MIDAZOLAM (ndice)

Descripcin
El midazolam es una benzodiazepina que se utiliza normalmente por va intravenosa para la sedacin.
El nombre qumico es la 8-cloro-6-(2- fluorofenil)-1 metil- 4H- imidizo [1,5- a] [1,4] hidrocloridrato
benzodiazepina; la frmula en la ampolla con un Ph de 3 tiene el anillo de la benzodiazepina abierto
y la molcula es soluble en agua. Al alcanzar en la sangre un pH de 7.4 el anillo se cierra y es
entonces liposoluble.

Mecanismo de Accin
Las benzodiazepinas potencian el efecto inhibitorio del cido aminobutrico (GABA) en las neuronas
del SNC en los receptores benzodiazepina. Estos receptores estn localizados cerca de los receptores
del GABA dentro de la membrana neuronal. La combinacin del GABA ligando/receptor manantiene
un canal del cloro abierto ocasionando hiperpolarizacin de la membrana que haciendo a la neurona
resistente a la excitacin.

Farmacodinamia, Farmacocintica y Metabolismo

Farmacodinamia
El midazolam es una droga con una duracin de accin depresora corta sobre el sistema nervioso
central con propiedades sedantes, ansiolticas, amnsicas, anticonvulsivantes y relajeantes
musculares.
Sistema Nervioso Central- El midazolam reduce el metabolismo cerebral (CMRO2) por disminucin
del consumo de oxgeno y flujo sanguneo cerebral (FSC) de una forma dosis dependiente mientras
mantiene una relacin FSC/CMRO2 normal. Tambin aumenta el umbral de excitacin para las
convulsiones.
Sistema Pulmonar- El midazolam produce depresin del centro respiratorio relacionada, utilizando
dosis de inducin, y deprime la respuesta al dixido de carbono, especialmente en pacientes con
enfermedad obstructiva crnica.
Sistema Cardiovascular- Los efectos hemodinmicos del midazolam incluyen un moderado descenso
de la presin arterial media (15 al 20 % con grandes dosis), gasto cardiaco, y volumen sistlico.
Farmacocintica y Metabolismo
Despus de la administracin intravenosa, la sedacin aparece en 3 - 5 minutos (la iniciacin es
menor de 3 minutos con dosis altas o con la coadministracin de narcticos). La recuperacin total es
en menos de 2 horas. Despus de la administracin intramuscular, al iniciacin se produce en
aproximadamente 15 minutos con un efecto pico en 30-60 minutos. La biodisponibilidad es
aproximadamente del 90% despus de la administracin intramuscular.
La vida media de eliminacin es de 1-12 horas, y el volumenn de distribucin grande (.95-6.6 L/kg).
El midazolam es rpidamente metabolizado en el hgado a 1-hidroxiacetil midazolam y excretado por
la orina.
Absorcin: Se absorbe rpida y completamente despus de la administracin oral. Debido al efecto
del primer paso, la biodisponibilidad es de aproximadamente 40%. Con una dosis de 15 mg se logra
un Cmax de 70-120 mg/ml con una Tmax de o,5-1,5 horas.
Distribucin: Las concentraciones plasmticas disminuyen en dos fases con vidas medias de 0,3-0,5
horas (fase de distribucin) y de 1,5-3,5 horas (fase de eliminacin); 96-98% del midazolam se liga a
las protenas plasmticas. El volumen de distribucin oscila entre 0,7-1,2 l/kg.
Eliminacin: El midazolam se elimina por va metablica. Los metabolitos formados son sometidos a
conjugacin con cido glucurnico y eliminados como glucurnidos por va renal.
Metabolismo: El midazolam se metaboliza rpida y completamente; 30-50% del principio activo es
ya metabolizado en el transcurso del primer pasaje a travs del hgado.
El principal metabolito farmacolgicamente activo es alfa-hidroxi-midazolam, cuya vida media de
eliminacin es ms breve que la de la sustancia madre.
No se registra acumulacin de midazolam o de sus metabolitos activos en administracin prolongada
una vez por da.
Indicaciones y Uso
El midazolam es efectivo para la sedacin preoperatoria, sedacin consciente y amnesia
(antergrada) en procedimientos diagnsticos, induccin de la anestesia general y sedacin en UCI.

