You are on page 1of 20

See

discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/237036871

Los excipientes y su funcionalidad en productos


farmacuticos slidos

Article January 2011

READS

120

1 author:

Leopoldo Villafuerte
Instituto Politcnico Nacional
8 PUBLICATIONS 39 CITATIONS

SEE PROFILE

All in-text references underlined in blue are linked to publications on ResearchGate, Available from: Leopoldo Villafuerte
letting you access and read them immediately. Retrieved on: 22 August 2016
Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

Revisin Bibliogrfica

Los excipientes y su funcionalidad en productos


farmacuticos slidos
The excipients and their functionality in pharmaceutical solid products

Leopoldo Villafuerte Robles

Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas, Instituto Politcnico Nacional de Mxico

Resumen
El propsito de este trabajo es una breve revisin y evaluacin de la informacin relativa a los conceptos de funcionalidad
de los excipientes usados en productos farmacuticos slidos. La determinacin de las caractersticas de funcionalidad de
los excipientes como partculas, como polvos y como una mezcla de polvos en una formulacin, permite la reduccin de las
propiedades de los polvos a nmeros tangibles. Los valores especficos de sus propiedades fsicas, qumicas y tecnolgicas, que
identifican la funcionalidad de un material, permiten establecer parmetros estadsticos y lmites de corte para utilizarlos, para
controlar la calidad y la consistencia entre los diferentes lotes del material y para predecir y comparar la funcionalidad de los
materiales obtenidos con diferente marca comercial. La determinacin de la funcionalidad de los materiales reducira el costo de
una experimentacin muy amplia, debido al conocimiento de lo que se puede esperar de un material con cierta funcionalidad.

Abstract
The purpose of the work is a brief review and evaluation of information related to functionality concepts of excipients used in
solid pharmaceutical products. The assessment of the excipients characteristics that determine their functionality allows the
reduction of the powder properties to concrete numbers. This is possible at the level of individual particles, as a powder or in a
mixture of powders in a formulation. The specific values of their physical, chemical and technological properties, that identify
the functionality of a material, allow the establishment of statistical parameters and cut-off limits to use it, with the aim to
control their lot to lot quality and consistency in the material manufacturing and to predict and compare the functionality of
materials obtained from different trade name. The assessment of the materials functionality would reduce the costs of a wide
experimentation, due to the knowledge of what can be expected of every excipient with certain functionality.

Palabras clave: excipientes, genricos, funcionalidad, Keywords: excipients, generics, functionality, physical
caractersticas fsicas, caractersticas tecnolgicas. characteristics, technological characteristics.

Correspondencia
Dr. Leopoldo Villafuerte Robles Fecha de recepcin: 13 de octubre de 2010
Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas, IPN Fecha de recepcin de modificaciones: 18 de febrero de 2011
Av. Wilfrido Massieu S/N, Unidad Profesional Adolfo Lpez Fecha de aceptacin: 1 de marzo de 2011
Mateos, Col. Industrial Vallejo, C. P. 07738, D. F. Mxico.
e-mail: lvillaro@encb.ipn.mx; lvillarolvillaro@hotmail.com

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Introduccin importancia estaran, por ejemplo, las propiedades mecnicas
de las formas farmacuticas.
Muchas empresas farmacuticas se encuentran actualmente
en la bsqueda de nuevas formulaciones para el suministro de Las propiedades de los materiales se podran situar en el nivel
frmacos, con el fin de superar las presiones de la reduccin de de las partculas individuales, en el nivel del conjunto de ellas
precios derivadas de la venta de genricos de los productos de o polvos y en la forma de dosificacin. Las propiedades de los
marca y de una competencia global muy fuerte, an entre los excipientes y de los principios activos se evalan en cada uno de
fabricantes de productos genricos. Adems, las compaas que estos diferentes niveles. En el nivel de partculas individuales se
fabrican genricos desarrollan tambin alternativas para poder evaluara, entre otros, la solubilidad, la velocidad de disolucin,
patentar sus formulaciones. Los fabricantes y distribuidores de el polimorfismo y la cristalinidad. En el nivel del polvo se
materias primas ofrecen continuamente nuevos excipientes que evaluara entre otros, el flujo del polvo y la capacidad del polvo
permiten el desarrollo de nuevas formas de dosificacin, que para procesarse en forma de una tableta. En el nivel de forma
mejoran la eficiencia y que reducen el costo de los medicamentos. farmacutica los materiales se evaluaran en sus efectos sobre el
Los excipientes pueden agregar funcionalidad a los productos desempeo de la forma farmacutica. Por ejemplo, los efectos
farmacuticos. Actualmente, se reconoce el valor de los de las caractersticas de cristalinidad de los excipientes sobre la
excipientes ms que nunca antes.1 disolucin y la resistencia a la ruptura de las tabletas.5

El mercado mundial de los excipientes se considera que se Aunque el tamao y morfologa de las partculas individuales,
desarrolla en dos partes, por un lado los mercados con un entre otras de sus propiedades, seran un indicativo de la
desarrollo moderado en los Estados Unidos y en Europa y un funcionalidad fsica de los polvos, se considera que sea slo el
fuerte potencial de crecimiento en los mercados emergentes. efecto integrado de las partculas el que defina realmente el
Por otro lado, considerando los productos, los fabricantes de procesamiento y manipulacin del polvo. Se sugiere que las
excipientes se concentran en el desarrollo de productos con propiedades del conjunto de las partculas es esencial para definir
un mejor desempeo y en materiales con multifuncionalidad. su funcionalidad fsica. Las propiedades de los polvos se expresan
Ambos tipos de mercados de los excipientes son diferentes, con a travs de diferentes ndices y se considera que estos ndices se
desafos particulares para los proveedores. Cada mercado tiene correlacionen con las propiedades de las formas farmacuticas.6
diferentes expectativas y se encontrara en un punto diferente
de su ciclo de vida. Los mercados de Estados Unidos y Europa Entre los diferentes ndices se encuentran:
son los ms maduros mientras que los otros mercados estn a. Dureza de las tabletas, muestra las posibilidades de que una
emergiendo. Como consecuencia, la mezcla de productos, las tableta pueda soportar sin dao las diferentes manipulaciones
bases de suministro y los mtodos de produccin en estas regiones de que es objeto
presentan diferencias. Sin embargo, un factor en comn es que b. Compresibilidad, mide la tendencia de compresin de los
sus dinmicas de crecimiento estn creando oportunidades para polvos y podra relacionarse con la variacin de peso de tabletas
los proveedores de excipientes.2,3 y cpsulas
c. ndice de adhesin, mide la tendencia de los polvos
Un resultado satisfactorio en la manufactura de un producto para adherirse a las paredes con las que colisiona y podra
farmacutico depende de que se apliquen sistemas de control relacionarse con la variacin de peso y la dificultad para
robustos en todos los aspectos en que se base el producto; en mantener limpias las matrices
el analtico, en la ingeniera de fabricacin y en los materiales. d. Velocidad de flujo, mide el flujo de un polvo a travs de un
Regularmente, muchos de los aspectos de la manufactura de recipiente y se podra relacionar con la tendencia de las tabletas
un medicamento se pueden controlar satisfactoriamente. Sin a laminarse y a variar de peso.
embargo, es comn que los frmacos y excipientes sean los
que puedan provocar variaciones en la calidad del producto La tendencia a formar un arco o cpula en la salida de una
terminado.4 zapata, la tendencia de los polvos que fluyen en una tolva para
permanecer sobre las paredes, la densidad de un polvo en una
El conocimiento de las propiedades y el desempeo de los salida, la densidad de un polvo en un recipiente, el ngulo
materiales farmacuticos es crtico para el diseo de formas necesario para generar flujo en una tolva cnica son otros ndices
farmacuticas seguras y efectivas. El desempeo que se desea en que se reportan en la literatura y que podran relacionarse con el
los productos farmacuticos se considera dividido en niveles de desempeo de los materiales durante su procesamiento.6
importancia. En un primer nivel de importancia se encontraran
propiedades de los materiales y productos como la solubilidad, Muchos de los ndices antes mencionados se utilizan bsicamente
la velocidad de disolucin y la biodisponibilidad, en segundo para medir las propiedades de flujo de los polvos. Sin embargo,
trmino parmetros como la estabilidad y en un tercer nivel de podran tambin predecir el xito o fracaso de una formulacin

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

en una tableteadora, en otros equipos de procesamiento de cumpla con los objetivos teraputicos deseados. Para una
polvos y en equipos de manejo de los mismos. Otros parmetros forma farmacutica slida, por ejemplo, se encontraran las
que se utilizan son relativos a las propiedades reolgicas de los caractersticas de estabilidad y las propiedades mecnicas de
polvos. Entre ellos se cuentan la resistencia al flujo, la densidad los productos.
aparente, la resistencia al f lujo del aire o permeabilidad y
adhesividad a las superficies. Estos parmetros son funcin En el desarrollo de los productos farmacuticos, una vez que se
de la composicin qumica, de la distribucin del tamao y la conocen las caractersticas de los principios activos estas deben
forma de las partculas, aunque tambin son dependientes de ajustarse a las caractersticas deseadas en la forma farmacutica
la presin de compactacin a la que se someten las muestras terminada. Para este fin se adicionan los excipientes, los cuales
durante su manejo y evaluacin. Por esta razn los resultados le daran al principio activo las caractersticas o funcionalidades
que se obtienen no son fciles de interpretar.7 teraputicas, de estabilidad y de reproducibilidad o fabricacin
deseadas. Se considera que los problemas que se presentan en estos
Entre tales ndices se incluyen no slo los tradicionales sino tpicos seran trazables hasta problemas de falta de comprensin
que se incluyen mediciones que se podran hacer con nuevas o de conocimiento de las propiedades o caractersticas de los
tecnologas y nuevas propiedades de los excipientes como materiales farmacuticos y de las metodologas de procesamiento.
la dispersin de rayos X. Estudios con los que se puede Estas circunstancias nos muestran la necesidad de mejorar
correlacionar la fuerza de compactacin, la densidad relativa nuestro conocimiento de las caractersticas de la funcionalidad
de los compactos y los cambios que ocurren en las formas del de los excipientes, como materiales que conforman una forma
patrn de dispersin de los rayos X. Esta tcnica permite la farmacutica.
investigacin de los mecanismos de compactacin de diferentes
excipientes en diferentes condiciones de compactacin.8 La Recientemente se ha reconocido la importancia de la ciencia de
difraccin de rayos X de los polvos ha servido tradicionalmente los materiales en la industria farmacutica. Aunque la ciencia
para identificar estructuras cristalinas. Sin embargo, se considera de los materiales ha formado parte de la investigacin de los
que actualmente tiene varios usos, por ejemplo, la inferencia de productos farmacuticos desde los 1950s su importancia ha
la influencia de la presin de compactacin sobre las propiedades aumentado recientemente. La parte ms importante de su
de las tabletas terminadas. Se considera que con esta tcnica aplicacin se orienta al estudio del impacto de las propiedades
se podra determinar el intervalo de presin de compactacin fisicoqumicas de los componentes de una formulacin sobre
asociado a los parmetros estructurales estables de las tabletas. el desempeo de la forma de dosificacin terminada o sobre el
Tomando como referencia estos parmetros sera posible la uso de tcnicas de anlisis avanzadas en la caracterizacin de los
seleccin de la presin de compactacin ptima asociada a una materiales o los sistemas de suministro de frmacos. El inters
cierta velocidad de disolucin.9 farmacutico en la ciencia de los materiales incluye el diseo de
materiales con caractersticas fsicas y qumicas especficas, el uso
Las pruebas de conductividad elctrica de las formulaciones de modelos que permitan predecir el desempeo de las formas de
seran otra metodologa que se utilizara para inferir el flujo dosificacin y el desarrollo de nuevas tcnicas de caracterizacin
de los polvos. Se ha observado una fuerte correlacin entre de los materiales.11
la impedancia y el flujo de los polvos. Esto nos indicara que
el comportamiento cohesivo de los polvos dependera de sus Las tcnicas de anlisis como las de rayos X y las de conductividad
propiedades elctricas.10 elctrica de las formulaciones ejemplifican las nuevas tcnicas
de caracterizacin de los materiales. El diseo de materiales
La formulacin de una tableta, como ejemplo de un producto se ejemplifica con la obtencin de partculas con diferentes
farmacutico slido, involucra la combinacin de un ingrediente tamaos, morfologas y estructuras de los cristales. El concepto
activo con los que tericamente seran ingredientes inactivos de modelos predictivos se ejemplifica con el establecimiento
conocidos como excipientes. Sin embargo, es de notarse que de relaciones matemticas entre el desempeo in vitro de las
el desarrollo de la nanotecnologa, dentro del desarrollo de las formas farmacuticas y su absorcin in vivo. El inters en los
formas farmacuticas, hace cada vez ms difcil el separar lo que modelos predictivos radica en la posible reduccin de costos de
es el principio activo y los adyuvantes inactivos, ya que sin ellos los estudios in vivo.
el frmaco no tendra la misma eficacia y la misma eficiencia.
De cualquier manera, los excipientes son, hoy en da, elementos Los excipientes
que dan funcionalidad y un desempeo apropiados a las formas La farmacopea y el formulario nacional de los Estados Unidos de
farmacuticas. Amrica12 define a los excipientes como: Cualquier componente
que se agrega intencionalmente a la formulacin de una forma
El principal inters en las propiedades de los materiales farmacutica, que es diferente del principio activo. La comisin
farmacuticos radica en hacer que el producto terminado internacional de los excipientes13 los define como: Sustancias,

