Professional Documents
Culture Documents
discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/237036871
READS
120
1 author:
Leopoldo Villafuerte
Instituto Politcnico Nacional
8 PUBLICATIONS 39 CITATIONS
SEE PROFILE
All in-text references underlined in blue are linked to publications on ResearchGate, Available from: Leopoldo Villafuerte
letting you access and read them immediately. Retrieved on: 22 August 2016
Volumen 42 Nmero 1 Enero - Marzo 2011. Ahead of print
Revisin Bibliogrfica
Resumen
El propsito de este trabajo es una breve revisin y evaluacin de la informacin relativa a los conceptos de funcionalidad
de los excipientes usados en productos farmacuticos slidos. La determinacin de las caractersticas de funcionalidad de
los excipientes como partculas, como polvos y como una mezcla de polvos en una formulacin, permite la reduccin de las
propiedades de los polvos a nmeros tangibles. Los valores especficos de sus propiedades fsicas, qumicas y tecnolgicas, que
identifican la funcionalidad de un material, permiten establecer parmetros estadsticos y lmites de corte para utilizarlos, para
controlar la calidad y la consistencia entre los diferentes lotes del material y para predecir y comparar la funcionalidad de los
materiales obtenidos con diferente marca comercial. La determinacin de la funcionalidad de los materiales reducira el costo de
una experimentacin muy amplia, debido al conocimiento de lo que se puede esperar de un material con cierta funcionalidad.
Abstract
The purpose of the work is a brief review and evaluation of information related to functionality concepts of excipients used in
solid pharmaceutical products. The assessment of the excipients characteristics that determine their functionality allows the
reduction of the powder properties to concrete numbers. This is possible at the level of individual particles, as a powder or in a
mixture of powders in a formulation. The specific values of their physical, chemical and technological properties, that identify
the functionality of a material, allow the establishment of statistical parameters and cut-off limits to use it, with the aim to
control their lot to lot quality and consistency in the material manufacturing and to predict and compare the functionality of
materials obtained from different trade name. The assessment of the materials functionality would reduce the costs of a wide
experimentation, due to the knowledge of what can be expected of every excipient with certain functionality.
Palabras clave: excipientes, genricos, funcionalidad, Keywords: excipients, generics, functionality, physical
caractersticas fsicas, caractersticas tecnolgicas. characteristics, technological characteristics.
Correspondencia
Dr. Leopoldo Villafuerte Robles Fecha de recepcin: 13 de octubre de 2010
Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas, IPN Fecha de recepcin de modificaciones: 18 de febrero de 2011
Av. Wilfrido Massieu S/N, Unidad Profesional Adolfo Lpez Fecha de aceptacin: 1 de marzo de 2011
Mateos, Col. Industrial Vallejo, C. P. 07738, D. F. Mxico.
e-mail: lvillaro@encb.ipn.mx; lvillarolvillaro@hotmail.com
El mercado mundial de los excipientes se considera que se Aunque el tamao y morfologa de las partculas individuales,
desarrolla en dos partes, por un lado los mercados con un entre otras de sus propiedades, seran un indicativo de la
desarrollo moderado en los Estados Unidos y en Europa y un funcionalidad fsica de los polvos, se considera que sea slo el
fuerte potencial de crecimiento en los mercados emergentes. efecto integrado de las partculas el que defina realmente el
Por otro lado, considerando los productos, los fabricantes de procesamiento y manipulacin del polvo. Se sugiere que las
excipientes se concentran en el desarrollo de productos con propiedades del conjunto de las partculas es esencial para definir
un mejor desempeo y en materiales con multifuncionalidad. su funcionalidad fsica. Las propiedades de los polvos se expresan
Ambos tipos de mercados de los excipientes son diferentes, con a travs de diferentes ndices y se considera que estos ndices se
desafos particulares para los proveedores. Cada mercado tiene correlacionen con las propiedades de las formas farmacuticas.6
diferentes expectativas y se encontrara en un punto diferente
de su ciclo de vida. Los mercados de Estados Unidos y Europa Entre los diferentes ndices se encuentran:
son los ms maduros mientras que los otros mercados estn a. Dureza de las tabletas, muestra las posibilidades de que una
emergiendo. Como consecuencia, la mezcla de productos, las tableta pueda soportar sin dao las diferentes manipulaciones
bases de suministro y los mtodos de produccin en estas regiones de que es objeto
presentan diferencias. Sin embargo, un factor en comn es que b. Compresibilidad, mide la tendencia de compresin de los
sus dinmicas de crecimiento estn creando oportunidades para polvos y podra relacionarse con la variacin de peso de tabletas
los proveedores de excipientes.2,3 y cpsulas
c. ndice de adhesin, mide la tendencia de los polvos
Un resultado satisfactorio en la manufactura de un producto para adherirse a las paredes con las que colisiona y podra
farmacutico depende de que se apliquen sistemas de control relacionarse con la variacin de peso y la dificultad para
robustos en todos los aspectos en que se base el producto; en mantener limpias las matrices
el analtico, en la ingeniera de fabricacin y en los materiales. d. Velocidad de flujo, mide el flujo de un polvo a travs de un
Regularmente, muchos de los aspectos de la manufactura de recipiente y se podra relacionar con la tendencia de las tabletas
un medicamento se pueden controlar satisfactoriamente. Sin a laminarse y a variar de peso.
