero de Biomarcadores
Obtener 8.5 mL de sangre en los tubos de obtencin de sangre adecuados (eg, Vacutainer )
en cada tiempo de biomarcador.
Registrar la fecha y hora de obtencin de las muestras en el eCRD o formulario de solicitud
del laboratorio, de la forma adecuada.
Invertir los tubos de 5 a 6 veces, con suavidad, hasta conseguir su mezcla, antes de procesar
las muestras.
Permitir que coagule a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos.
Centrifugar las muestras de sangre a temperatura ambiente en las 2 horas siguientes a su
obtencin en una centrfuga clnica aproximadamente entre 1000 a 3000 g durante 10 a 20
minutos, o como especifique el proveedor, para obtener aproximadamente 3 mL de suero de
cada muestra de sangre completa.
Si la separacin del suero de las clulas sanguneas no es completa, centrifugar de nuevo a
menos que el proveedor del tubo especifique otro criterio.
Transferir inmediatamente todo el suero separado con una pipeta de polietileno o vidrio
desechable y limpia (utilizar una pipeta nueva por muestra) a 3 tubos de conservacin pre-
etiquetados (1,8 mL NUNC crioviales de base con apoyo), 1 mL de suero en cada tubo.
Conservar las muestras de suero en posicin vertical en un congelador que no forme hielo
aproximadamente a -20C o a una temperatura inferior hasta que se transfiera al laboratorio
central.
El tiempo transcurrido entre la obtencin de sangre y la congelacin del suero no superar 2
horas.
Enviar las muestras de acuerdo con las instrucciones proporcionadas.
Enviar las muestras al laboratorio central.
Las preguntas relativas al manejo de las muestras de suero PK se resolvern por la persona de
contacto del promotor.


OBTENCIN Y MANEJO DE LAS MUESTRAS DE SUERO DE BIOMARCADORES Y RNA
Recogida y manejo de muestras de RNA
Asegurarse que los tubos PAXgene estn a temperatura ambiente (ej 18C a 25C) , antes de
su uso,
Si los tubos PAX gene para RNA son los nicos tubos extrados en el momento especfico,
entonces se debe extraer un tubo de desecho previo a la extraccin del tubo de RNA.
Cuando se extraen mltiples tubos para distintas recogidas, los tubos PAXgene para RNA
deben ser los ltimos tubos extrados.
Recoger 5 mL de sangre en dos tubos PAXgene de 2-5 mL en cada momento especfico y
sujetar los tubos PAXgene RNA verticalmente bajo el brazo del paciente durante la
extraccin.
Tras la extraccin de sangre, invertir con suavidad los tubos PAXgene de RNA de 8 a 10
veces.
Mantener los tubos PAXgene de RNA de 2.5 mL a temperatura ambiente durante 2 a 3 horas.
Congelar y almacenar los tubos PAXgene RNA en posicin vertical en un congelador de -
20C a -70C.

APNDICE 18:
INSTRUCCIONES DE ETIQUETADO PARA LAS MUESTRAS FARMACOCINTICAS, DE

BIORMARCADORES EN SUERO Y DE RNA
Las instrucciones de etiquetado pueden ser

alteradas, si aplica.
ESTRUCTURA DE LA ETIQUETA:
1. Cada etiqueta se compone de dos partes
idnticas.
2. La parte de atrs de la etiqueta, y la etiqueta
en s misma estn perforadas.
ETAPA 1: Retirar la parte 1 de la etiqueta y

adherirla por completo en el Vacutainer de
forma longitudinal. Centrifugar el
Vacutainer.
ETAPA 2: Recortar la parte 2 de la etiqueta y

adherirla al tubo de conservacin de suero vaco. La
etiqueta deber adherirse a lo largo del tubo. Usted
puede ahora confrontar el cdigo alfanumrico,
identificacin del paciente y hora de obtencin del
suero registrado en el tubo frente a la informacin
correspondiente del Vacutainer. Despus de que se
hayan comprobado los tubos, puede transferirse el
suero del Vacutainer al tubo de conservacin de
suero.
ETAPA 3: Congelar la muestra en posicin vertical.