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


aparte del principio activo, que se encuentran en una forma de utilizan esa circunstancia para orientarse hacia esas clulas a
dosificacin, las cuales se han evaluado de manera apropiada en travs del reconocimiento ligando-receptor. Los dendrimeros
su seguridad y que se incluyen en un sistema de suministro de modificados se conjugan covalentemente con el frmaco
frmacos para ayudar en su procesamiento o manufactura, para metotrexato para matar especficamente las clulas que expresen
proteger, apoyar y mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad o este receptor. Esto ocurre despus que el complejo dendrimero-
la aceptabilidad por el paciente, para apoyar en la identificacin metotrexato, atrapado por las clulas por endocitosis mediada
del producto, para mejorar cualesquier otros atributos de por el receptor, libera el frmaco intracelularmente. El complejo
seguridad y efectividad de la forma de dosificacin, durante su con el dendrimero permite dar direccin, capacidad para
almacenamiento y durante su uso. formar imgenes y una liberacin intracelular del frmaco.
Este complejo muestra una toxicidad 100 veces menor que el
La definicin anterior incluye a los solventes utilizados durante metotrexato libre.15
la produccin a pesar de que no se conserven en el producto
terminado. Como se puede ver, los excipientes ayudan en la Las nanopartculas son partculas coloidales slidas de polmeros
fabricacin y en el desempeo de las formas de dosificacin, biodegradables o materiales lipdicos de un tamao de 10 a
sirviendo a diferentes propsitos. Tomando como ejemplo a los 1000 nm. Las nanopartculas funcionan como excipientes para
productos farmacuticos slidos, los propsitos seran como los transportar frmacos adsorbidos sobre su superficie, dispersos
de diluyente, aglutinante, desintegrante, lubricante, etc. Los en el interior del polmero o lpido o disueltos en la matriz de
excipientes son considerados como componentes funcionales la partcula. La Tabla 1 ejemplifica algunos de los sistemas de
de una formulacin. suministro de frmacos en que se han usado las nanopartculas,
incluyendo entre ellas a los liposomas, y que estn aprobados
En contraste con los excipientes utilizados antes de la por la FDA.16
nanotecnologa, la funcionalidad de los excipientes emergentes
es de mucho mayor repercusin sobre la conduccin del frmaco
hacia una meta especfica y sobre su actividad sobre tejidos Tabla 1. Ejemplos de sistemas de suministro de frmacos
o clulas especficas. Esto es, la actividad teraputica de los nanoparticulados aprobados por la FDA.16
frmacos se ve influida en mayor medida por los excipientes. Frmaco o agente teraputico Indicacin
Varios de los excipientes nuevos son entidades muy complejas, (marca comercial)
comparadas con los excipientes tradicionales. Entre ellos se
Liposomas de Amfotericina B Infecciones con hongos y
encuentran los dendrmeros, las nanopartculas, los nanotubos
(Ambisome, Ablecet, Amphotec) leishmaniasis
de carbono, los cocleatos, las huellas o sondas cunticas y las
estructuras biomimticas. Polietilenglicol-adenosin Enfermedades de
deaminasa (Pegademase) inmunodeficiencia
combinada severa
Los dendrmeros, se han utilizado como transportadores en
sistemas de suministro de frmacos. Los dendrmeros son Liposomas de doxorubicina Cncer de ovario rafractario,
polmeros con una estructura en forma de rbol y casi esfricos, estabilizados con polietinglicol sarcoma de Kaposi
(Doxil, Evacet)
con dimetros entre 2 y 10 nm, que se utilizan como tales y como
bloques para la construccin de sistemas supramoleculares. Entre Polietilenglicol-L-aspariginasa Leucemia linfoctica aguda
los usos actuales y futuros de los dendrmeros se encuentran14: (Oncaspar)
Pemetrexed (Alimata) Mesotelioma pleural
Suministro de cidos nuclicos, frmacos encapsulados y maligno
frmacos enlazados covalentemente Paclitaxel enlazado a proteinas Cncer de mama metasttico
Formacin de pelculas para liberacin controlada (Abraxane)
Lubricantes para procesos farmacuticos Polietinglicol-interferon -2b Hepatitis C
Transportadores para sistemas de suministro de frmacos (Pegays)
Reactivos de diagnstico, serodiagnosis y sistemas biosensores
Vacunas contra bacterias, virus y parsitos
Modificadores de las interacciones clula-clula y en la
expresin de genes Los nanotubos de carbono son estructuras ordenadas de
nanomateriales grafticos huecos. Conceptualmente los
Un ejemplo de la utilizacin de los dendrmeros es con frmacos nanotubos de carbono son hojas de grafeno simples o mltiples
que actan contra clulas cancerigenas. En algunas variedades que se han enrollado para dar nanotubos de una sola pared o de
de clulas cancerigenas se encuentran sobre expresados los paredes mltiples. Los de una pared muestran un dimetro es
receptores de folato. Los dendrimeros modificados con folato de 0.4-2 nm y un largo que va de algunos cientos de nanmetros

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

hasta varios micrmetros. Los de paredes mltiples coaxiales An no se ha establecido claramente si las estructuras obtenidas
presentan dimetros de 2-100 nm. de la nanotecnologa se puedan clasificar como excipientes, como
frmacos o como ambos. En trminos generales, las estructuras
Los nanotubos de carbono son materiales con potencial para farmacuticas obtenidas en la nanotecnologa se denominan
usarlos como excipientes farmacuticos debido a su estructura como sistemas de suministro de frmacos. El argumento de que
flexible y a la posibilidad de funcionalizarlos qumicamente. La un excipiente debe ser una molcula que se encuentre totalmente
aplicacin en sistemas biolgicos depende de su compatibilidad separada y no unida covalentemente al principio activo excluira
con medios hidroflicos. Particularmente depende de su a la mayora de los productos obtenidos en la nanotecnologa.
solubilizacin en solventes farmacuticos y de sus propiedades Sin embargo, existen antecedentes en que se ha considerado
qumicas, fisicoqumicas y farmacuticas. como excipientes a componentes unidos covalentemente a los
principios activos, por ejemplo, el polietilenglicol en protenas
Los nanotubos de carbono se han utilizado para orientar o dirigir pegiladas y la albmina en productos conjugados como el
sustancias activas hacia rganos especficos. Un ejemplo de ello complejo albmina-doxorubicina.19
es su aplicacin para dirigir pptidos con actividad biolgica
hacia el sistema inmune. Un eptope se uni covalentemente Una interpretacin literal de la definicin de excipiente incluira
a un grupo amino en un nanotubo de carbono, utilizando un tambin diversas molculas o sustituyentes tales como virus
elemento de unin bifuncional. Los nanotubos modificados con incompetentes para su replicacin (vectores adenovirales o
el pptido mimetizan la estructura secundaria que sirve para el retrovirales), componentes de protenas bacterianas, anticuerpos
reconocimiento de anticuerpos monoclonales o policlonales. monoclonales, bacterifagos, protenas fusionadas y quimeras
La inmunizacin de ratones muestra que los conjugados de moleculares. Un ejemplo de su uso sera l de un profrmaco
los nanotubos con el pptido tienen una mayor respuesta de con una enzima de direccionamiento hacia un gene. Esto es,
anticuerpo in vivo que el pptido libre.17 una quimera que contiene una secuencia de DNA que regula la
transcripcin capaz de ser activada selectivamente en las clulas
Las estructuras supramoleculares antes mencionadas son llamadas de mamfero y que fue unida a una secuencia que decodifica una
dispositivos nanobiotecnolgicos, dispositivos nanobiolgicos o enzima -lactamasa y la libera a las clulas seleccionadas. La
nanodispositivos semisintticos (biosintticos). Un ejemplo de enzima expresada en las clulas escogidas cataliza la conversin
su utilizacin farmacutica es la orientacin de los frmacos de un profrmaco, que se administra posteriormente, a un agente
hacia ciertos tejidos seleccionados. Los mtodos para lograrlo txico. Un efecto similar se lograra utilizando un anticuerpo
incluyen las preferencias celulares para atrapar las estructuras conjugado a una enzima, que es capaz de catalizar in vivo la
supramoleculares de cierto tamao y qumica superficial, una transformacin de una sustancia no-citotxica a una que si
particin o reparto preferente de los nanomateriales debido a su es citotxica. En estos ejemplos la quimera o enzima unida al
grado de opsonizacin, la extravasacin diferencial del sistema anticuerpo se considerara como un excipiente.20
vascular de varios tejidos o la afinidad de molculas biolgicas
integradas a los nanodispositivos con receptores en las clulas La evolucin de la funcionalidad de los excipientes derivados de
o tejidos de inters. la nanotecnologa hace difcil el discriminar la diferencia entre
los excipientes y los frmacos; debido al papel tan importante
El disparo seguro y efectivo de la accin teraputica podra ser que juegan los excipientes en la respuesta clnica de los frmacos.
tambin funcin de los nanodispositivos. El disparo de la accin Se debe crear una nueva perspectiva acerca de que son los
teraputica podra incluir eventos como la liberacin de un excipientes y acerca de su contribucin en la nueva generacin
frmaco desde un depsito o el procesamiento fsico o qumico de los sistemas derivados de la nanotecnologa, la biotecnologa
de los materiales farmacuticos para transformarlos de un estado y de los medicamentos genticos.
inerte a uno activo. En este ltimo caso el material inerte se
activa a un tiempo y en un lugar especfico. Las estrategias Actualmente, muchas compaas farmacuticas tratan de
ms comnmente utilizadas para iniciar la accin teraputica disminuir sus costos de desarrollo sin comprometer la calidad
son un estmulo externo, un sistema de disparo intrnseco y de sus productos. Para este fin se ha planteado la utilizacin de
una sealizacin secundaria. Estos sistemas requieren de una excipientes, como un elemento de bajo costo, para aumentar la
activacin predecible para controlar los nanodispositivos o de un funcionalidad de los medicamentos, esto sin afectar de manera
evento de disparo intrnseco definido espacial y temporalmente, importante los costos bsicos de la empresa. Los excipientes
mediado por alguna condicin particular. El evento de activacin permiten mejorar la efectividad de los frmacos de diferentes
podra ser la ruptura o separacin de un inhibidor para liberar maneras. Un ejemplo de ello sera el control de la absorcin de
los efectores. Otro modo de activacin podra ser un cambio los frmacos, la mejora de la seguridad y de la estabilidad de
qumico o un cambio en la conformacin del efector, como los medicamentos. Esta circunstancia nos enfatiza el aumento
respuesta a una condicin del medio ambiente.18 de la importancia de los excipientes en la fabricacin de formas