embargo, es comn que los frmacos y excipientes sean los
que puedan provocar variaciones en la calidad del producto La tendencia a formar un arco o cpula en la salida de una
terminado.4 zapata, la tendencia de los polvos que fluyen en una tolva para
permanecer sobre las paredes, la densidad de un polvo en una
El conocimiento de las propiedades y el desempeo de los salida, la densidad de un polvo en un recipiente, el ngulo
materiales farmacuticos es crtico para el diseo de formas necesario para generar flujo en una tolva cnica son otros ndices
farmacuticas seguras y efectivas. El desempeo que se desea en que se reportan en la literatura y que podran relacionarse con el
los productos farmacuticos se considera dividido en niveles de desempeo de los materiales durante su procesamiento.6
importancia. En un primer nivel de importancia se encontraran
propiedades de los materiales y productos como la solubilidad, Muchos de los ndices antes mencionados se utilizan bsicamente
la velocidad de disolucin y la biodisponibilidad, en segundo para medir las propiedades de flujo de los polvos. Sin embargo,
trmino parmetros como la estabilidad y en un tercer nivel de podran tambin predecir el xito o fracaso de una formulacin
en una tableteadora, en otros equipos de procesamiento de cumpla con los objetivos teraputicos deseados. Para una
polvos y en equipos de manejo de los mismos. Otros parmetros forma farmacutica slida, por ejemplo, se encontraran las
que se utilizan son relativos a las propiedades reolgicas de los caractersticas de estabilidad y las propiedades mecnicas de
polvos. Entre ellos se cuentan la resistencia al flujo, la densidad los productos.
aparente, la resistencia al f lujo del aire o permeabilidad y
adhesividad a las superficies. Estos parmetros son funcin En el desarrollo de los productos farmacuticos, una vez que se
de la composicin qumica, de la distribucin del tamao y la conocen las caractersticas de los principios activos estas deben
forma de las partculas, aunque tambin son dependientes de ajustarse a las caractersticas deseadas en la forma farmacutica
la presin de compactacin a la que se someten las muestras terminada. Para este fin se adicionan los excipientes, los cuales
durante su manejo y evaluacin. Por esta razn los resultados le daran al principio activo las caractersticas o funcionalidades
que se obtienen no son fciles de interpretar.7 teraputicas, de estabilidad y de reproducibilidad o fabricacin
deseadas. Se considera que los problemas que se presentan en estos
Entre tales ndices se incluyen no slo los tradicionales sino tpicos seran trazables hasta problemas de falta de comprensin
que se incluyen mediciones que se podran hacer con nuevas o de conocimiento de las propiedades o caractersticas de los
tecnologas y nuevas propiedades de los excipientes como materiales farmacuticos y de las metodologas de procesamiento.
la dispersin de rayos X. Estudios con los que se puede Estas circunstancias nos muestran la necesidad de mejorar
correlacionar la fuerza de compactacin, la densidad relativa nuestro conocimiento de las caractersticas de la funcionalidad
de los compactos y los cambios que ocurren en las formas del de los excipientes, como materiales que conforman una forma
patrn de dispersin de los rayos X. Esta tcnica permite la farmacutica.
investigacin de los mecanismos de compactacin de diferentes
excipientes en diferentes condiciones de compactacin.8 La Recientemente se ha reconocido la importancia de la ciencia de
difraccin de rayos X de los polvos ha servido tradicionalmente los materiales en la industria farmacutica. Aunque la ciencia
para identificar estructuras cristalinas. Sin embargo, se considera de los materiales ha formado parte de la investigacin de los
que actualmente tiene varios usos, por ejemplo, la inferencia de productos farmacuticos desde los 1950s su importancia ha
la influencia de la presin de compactacin sobre las propiedades aumentado recientemente. La parte ms importante de su
de las tabletas terminadas. Se considera que con esta tcnica aplicacin se orienta al estudio del impacto de las propiedades
se podra determinar el intervalo de presin de compactacin fisicoqumicas de los componentes de una formulacin sobre
asociado a los parmetros estructurales estables de las tabletas. el desempeo de la forma de dosificacin terminada o sobre el
Tomando como referencia estos parmetros sera posible la uso de tcnicas de anlisis avanzadas en la caracterizacin de los
seleccin de la presin de compactacin ptima asociada a una materiales o los sistemas de suministro de frmacos. El inters
cierta velocidad de disolucin.9 farmacutico en la ciencia de los materiales incluye el diseo de
materiales con caractersticas fsicas y qumicas especficas, el uso
Las pruebas de conductividad elctrica de las formulaciones de modelos que permitan predecir el desempeo de las formas de
seran otra metodologa que se utilizara para inferir el flujo dosificacin y el desarrollo de nuevas tcnicas de caracterizacin
de los polvos. Se ha observado una fuerte correlacin entre de los materiales.11
la impedancia y el flujo de los polvos. Esto nos indicara que
el comportamiento cohesivo de los polvos dependera de sus Las tcnicas de anlisis como las de rayos X y las de conductividad
propiedades elctricas.10 elctrica de las formulaciones ejemplifican las nuevas tcnicas
de caracterizacin de los materiales. El diseo de materiales
La formulacin de una tableta, como ejemplo de un producto se ejemplifica con la obtencin de partculas con diferentes
farmacutico slido, involucra la combinacin de un ingrediente tamaos, morfologas y estructuras de los cristales. El concepto
activo con los que tericamente seran ingredientes inactivos de modelos predictivos se ejemplifica con el establecimiento
conocidos como excipientes. Sin embargo, es de notarse que de relaciones matemticas entre el desempeo in vitro de las
el desarrollo de la nanotecnologa, dentro del desarrollo de las formas farmacuticas y su absorcin in vivo. El inters en los
formas farmacuticas, hace cada vez ms difcil el separar lo que modelos predictivos radica en la posible reduccin de costos de
es el principio activo y los adyuvantes inactivos, ya que sin ellos los estudios in vivo.
el frmaco no tendra la misma eficacia y la misma eficiencia.
