OXIDO NITRICO

El xido ntrico (ON), es un radical muy inestable en condiciones aerbicas, el

cual inicialmente fue considerado como un contaminante atmosfrico, pero
posteriormente se descubri que era producido por numerosas clulas de los
mamferos y tena diversas funciones biolgicas. Actualmente, se han definido
dos funciones principales de l; una relacionada con la comunicacin celular y
otra relacionada con la citotoxicidad. La primera est asociada al papel del ON
como mediador con efectos pleiotrpicos, y la segunda al efecto microbicida y
tumoricida en procesos comprendidos dentro de la inmunidad inespecfica. El
ON tiene un amplio espectro de accin y se ha encontrado en numerosos
organismos, tales como las esponjas, los insectos, las ranas y hasta en las
plantas. Su vida media y su accin biolgica son muy cortas, ya que es
rpidamente oxidado a nitrito (N02 ) y nitrato (N03 ). La cantidad de ON
producida est estrechamente relacionada a algunos eventos biolgicos como
el choque sptico, la reaccin contra injerto, el cncer, la funcin cardiaca, la
presin arterial, el funcionamiento neuronal, la artritis y en mltiples
infecciones. Los mecanismos de citotoxicidad del ON an no estn muy claros,
pero participan diversas vas que llevan a las clulas a procesos apoptticos o
necrticos. El ON ejerce su efecto principalmente en la membrana, el
citoplasma y el ncleo de las clulas. La citotoxicidad del ON en los sistemas
biolgicos est relacionada a su capacidad de difusin celular, a su
autooxidacin y a la reaccin con superxidos para formar peronitritos (ONOO
) . El ON difunde a grandes distancias de la clula que lo produce, por lo que
puede reaccionar con diversas protenas especialmente las que contienen
centros de fierro o azufre, pero la reaccin del ON con el O2 tiene una
cintica de difusin limitada. En la autooxidacin, el ON reacciona con oxgeno
molecular para formar un agente electroflico como el N2 O3 (xido nitroso)
relacionado con la desaminacin del DNA y eventos que pueden inducir
mutagnesis. El peronitrito (ONOO ) es un poderoso agente oxidante que
reacciona con el DNA, las protenas y los lpidos de membrana celular daando
y causando la muerte de la clula.

El incremento en la produccin del xido ntrico puede tener mltiples efectos

en la fisiopatologa de diversas enfermedades respiratorias. Las dos ONSc
estn asociadas a la regulacin de las funciones respiratorias y la ONSi, por lo
general est asociada a las enfermedades inflamatorias de vas areas y en la
defensa del organismo contra infecciones. La ONSi genera ms de 1000 veces
ON que la ONSc y su produccin contina por horas, por tanto su efecto puede
ser mucho ms generalizado, lo que puede constituirse como un mecanismo
patognico al amplificar la respuesta inflamatoria. El ON puede amplificar la
respuesta inflamatoria al unirse, con gran avidez, al anin superxido
generando iones peroxinitritos que tienen efecto directo sobre las clulas
inflamatorias. Altas concentraciones de ON pueden producir daos vasculares
en el endotelio ocasionando choque txico . Las clulas epiteliales bronquiales
producen ON despus de la exposicin a citocinas proinflamatorias como la IL-
1 y el TNF o a contaminantes ambientales como el ozono y el dixido de
nitrgeno26. En pacientes con asma la ONSi se incrementa
considerablemente, por un mecanismo an no bien conocido, se ha visto
asociado a una sobreexpresin de ONSi26, lo que no ocurre en sujetos sanos.
La aplicacin de inhibidores especficos de la ONSi como glucocorticoides por
va oral inhibe el factor nuclear kB (NF-KB) de clulas epiteliales lo cual
disminuye la produccin de ON. Esta inhibicin ocurre de manera similar a la
de los inhibidores no especficos del ON, como Nmonometil-L-arginina (L-
NMMA), el cual es un anlogo de la L- arginina, que disminuye la produccin
de ON27. Por el contrario, la ausencia de ON puede estar asociada a
patologas crnicas degenerativas como en el caso de la fibrosis qustica o con
el sndrome de Kartagener

MECANISMO DE LA FIEBRE

Los principales mecanismos fisiopatolgicos implicados en la produccin de la

fiebre como respuesta defensiva beneficiosa del huesped ante diversas
agresiones. Se destaca el papel de las estirpes celulares productoras de
citoquinas con actividad pirognica endgena y la respuesta reguladora del
hipotlamo ante el incremento de las prostaglandinas en el control de la
alteracin funcional que la origin sin provocar daos al organismo.

La reaccin febril suele presentarse como resultado de la exposicin del cuerpo

a microorganismos infectantes, complejos inmunitarios u otras causas de
inflamacin.