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


farmacuticas slidas y su participacin en la innovacin de las buscan en el excipiente, por ejemplo, funcionalidad, consistencia
formulaciones.21 del material, aceptacin por autoridades sanitarias, el costo, su
disponibilidad y su origen. Una seleccin sin prudencia tanto de
Los excipientes en el diseo de un producto excipientes as como de los proveedores puede crear problemas
En muchos casos, los excipientes se podran considerar como que podran conducir al fracaso del desarrollo del producto.
un mal necesario en las formulaciones farmacuticas. Los La aplicacin de los conceptos de la calidad a travs del diseo
excipientes son necesarios para suministrar los principios activos (quality by design) enfatiza la necesidad de caracterizar las
pero el nmero de excipientes que requiere una formulacin y sus propiedades de los materiales, por ejemplo, sus propiedades de
posibles interacciones pueden complicar el trabajo de diseo para tamao y distribucin del mismo, sus propiedades trmicas,
la fabricacin comercial. Indudablemente la funcin econmica qumicas, reolgicas y mecnicas.24 Sin embargo, es necesario
tambin es de considerarse en cada decisin que se toma en tambin caracterizar su comportamiento tecnolgico como
la empresa farmacutica, llevndonos a un anlisis de costo- materia prima y hacer explicito su desempeo en la formulacin
beneficio y de oferta y demanda en la seleccin de excipientes.22 y en el proceso de manufactura.

En un ejemplo de una forma farmacutica slida como lo es una La funcionalidad de los excipientes
tableta, las caractersticas deseables que podran constituirla La seleccin de los excipientes requiere un balance entre la
incluiran: eficiencia en tiempo, en costo y en el desempeo esperado en
Fcil de fabricar a diferentes escalas de produccin el producto. La razn para buscar la multifuncionalidad en los
Estable fsica y qumicamente, an en condiciones de excipientes es la disminucin de su nmero en una formulacin
almacenamiento adversas as como la disminucin de las etapas de procesamiento. Los
Aceptable globalmente para los pacientes y los proveedores de excipientes se utilizan para convertir un frmaco en una forma
servicios de salud farmacutica que el paciente puede utilizar para tener un beneficio
Suministra el principio activo al sitio de accin a una velocidad teraputico. Los excipientes se incluyen en una formulacin por
ptima poseer propiedades que en conjunto con un proceso permiten
Se fabrica de manera econmica y reproducible, utilizando fabricar un medicamento con las especificaciones requeridas. Las
equipo de manufactura comn propiedades deseadas de un excipiente se refieren a su desempeo
Contiene pocos excipientes y estos estn registrados en las funcional o funcionalidad.25,26
farmacopeas y los venden diferentes proveedores
Los excipientes slo se incluyen para un propsito especfico La funcionalidad es la propiedad que es deseable en un excipiente
para ayudar en la fabricacin y que mejora las condiciones de la
El principio de diseo de tal forma farmacutica inicia con manufactura, la calidad o el desempeo del medicamento.
el desarrollo de un perfil del producto que se desea fabricar.
Despus de ello, es de vital importancia la comprensin de Obviamente todos los excipientes cumplen una funcin o un
diferentes paquetes de informacin que son necesarios para la propsito, si no fuera as no se incluiran en las formulaciones.
siguiente toma de decisiones. Los paquetes de informacin son: Sin embargo, la funcionalidad de un excipiente se refiere a su
Propiedades fsicas y qumicas de los ingredientes activos contribucin en la elaboracin, la liberacin, identidad y en la
Propiedades fsicas y qumicas de los excipientes que se podran forma de dosificacin. La funcionalidad no slo dependera
utilizar de las propiedades intrnsecas del excipiente, sino tambin
Principios de operacin del equipo de fabricacin que est de la aplicacin a una frmula y a un proceso especfico; la
disponible en el mercado y en la empresa funcionalidad va ms all del excipiente. Esto quiere decir que no
se podra garantizar totalmente la funcionalidad del excipiente
Las propiedades del principio activo son la principal limitante de forma aislada.25
para la formulacin y definen como es que este principio activo
responde a las condiciones de estrs que ocurren durante la Cada formulacin o producto tiene sus propios requisitos o
fabricacin y el uso por el paciente. Una vez conocidas las exigencias para la funcionalidad de un excipiente. Por esta
propiedades del principio activo, se pueden escoger los excipientes razn, la funcionalidad slo puede determinarse en un lote y
y el mtodo de fabricacin que permitan superar las deficiencias un producto especfico.26
aparentes del frmaco para transformarse en un medicamento.
Esto enfatiza la importancia de la funcionalidad de cada excipiente Lo que podra considerarse una funcionalidad para un producto
as como los beneficios de cada operacin de fabricacin.23 podra ser la disfuncionalidad para otro. Sin embargo, ciertas
propiedades de los excipientes podran relacionarse a la
La seleccin de excipientes durante el desarrollo de un producto funcionalidad de una manera ms general y servir como medio
farmacutico se enfoca sobre las caractersticas que se desean o se de control de los excipientes. Estas caractersticas relacionadas

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

con la funcionalidad seran subrogadas o representantes de la Para este fin se han desarrollado un manitol texturizado,
funcionalidad, pudiendo medirse y establecer lmites sobre ellas. uno de compresin directa, otro secado por aspersin y uno
Tomando en consideracin el paradigma de las tecnologas granulado. El procesamiento de estos excipientes en condiciones
analticas de los procesos (PAT) de que los productos pueden definidas de fabricacin les da una estructura exterior muy
ser mejor controlados cuando hay un mayor control del proceso, porosa y friable. Durante la compresin la estructura se
se puede decir que si hay un mejor control y comprensin de fragmenta en partculas pequeas, las cuales ocupan los espacios
las caractersticas de los excipientes y de las caractersticas que intersticiales entre las partculas porosas grandes.29 Galen IQMR
afectan su desempeo en la formulacin y en el proceso, los es tambin un excipiente que se ha procesado para obtener
productos seran mejor controlados en sus caractersticas de diferentes funcionalidades. Este excipiente cumple con todas
producto terminado.27 las especificaciones de la isomaltosa registradas en diferentes
farmacopeas (BP, Ph. Eur., USP 29-NF 24) y se ha procesado
Actualmente se considera que la funcionalidad de los excipientes para obtener diferentes tipos, los cuales se utilizan en formas
podra determinarse a travs de pruebas de funcionalidad subrogadas, farmacuticas slidas. Entre ellos, el tipo 720 (solubilidad de 25
esto es, a travs de pruebas fsicas que tengan alguna relacin con g/ 100 g) se usa para compresin directa de frmacos en dosis
la funcionalidad requerida o con las pruebas de desempeo. altas o bajas, para tabletas de disolucin lenta. El tipo 721 que
es un aglomerado esfrico al igual que el grado 720 (solubilidad
En el sentido antes expresado, se buscan pruebas que nos de 45 g/100 g) se usa tambin para compresin directa pero de
permitan predecir si es que un lote particular de un excipiente tabletas que desintegran y disuelven muy rpido. Otros tipos
cumple los requisitos de funcionalidad para fabricar un producto de Galen IQMR son presentaciones pulverizadas de diferente
que cumple con las especificaciones establecidas, en todos sus tamao de partcula y que son utilizadas para granulacin
aspectos. Las caractersticas relevantes diferirn para cada hmeda.30
aplicacin del excipiente. Para cada aplicacin del excipiente
se podran identificar los parmetros que sean crticos para la Otros ejemplos de funcionalidad se mencionan en el subttulo de
funcin especfica del excipiente en esa aplicacin en particular.28 vas para mejorar o aumentar la funcionalidad de los excipientes.

Las caractersticas relacionadas con la funcionalidad seran El trmino excipiente de funcionalidad elevada (high functionality
caractersticas fsicas y/o fisicoqumicas que son crticas para los excipients - HFE) tambin se ha utilizado para designar la
usos tpicos de un excipiente. Sin embargo, tambin se podran funcionalidad de los excipientes. Particularmente se refiere
utilizar como pruebas subrogadas aquellas que demuestran a excipientes que son multifuncionales, que desempean las
el desempeo tecnolgico de los excipientes puros sin una funciones de varios excipientes tradicionales, sin la necesidad de
formulacin o aplicacin a un frmaco y producto especfico. Estas un procesamiento complejo. Los excipientes de funcionalidad
pruebas podran incluirse en las especificaciones del excipiente. elevada se consideran particularmente relevantes para responder
Entre las pruebas subrogadas de funcionalidad referentes al a los desafos cada vez ms complejos en el desarrollo de
desempeo tecnolgico se incluyen las curvas de compactabilidad, productos nuevos para los que se requieren perfiles de suministro
de presin de expulsin y las propiedades de desintegracin de los de los frmacos tambin complejos. Ejemplos de excipientes
excipientes individuales, en su forma de tabletas. con una elevada funcionalidad son la celulosa microcristalina
silicificada, el estearil fumarato de sodio y el copolimero de
Otras definiciones de la funcionalidad de un excipiente incluyen alcohol polivinlico-polietilenglicol. 22 Otros ejemplos de
el trmino de excipientes con funcionalidad aadida o aumentada. funcionalidad se mencionan en el subttulo de vas para mejorar
Esto se refiere al procesamiento de los excipientes originales los o aumentar la funcionalidad de los excipientes.
cuales se han procesado o coprocesado para mejorar o aumentar
propiedades ya existentes o para dar nuevas funcionalidades a Algunos autores consideran otra denominacin de excipientes,
excipientes que no las tenan. En comparacin con los excipientes relativa a su funcionalidad, en el trmino de excipientes con
originales, se considera que las propiedades que se mejoran grado de especialidad. Este trmino corresponde a excipientes
incluyen las propiedades fsicas, mecnicas y/o qumicas de estos que mejoran alguna caracterstica de funcionalidad, a menudo
excipientes que ayudan a resolver problemas de la formulacin se considera que a expensas de otra u otras funciones. Un
como la fluidez de los polvos, compresibilidad y compactabilidad, ejemplo sera la celulosa microcristalina con un mayor tamao
higroscopicidad, palatabilidad, disolucin, desintegracin, de partcula a la que tradicionalmente se ha suministrado. Este
adhesin y generacin de polvo. mayor tamao de partcula promueve un mayor flujo del polvo,
sin embargo y al mismo tiempo, el mayor tamao de partcula
Un ejemplo de funcionalidad aadida es el manitol compresible disminuye la compactabilidad. Esta circunstancia podra obligar
directamente, el cual permite la preparacin de tabletas robustas a agregar otros componentes a la formulacin para compensar
que no sufran dao durante su procesamiento y transporte. esta deficiencia.22