De cualquier manera, los excipientes son, hoy en da, elementos Los excipientes
que dan funcionalidad y un desempeo apropiados a las formas La farmacopea y el formulario nacional de los Estados Unidos de
farmacuticas. Amrica12 define a los excipientes como: Cualquier componente
que se agrega intencionalmente a la formulacin de una forma
El principal inters en las propiedades de los materiales farmacutica, que es diferente del principio activo. La comisin
farmacuticos radica en hacer que el producto terminado internacional de los excipientes13 los define como: Sustancias,
hasta varios micrmetros. Los de paredes mltiples coaxiales An no se ha establecido claramente si las estructuras obtenidas
presentan dimetros de 2-100 nm. de la nanotecnologa se puedan clasificar como excipientes, como
frmacos o como ambos. En trminos generales, las estructuras
Los nanotubos de carbono son materiales con potencial para farmacuticas obtenidas en la nanotecnologa se denominan
usarlos como excipientes farmacuticos debido a su estructura como sistemas de suministro de frmacos. El argumento de que
flexible y a la posibilidad de funcionalizarlos qumicamente. La un excipiente debe ser una molcula que se encuentre totalmente
aplicacin en sistemas biolgicos depende de su compatibilidad separada y no unida covalentemente al principio activo excluira
con medios hidroflicos. Particularmente depende de su a la mayora de los productos obtenidos en la nanotecnologa.
solubilizacin en solventes farmacuticos y de sus propiedades Sin embargo, existen antecedentes en que se ha considerado
qumicas, fisicoqumicas y farmacuticas. como excipientes a componentes unidos covalentemente a los
principios activos, por ejemplo, el polietilenglicol en protenas
Los nanotubos de carbono se han utilizado para orientar o dirigir pegiladas y la albmina en productos conjugados como el
sustancias activas hacia rganos especficos. Un ejemplo de ello complejo albmina-doxorubicina.19
es su aplicacin para dirigir pptidos con actividad biolgica
hacia el sistema inmune. Un eptope se uni covalentemente Una interpretacin literal de la definicin de excipiente incluira
a un grupo amino en un nanotubo de carbono, utilizando un tambin diversas molculas o sustituyentes tales como virus
elemento de unin bifuncional. Los nanotubos modificados con incompetentes para su replicacin (vectores adenovirales o
el pptido mimetizan la estructura secundaria que sirve para el retrovirales), componentes de protenas bacterianas, anticuerpos
reconocimiento de anticuerpos monoclonales o policlonales. monoclonales, bacterifagos, protenas fusionadas y quimeras
La inmunizacin de ratones muestra que los conjugados de moleculares. Un ejemplo de su uso sera l de un profrmaco
los nanotubos con el pptido tienen una mayor respuesta de con una enzima de direccionamiento hacia un gene. Esto es,
anticuerpo in vivo que el pptido libre.17 una quimera que contiene una secuencia de DNA que regula la
transcripcin capaz de ser activada selectivamente en las clulas
Las estructuras supramoleculares antes mencionadas son llamadas de mamfero y que fue unida a una secuencia que decodifica una
dispositivos nanobiotecnolgicos, dispositivos nanobiolgicos o enzima -lactamasa y la libera a las clulas seleccionadas. La
nanodispositivos semisintticos (biosintticos). Un ejemplo de enzima expresada en las clulas escogidas cataliza la conversin
su utilizacin farmacutica es la orientacin de los frmacos de un profrmaco, que se administra posteriormente, a un agente
hacia ciertos tejidos seleccionados. Los mtodos para lograrlo txico. Un efecto similar se lograra utilizando un anticuerpo
incluyen las preferencias celulares para atrapar las estructuras conjugado a una enzima, que es capaz de catalizar in vivo la
supramoleculares de cierto tamao y qumica superficial, una transformacin de una sustancia no-citotxica a una que si
particin o reparto preferente de los nanomateriales debido a su es citotxica. En estos ejemplos la quimera o enzima unida al
grado de opsonizacin, la extravasacin diferencial del sistema anticuerpo se considerara como un excipiente.20
vascular de varios tejidos o la afinidad de molculas biolgicas
integradas a los nanodispositivos con receptores en las clulas La evolucin de la funcionalidad de los excipientes derivados de
o tejidos de inters. la nanotecnologa hace difcil el discriminar la diferencia entre
los excipientes y los frmacos; debido al papel tan importante
El disparo seguro y efectivo de la accin teraputica podra ser que juegan los excipientes en la respuesta clnica de los frmacos.
tambin funcin de los nanodispositivos. El disparo de la accin Se debe crear una nueva perspectiva acerca de que son los
teraputica podra incluir eventos como la liberacin de un excipientes y acerca de su contribucin en la nueva generacin
frmaco desde un depsito o el procesamiento fsico o qumico de los sistemas derivados de la nanotecnologa, la biotecnologa
de los materiales farmacuticos para transformarlos de un estado y de los medicamentos genticos.
inerte a uno activo. En este ltimo caso el material inerte se
activa a un tiempo y en un lugar especfico. Las estrategias Actualmente, muchas compaas farmacuticas tratan de
ms comnmente utilizadas para iniciar la accin teraputica disminuir sus costos de desarrollo sin comprometer la calidad
son un estmulo externo, un sistema de disparo intrnseco y de sus productos. Para este fin se ha planteado la utilizacin de
una sealizacin secundaria. Estos sistemas requieren de una excipientes, como un elemento de bajo costo, para aumentar la
activacin predecible para controlar los nanodispositivos o de un funcionalidad de los medicamentos, esto sin afectar de manera
evento de disparo intrnseco definido espacial y temporalmente, importante los costos bsicos de la empresa. Los excipientes
mediado por alguna condicin particular. El evento de activacin permiten mejorar la efectividad de los frmacos de diferentes
podra ser la ruptura o separacin de un inhibidor para liberar maneras. Un ejemplo de ello sera el control de la absorcin de
los efectores. Otro modo de activacin podra ser un cambio los frmacos, la mejora de la seguridad y de la estabilidad de
qumico o un cambio en la conformacin del efector, como los medicamentos. Esta circunstancia nos enfatiza el aumento
respuesta a una condicin del medio ambiente.18 de la importancia de los excipientes en la fabricacin de formas
En un ejemplo de una forma farmacutica slida como lo es una La funcionalidad de los excipientes
tableta, las caractersticas deseables que podran constituirla La seleccin de los excipientes requiere un balance entre la
incluiran: eficiencia en tiempo, en costo y en el desempeo esperado en
Fcil de fabricar a diferentes escalas de produccin el producto. La razn para buscar la multifuncionalidad en los
Estable fsica y qumicamente, an en condiciones de excipientes es la disminucin de su nmero en una formulacin
almacenamiento adversas as como la disminucin de las etapas de procesamiento. Los
Aceptable globalmente para los pacientes y los proveedores de excipientes se utilizan para convertir un frmaco en una forma
servicios de salud farmacutica que el paciente puede utilizar para tener un beneficio
Suministra el principio activo al sitio de accin a una velocidad teraputico. Los excipientes se incluyen en una formulacin por
ptima poseer propiedades que en conjunto con un proceso permiten
Se fabrica de manera econmica y reproducible, utilizando fabricar un medicamento con las especificaciones requeridas. Las
equipo de manufactura comn propiedades deseadas de un excipiente se refieren a su desempeo
Contiene pocos excipientes y estos estn registrados en las funcional o funcionalidad.25,26
farmacopeas y los venden diferentes proveedores
Los excipientes slo se incluyen para un propsito especfico La funcionalidad es la propiedad que es deseable en un excipiente
para ayudar en la fabricacin y que mejora las condiciones de la
El principio de diseo de tal forma farmacutica inicia con manufactura, la calidad o el desempeo del medicamento.