Contraindicaciones, Reacciones Adversas, Interaccin de Drogas

Contraindicaciones
Las contraindicaciones para el uso del midazolam incluyen hipersensibilidad y glaucoma agudo del
ngulo.
El midazolam nunca debera utilizarse sin tener disponible un equipo de monitorizacin, oxgeno, y
equipo de resucitacin por la potencial depresin respiratoria, apnea, parada respiratoria y parada
cardiaca.
El midazolam debe ser utilizado con cuidado y a dosis bajas cuando se asocia fallo cardiaco agudo
congestivo y/o fallo real, enfermedad pulmonar crnica obstructiva y en pacientes
ancianos/debilitados. Asimismo, es necesario bajar las dosis cuando se administra con otros
depresores del SNC como narcticos,barbitricos, anticolinrgicos y alcohol.
La sobredosis de benzodiazepinas se manifiestan por excesiva somnolencia, confusin, coma
hipotensin y depresin respiratoria que puede ser tratada con flumazenil. El Flumazenil es un
antagonista competitivo de los receptores de las benzodiazepinas de accin corta administrado
a dosis de .2 mg IV en 15 segundos cada 60 segundos hasta conseguir el nivel deseado de
consciencia.
Interacciones:
No se recomienda: Administracin simultnea con alcohol.
El efecto sedativo puede ser potenciado cuando el producto se utiliza asociado con alcohol. Este
hecho influye sobre la habilidad para manejar o emplear maquinarias.
Tener en cuenta: Combinacin con depresores del sistema nervioso central.
Puede manifestarse sinergia del efectok depresivo central cuando el midazolam se administra
simultneamente con antipsicticos, hipnticos, ansiolticos/sedantes, agentes antidepresivos,
analgsicos narcticos, antiepilpticos, anestsicos y antihistamnicos sedantes.
En el caso de los analgsicos narcticos puede presentarse tambin un aumento de la euforia,
induciendo un incremento de la dependencia psquica.
La actividad de las benzodiazepinas puede intensificarse por compuestos que inhiben
determinadas enzimas hepticas (particularmente citocromo P 450) o por un mecanismo
desconocido (ranitidina).
Existe una interaccin potencialmente significativa entre midazolam y los compuestos que inhiben
algunas enzimas hepticas (en particular, citocromo P 450 III A). Las experiencias clnicas indican
claramente que estos compuestos modifican la farmacocintica del midazolam y pueden inducir una
sedacin prolongada e incrementada. Esta reaccin se ha verificado hasta el presente con
ketoconazol, itraconazol, eritromicina, diltiazem, verapamil y en menor grado con cimetidina. Por
consiguiente, la prescripcin de midazolam en pacientes que reciben los compuestos citados y otros
que inhiben P 450 III A debe ser evitada en la medida de lo posible. De lo contrario, la dosis de
midazolam debe ser reducida, generalmente hasta 50-75%. En tales casos debe controlarse
estrictamente al paciente.
Un estudio in vitro ha demostrado que la hidroxilacin del midazolam puede ser inhibida por
numerosas sustancias (por ejemplo, amiodarona, neurolpticos), de lo que se desprende que ,
tericamente, son posibles interacciones con toda clase de medicamentos. No obstante, no existen
evidencias de que estos resultados sean clnicamente significativos.
Reacciones Adversas:
Fenmenos tales como somnolencia durante el da, bloqueo de las emociones, reduccin del
estado de alerta, confusin, fatiga, cefalea, debilidad muscular, ataxia o visin borrosa pueden
manifestarse predominantemente al iniciar el tratamiento y generalmente desaparecen con la
administracin repetida.
Por otro lado, efectos tales como trastornos gastrointestinales, modificaciones de la libido o
reacciones cutneas han sido comunicados en forma ocasional.
Cuando se utiliza en premedicacin, el midazolam puede contribuir en la sedacin posoperatoria.
Amnesia: Con dosis teraputicas puede manifestarse amnesia antergrada, pero el riesgo se
incrementa con dosis elevadas. Los efectos amnsicos pueden estar asociados con conductas
inadecuadas (vase tambin Precauciones y advertencias).
Depresin: La utilizacin de benzodizepinas puede enmascarar una depresin preexistente.
Reacciones psiquitricas y paradojales: Con el empleo de benzodiazepinas o con agentes de este
tipo se han registrado reacciones tales como inquietud, agitacin, irritabilidad, agresividad,
delirio, episodios de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inadecuada y otros efectos
adversos sobre el comportamiento. Estas reacciones se manifiestan con mayor probabilidad en
ancianos.
Dependencia: La utilizacin (incluso en dosis teraputicas) puede conducir al desarrollo de
dependencia fsica: la interrupcin del tratamiento puede ocasionar un fenmeno de privacin o de
regresin. Puede presentarse dependencia psquica. Tambin se han comunicado casos de abuso en
adictos a muchas drogas.
Sobredosificacin:
Como con otras benzodiazepinas, la sobredosificacin no representa una amenaza para la vida si no
se combina con otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo el alcohol). En el control
de la sobredosificacin con cualquier producto medicinal debe primar el concepto de que en ella
pueden estar involucrados mltiples agentes.
A continuacin de una sobredosis de benzodiazepinas orales puede inducirse el vmito (en el lapso
de una hora) si el paciente est consciente o efectuar un lavado gstrico con proteccin de las vas
respiratorias se est inconsciente. Si no constituye una ventaja vaciar el estmago, debe darse carbn
activado para reducir la absorcin. En Terapia Intensiva se prestar especial atencin al control de las
funciones respiratoria y cardiovascular.
La sobredosis con benzodiazepinas se manifiesta generalmente en forma gradual por la depresin del
sistema nervioso central, pasando de la somnolencia al coma. En los casos leves, los sntomas
incluyen somnolencia, confusin mental y letargo; en los ms severos, ataxia, hipotona, hipotensin,
depresin respiratoria, raramente coma y muy excepcionalmente, muerte. El antagonista
benzodiazepnico especfico, FLUMAZENIL, puede ser ventajoso para revertir los efectos severos
de la sobredosificacin por benzodiazepinas.
Ante la eventualidad de una sobredosificacin, concurrir al Hospital ms cercano o comunicarse con
los Centros de Toxicologa.