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Neusilin MR es otro ejemplo de un excipiente de especialidad manera la celulosa microcristalina que podra utilizarse como
derivado de silicato de aluminio y magnesio sinttico que se diluente y auxiliar en la fabricacin de tabletas, cumpliendo
utiliza en formas farmacuticas slidas y se encuentra disponible funciones de aumento de la compresibilidad, compactabilidad y
en varios grados. Los grados difieren en su densidad aparente, de mejora en la desintegracin; la hidroxipropilcelulosa con un
contenido de humedad tamao de partcula y pH. Neusilin MR bajo grado de sustitucin que facilita la desintegracin y previene
se utiliza en la compresin directa as como en la granulacin la laminacin. El aceite vegetal hidrogenado (Lubritab MR ,
hmeda. Se encuentra disponible en forma de grnulos esfricos SerotexMR), el monoestearato de glicerilo destilado (Myvaplex
y en forma de aglomerados. Se utiliza como diluente, aglutinante 600PMR), el behenato de glicerilo (Compritol 888 ATOMR) y el
y para aumentar la fluidez de los polvos.31 palmitato estearato de glicerilo (Precirol ATO5MR) se anuncian
como lubricantes para tabletas y cpsulas y como agentes para
Los excipientes crticos seran otra denominacin relativa a la prolongar la liberacin. Los almidones pregelatinizados que
funcionalidad de los excipientes. Estos excipientes se definiran son insolubles y que se hinchan fuertemente se anuncian como
como materiales inertes que pueden afectar las caractersticas, la vehculo para frmacos higroscpicos, como estabilizador de
calidad, la estabilidad o el desempeo de los medicamentos. Un frmacos sensibles a la humedad y como desintegrantes. 24
ejemplo de ellos seran los agentes solubilizantes y los agentes Algunos ejemplos de excipientes multifuncionales que se
que modifican la disolucin tales como los tensoactivos, los encuentran en el mercado se describen en la Tabla 2.
agentes mojantes para frmacos hidrofbicos, los conservadores
para inyectables, etc.32
Tabla 2. Ejemplos de excipientes multifuncionales que se
Como se puede observar existen varios trminos para definir encuentran en el mercado. 33
la funcionalidad de los excipientes, sin embargo, algunos Nombre Composicin Fabricante Ventajas
autores consideran que estos trminos como el de funcionalidad Comercial
elevada son slo utilizados con fines de mercadeo y no tienen
mayor significado. No se ha encontrado un consenso acerca del Advantose Fructuosa, SPI Buen flujo,
significado de excipiente de elevada funcionalidad y se considera FS 95 almidn Pharma elevada
compresibilidad,
que acaba significando lo mismo que la simple funcionalidad. El
edulcorante
hecho es que ningn formulador utilizara excipientes de baja
funcionalidad. Aunque se podra argumentar que un excipiente Cellactose Celulosa, Meggle Elevada
lactosa compresibilidad y
tiene elevada funcionalidad en una formulacin ya que sin l la
sabor agradable
formulacin no funciona.
F-Melt ___________ Fuji Elevada
Otros trminos como el de los excipientes crticos, el cual se ha Chemicals compresibilidad,
buen flujo
utilizado en la literatura, sera tambin un trmino confuso. Igual
que en el caso anterior, se podra argumentar que un excipiente Ludiflash Manitol, BASF Buen flujo,
o una combinacin de los mismos podra ser crtico para el KollidonCL- sabor cremoso,
SF, Kollicoat dureza con poca
funcionamiento adecuado de una formulacin de liberacin
SR 30D friabilidad
controlada. Sin embargo, lo mismo se podra decir de los dems
excipientes.28 Star Cap 1500 Almidn de Colorcon Desintegrante
maz, almidn con poco polvo,
pregelatinizado disolucin
Por otro lado, el desempeo funcional de los excipientes puede
independiente
ser mltiple y esta multiplicidad sera benfica en el diseo de del pH
una formulacin. Los excipientes multifuncionales incluyen
excipientes pre-procesados y co-procesados que proveen mayores Star Lac Almidn de Roquette Desintegrante,
maz, lactosa buen flujo
funcionalidades a las formulaciones. Funcionalidades como
fluidez, compresibilidad, distribucin del tamao de partcula, Xylitab 100 Xylitol, Danisco Compresin
forma, porosidad, etctera. El trmino multifuncionalidad se polidextrosa sugars directa, mejor
sabor
aplica tambin a productos que cumplen varios objetivos en
una formulacin.33

Entre los excipientes multifuncionales se cuenta al LudipressMR, En la mayora de las formulaciones los excipientes conforman
un producto que es coprocesado de lactosa, Kollidon MR la mayor parte de una formulacin, tanto en nmero as como
y Kollidon CL MR y que cumple funciones de diluente de en proporcin. Esta circunstancia, por si sola, justifica la
compresin directa, aglutinante y desintegrante. De la misma atencin que estos materiales merecen para asegurar la calidad,

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

eficacia y reproducibilidad de las formas farmacuticas. En este presentarse en un captulo general, con referencias a las pruebas
sentido, las especificaciones de las caractersticas qumicas de que seran adecuadas a la funcionalidad deseada.36
los excipientes se describen en las farmacopeas. Sin embargo,
hasta hoy las caractersticas fsicas y de funcionalidad no se han El desempeo de los excipientes debe optimizarse para asegurar
considerado suficientemente. Existe la necesidad de establecer que desarrollan consistentemente la funcin deseada y asegurar
pruebas objetivas que comparen el desempeo tecnolgico de tambin que el proveedor y la manera en que l controla la calidad
los excipientes y su inclusin en los medicamentos.34 del material se encuentran definidos.37

El control de la funcionalidad de los excipientes es tan importante La seleccin de las pruebas se hace en funcin de su significacin
como el control de su identidad y de su pureza. Entre las razones o importancia, la cual se refiere a:
para su control estara el hecho de que muchos excipientes Pruebas que nos den el conocimiento y una mejor comprensin
tienen mltiples funciones y de que no hay ninguna advertencia del impacto del excipiente sobre la frmula, el proceso y el
o manifestacin de un desempeo diferente en los excipientes producto
obtenidos de diferentes proveedores. Consecuentemente se Especificaciones que tengan un significado
requiere controlar la funcionalidad de los excipientes para Que permitan reconocer y aceptar la variabilidad normal entre
asegurar una produccin sin contratiempos. un lote y otro
Que permitan comprender cual es la variabilidad normal y su
Establecimiento de las especificaciones de la funcionalidad posible impacto sobre el proceso
de los excipientes Que el formulador comprenda que necesita trabajar con esta
Las pruebas o ensayos de funcionalidad de los excipientes son variabilidad y no contra ella
una tendencia de la industria farmacutica. Muchas materias
primas requieren de algn tipo de pruebas de funcionalidad La gua para las prcticas correctas de manufactura de los
para determinar su desempeo en el producto farmacutico excipientes de la IPEC-PQG define las especificaciones como:
terminado. Las pruebas de funcionalidad comprenden un ensayo
fsico o tecnolgico para determinar que se lograr un efecto Lista de pruebas, referencias a procedimientos analticos y a criterios
deseado en la formulacin. A menudo es difcil la obtencin de aceptacin adecuados que son lmites numricos, intervalos u otros
de la funcionalidad deseada con una consistencia entre un lote criterios para las pruebas descritas para un material.38
y otro. Particularmente cuando los proveedores slo certifican
que los excipientes cumplen con las exigencias farmacopicas. Comnmente son las especificaciones de una monografa en una
farmacopea. Sin embargo, estas especificaciones generalmente
Las GMPs puntualizan que cada componente debe cumplir no estn actualizadas y fueron establecidas a propsito con
con todas las especificaciones escritas que aseguran que el lmites muy amplios. Estos lmites fueron establecidos con
producto terminado cumple con las exigencias de pureza, productos con cierta variabilidad la cual slo es permisible
potencia y calidad. Como respuesta a estas necesidades de los gracias a dicha amplitud. Las especificaciones ms importantes
fabricantes farmacuticos, los proveedores de excipientes han son, sin embargo, las del cliente que compra los excipientes. El
escrito especificaciones de sus productos que se sustentan en un problema es que no todos los clientes saben lo que desean de las
muestreo y anlisis por una unidad de control de calidad. Slo caractersticas de funcionalidad, en trminos numricos. A veces,
se puede exigir que los proveedores de excipientes aseguren que toman las mismas citadas por los proveedores, con la esperanza
los procedimientos se siguen y que se producen excipientes de de que los excipientes se desempeen de manera consistente.
una calidad consistente.35 Por otro lado, algunos clientes exageran en las especificaciones,
considerando que si son ms cerradas disminuirn la variabilidad
Debido a esta circunstancia debe estudiarse la funcin de los en los productos. En algunos casos las formulaciones se disean
excipientes, y su consistencia entre un lote y otro, su participacin de manera robusta, de forma tal que absorben la variabilidad
en el desempeo de los medicamentos, su papel en la capacidad de los excipientes y principios activos. En otras circunstancias
del producto para ser procesado sin contratiempos y en su papel la variabilidad de los excipientes puede conducir a fallas
en la calidad de los productos. inexplicables y a desviaciones atribuibles a los excipientes.
Generalmente, el problema se resuelve con un compromiso
Se ha recomendado que se realicen pruebas de funcionalidad entre el cliente y el proveedor de los excipientes, estableciendo
o procesabilidad que vayan ms all de los ensayos de las especificaciones de excipientes que se pueden trabajar. Los
monografas farmacopicas. Esta estrategia sera consistente excipientes se fabrican con un cierto grado de variabilidad
con las iniciativas para el siglo 21 de la FDA-QbD and CGMP. que no siempre es controlable por el fabricante de excipientes.
Se ha considerado una proposicin de incluir en la USP-NF un Antes de incluir una especificacin para un excipiente debemos
apoyo o gua para las pruebas de funcionalidad que debieran asegurarnos que el proveedor es capaz de cumplirla, adems

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


de permitir que podamos confiar en que el excipiente se Tabla 3. Valores caractersticos de la distribucin
desempear satisfactoriamente durante la fabricacin, el del tamao de partcula de seis Lotes de una
almacenamiento y el uso del producto farmacutico terminado.39 materia prima en trminos de los valores promedio,
la desviacin estndar relativa, los valores mnimos
En trminos ms coloquiales las especificaciones se han descrito y mximos y la desviacin entre ellos.
como: Una promesa, y justo como cualquier otra promesa, X10 X 50 X90
deberamos ser sinceros cuando la hacemos y ser capaces de
Promedio, n=6 0.8 m 1.8 m 3.9 m
cumplirla. Una falla en mantener la promesa genera decepcin,
las fallas continuas nos conducen a la desconfianza y la ruptura D. E.Rel, n=6 13% 9% 13%
conciente de una promesa no es menos que deshonestidad. Min 0.7 m 1.7 m 3.5 m
Cuando todo falla, lo razonable es disminuir la severidad de Max 0.9 m 1.9 m 4.8 m
nuestros estndares, hasta un nivel que sea posible cumplirlos.40
D. E. (min, max ) 29% 12% 37%