el desarrollo de un perfil del producto que se desea fabricar.
Despus de ello, es de vital importancia la comprensin de Obviamente todos los excipientes cumplen una funcin o un
diferentes paquetes de informacin que son necesarios para la propsito, si no fuera as no se incluiran en las formulaciones.
siguiente toma de decisiones. Los paquetes de informacin son: Sin embargo, la funcionalidad de un excipiente se refiere a su
Propiedades fsicas y qumicas de los ingredientes activos contribucin en la elaboracin, la liberacin, identidad y en la
Propiedades fsicas y qumicas de los excipientes que se podran forma de dosificacin. La funcionalidad no slo dependera
utilizar de las propiedades intrnsecas del excipiente, sino tambin
Principios de operacin del equipo de fabricacin que est de la aplicacin a una frmula y a un proceso especfico; la
disponible en el mercado y en la empresa funcionalidad va ms all del excipiente. Esto quiere decir que no
se podra garantizar totalmente la funcionalidad del excipiente
Las propiedades del principio activo son la principal limitante de forma aislada.25
para la formulacin y definen como es que este principio activo
responde a las condiciones de estrs que ocurren durante la Cada formulacin o producto tiene sus propios requisitos o
fabricacin y el uso por el paciente. Una vez conocidas las exigencias para la funcionalidad de un excipiente. Por esta
propiedades del principio activo, se pueden escoger los excipientes razn, la funcionalidad slo puede determinarse en un lote y
y el mtodo de fabricacin que permitan superar las deficiencias un producto especfico.26
aparentes del frmaco para transformarse en un medicamento.
Esto enfatiza la importancia de la funcionalidad de cada excipiente Lo que podra considerarse una funcionalidad para un producto
as como los beneficios de cada operacin de fabricacin.23 podra ser la disfuncionalidad para otro. Sin embargo, ciertas
propiedades de los excipientes podran relacionarse a la
La seleccin de excipientes durante el desarrollo de un producto funcionalidad de una manera ms general y servir como medio
farmacutico se enfoca sobre las caractersticas que se desean o se de control de los excipientes. Estas caractersticas relacionadas
con la funcionalidad seran subrogadas o representantes de la Para este fin se han desarrollado un manitol texturizado,
funcionalidad, pudiendo medirse y establecer lmites sobre ellas. uno de compresin directa, otro secado por aspersin y uno
Tomando en consideracin el paradigma de las tecnologas granulado. El procesamiento de estos excipientes en condiciones
analticas de los procesos (PAT) de que los productos pueden definidas de fabricacin les da una estructura exterior muy
ser mejor controlados cuando hay un mayor control del proceso, porosa y friable. Durante la compresin la estructura se
se puede decir que si hay un mejor control y comprensin de fragmenta en partculas pequeas, las cuales ocupan los espacios
las caractersticas de los excipientes y de las caractersticas que intersticiales entre las partculas porosas grandes.29 Galen IQMR
afectan su desempeo en la formulacin y en el proceso, los es tambin un excipiente que se ha procesado para obtener
productos seran mejor controlados en sus caractersticas de diferentes funcionalidades. Este excipiente cumple con todas
producto terminado.27 las especificaciones de la isomaltosa registradas en diferentes
farmacopeas (BP, Ph. Eur., USP 29-NF 24) y se ha procesado
Actualmente se considera que la funcionalidad de los excipientes para obtener diferentes tipos, los cuales se utilizan en formas
podra determinarse a travs de pruebas de funcionalidad subrogadas, farmacuticas slidas. Entre ellos, el tipo 720 (solubilidad de 25
esto es, a travs de pruebas fsicas que tengan alguna relacin con g/ 100 g) se usa para compresin directa de frmacos en dosis
la funcionalidad requerida o con las pruebas de desempeo. altas o bajas, para tabletas de disolucin lenta. El tipo 721 que
es un aglomerado esfrico al igual que el grado 720 (solubilidad
En el sentido antes expresado, se buscan pruebas que nos de 45 g/100 g) se usa tambin para compresin directa pero de
permitan predecir si es que un lote particular de un excipiente tabletas que desintegran y disuelven muy rpido. Otros tipos
cumple los requisitos de funcionalidad para fabricar un producto de Galen IQMR son presentaciones pulverizadas de diferente
que cumple con las especificaciones establecidas, en todos sus tamao de partcula y que son utilizadas para granulacin
aspectos. Las caractersticas relevantes diferirn para cada hmeda.30
aplicacin del excipiente. Para cada aplicacin del excipiente
se podran identificar los parmetros que sean crticos para la Otros ejemplos de funcionalidad se mencionan en el subttulo de
funcin especfica del excipiente en esa aplicacin en particular.28 vas para mejorar o aumentar la funcionalidad de los excipientes.