Esta reaccin se inicia por los efectos de agentes inductores externos

(bacterias, polen, polvos, vacunas, cuerpos nitrados de fenol, protenas o
productos de desintegracin de stas) o por toxinas polisacridas producidas
por bacterias. Estos agentes inductores estimulan la produccin de pirgenos
endgenos, ya se trate de mediadores solubles o citoquinas, por clulas de la
lnea monocito-macrofgica, linfocitos o clulas neoplsicas, infectadas por
virus y otras. Entre las citoquinas circulantes con accin pirognica se
encuentran la interleuquina y (IL1 ), la interleuquina (IL6 ), el factor de
necrosis tumoral y (FNT), el interfern a y (INF) y la protena 1
inflamatoria del macrfago (PIM). No obstante, debemos sealar que el
aumento de la temperatura no se debe slo a los efectos farmacolgicos de
estos mediadores.
ACIDO ARAQUIDONICO
El cido Araquidnico (AA) es un elemento que se origina del linoleato, el
hombre no tiene la capacidad de sintetizarlo, por lo que se obtiene de otros
orgenes, por ejemplo de los vegetales. El linoleato es precursor de unas
sustancias que tienen accin semejante a la de una hormona, a estas
sustancias se les llama eicosanoides, que son derivados de cidos grasos
(insaturados de 20 carbonos) de accin muy potente. Este grupo comprende a
los leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos. El cido araquidnico acta
sobre diversos procesos biolgicos tales como la inflamacin y la homeostasis
por medio de sntesis de hormonas locales de vida corta, las cuales se
degradan espontneamente o por enzimas.

Los metabolitos del AA son sintetizados mediante dos clases de enzimas

ciclooxigenasas y lipooxigenasas, dichos metabolitos se encuentran elevados
en los exudados inflamatorios.

Va ciclooxigenasa. Esta va se encuentra mediada por dos enzimas

diferentes, la ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigenasa 2 (COX-1 y COX-2) de las
cuales se originan las prostaglandinas y los tromboxanos. Las prostaglandinas
se clasifican de diversas formas: de acuerdo con su estructura, por letras y por
un subndice numrico que marca el nmero de dobles enlaces en el
compuesto. Las prostaglandinas ms frecuentes en la inflamacin son la
PGE2, PGD2, PGF2 (ALFA) deben su nombre por haber sido aisladas
inicialmente del lquido seminal (glndula prosttica) y actan directamente en
el tejido en el que se producen. Participan en muchas funciones como la de
sensibilizar al dolor, en el fenmeno de la inflamacin, adems de inhibir la
secrecin gstrica, estimular la contraccin del msculo liso, entre otras; se
sabe que muchos de los sistemas controlados por estas sustancias
bioqumicas se ven afectados por una gran cantidad de medicamentos que se
encuentran en el mercado.
Se sabe que la enzima ciclooxigenasa 2 es la ISO forma predominante de la
ciclooxigenasa, presente en procesos inflamatorios y que al interrumpir su
accin enzimtica se inhibe la inflamacin bloqueando el crculo vicioso de
dolor edema dolor.
A pesar de todos estos avances en la investigacin se deben considerar las
posibles consecuencias de la interrupcin en la sntesis de las prostaglandinas.
Esta interaccin se puede llevar a cabo en su primera etapa mediante
medicamentos como el cido acetilsaliclico, el diclofenaco, el ibuprofeno y el
naproxeno.
Los glucocorticoides tambin inhiben la biosntesis de prostaglandinas
(hormonas esteroideas); dadas estas caractersticas, la farmacopea utiliza
esto en la prctica mdica para el tratamiento de muchos padecimientos
inflamatorios.

Algunas funciones de las prostaglandinas. 1. Estimula la contraccin del

msculo liso, 2. regula la biosntesis de esteroides, 3. inhibe la secrecin
gstrica, 4. inhibe la agregacin en las plaquetas, 5. regula la transmisin
nerviosa y la patgena de la fiebre, 6. sensibiliza frente al dolor, participa en la
respuesta inflamatoria.

Hormonas esteroideas. Las hormonas esteroideas provienen del colesterol;

en la corteza de la glndula adrenal se sintetizan dos clases de hormonas
esteroideas, los glucocorticoides y los mineralocorticoides, stos ltimos
favorecen la absorcin de iones inorgnicos, mientras que los glucocorticoides
participan en la gluconeognesis.
Los glucocorticoides, tales como el cortisol, la cortisona, la corticosterona y la
11 dehidrocorticosterona, actan sobre el metabolismo de los carbohidratos
activando la gluconeognesis con lo cual se incrementan los niveles de glucosa
en sangre.
Otro de los efectos de los glucocorticoides es la de supresin de las respuestas
inflamatoria y alrgica, efecto que logran debido a que bloquean la diapedesis
leucocitaria.

Inhibicin selectiva de la ciclooxigenasa. Los Antiinflamatorios No

Esteroideos (AINES) son los ms prescritos para el tratamiento de la
inflamacin y el dolor, por lo que es necesario recordar que la ciclooxigenasa 2
es la enzima que participa en la formacin de las prostaglandinas desde el
cido araquidnico y que su inhibicin podra ocasionar retardo en la
cicatrizacin o incluso agravar el proceso inflamatorio, adems de ocasionar
posibles daos a la mucosa gstrica, por lo que se ha tenido que restringir su
uso; cuestiones que deben considerarse seriamente valorando el riesgo-
beneficio, puesto que su poder analgsico y antiinflamatorio es indispensable
en el manejo de la artritis reumatoide, tratamiento de la dismenorrea, sin olvidar
el aumento de la sobrevida en el Ca de colon.

Los inhibidores selectivos tienen menos efectos adversos en el manejo del

proceso de la inflamacin y el dolor al actuar sobre la ISO enzima COX-2,
garantizando as menor afeccin gastrointestinal, disminuyendo el riesgo de
dao renal y conservando la integridad de la cascada de la coagulacin, por lo
que resulta ideal pensar que estos frmacos selectivos debern desplazar por
completo en un futuro cercano a los AINES convencionales, sin embargo habr
que considerar el elevado costo de estos frmacos y el apego al tratamiento a
largo plazo.