Una de las propiedades que se podran considerar subrogadas


o sustitutas de la funcionalidad de los excipientes en forma de
polvos es el tamao de partcula. La distribucin del tamao de intervalo de trabajo de 0.9 m, equivalente a 23% en relacin
las partculas de los polvos pudiera tener efectos importantes al valor medio.
sobre las caractersticas de calidad de los productos farmacuticos
terminados. Esto nos dara la especificacin en su valor promedio y el
intervalo de variacin permitido, para ese material. Partiendo
Propiedades tales como: de la circunstancia de que con todos los lotes estudiados
Disolucin, solubilidad, biodisponibilidad se obtuvieron productos aceptables o que cumplen con sus
Procesabilidad de la forma farmacutica especificaciones como producto terminado.
Estabilidad de la forma farmacutica
Uniformidad del contenido de la forma farmacutica El caso anterior es un ejemplo de cmo se pueden establecer
Apariencia del producto las especificaciones. Un procedimiento similar se puede seguir
para otros parmetros.
Estas propiedades del producto se considera que estn
influenciadas por el tamao de las partculas, no slo del frmaco Vas para mejorar o aumentar la funcionalidad de los
sino tambin de los excipientes. En este sentido, la distribucin excipientes
del tamao de las partculas de los polvos debe controlarse Una mejor funcionalidad de los excipientes se puede lograr
utilizando mtodos analticos y especificaciones apropiadas. a travs del desarrollo de nuevas entidades qumicas de los
excipientes, de nuevos grados de los materiales existentes y de
El establecimiento de las especificaciones toma en cuenta la nuevas combinaciones de los materiales existentes. El desarrollo
variabilidad de los lotes fabricados, la variabilidad de los mtodos de nuevas entidades qumicas para utilizarlas como excipientes
de anlisis as como la repercusin que las variaciones tengan sobre requiere de varias etapas de la regulacin sanitaria acerca de la
las propiedades del producto. seguridad y toxicidad del producto, lo cual involucra mucho
tiempo y dinero. Esto equivale a proyectos con mucho riesgo,
La Tabla 3 muestra los parmetros que se han utilizado para elevadas inversiones y pocas probabilidades de ganancias.
describir la distribucin del tamao de partcula de un material.41 El desarrollo de nuevos grados de excipientes ya existentes
(diferentes propiedades fsicas y fisicoqumicas) se ha mostrado
Suponiendo que el objetivo para el valor de X90 corresponda con un como la mejor estrategia para el desarrollo de excipientes
valor promedio de los datos de X90 = 3.9 m, se deseara entonces con un mejor desempeo. Ejemplos de ello seran el almidn
establecer el criterio de aceptacin para el lmite superior de X90. pregelatinizado, la Croscarmelosa MR y la Crospovidona. Sin
Si se toman los resultados de la Tabla 3 para determinar el criterio embargo, la funcionalidad slo puede mejorarse hasta cierto
de aceptacin, entonces se podra considerar que el valor mximo lmite. Actualmente la estrategia ms interesante para mejorar
registrado sera un lmite superior razonable. En los resultados de la funcionalidad de los excipientes podra ser la combinacin de
la Tabla 3 se considera que estos incluyen la variabilidad analtica los excipientes existentes, debido a que todas las formulaciones
y la variabilidad de la fabricacin ya que corresponden con los contienen mltiples excipientes y a que se pueden probar
valores obtenidos durante un periodo de 3 aos. todas las posibles combinaciones para lograr las caractersticas
de desempeo deseadas. Sin embargo, el desarrollo de tales
Si se toma el valor de X90 4.8m como criterio de aceptacin combinaciones es un proceso complejo, debido a que un excipiente
entonces entre el lmite superior y el valor medio habra un puede interferir con la funcionalidad previa de otro excipiente.42

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

La funcionalidad que se desea en un excipiente, por ejemplo


para compresin directa, incluira parmetros tales como un
flujo libre, compactabilidad, capacidad para diluirse, capacidad
para poderse reprocesar, estabilidad y con un tamao de
partcula controlado, entre otros. Como ya se ha mencionado, los
excipientes se han mejorado en su funcionalidad bsicamente a
travs de dos mtodos. El primero de ellos sera la modificacin
de sustancias individuales y el segundo sera el coprocesamiento
de dos o ms sustancias para obtener un excipiente con partculas
de caractersticas homogneas y distintas a las originales. La
Tabla 4 resume los principales rasgos de ejemplos del primer
mtodo, sealando sus ventajas y limitaciones as como una lista
de productos que les ejemplifican.41,43

Un ejemplo de la transformacin fsica de un excipiente ya conocido Figura 1. Fotografa obtenida en un microscopio de barrido de
es el de la lactosa. La lactosa secada por aspersin se introdujo en electrones de la estructura de la lactosa secada por aspersin
el mercado farmacutico en la dcada de 1960 y es un excipiente (izquierda) y del producto comercial FlowLacMR 90 (derecha).45,46
utilizado para compresin directa. Este producto se obtiene
secando por aspersin una suspensin de cristales de monohidrato
de -lactosa, como partculas primarias, en una solucin saturada El coprocesamiento es un mtodo utilizable sin la necesidad
de lactosa. El producto obtenido son partculas esfricas que se de pruebas toxicolgicas rigurosas como la de los excipientes
tamizan para obtener una distribucin estrecha del tamao de completamente nuevos. Puede definirse como la combinacin de
las partculas (Figura 1), la cual mejora las propiedades de flujo. dos o ms excipientes ya existentes a travs de un procesamiento
Aunque los cristales de la -lactosa son suficientemente grandes adecuado. El coprocesamiento supone llegar a obtener
para fluir razonablemente, no es particularmente buena para formar propiedades de los excipientes que sean superiores a las de una
tabletas. Las propiedades de compactacin de la lactosa secada por mezcla fsica simple; supone la obtencin de un producto con
aspersin dependen del tamao de los cristales primarios.44 valor agregado en su relacin de funcionalidad contra el precio.

Tabla 4. Resumen de los mtodos utilizados para mejorar la funcionalidad de excipientes para compresin directa, a travs
de la modificacin de sustancias individuales, sus ventajas y limitaciones y ejemplos de ellos. 43
Mtodo Ventajas y limitaciones Ejemplos

Modificacin qumica Relativamente cara, consume mucho tiempo y Derivados de celulosa, ciclodextrina del almidn,
necesita datos toxicolgicos. lactitol
Modificacin fsica Relativamente simple y econmica Dextratos o azcares compresibles, sorbitol
Fragmentacin y/o Posibles cambios en compactabilidad debidos al -lactosa (100 #) monohidrato, Fosfato de calcio
tamizado cambio de tamao de partcula y a la activacin de dibsico
las superficies.
Cristalizacin Imparte fluidez a los excipientes pero no DiPac, -lactosa
necesariamente mayor compactabilidad,
requiere un estricto control de transformaciones
polimrficas y de las condiciones de procesamiento.
Secado por aspersin La forma esfrica y tamao uniforme de los Lactosa secada por aspersin, Emdex, Fast Flo
productos secados por aspersin permiten una lactosa, Avicel PH,
buena fluidez pero pobremente reprocesables.
Granulacin/Aglomeracin Transformacin de polvos pequeos, cohesivos y de Lactitol granulado, Tablettose
pobre flujo en grnulos de flujo libre y compactables
directamente.
Deshidratacin Mayores propiedades de enlazamiento por -lactosa anhidra
deshidratacin trmica o qumica.

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


El proceso de desarrollo de excipientes coprocesados involucra: La Tabla 5 muestra ejemplos de materiales coprocesados que
La identificacin de los excipientes que se desea coprocesar, se encuentran en el mercado. En la Figura 2 se muestran las
a travs del estudio de sus caractersticas y de la funcionalidad transformaciones de los excipientes que conforman al excipiente
que se desea tener. PanExcea MHC300G. Estas microfotografas ejemplifican los
La seleccin de las proporciones de los varios excipientes. cambios que ocurren durante el procesamiento y que dan una
La determinacin del tamao de partcula requerido para mayor funcionalidad de los excipientes.
coprocesar. Particularmente importante cuando uno de los
componentes se procesa en una fase dispersa ya que el posterior
procesamiento del tamao de partcula de este excipiente
depende del tamao de partcula que tena inicialmente.
Seleccin de un proceso de secado adecuado, p. e. secado por
aspersin (spray-dry) o secado instantneo (flash-dry).
Optimizacin del proceso para evitar variaciones entre un lote
y otro en la funcionalidad del excipiente que se pretende obtener.

De acuerdo al comit de expertos de monografas de excipientes


2 de la USP, Los excipientes coprocesados son una combinacin
de dos o ms excipientes que poseen ventajas en su desempeo
que no se pueden obtener usando una mezcla fsica simple de la
misma combinacin de excipientes. Una caracterstica que deben
poseer estos excipientes coprocesados es que deben diferenciarse
en al menos una propiedad, no referida al desempeo, de la mezcla
obtenida por mezclado fsico simple. Un excipiente coprocesado es
aquel que tpicamente se obtiene por algn mtodo de fabricacin
especializado como la dispersin de elevado corte, granulacin,
secado por aspersin o extrusin de un material fundido. Fig u ra 2 . Compa racin de la mor folog a de celu losa
microcristalina (A), una mezcla fsica con HPMC y Crospovidona
La caracterstica fsica o qumica en la que difiere el excipiente
(B), la mezcla granulada en hmedo en un mezclador de alta
coprocesado de la mezcla fsica simple puede ser la causa o velocidad de corte (C) y PanExcea MH300G.1
puede correlacionarse con las mejoras en el desempeo del
excipiente. Sin embargo, tal caracterstica debe ser inherente,
demostrable analticamente y cuantitativamente diferente en el El excipiente PanExcea MH300G es un nuevo excipiente
excipiente coprocesado, antes de su incorporacin en el producto basado en la tecnologa de la ingeniera de las partculas. Es
farmacutico terminado.47 un producto compuesto de celulosa microcristalina (diluente),
hidroxipropilmetilcelulosa (aglutinante) y Crospovidona
Un objetivo particular de los excipientes coprocesados es la (desintegrante). Este excipiente se desarroll especficamente
compresin directa de los productos farmacuticos slidos. Esto para tabletas de liberacin rpida y para su obtencin por
requiere de excipientes con caractersticas fsicas que aumenten compresin directa en tableteadoras de alta velocidad. La
la compresibilidad y la fluidez de las mezclas para compresin. ingeniera utilizada permite obtener partculas esfricas, porosas
y con una actividad superficial que permite mejorar el flujo del
Adems de los frmacos, las mezclas para compresin polvo, la compresibilidad, la capacidad de carga de frmacos y
comnmente contienen un diluente, un aglutinante, un con una desintegracin consistente.
desintegrante, deslizantes, etctera. Las propiedades fsicas
de estas mezclas no son fciles de predecir y pueden presentar El Prosolv EasytabMR se considera un excipiente multifuncional
problemas de uniformidad en su mezclado o de segregacin. que tiene propiedades de aglutinante, diluente, lubricante,
Por estas razones, los nuevos excipientes se desarrollan para deslizante y superdesintegrante, todas en un solo material
poseer las propiedades de los componentes clave de una mezcla (Figura 3). Las caractersticas de este excipiente se considera
para tabletear en un solo excipiente. Este debe ser un material que favorecen un proceso de tableteo eficiente, impartiendo
granulado que es muy fluido y compresible. Una mezcla de este un balance de propiedades de flujo del polvo, lubricacin,
tipo de excipientes con los frmacos y quiz con un lubricante desintegracin y uniformidad de contenido de formulaciones de
podra comprimirse directamente y con buenos resultados en liberacin inmediata. Es un excipiente compuesto, de reciente
una tableteadora de alta velocidad.48 creacin, que es adecuado para formulaciones con contenidos
de frmacos de hasta 65%.