Las caractersticas relacionadas con la funcionalidad seran El trmino excipiente de funcionalidad elevada (high functionality
caractersticas fsicas y/o fisicoqumicas que son crticas para los excipients - HFE) tambin se ha utilizado para designar la
usos tpicos de un excipiente. Sin embargo, tambin se podran funcionalidad de los excipientes. Particularmente se refiere
utilizar como pruebas subrogadas aquellas que demuestran a excipientes que son multifuncionales, que desempean las
el desempeo tecnolgico de los excipientes puros sin una funciones de varios excipientes tradicionales, sin la necesidad de
formulacin o aplicacin a un frmaco y producto especfico. Estas un procesamiento complejo. Los excipientes de funcionalidad
pruebas podran incluirse en las especificaciones del excipiente. elevada se consideran particularmente relevantes para responder
Entre las pruebas subrogadas de funcionalidad referentes al a los desafos cada vez ms complejos en el desarrollo de
desempeo tecnolgico se incluyen las curvas de compactabilidad, productos nuevos para los que se requieren perfiles de suministro
de presin de expulsin y las propiedades de desintegracin de los de los frmacos tambin complejos. Ejemplos de excipientes
excipientes individuales, en su forma de tabletas. con una elevada funcionalidad son la celulosa microcristalina
silicificada, el estearil fumarato de sodio y el copolimero de
Otras definiciones de la funcionalidad de un excipiente incluyen alcohol polivinlico-polietilenglicol. 22 Otros ejemplos de
el trmino de excipientes con funcionalidad aadida o aumentada. funcionalidad se mencionan en el subttulo de vas para mejorar
Esto se refiere al procesamiento de los excipientes originales los o aumentar la funcionalidad de los excipientes.
cuales se han procesado o coprocesado para mejorar o aumentar
propiedades ya existentes o para dar nuevas funcionalidades a Algunos autores consideran otra denominacin de excipientes,
excipientes que no las tenan. En comparacin con los excipientes relativa a su funcionalidad, en el trmino de excipientes con
originales, se considera que las propiedades que se mejoran grado de especialidad. Este trmino corresponde a excipientes
incluyen las propiedades fsicas, mecnicas y/o qumicas de estos que mejoran alguna caracterstica de funcionalidad, a menudo
excipientes que ayudan a resolver problemas de la formulacin se considera que a expensas de otra u otras funciones. Un
como la fluidez de los polvos, compresibilidad y compactabilidad, ejemplo sera la celulosa microcristalina con un mayor tamao
higroscopicidad, palatabilidad, disolucin, desintegracin, de partcula a la que tradicionalmente se ha suministrado. Este
adhesin y generacin de polvo. mayor tamao de partcula promueve un mayor flujo del polvo,
sin embargo y al mismo tiempo, el mayor tamao de partcula
Un ejemplo de funcionalidad aadida es el manitol compresible disminuye la compactabilidad. Esta circunstancia podra obligar
directamente, el cual permite la preparacin de tabletas robustas a agregar otros componentes a la formulacin para compensar
que no sufran dao durante su procesamiento y transporte. esta deficiencia.22
Entre los excipientes multifuncionales se cuenta al LudipressMR, En la mayora de las formulaciones los excipientes conforman
un producto que es coprocesado de lactosa, Kollidon MR la mayor parte de una formulacin, tanto en nmero as como
y Kollidon CL MR y que cumple funciones de diluente de en proporcin. Esta circunstancia, por si sola, justifica la
compresin directa, aglutinante y desintegrante. De la misma atencin que estos materiales merecen para asegurar la calidad,
eficacia y reproducibilidad de las formas farmacuticas. En este presentarse en un captulo general, con referencias a las pruebas
sentido, las especificaciones de las caractersticas qumicas de que seran adecuadas a la funcionalidad deseada.36
los excipientes se describen en las farmacopeas. Sin embargo,
hasta hoy las caractersticas fsicas y de funcionalidad no se han El desempeo de los excipientes debe optimizarse para asegurar
considerado suficientemente. Existe la necesidad de establecer que desarrollan consistentemente la funcin deseada y asegurar
pruebas objetivas que comparen el desempeo tecnolgico de tambin que el proveedor y la manera en que l controla la calidad
los excipientes y su inclusin en los medicamentos.34 del material se encuentran definidos.37
El control de la funcionalidad de los excipientes es tan importante La seleccin de las pruebas se hace en funcin de su significacin
como el control de su identidad y de su pureza. Entre las razones o importancia, la cual se refiere a:
para su control estara el hecho de que muchos excipientes Pruebas que nos den el conocimiento y una mejor comprensin
tienen mltiples funciones y de que no hay ninguna advertencia del impacto del excipiente sobre la frmula, el proceso y el
o manifestacin de un desempeo diferente en los excipientes producto
obtenidos de diferentes proveedores. Consecuentemente se Especificaciones que tengan un significado
requiere controlar la funcionalidad de los excipientes para Que permitan reconocer y aceptar la variabilidad normal entre
asegurar una produccin sin contratiempos. un lote y otro
Que permitan comprender cual es la variabilidad normal y su
Establecimiento de las especificaciones de la funcionalidad posible impacto sobre el proceso
de los excipientes Que el formulador comprenda que necesita trabajar con esta
Las pruebas o ensayos de funcionalidad de los excipientes son variabilidad y no contra ella
una tendencia de la industria farmacutica. Muchas materias
primas requieren de algn tipo de pruebas de funcionalidad La gua para las prcticas correctas de manufactura de los
para determinar su desempeo en el producto farmacutico excipientes de la IPEC-PQG define las especificaciones como:
terminado. Las pruebas de funcionalidad comprenden un ensayo
fsico o tecnolgico para determinar que se lograr un efecto Lista de pruebas, referencias a procedimientos analticos y a criterios
deseado en la formulacin. A menudo es difcil la obtencin de aceptacin adecuados que son lmites numricos, intervalos u otros
de la funcionalidad deseada con una consistencia entre un lote criterios para las pruebas descritas para un material.38
y otro. Particularmente cuando los proveedores slo certifican
que los excipientes cumplen con las exigencias farmacopicas. Comnmente son las especificaciones de una monografa en una
farmacopea. Sin embargo, estas especificaciones generalmente
Las GMPs puntualizan que cada componente debe cumplir no estn actualizadas y fueron establecidas a propsito con
con todas las especificaciones escritas que aseguran que el lmites muy amplios. Estos lmites fueron establecidos con
producto terminado cumple con las exigencias de pureza, productos con cierta variabilidad la cual slo es permisible
potencia y calidad. Como respuesta a estas necesidades de los gracias a dicha amplitud. Las especificaciones ms importantes
fabricantes farmacuticos, los proveedores de excipientes han son, sin embargo, las del cliente que compra los excipientes. El
escrito especificaciones de sus productos que se sustentan en un problema es que no todos los clientes saben lo que desean de las
muestreo y anlisis por una unidad de control de calidad. Slo caractersticas de funcionalidad, en trminos numricos. A veces,
se puede exigir que los proveedores de excipientes aseguren que toman las mismas citadas por los proveedores, con la esperanza
los procedimientos se siguen y que se producen excipientes de de que los excipientes se desempeen de manera consistente.