Acondicionarlas y hacer el envo tal como se indica en el
protocolo.

APNDICE 19:
ENVO DE LAS MUESTRAS FARMACOCINTICAS DE BIORMARCADORES EN SUERO Y DE

RNA
Todas las muestras de PK se enviarn a un laboratorio central en los intervalos
acordados. El manual del laboratorio del laboratorio central proporciona datos relativos al
acondicionamiento y envo de las muestras. Se considerarn las directrices siguientes:
Para todos los envos internacionales, se utilizar World Courier. Para lo envos
nacionales, se utilizar una mensajera nacional recomendada por el laboratorio
central.
Notificar al laboratorio central y a la mensajera el envo previsto con una
anticipacin de al menos 24 horas. Informar a la mensajera el nmero de cuenta
adecuada, si es aplicable.
Colocar las muestras congeladas de cada paciente en los envases adecuados, tal como
se especifica en el manual del laboratorio central.
Acondicionar las muestras congeladas sobre una cantidad de nieve carbnica
suficiente para mantener la congelacin durante al menos 3 das.
Evitar el contacto directo entre la bolsa de muestras y la nieve carbnica,
separndolos con una material resistente a la nieve carbnica (ej. peridicos).
Para todas las muestras biolgicas, seguir las instrucciones de envo de la
International Air Transport Association (IATA).
Comprobar que el peso total del paquete no supera 27,2 kg (60 libras).
Etiquetar el paquete con el nmero del estudio y el resto de la informacin necesaria
para el laboratorio central.
Incluir una direccin de devolucin (que incluya el nombre del investigador) en la
parte exterior de cada envase para el envo.
Cumplir la normativa de la mensajera para el envo de muestras biolgicas (incluir
todos los albaranes).
Conservar todos los documentos que indican la fecha, hora y firma de la persona que
hace el envo, en los archivos del estudio.
Las muestras se enviarn por mensajera nocturna con entrega slo de lunes a mircoles,
con exclusin de los festivos. Tan pronto como se disponga del da del envo y nmero de
billete, el centro contactar por telfono, fax o e-mail al laboratorio central. La llamada,
fax o e-mail debern especificar el nmero del estudio, el nmero de muestras PK, y la
hora de recogida del envo.
Las muestras se enviarn al nombre y direccin indicados en el manual del laboratorio
central.
NOTA: En caso de cambios en la mensajera o lugar de envo de las muestras durante el
desarrollo del estudio clnico, se notificar por escrito al investigador y no se necesitar
una enmienda al protocolo.

APNDICE 20:
LISTADO DE GENES CANDIDATOS DE LA PARTE 1 FARMACOGENMICA

Las muestras para farmacogenmica no se recogern y este Apndice ha sido eliminado.

APNDICE 20:
EVALUACIN DEL LUGAR DE LA INYECCIN (PACIENTE E INVESTIGADOR)
EVALUACIN DEL LUGAR DE LA INYECCIN PACIENTE
Por favor, punte el dolor en el lugar de la inyeccin indicando un nico nmero que describa mejor
su dolor.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
imaginable
EVALUACIN DEL LUGAR DE LA INYECCIN INVESTIGADOR
Por favor, indique la zona a evaluar.
Muslo ___________ Derecho ___________ Izquierdo ___________
Abdomen ___________ Derecho Superior ___________ Izquierdo Superior ___________
Derecho Inferior ___________ Izquierdo Inferior ___________
Por favor, evale el lugar de la inyeccin para cuatro categoras: enrojecimiento, sensibilidad,
inflamacin y endurecimiento. Cada categora estar basada en la siguiente puntuacin.
0 (Ninguno)
1 (Ligero)
2 (Moderado)
3 (Agudo)
Anote la puntuacin de cada una de las cuatro categoras que se indican a continuacin.
Enrojecimiento: ___________
Sensibilidad: ___________
Inflamacin: ___________
Endurecimiento: ___________