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

se pudo tabletear a 80 000 tabletas por hora. Este excipiente


se presenta con un tamao de partcula de 100-110 m, una
superficie especfica de 6.4 cm 2/g y una densidad aparente de
0.45 g/cm3 a 0.65 g/cm3. Este tipo de excipiente se ha designado
como all-round, esto es, considerados como los que cubren
todos los aspectos.49, 50

Un ejemplo de productos coprocesados y las pruebas que


demuestran su funcionalidad como un excipiente de compresin
Figura 3. Mezcla fsica de celulosa mocrocristalina (MCC), directa es el almidn de arroz con celulosa microcristalina (7:3).
slica coloidal (CSD), glicolato almidn de sodio (SSG) y estearil Las tabletas fabricadas con este producto; con buena velocidad
fumarato de sodio (Lub) (A) y el excipiente coprocesado Prosolv de flujo del polvo; muestran una elevada compresibilidad y una
Easytab (B). 50 desintegracin sin necesidad de un desintegrante. Las pruebas
de funcionalidad subrogadas que se utilizaron fueron las
caractersticas fsicas de tamao y morfologa de las partculas
Prosolv Easytab MR se considera particularmente til para y las pruebas de desempeo tecnolgico de propiedades de flujo
formulaciones difciles de procesar por compresin directa y del polvo y caractersticas de tableteo y de las tabletas obtenidas.
para frmacos abrasivos que fluyen pobremente o de muy baja Las pruebas realizadas comparan la funcionalidad del material
densidad. Una de sus mayores ventajas es la uniformidad de coprocesado con respecto a los excipientes de origen y del producto
contenido en formulaciones con frmacos de baja dosificacin, coprocesado con respecto a otros excipientes en el mercado.51
debido a su baja tendencia a la segregacin. Este hecho se
puso de manifiesto al fabricar tabletas de paracetamol con el Los resultados del tamao y morfologa de las partculas tienen
excipiente coprocesado y con la mezcla fsica. Utilizando como slo valor de referencia, para observar la constancia del proceso de
lmite mximo de la uniformidad de contenido una desviacin fabricacin del producto coprocesado y con ello de una expectativa
estndar relativa de 2.5%, el coprocesado se pudo tabletear a de que el producto mantenga una cierta funcionalidad en las
240 000 tabletas por hora mientras que la mezcla fsica slo formulaciones y procesos en los que sea utilizado.

Tabla 5. Ejemplos de excipientes coprocesados que se encuentran en el mercado.1,42


Excipientes coprocesados Marca comercial Fabricante Ventajas adicionales

Celulosa microcristalina, PanExcea Mallinckrodt Baker, Compresin directa, diluente, aglutinante y


metilcelulosa, Crospovidona MHC300G Inc. desintegrante, elevada fluidez, elevada capacidad
de carga.
Lactosa, 3.2% de Kollidon 30, Ludipress BASF AG Baja higroscopicidad, buena fluidez,
Kollidon CL compactabilidad independiente de la velocidad
de compresin.
Celulosa microcristalina, slica, Ran Explo-S RanQ Pharmaceutical, Mejor fluidez, superdesintegrante.
glicolato de almidn y sodio India
Celulosa microcristalina, dixido Prosolv Easytab SP JRS Pharma Elevada velocidad de tableteo, uniformidad
de silicio, glicolato de sodio y de peso y de contenido superiores, sin sobre-
almidn, fumarato de sodio y mezclado y alto rendimiento.
estearilo
Carbonato de calcio, sorbitol ForMax Merck Distribucin controlada del tamao de partcula.
Celulosa microcristalina, lactosa Microcelac Meggle Permite formular en forma de tabletas frmacos
con un flujo de polvo pobre y en una proporcin
elevada.
95% de -lactosa + 5% lactitol Pharmatose DCL40 DMV Veghel Compresibilidad elevada y baja sensibilidad a los
lubricantes.
85% lactosa MH + 15% almidn Starlac Roquette Buen flujo.
de maz

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


En las pruebas de desempeo tecnolgico se observa que el tabletas de la mezcla fsica de manitol y celulosa microcristalina
almidn de arroz mejora su compactabilidad (131 N) cuando las tabletas del coprocesado mostraron una liberacin ms rpida
se coprocesa (189 N), sin embargo, la celulosa la disminuye de un frmaco usado como referencia (glipizide).
(desde valores demasiado altos no medibles). Se observa tambin
que el procesamiento del almidn por secado por aspersin no En este estudio se utilizaron pruebas de funcionalidad
tiene efecto sobre su compactabilidad (128 N). En comparacin subrogada de los componentes individuales, pruebas de
con otros productos del mercado el coprocesado tiene una funcionalidad subrogada en formulaciones sin principio activo
compactabilidad similar al Eratab (132 N) pero mayor que y pruebas de funcionalidad en una formulacin de un frmaco
Cellactose (72 N). especfico. Si bien el manitol mejora de manera importante
sus caractersticas para formar tabletas, lo hace a expensas de
Los tiempos de desintegracin de las tabletas estn todos en la celulosa que pierde parte de sus propiedades superiores. Sin
un intervalo de 2-3 minutos, con excepcin de la celulosa que embargo, el coprocesado mostr un mejor flujo que cualquiera
tarda ms de 30 minutos en desintegrar, lo que corresponde de los componentes individuales. El coprocesado mostr
con una dureza muy superior a todos los dems. El ndice de tambin mejores caractersticas sensoriales en la boca para la
flujo es el parmetro que aunque mejora con el coprocesamiento desintegracin y el sabor.
(72.3), en comparacin con el almidn (1.3) y la celulosa (45.2),
no parece ser resultado del mismo coprocesamiento sino del Un caso similar al anterior es el coprocesado de crospovidona con
secado por aspersin (Figura 4). El procesamiento del almidn almidn glicolato de sodio con funciones de superdesintegrante,
slo, por secado por aspersin, permite alcanzar resultados el cual presenta un buen f lujo y buenas propiedades de
similares (67). En conclusin, las pruebas subrogadas de compresin. En su evaluacin se utilizaron pruebas de
funcionalidad no permiten observar grandes ventajas atribuibles funcionalidad subrogadas con el producto coprocesado y con
al coprocesamiento. Sin embargo, el solo procesamiento del los componentes individuales y pruebas de funcionalidad con
almidn, por secado por aspersin, beneficia las caractersticas tabletas de cefixima e ibuprofen. Las tabletas de los frmacos
de flujo del almidn de manera muy importante. con el superdesintegrante coprocesado mostraron una rpida
desintegracin y una mejor disolucin.5
El coprocesado de manitol con celulosa microcristalina, obtenido
por secado por aspersin, forma un excipiente granulado Excipientes derivados de celulosa y su funcionalidad
con propiedades superiores a las de una mezcla fsica o los estudio de un caso
componentes individuales. Este excipiente se considera un Evaluacin de la funcionalidad subrogada de algunos derivados de
ejemplo de la teora de que un coprocesado funciona bien si tiene celulosa
una gran cantidad de un excipiente quebradizo y una pequea Las caractersticas relacionadas con la funcionalidad pueden
cantidad de uno plstico.52 ser consideradas como sustitutos de la misma y permiten, de
esa manera, su medicin y el establecimiento de lmites en su
Varias tcnicas analticas mostraron que ocurre una cierta variacin.54
amorfizacin durante el secado por aspersin, atribuible a una
prdida de cristalinidad del manitol. No se observaron cambios Un ejemplo de ello es el estudio de la funcionalidad subrogada
importantes en el grosor y friabilidad de las tabletas obtenidas con de diferentes tipos de celulosa microcristalina de las marcas
coprocesados de diferentes proporciones de los componentes. El comerciales, Avicel MR y Alfacel MR y de carboximetilcelulosas
aumento de la celulosa microcristalina aumenta la compresibilidad sdicas enlazadas transversalmente de diferente marca comercial,
pero disminuye la fluidez del coprocesado. En comparacin con las Carmacel MR y Croscarmelosa.MR 55

En este estudio la distribucin del tamao de las partculas


caracterizado con la distribucin de Weibull aplicada por
RRSB56 muestra que el tamao de las partculas de las celulosas
tipo 102 es mayor que las del tipo 101 aunque no tanto como
se ha reportado en la literatura.57 El tamao de partcula
de las celulosas tipo 102 es slo 15-30% mayor que el de las
tipo 101. El tamao de las partculas del genrico Alfacel MR
es mayor en ambos casos (d 50% = 57 y 76 m), Tipos 101 y
102, que el del innovador Avicel MR (d 50% = 46 y 54 m). El
Figura 4. Microfotografas de almidn de arroz secado por tamao de las partculas de las carboximetilcelulosas enlazadas
aspersin (A) y de partculas compuestas de almidn de arroz con
transversalmente es similar para ambos casos, Croscarmelosa MR
celulosa microcristalina secadas por aspersin. 51
(d 50% = 62 m) y Carmacel MR (d 50% = 58 m).