una calidad consistente.35 Por otro lado, algunos clientes exageran en las especificaciones,
considerando que si son ms cerradas disminuirn la variabilidad
Debido a esta circunstancia debe estudiarse la funcin de los en los productos. En algunos casos las formulaciones se disean
excipientes, y su consistencia entre un lote y otro, su participacin de manera robusta, de forma tal que absorben la variabilidad
en el desempeo de los medicamentos, su papel en la capacidad de los excipientes y principios activos. En otras circunstancias
del producto para ser procesado sin contratiempos y en su papel la variabilidad de los excipientes puede conducir a fallas
en la calidad de los productos. inexplicables y a desviaciones atribuibles a los excipientes.
Generalmente, el problema se resuelve con un compromiso
Se ha recomendado que se realicen pruebas de funcionalidad entre el cliente y el proveedor de los excipientes, estableciendo
o procesabilidad que vayan ms all de los ensayos de las especificaciones de excipientes que se pueden trabajar. Los
monografas farmacopicas. Esta estrategia sera consistente excipientes se fabrican con un cierto grado de variabilidad
con las iniciativas para el siglo 21 de la FDA-QbD and CGMP. que no siempre es controlable por el fabricante de excipientes.
Se ha considerado una proposicin de incluir en la USP-NF un Antes de incluir una especificacin para un excipiente debemos
apoyo o gua para las pruebas de funcionalidad que debieran asegurarnos que el proveedor es capaz de cumplirla, adems
Un ejemplo de la transformacin fsica de un excipiente ya conocido Figura 1. Fotografa obtenida en un microscopio de barrido de
es el de la lactosa. La lactosa secada por aspersin se introdujo en electrones de la estructura de la lactosa secada por aspersin
el mercado farmacutico en la dcada de 1960 y es un excipiente (izquierda) y del producto comercial FlowLacMR 90 (derecha).45,46
utilizado para compresin directa. Este producto se obtiene
secando por aspersin una suspensin de cristales de monohidrato
de -lactosa, como partculas primarias, en una solucin saturada El coprocesamiento es un mtodo utilizable sin la necesidad
de lactosa. El producto obtenido son partculas esfricas que se de pruebas toxicolgicas rigurosas como la de los excipientes
tamizan para obtener una distribucin estrecha del tamao de completamente nuevos. Puede definirse como la combinacin de
las partculas (Figura 1), la cual mejora las propiedades de flujo. dos o ms excipientes ya existentes a travs de un procesamiento
Aunque los cristales de la -lactosa son suficientemente grandes adecuado. El coprocesamiento supone llegar a obtener
para fluir razonablemente, no es particularmente buena para formar propiedades de los excipientes que sean superiores a las de una
tabletas. Las propiedades de compactacin de la lactosa secada por mezcla fsica simple; supone la obtencin de un producto con
aspersin dependen del tamao de los cristales primarios.44 valor agregado en su relacin de funcionalidad contra el precio.
Tabla 4. Resumen de los mtodos utilizados para mejorar la funcionalidad de excipientes para compresin directa, a travs
de la modificacin de sustancias individuales, sus ventajas y limitaciones y ejemplos de ellos. 43
Mtodo Ventajas y limitaciones Ejemplos
Modificacin qumica Relativamente cara, consume mucho tiempo y Derivados de celulosa, ciclodextrina del almidn,
necesita datos toxicolgicos. lactitol
Modificacin fsica Relativamente simple y econmica Dextratos o azcares compresibles, sorbitol
Fragmentacin y/o Posibles cambios en compactabilidad debidos al -lactosa (100 #) monohidrato, Fosfato de calcio
tamizado cambio de tamao de partcula y a la activacin de dibsico
las superficies.
Cristalizacin Imparte fluidez a los excipientes pero no DiPac, -lactosa
necesariamente mayor compactabilidad,
requiere un estricto control de transformaciones
polimrficas y de las condiciones de procesamiento.
Secado por aspersin La forma esfrica y tamao uniforme de los Lactosa secada por aspersin, Emdex, Fast Flo
productos secados por aspersin permiten una lactosa, Avicel PH,
buena fluidez pero pobremente reprocesables.
Granulacin/Aglomeracin Transformacin de polvos pequeos, cohesivos y de Lactitol granulado, Tablettose
pobre flujo en grnulos de flujo libre y compactables
directamente.
Deshidratacin Mayores propiedades de enlazamiento por -lactosa anhidra
deshidratacin trmica o qumica.