Protocolo 42160443PAI2001 Amendment INT-5b NO RELEVANTE 23 Junio 2010 FINAL Castellano

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Protocolo 42160443PAI2001 Amendment INT-5b NO RELEVANTE 23 Junio 2010 FINAL Castellano

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JNJ-42160443: Protocolo Clnico 42160443PAI2001.

Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development*

Protocolo de Estudio Clnico

Protocolo 42160443PAI2001; Fase 2b

Nmero EudraCT: 2008-007690-21

Fecha de publicacin/informe 23 de junio de 2010

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 1

COMPROMISO DEL INVESTIGADOR

Firma _______________________________________ Fecha ___________________

Firma _______________________________________ Fecha ___________________

Mdico responsable del promotor

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 2

TABLA DE TIEMPOS Y PROCEDIMIENTOS 42

3 GENERALIDADES DEL DISEO DEL ESTUDIO 58

3.1 DISEO DEL ESTUDIO 59

4 POBLACIN DEL ESTUDIO 69

4.1 CONSIDERACIONES GENERALES 69

8 TRATAMIENTO CONCOMITANTE Y PREVIO AL ESTUDIO 76

9 EVALUACIONES DEL ESTUDIO 78

9.1 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO 78

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 3

10 RETIRADA / FINALIZACIN DEL PACIENTE 93

11.1 INFORMACIN DEL PACIENTE 94

12 NOTIFICACIN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 100

12.1 DEFINICIONES 100

13 MANEJO DE LAS QUEJAS DE LA CALIDAD DEL PRODUCTO 104

13.1 PROCEDIMIENTOS 104

14. INFORMACIN DEL FRMACO DEL ESTUDIO 104

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 4

15 MATERIALES ESPECFICOS DEL ESTUDIO 106

16 ASPECTOS TICOS 106

16.1 CONSIDERACIONES DEL DISEO ESPECFICAS DEL ESTUDIO 106

17 REQUISITOS ADMINISTRATIVOS 111

17.1 ENMIENDAS AL PROTOCOLO 111

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 117

APNDICE 1: TOTAL NEUROPATHY SCORE -NURSE (TNSN) 121

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 5

APNDICE 6: LISTADO DE TRATAMIENTOS Y MEDICACIN PERMITIDA Y PROHIBIDA 130

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 6

Listado de enmiendas comenzando por la enmienda ms reciente.

Enmienda INT-5b (23 de junio de 2010)

Secciones Aplicable(s) Descripcin de los cambios

APNDICE 9: Extensin Se ha eliminado el siguiente texto del Apndice 9 para las

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 7

Enmienda INT-4b (30 de marzo de 2010)

Secciones Aplicable(s) Descripcin de los cambios

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 8

Secciones Aplicable(s) Descripcin de los cambios

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 9

Secciones Aplicable(s) Descripcin de los cambios

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 10

Secciones Aplicable(s) Descripcin de los cambios

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 11

Secciones Aplicable(s) Descripcin de los cambios

Resumen Evaluaciones Se obtendrn volmenes de muestras de sangre venosa de

9.1.1 Generalidades; El volumen total de sangre extrado se ha reducido de 357 mL

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 12

Secciones Aplicable(s) Descripcin de los cambios

Justificacin: Aclaraciones a las Prohibiciones y Restricciones

4.4 Prohibiciones y Determinada quimioterapia oral estar permitida durante la

Justificacin: En los estudios de oncologa es habitual que los pacientes participen en 2

Justificacin: La mayora de los pacientes tendrn un periodo de lavado para la

Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 13

Firma _____________________ Fecha _

Firma _____________________ Fecha _