Dosis y Administracin
Vas de Administracin
El midazolam es administrado por va intramuscular, intravenosa, oral, o intranasal. Es de 3 a 4 veces
ms potente que el diazepan y la forma recomendada de administracin es de 1 mg IV cada 2
minutos hasta conseguir el efecto deseado. La dosis recomendada intramuscular para la sedacin
preoperatoria es de 0.07 a 0.08 mg/kg IM 1 hora antes de la ciruga. El midazolam por va oral
puede usarse en nios pero debe enmascararse el sabor amargo. La dosis oral es de 0.5-0.75 mg/kg.
El midazolam intranasal puede utilizarse en nios pequeos incapaces de tomar estos agentes por va
oral. El pH de la frmula le hace desagradable, la dosis intranasal es de 0.2-0.3 mg/kg.
Administracin intravenosa: dosis de carga: 0,05-0,2 mg/kg, seguida de una perfusin
continua a dosis iniciales de 0.06-0.12 mg/kg/hora (1-2 mcg/kg/minuto). Se calcula
la dosis de induccin tambin de forma similar al midazolam, con dosisiniciales de
12,5 a 25 mg, utilizando intervalos de 6 a 8 horas. La dosis de mantenimiento suele
ser de 12,5 a 50 mg cada 6 a 8 horas, con una dosis techo de 300 mg diarios.
La dosis letal es muy alta ( superior a 1.6 g/Kg en ratas), dosis letal a 15mg/kg en humanos
Pilocarpina
Accin Teraputica:
Antiglaucomatoso. Mitico.
Propiedades, farmacocintica y mecanismo de accin:
La pilocarpina es un parasimpaticomimtico que estimula de manera directa los receptores colinrgicos.
Produce la contraccin del msculo del esfnter del iris, que da lugar a constriccin del msculo
pupilar (miosis), constriccin del msculo ciliar (que ocasiona aumento de la acomodacin) y una reduccin
de la presin intraocular asociada con disminucin de la resistencia al flujo de salida del humor acuoso.
Tambin puede inhibir la secrecin del humor acuoso. En el glaucoma de ngulo abierto aparentemente abre
los espacios intertrabeculares y facilita el flujo del humor acuoso. En el glaucoma de ngulo cerrado, la
constriccin de la pupila atrae al iris, alejndolo de las trabculas; de esta forma alivia el bloqueo de la malla
trabecular. En la miosis el comienzo de la accin se evidencia en un perodo de 10 a 30 minutos, con
una duracin de alrededor de 4 a 8 horas.