Los datos de funcionalidad subrogada muestran el estado En el caso de grnulos de liberacin prolongada, utilizando
actual del tamao de las partculas y de su distribucin en tres diferentes concentraciones de los desintegrantes, tampoco
los excipientes. Sin embargo, no se puede hacer un juicio de se observ ninguna tendencia de mejor funcionalidad de un
valor tecnolgico farmacutico de los diferentes derivados desintegrante sobre el otro. Formulaciones con 5 partes del
de celulosa ni de las marcas comerciales aunque se dice que desintegrante muestran que el Carmacel MR produce mayores
partculas de menores tamaos y esfricas mostraran una mayor velocidades de disolucin, con 10 partes la Croscarmelosa MR
compactabilidad.58 fue mejor y con 15 los perfiles de disolucin fueron similares.
La mayor funcionalidad del Carmacel MR como desintegrante
La compactabilidad, como prueba subrogada de la funcionalidad, para tabletas mostrada con pruebas subrogadas desaparece en
mostr que la marca Avicel MR tiene una compactabilidad 26% las formulaciones de grnulos flotantes de metronidazol de
mayor que la marca AlfacelMR y que el innovador CroscarmelosaMR liberacin prolongada.
tiene una compactabilidad 50% mayor que el genrico Carmacel.
MR Es clara una mayor funcionalidad de las celulosas innovadoras En el caso de las tabletas de liberacin prolongada de
que las correspondientes celulosas genricas. metronidazol los perfiles de disolucin si muestran una tendencia
hacia una mejor funcionalidad de la Croscarmelosa MR . Sin
El tiempo de desintegracin, como prueba subrogada de la embargo, dicha mejor funcionalidad de la Croscarmelosa MR
funcionalidad, mostr que el innovador Avicel MR tiene una clara disminuye conforme la proporcin del desintegrante en la
superioridad en su capacidad de desintegrante, en comparacin formulacin tambin disminuye. Las formulaciones conteniendo
con el genrico Alfacel MR . El innovador Croscarmelosa MR Croscarmelosa MR en proporciones de 10-15% muestran mayores
muestra mayores tiempos de desintegracin que el genrico velocidades de disolucin que las de Carmacel MR. Sin embargo,
Carmacel.MR En este ltimo caso el excipiente genrico muestra a bajas proporciones del desintegrante (5%) las formulaciones
una mayor funcionalidad como desintegrante que el innovador. conteniendo Carmacel MR o Croscarmelosa MR muestran perfiles
de disolucin similares.
La presin de expulsin, como prueba subrogada de funcionalidad,
no mostr diferencias apreciables entre los diferentes derivados En el caso de las celulosas microcristalinas las tabletas de
de la celulosa, genricos e innovadores. liberacin rpida de metronidazol con Alfacel MR muestran
una mayor resistencia a la ruptura (169 kPa) que las de
En general, las pruebas subrogadas de funcionalidad muestran Avicel MR (141 kPa). Estos resultados son contradictorios con la
que los productos innovadores tienen una mejor funcionalidad funcionalidad subrogada donde el Avicel MR mostr una mayor
que los genricos. compactabilidad.
Funcionalidad en formulaciones de liberacin rpida y liberacin Considerando los resultados obtenidos se puede concluir que las
prolongada de metronidazol diferencias observadas entre excipientes genricos e innovadores
Las pruebas subrogadas de la funcionalidad del excipiente tienden a desaparecer conforme los excipientes se diluyen en
Carmacel MR muestran mejores propiedades de desintegrante una formulacin.
que las de Croscarmelosa MR y la Croscarmelosa MR mejores
propiedades de compactacin que el Carmacel.MR Sin embargo, Funcionalidad de los desintegrantes en formulaciones de captopril
en formulaciones de metronidazol de liberacin inmediata y con diferentes diluentes
de liberacin prolongada no se pudo confirmar plenamente las En general, en estas formulaciones se observ que la funcionalidad
ventajas de un excipiente sobre el otro. de compactabilidad del innovador Croscarmelosa MR es mayor
que la del genrico Carmacel MR mientras que el Carmacel MR
Las formulaciones con CroscarmelosaMR muestran en promedio fue mejor en su funcionalidad para mejorar la disolucin.
una resistencia a la ruptura de sus tabletas mayor que las que Estos resultados coinciden con los observados en las pruebas
contienen Carmacel. MR Aunque esto confirma una mayor de funcionalidad subrogada. En este sentido se puede decir
compactabilidad de la Croscarmelosa MR en formulaciones de que las pruebas de funcionalidad subrogadas seran indicativas
liberacin rpida de metronidazol, la diferencia entre las mismas es del desempeo de los materiales en las formulaciones de
de tan slo 5%, mucho menor que la diferencia original de un 50%.59 tabletas de captopril. Aunque las pruebas subrogadas de
funcionalidad no predicen de manera definitiva la funcionalidad
La prueba de disolucin del metronidazol en las formulaciones de los desintegrantes en las tabletas de captopril, tampoco
de liberacin inmediata, como parmetro de comparacin con son contradictorias al desempeo de los desintegrantes en las
la prueba subrogada de desintegracin, no mostr ninguna mismas. Manteniendo la funcionalidad observada en las pruebas
diferencia entre las varias formulaciones debido a que ocurre subrogadas los desintegrantes despliegan su funcionalidad en una
demasiado rpido en todos los casos. magnitud variable en las diferentes formulaciones de captopril.60
12. USP NF 2002, United States Pharmacopoeial convention 23. Hancock, B. C. 2009. Achieving a Perfect Tablet
Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, Maryland Formulation: Evolution, or Intelligent Design? Am. Pharm.
20852, USA, pp. 2148. Rev. Marzo. Consultado el 31 de julio de 2009. Disponible
13. The Joint IPEC PQG Good Manufacturing Practices en http://americanpharmaceuticalreview.com/ViewArticle.
Guide for pharmaceutical excipients, 2006. The International aspx?ContentID=3969.
Pharmaceutical Excipients Council and Pharmaceutical 24. Chang D., Chang R. K. 2007. Review of Current
Quality Group, pp. 3. Consultado el 31 de enero de 2011, Issues in Pharmaceutical Excipients. Pharm. Tech.,
disponible en: http://www.ipec-europe.org/UPLOADS/ Mayo 2. Disponible en: http://pharmtech.findpharma.