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

Los datos de funcionalidad subrogada muestran el estado En el caso de grnulos de liberacin prolongada, utilizando
actual del tamao de las partculas y de su distribucin en tres diferentes concentraciones de los desintegrantes, tampoco
los excipientes. Sin embargo, no se puede hacer un juicio de se observ ninguna tendencia de mejor funcionalidad de un
valor tecnolgico farmacutico de los diferentes derivados desintegrante sobre el otro. Formulaciones con 5 partes del
de celulosa ni de las marcas comerciales aunque se dice que desintegrante muestran que el Carmacel MR produce mayores
partculas de menores tamaos y esfricas mostraran una mayor velocidades de disolucin, con 10 partes la Croscarmelosa MR
compactabilidad.58 fue mejor y con 15 los perfiles de disolucin fueron similares.
La mayor funcionalidad del Carmacel MR como desintegrante
La compactabilidad, como prueba subrogada de la funcionalidad, para tabletas mostrada con pruebas subrogadas desaparece en
mostr que la marca Avicel MR tiene una compactabilidad 26% las formulaciones de grnulos flotantes de metronidazol de
mayor que la marca AlfacelMR y que el innovador CroscarmelosaMR liberacin prolongada.
tiene una compactabilidad 50% mayor que el genrico Carmacel.
MR Es clara una mayor funcionalidad de las celulosas innovadoras En el caso de las tabletas de liberacin prolongada de
que las correspondientes celulosas genricas. metronidazol los perfiles de disolucin si muestran una tendencia
hacia una mejor funcionalidad de la Croscarmelosa MR . Sin
El tiempo de desintegracin, como prueba subrogada de la embargo, dicha mejor funcionalidad de la Croscarmelosa MR
funcionalidad, mostr que el innovador Avicel MR tiene una clara disminuye conforme la proporcin del desintegrante en la
superioridad en su capacidad de desintegrante, en comparacin formulacin tambin disminuye. Las formulaciones conteniendo
con el genrico Alfacel MR . El innovador Croscarmelosa MR Croscarmelosa MR en proporciones de 10-15% muestran mayores
muestra mayores tiempos de desintegracin que el genrico velocidades de disolucin que las de Carmacel MR. Sin embargo,
Carmacel.MR En este ltimo caso el excipiente genrico muestra a bajas proporciones del desintegrante (5%) las formulaciones
una mayor funcionalidad como desintegrante que el innovador. conteniendo Carmacel MR o Croscarmelosa MR muestran perfiles
de disolucin similares.
La presin de expulsin, como prueba subrogada de funcionalidad,
no mostr diferencias apreciables entre los diferentes derivados En el caso de las celulosas microcristalinas las tabletas de
de la celulosa, genricos e innovadores. liberacin rpida de metronidazol con Alfacel MR muestran
una mayor resistencia a la ruptura (169 kPa) que las de
En general, las pruebas subrogadas de funcionalidad muestran Avicel MR (141 kPa). Estos resultados son contradictorios con la
que los productos innovadores tienen una mejor funcionalidad funcionalidad subrogada donde el Avicel MR mostr una mayor
que los genricos. compactabilidad.

Funcionalidad en formulaciones de liberacin rpida y liberacin Considerando los resultados obtenidos se puede concluir que las
prolongada de metronidazol diferencias observadas entre excipientes genricos e innovadores
Las pruebas subrogadas de la funcionalidad del excipiente tienden a desaparecer conforme los excipientes se diluyen en
Carmacel MR muestran mejores propiedades de desintegrante una formulacin.
que las de Croscarmelosa MR y la Croscarmelosa MR mejores
propiedades de compactacin que el Carmacel.MR Sin embargo, Funcionalidad de los desintegrantes en formulaciones de captopril
en formulaciones de metronidazol de liberacin inmediata y con diferentes diluentes
de liberacin prolongada no se pudo confirmar plenamente las En general, en estas formulaciones se observ que la funcionalidad
ventajas de un excipiente sobre el otro. de compactabilidad del innovador Croscarmelosa MR es mayor
que la del genrico Carmacel MR mientras que el Carmacel MR
Las formulaciones con CroscarmelosaMR muestran en promedio fue mejor en su funcionalidad para mejorar la disolucin.
una resistencia a la ruptura de sus tabletas mayor que las que Estos resultados coinciden con los observados en las pruebas
contienen Carmacel. MR Aunque esto confirma una mayor de funcionalidad subrogada. En este sentido se puede decir
compactabilidad de la Croscarmelosa MR en formulaciones de que las pruebas de funcionalidad subrogadas seran indicativas
liberacin rpida de metronidazol, la diferencia entre las mismas es del desempeo de los materiales en las formulaciones de
de tan slo 5%, mucho menor que la diferencia original de un 50%.59 tabletas de captopril. Aunque las pruebas subrogadas de
funcionalidad no predicen de manera definitiva la funcionalidad
La prueba de disolucin del metronidazol en las formulaciones de los desintegrantes en las tabletas de captopril, tampoco
de liberacin inmediata, como parmetro de comparacin con son contradictorias al desempeo de los desintegrantes en las
la prueba subrogada de desintegracin, no mostr ninguna mismas. Manteniendo la funcionalidad observada en las pruebas
diferencia entre las varias formulaciones debido a que ocurre subrogadas los desintegrantes despliegan su funcionalidad en una
demasiado rpido en todos los casos. magnitud variable en las diferentes formulaciones de captopril.60

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Conclusin Referencias
La determinacin de las caractersticas de funcionalidad de los 1. Miinea L., Farina J., Kallam M., Deorkar N. A New
excipientes, en cualquiera de sus niveles: como partcula, como World of Excipients for Oral Solid Dosage Formulation.
conjunto de partculas y como parte de una mezcla de partculas Am. Pharm. Rev. White paper, Disponible en: http://www.
en una formulacin, permite a los formuladores reducir las americanpharmaceuticalreview.com/images/MBI_A_
propiedades de los polvos a nmeros tangibles. Los valores New_World_of_Excipients.pdf. Consultado el 7 de mayo
especficos de sus propiedades fsicas, qumicas y fisicoqumicas de 2010.
as como tecnolgicas, que identifican la funcionalidad de un 2. Van Arnum P. 2007. Expanding Opportunities for
material, permiten establecer parmetros estadsticos y lmites Specialty Excipients. Pharm. Tech., abril. Consultado el 3
de corte para utilizarlos en un cierto proceso. Esto con el fin de de septiembre de 2010. Disponible en: http://pharmtech.
controlar la calidad y la consistencia entre los diferentes lotes del f indpharma.com /pharmtech / Pharma+Ingredients/
material que se fabrican. Adems de permitir una comparacin Expanding-Opportunities-for-Specialty-Excipients/
inicial de la funcionalidad de los materiales obtenidos de diferente ArticleStandard/Article/detail/415103.
proveedor o con diferente marca comercial. La determinacin de 3. Morris G. S., Huang J. 20 06. China Emerges as
la funcionalidad de los materiales, en cualquiera de sus niveles, the Next Frontier For Specialty Excipients. Pharm.
reducira el costo de una experimentacin muy amplia, debido a Tech., octubre. Consultado el 3 de septiembre de 2010.
que el formulador conoce lo que puede esperar de cada material, Disponible en: http://pharmtech.f indpharma.com/
dada su funcionalidad. pharmtech/Formulation+Article/China-Emerges-as-the-
Next-Frontier-For-Specialty-E/ArticleStandard/Article/
La funcionalidad de los excipientes y su utilidad puede dividirse detail/385861.
en tres partes, la primera de ellas es la determinacin de sus 4. Edge S., Mueller S., Price R., Shur J. 2008. Factors affecting
propiedades para controlar la calidad y consistencia de los defining the quality and functionality of excipients used in
materiales; la segunda es la predicibilidad del desempeo the manufacture of dry powder inhaler products. Drug Dev.
del material en una formulacin, a partir de las pruebas de Ind. Pharm., 34(9):966-973.
funcionalidad subrogadas y de pruebas con formulaciones 5. Hamad, M. L., Bowman K., Smith N., Sheng X., Morris
diferentes a la actual y la tercera, la comparacin de la K. R. Multi-scale pharmaceutical process understanding:
funcionalidad de un mismo tipo de materiales o excipientes From particle to powder to dosage form. Chem. Eng. Sci.
de diferentes proveedores o marcas comerciales (innovadores y En prensa, pruebas corregidas, Disponible en lnea el 10 de
genricos) as como la comparacin del desempeo de materiales febrero de 2010, doi:10.1016/j.ces.2010.01.037.
de diferente composicin fsica o qumica. 6. Johanson J. R. Defining the physical functionality of
excipients, bulk drugs and formulations. Disponible en:
Aunque ni las pruebas de funcionalidad subrogada ni la http://www.indicizer.com/files/DefiningExipients.pdf.
funcionalidad conocida en otras formulaciones ref lejan Consultado el 10 de septiembre de 2010.
exactamente el desempeo de los excipientes en una nueva 7. Johanson, J. 1995. Flow indices in the prediction of powder
formulacin, estas pruebas se pueden considerar como indicativas behaviour. Pharm. Manuf. Int., a travs de Diamondback
de su funcionamiento, particularmente cuando los excipientes Technolog y, Inc. CA 93422, USA. E-mail: info@
se utilizan en proporciones elevadas. Cuando los excipientes se diamondbacktechnology.com ).
usan en proporciones bajas, debe considerarse que conforme 8. Laity, R. R., Cameron, R. E. 2009. A small-angle X-ray
ms se diluyan en una formulacin la influencia que ejerceran scattering study of local variations within powder compacts.
sobre su desempeo sera menor, y con esto, la predecibilidad Pow. Tech., 192 (3):287-297.
de su desempeo se volvera incierta. Por efecto de la misma 9. XRPD comes of age. 2009. Manuf. Chem., 7 de abril.
dilucin de los excipientes en una formulacin, las diferencias en Consultado el 6 de octubre de 2010. Disponible en: http://
el desempeo entre excipientes innovadores y genricos tienden www.manufacturingchemist.com/technical/article_page/
a desaparecer, igualndose la influencia que ejercen sobre el XRPD_comes_of_age/41967.
desempeo de la misma. Se puede decir que la funcionalidad 10. Pingali K. C., Shinbrot T., Hammond S. V., Muzzio F. J. 2009.
observada en pruebas subrogadas se mantiene o se refleja en el An observed correlation between flow and electrical properties
desempeo de la formulacin que le contiene. Sin embargo, of pharmaceutical blends. Pow. Tech., 192(2):157-165.
los excipientes despliegan esa funcionalidad en una magnitud 11. Material masters of r& d. 2008. Manuf. Chem., 3 de
variable en diferentes formulaciones. septiembre. Consultado el 6 de octubre de 2010. Disponible
en: http://www.manufacturingchemist.com/technical/
article_page/Material_masters_of_r_and_d/41230.