Parasimpaticomimtico. Aumenta la secrecin de glndulas exocrinas, tales como glndulas

sudorparas, salivales, lagrimales, gstricas, pancreticas e intestinales, as como de clulas
mucosas del tracto respiratorio.
Indicaciones Mdicas:
Glaucoma de ngulo abierto, glaucoma de ngulo cerrado, durante o despus de la iridectoma, glaucoma
secundario, induccin de miosis posoperatoria o despus de una oftalmoscopia.
Dosificacin:
Glaucoma crnico: 1 gota de una solucin de 0,5% a 5% 4 veces por da en la conjuntiva.
Glaucoma agudo de ngulo cerrado: 1 gota de una solucin de 1% a 2% cada 5 a 10 minutos, hasta un total de
3 a 6 gotas; luego 1 gota cada 1 a 3 horas hasta que se reduzca la presin intraocular.
Mitica: para contrarrestar los efectos midrisicos de los simpaticomimticos 1 gota de solucin a 1% en la
conjuntiva. Antes de la iridectoma: 4 dosis de 1 gota de una solucin a 2% antes de la ciruga.
Gel oftlmico: aplicar en forma tpica en la conjuntiva 1,5cm del gel a 4% una vez al da al acostarse.
Reacciones adversas y efectos secundarios:

Signos de absorcin sistmica: aumento de la sudoracin, temblor muscular, nuseas, vmitos o diarrea,
salivacin excesiva. Puede aparecer visin borrosa, dolor de ojos y rara vez irritacin ocular y cefaleas.
Hipersensibilidad; enf. cardiorrenal significativa y no controlada, asma no controlado y
otras enf. crnicas que empeoren con agonistas colinrgicos; en aquellos casos en los que
no es deseable la miosis, iritis aguda.

Precauciones y advertencias:
Precaucin si aparece visin borrosa o un cambio en la visin de cerca o de lejos, sobre todo durante la noche.
Para evitar la absorcin sistmica excesiva el paciente debe presionar con el dedo el saco lagrimal durante 1 a
2 minutos despus de la instilacin de la solucin. Debido a que se puede absorber en forma sistmica se
tendr precaucin durante el embarazo y perodo de lactancia.

I.R., asma controlado o enf. cardiovascular significativa (valorar riesgo/beneficio), bronquitis

crnica y/o EPOC, conocimiento o sospecha de colelitiasis o enf. del tracto biliar, lcera pptica,
trastornos cognoscitivos o psiquitricos subyacentes, glaucoma de ngulo estrecho. Riesgo de
deshidratacin por sudoracin excesiva. Suspender si en 2-3 meses de tto. no mejora la
xerostoma.

Interacciones medicamentosas:
Los alcaloides de la belladona oftlmicos o el ciclopentolato, en uso simultneo con la pilocarpina, pueden
interferir con la accin antiglaucomatosa de sta y a su vez la pilocarpina contrarresta los efectos midrisicos
de estos medicamentos.
Contraindicaciones:
Se deber evaluar la relacin riesgo-beneficio en presencia de asma bronquial, conjuntivitis o queratitis
infecciosas agudas, iritis agudas u otras situaciones en las que no se desee la constriccin pupilar.