IPEC_PQG_GMP_Guide_2006(1).pdf. com/pharmtech/Excipients/Review-of-Current-Issues-
14. Florence, A., Sakthivel, T. 2003. Dendrimers & Dendrons: in-Pharmaceutical-Excipie/ArticleStandard/Article/
Facets of Pharmaceutical Nanotechnology. Drug Deliv. detail/423551. Consultado el 25 de marzo de 2010.
Tech., 3(5) julio/agosto, publicado en lnea el 28 de marzo. 25. Viscasillas A. 2008. Aportacin al diseo de un nuevo
Disponible en: http://www.drugdeliverytech.com/ME2/ excipiente tipo coprocessed product para compresin
dirmod.asp?sid=&nm=&type=Publishing&mod=Publicat directa. Tesis de doctorado de la Universidad de Barcelona,
ions%3A%3AArticle&mid=8F3A7027421841978F18BE Espaa.
895F87F791&tier=4&id=9B9BA1DAA5BE455A85A81 26. Moreton. R. Ch. 2006. Functionality and Performance
D97382FE885. of Excipients. Pharm. Tech. Octubre 1. Consultado el
15. Bharali, D. J., Khalil, M., Gurbuz, M., Simone, T. M., Mousa, 25 de marzo de 2010. Disponible en: http://pharmtech.
S. A. 2009. Nanoparticles and cancer therapy: A concise findpharma.com/pharmtech/Excipients/Functionality-
review with emphasis on dendrimers. Int. J. Nanomed. 4:1-7. and-Performance-of-Excipients/ArticleStandard/Article/
16. Kingsley,J. D., Dou, H., Morehead, J., Rabinow, B., detail/378395.
Gendelman, H. E., Destache, C. J. 2006. Nanotechnology: 27. Moreton, R. Ch. 2004. Excipient Functionality. Pharm.
A Focus on Nanoparticles as a Drug Delivery System. J. Tech., mayo 5, 98-119. Consultado el 3 de mayo de 2010.
Neuroimmune Pharmacol. 1:340350. Disponible en: http://pharmtech.f indpharma.com/
17. Yang, W., Thordarson, P., Gooding, J. J., Ringer, S. P., pharmtech/data/articlestandard/pharmtech/192004/94554/
Braet1, F. 2007. Carbon nanotubes for biological and article.pdf.
biomedical applications. Nanotechnology 18, I.D. del artculo: 28. Moreton, Ch. 2009. Functionality and Performance
412001 (12 pginas). of Excipients in a Qualit y-by-Design World: Part
18. Smith, B. R., Ruegsegger, M., Barnes, P. A., Ferrari, M., 1. Formulations. Am. Pharm. Rev., Enero-febrero.
Lee, S. C. 2006. Nanodevices in biomedical applications, Consultado el 31 de julio de 2009. Disponible en:
captulo 13, pp. 363-398. En: Ferrari, M., Lee, A. P., Lee, L. http://americanpharmaceuticalreview.com/ViewArticle.
J. (Eds) BioMEMS and Biomedical Nanotechnology, Volumen aspx?ContentID=3885.
I Biological and Biomedical Nanotechnology, Springer science 29. Joshi A. A., Duriez X. 2004. Added Functionality Excipients:
and business media, LLC. NY, USA. DOI: 10.1007/978- An Answer to Challenging Formulations. Pharm. Tech., junio
0-387-25842-3_13. 9, 12-19. Disponible en: http://pharmtech.findpharma.com/
19. Villafuerte Robles, L. 2007. El diseo de medicamentos al pharmtech/data/articlestandard/pharmtech/242004/98156/
inicio del siglo 21. Los diferentes tipos de medicamentos VI. article.pdf. Consultado el 04 de mayo de 2010.
Nanotecnologa Farmacutica. Informacutico, 14(1):15-32. 30. GalenIQMR , BENEO-Palatinit, Alemania. Disponible en:
20. Shireesh P.A., Ugwu S. O. 2003. A Review and Classification http://www.beneo-palatinit.com/en/Pharma_Excipients/
of Emerging Excipients in Parenteral Medications. Pharm. galenIQ/, Consultado el 03 de febrero de 2011.
Tech., marzo, 46-60. 31. Neusilin. Fuji Chemical Industry Co. Ltd. Technical
21. Taylor J. 2006. Current Trends and Challenges in the Library. Disponible en: http://www.neusilin.com/product/
Excipients Market. Pharm. Tech. Octubre 1. Consultado pharmaceutical_application.php). Consultado el 04 de
el 30 de julio de 2009. Disponible en: http://pharmtech. febrero de 2011.
findpharma.com/pharmtech/Excipients/Current-Trends- 32. Rios, M. 2009. Debating Excipient Functionalit y.
and-Challenges-in-the-Excipients-Ma/ArticleStandard/ Pharm. Tech., septiembre. Consultado el 25 de marzo de
Article/detail/378396. 2010. Disponible en: http://pharmtech.findpharma.com/
22. Seufert, K., Zeleznik, K. 2009. The attractive economics of pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=371132&sk=&date
high-functionality excipients. Tabs. Caps., 7(5):10-15. =&pageID=4.
57. Kibbe, A. H. Editor, 2000. Handbook of pharmaceutical 59. Daz Ramrez C. C., Villafuerte Robles, L. Functionality
excipients, tercera edicin, American Pharmaceutical of innovator and generic celluloses in metronidazole
Association, Washington D.C. pp. 103. formulations. Aceptado para su publicacin en el Braz. J.
58. Kaerger J. S., Edge S., Price R. 2004. Influence of particle Pharm. Sci.
size and shape on flowability and compactibility of binary 60. Daz Ramrez C. C., Villafuerte Robles L. Comparative
mixtures of paracetamol and microcrystalline cellulose. Eur. functionality of Croscarmellose and Carmacel as tablet
J. Pharm. Sci., 22(2-3):173-179. excipients. Aceptado para publicacin en Lat. Am. J. Pharm.