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

12. USP NF 2002, United States Pharmacopoeial convention 23. Hancock, B. C. 2009. Achieving a Perfect Tablet
Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, Maryland Formulation: Evolution, or Intelligent Design? Am. Pharm.
20852, USA, pp. 2148. Rev. Marzo. Consultado el 31 de julio de 2009. Disponible
13. The Joint IPEC PQG Good Manufacturing Practices en http://americanpharmaceuticalreview.com/ViewArticle.
Guide for pharmaceutical excipients, 2006. The International aspx?ContentID=3969.
Pharmaceutical Excipients Council and Pharmaceutical 24. Chang D., Chang R. K. 2007. Review of Current
Quality Group, pp. 3. Consultado el 31 de enero de 2011, Issues in Pharmaceutical Excipients. Pharm. Tech.,
disponible en: http://www.ipec-europe.org/UPLOADS/ Mayo 2. Disponible en: http://pharmtech.findpharma.
IPEC_PQG_GMP_Guide_2006(1).pdf. com/pharmtech/Excipients/Review-of-Current-Issues-
14. Florence, A., Sakthivel, T. 2003. Dendrimers & Dendrons: in-Pharmaceutical-Excipie/ArticleStandard/Article/
Facets of Pharmaceutical Nanotechnology. Drug Deliv. detail/423551. Consultado el 25 de marzo de 2010.
Tech., 3(5) julio/agosto, publicado en lnea el 28 de marzo. 25. Viscasillas A. 2008. Aportacin al diseo de un nuevo
Disponible en: http://www.drugdeliverytech.com/ME2/ excipiente tipo coprocessed product para compresin
dirmod.asp?sid=&nm=&type=Publishing&mod=Publicat directa. Tesis de doctorado de la Universidad de Barcelona,
ions%3A%3AArticle&mid=8F3A7027421841978F18BE Espaa.
895F87F791&tier=4&id=9B9BA1DAA5BE455A85A81 26. Moreton. R. Ch. 2006. Functionality and Performance
D97382FE885. of Excipients. Pharm. Tech. Octubre 1. Consultado el
15. Bharali, D. J., Khalil, M., Gurbuz, M., Simone, T. M., Mousa, 25 de marzo de 2010. Disponible en: http://pharmtech.
S. A. 2009. Nanoparticles and cancer therapy: A concise findpharma.com/pharmtech/Excipients/Functionality-
review with emphasis on dendrimers. Int. J. Nanomed. 4:1-7. and-Performance-of-Excipients/ArticleStandard/Article/
16. Kingsley,J. D., Dou, H., Morehead, J., Rabinow, B., detail/378395.
Gendelman, H. E., Destache, C. J. 2006. Nanotechnology: 27. Moreton, R. Ch. 2004. Excipient Functionality. Pharm.
A Focus on Nanoparticles as a Drug Delivery System. J. Tech., mayo 5, 98-119. Consultado el 3 de mayo de 2010.
Neuroimmune Pharmacol. 1:340350. Disponible en: http://pharmtech.f indpharma.com/
17. Yang, W., Thordarson, P., Gooding, J. J., Ringer, S. P., pharmtech/data/articlestandard/pharmtech/192004/94554/
Braet1, F. 2007. Carbon nanotubes for biological and article.pdf.
biomedical applications. Nanotechnology 18, I.D. del artculo: 28. Moreton, Ch. 2009. Functionality and Performance
412001 (12 pginas). of Excipients in a Qualit y-by-Design World: Part
18. Smith, B. R., Ruegsegger, M., Barnes, P. A., Ferrari, M., 1. Formulations. Am. Pharm. Rev., Enero-febrero.
Lee, S. C. 2006. Nanodevices in biomedical applications, Consultado el 31 de julio de 2009. Disponible en:
captulo 13, pp. 363-398. En: Ferrari, M., Lee, A. P., Lee, L. http://americanpharmaceuticalreview.com/ViewArticle.
J. (Eds) BioMEMS and Biomedical Nanotechnology, Volumen aspx?ContentID=3885.
I Biological and Biomedical Nanotechnology, Springer science 29. Joshi A. A., Duriez X. 2004. Added Functionality Excipients:
and business media, LLC. NY, USA. DOI: 10.1007/978- An Answer to Challenging Formulations. Pharm. Tech., junio
0-387-25842-3_13. 9, 12-19. Disponible en: http://pharmtech.findpharma.com/
19. Villafuerte Robles, L. 2007. El diseo de medicamentos al pharmtech/data/articlestandard/pharmtech/242004/98156/
inicio del siglo 21. Los diferentes tipos de medicamentos VI. article.pdf. Consultado el 04 de mayo de 2010.
Nanotecnologa Farmacutica. Informacutico, 14(1):15-32. 30. GalenIQMR , BENEO-Palatinit, Alemania. Disponible en:
20. Shireesh P.A., Ugwu S. O. 2003. A Review and Classification http://www.beneo-palatinit.com/en/Pharma_Excipients/
of Emerging Excipients in Parenteral Medications. Pharm. galenIQ/, Consultado el 03 de febrero de 2011.
Tech., marzo, 46-60. 31. Neusilin. Fuji Chemical Industry Co. Ltd. Technical
21. Taylor J. 2006. Current Trends and Challenges in the Library. Disponible en: http://www.neusilin.com/product/
Excipients Market. Pharm. Tech. Octubre 1. Consultado pharmaceutical_application.php). Consultado el 04 de
el 30 de julio de 2009. Disponible en: http://pharmtech. febrero de 2011.
findpharma.com/pharmtech/Excipients/Current-Trends- 32. Rios, M. 2009. Debating Excipient Functionalit y.
and-Challenges-in-the-Excipients-Ma/ArticleStandard/ Pharm. Tech., septiembre. Consultado el 25 de marzo de
Article/detail/378396. 2010. Disponible en: http://pharmtech.findpharma.com/
22. Seufert, K., Zeleznik, K. 2009. The attractive economics of pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=371132&sk=&date
high-functionality excipients. Tabs. Caps., 7(5):10-15. =&pageID=4.

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


33. Patel, A. 2009. Multifunctional excipients creating new 45. Electron microscopic view of spray-dried lactose. Disponible
possibilities. Contrac Pharma, noviembre/diciembre. en: http://www.lactose.com/basic/lactose_in_solid_form.
Disponible en: http://w w w.contractpharma.com / html. Consultado el 21 de octubre de 2010.
articles/2009/11/multifunctional-excipients. Consultado 46. FlowLac 90. Giusto Faravelli S.p.A. Disponible en:
el 26 de abril de 2010. http://www.faravelli.it/upload/news/allegati/Spray%20
34. Viana, M., Ribet, J., Rodriguez, F., Chulia, D. 2005. Powder Dried%20Lactose%20FlowLac90.pdf. Consultado el 21
Functionality Test: A Methodology for Rheological and de octubre de 2010.
Mechanical Characterization. Pharm. Dev. Tech. 10(2):327-338. 47. Block, L. H., Moreton, R. C., Apte, S. P., Wendt, R. H.,
35. Silverstein, I., Falk, A., Carter, D., Guazzaroni-Jacobs, Munson, E. J., Creekmore, J. R., Persaud, I. V., Sheehan, C.,
M., Schoneker, D. 2008. Excipient-Control Strategies. Wang, H. 2009. Co-processed Excipients. Pharmacopoeial
Pharm. Tech., octubre. Consultado el 30 de septiembre de Forum, 35(4):1026-1028.
2010. Disponible en: http://pharmtech.findpharma.com/ 48. Miinea, L., Farina, J., Kallam, M., Deorkar, N. 2009.
pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=556262&sk=&date A New World of Excipients for Oral Solid Dosage
=&pageID=3. Formulation. PharmPro, lunes 2 de febrero. Disponible
36. Joint Position Paper on Pharmaceutical Excipient Testing en: http://www.pharmpro.com/Articles/2009/03/A-New-
and Control Strategies. 2007. Pharm. Tech., septiembre. World-of-Excipients-for-Oral-Solid-Dosage-Formulation/.
Consultado el 30 de septiembre de 2010. Disponible en: Consultado el 26 de abril de 2010.
http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/Article/ 49. Prosolv Easytab. 2010. Prosolv Family of high functionality
Joint-Position-Paper-on-Pharmaceutical-Excipient-T/ excipients. Wall chart. JRS Pharma GmbH+Co. KG. 73494
ArticleStandard/Article/detail/452937. Rosenberg (Germany), www.jrspharma.de.
37. Lerke S. A. 2004. Excipient Sourcing Challenges in 50. Vollmer, R., Stoyanov, E. 2010. An all-round excipient
Pharmaceutical Research & Development. Am. Pharm. Rev. for direct compression. Pharm. Tech. Eur., Oct 1, 22(10).
Noviembre/Diciembre, 7(6):58-61. Consultado el 18 de febrero de 2011. Disponible en:
38. The Joint IPEC PQG Good Manufacturing Practices http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/article/
Guide for pharmaceutical excipients, 2006, pp 33. articleDetail.jsp?id=688414&pageID=1&sk=&date=).
Consultado el 31 de enero de 2011, disponible en: http:// 51. Limwong, V., Sutanthavibul, N., Kulvanich, P. 2004.
www.ipec-europe.org/UPLOADS/IPEC_PQG_GMP_ Spherical Composite Particles of R ice Starch and
Guide_2006(1).pdf. Microcrystalline Cellulose: A New Coprocessed Excipient
39. Moreton, Ch. 2010. Functionality and Performance for Direct Compression. AAPS PharmSciTech. 5(2) Artculo
of Excipients in Quality-by-Design World, Part VIII: 30 (http://www.aapspharmscitech.org).
Excipient Specifications. Am. Pharm. Rev. Abril-Marzo, 52. Jacob, S., Shirwaikar, A. A., Joseph, A., Srinivasan, K.
46-50. K. 2007. Novel co-processed excipients of mannitol and
40. The QA Pharm. 2010. When All Else Fails, Lower Your microcrystalline cellulose for preparing fast dissolving
Standards. Octubre 16. Consultado el 22 de octubre de tablets of glipizide. Ind. J. Pharm. Sci. 69(5):633-639.
2010. Disponible en: http://theqapharm.blogspot.com/. 53. Gohel, M., Parikh, R. K., Brahmbhatt, B. K., Shah, A.
41. John, E. 2009. How to Set Specifications for the Particle R. 2007. Preparation and assessment of novel coprocessed
Size distribution of a Drug Substance? Am. Pharm. Rev. superdisintegrant consisting of crospovidone and sodium
Abril. Consultado el 31 de Julio de 2009. Disponible en: starch glycolate: A technical note. AAPS PharmSciTech; 8(1),
http://americanpharmaceuticalreview.com/ViewArticle. Artculo 9, disponible en: http://www.aapspharmscitech.org.
aspx?ContentID=4045. 54. Moreton, Ch. 2009. Functionality and Performance
42. Nachaegari, S. K., Bansal, A. K. 2004. Coprocessed of Excipients in a Quality-by-Design World Part 2:
excipients for solid dosage forms. Pharm. Tech., enero, 52-64. Excipient Variability, QbD and Robust Formulations.
43. Gohel, M. C., Jogani, P. D. 2005. A review of co-processed Excipients. Am. Pharm. Rev. [On line]. Disponible en:
directly compressible excipients. J. Pharm. Pharmaceut. Sci. http://americanpharmaceuticalreview.com/ViewArticle.
(www.cspscanada.org), 8(1):76-93. Disponible en: http:// aspx?ContentID=3966. Consultado el 31 de julio, 2009.
www.ualberta.ca/~csps/JPPS8(1)/P.Jogani/excipients.htm. 55. Daz Ramrez C. C., Villafuerte Robles L. 2010. Surrogate
Consultado el 04 de febrero de 2011. functionality of celluloses as tablet excipients. Drug Dev.
44. Bolhuis, G., Kussendrager, K., Langridge, J. 2004. New Ind. Pharm. 36(12):14221435.
Developments in Spray-Dried Lactose. Pharm. Tech., 56. Sucker, H., Sucker, H. 1991. Theoretische Grundlagen der
EXCIPIENTS & SOLID DOSAGE FORMS 2004, verfahrenstechnischen Grundoperationen. En: Sucker, H.
pp. 26-31. Consultado el 9 de mayo de 2010. Disponible Fuchs, P., Speiser, P. Pharmazeutische Technologie. Segunda
en http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/data/ edicin, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, pp. 16-17.
articlestandard//pharmtech/242004/98160/article.pdf.

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011


Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print

57. Kibbe, A. H. Editor, 2000. Handbook of pharmaceutical 59. Daz Ramrez C. C., Villafuerte Robles, L. Functionality
excipients, tercera edicin, American Pharmaceutical of innovator and generic celluloses in metronidazole
Association, Washington D.C. pp. 103. formulations. Aceptado para su publicacin en el Braz. J.
58. Kaerger J. S., Edge S., Price R. 2004. Influence of particle Pharm. Sci.
size and shape on flowability and compactibility of binary 60. Daz Ramrez C. C., Villafuerte Robles L. Comparative
mixtures of paracetamol and microcrystalline cellulose. Eur. functionality of Croscarmellose and Carmacel as tablet
J. Pharm. Sci., 22(2-3):173-179. excipients. Aceptado para publicacin en Lat. Am. J. Pharm.

Publicado en lnea: 30 de marzo de 2011

You might also like