PERSPECTIVA

Activacin del complemento en placenta

Malaria
Sesenta por ciento de todos los embarazos en el mundo ocurren en regiones endmicas de
malaria. Embarazada las mujeres corren un mayor riesgo de infeccin por malaria que sus
contrapartes no embarazadas y tienen un mayor riesgo de resultados adversos en el
nacimiento, incluido el bajo peso al nacer resultante de restriccin del crecimiento
intrauterino y / o nacimiento prematuro. El sistema de complemento juega un papel esencial
en el desarrollo placentario y fetal, as como el sistema inmune innato del husped respuesta
a la infeccin de malaria La activacin excesiva o desregulada del complemento tiene ha sido
asociado con la patobiologa de la malaria grave y con un embarazo deficiente resultados,
dependientes e independientes de la infeccin. Aqu revisamos el papel de complemento en
la malaria y el embarazo y discutir su parte en la mediacin de la placenta alterada
angiognesis, los resultados del parto adversos de malaria inducida, y las
interrupciones en la ambiente tero con posibles consecuencias sobre el desarrollo
neurolgico del feto.Un detallado comprensin de los mecanismos subyacentes a los
resultados adversos del parto y el impacto de la infeccin de la malaria materna en el
neurodesarrollo fetal, puede conducir a biomarcadores para identificar embarazos en riesgo
y nuevas intervenciones teraputicas para prevenir estas complicaciones.
Palabras clave: malaria, embarazo, malaria placentaria, complemento, inflamacin,
angiognesis, neurodesarrollo
LA CARGA GLOBAL DE MALARIA
Casi la mitad de la poblacin mundial sigue en riesgo de infeccin por malaria ( OMS, 2013).
La malaria es causada por el parsito protozoario Plasmodium e incluye cinco especies que
infectan los seres humanos: Plasmodium falciparum, P. vivax P. ovale, P. malaria, y P.
knowlesi. Entre estos, P. falciparum causa la enfermedad ms grave y es responsable de la
mayora de la malaria asociada muertes ( Dellicour et al. , 2010). Las mujeres embarazadas
son particularmente susceptibles a la malaria asociada morbilidad y mortalidad con
aproximadamente 125 millones de embarazos con riesgo de infeccin cada uno ao
( Dellicour et al. , 2010 ) La malaria durante el embarazo puede provocar anemia, muerte
fetal y bajo peso al nacer (BPN) resultante de la restriccin del crecimiento intrauterino
(RCIU) y / o el parto prematuro nacimiento (PTB; Rogerson et al. , 2003; umbers et al. ,
2011 ; Eisele et al ., 2012). Estos resultados se asocian con un mayor riesgo de mortalidad
neonatal y contribuyen a una estimacin 200 000 muertes infantiles al ao ( Steketee et al. ,
2001; van Geertruyden et al. , 2004 ) PTB, IUGR y LBW se han asociado de manera
consistente con retraso en el desarrollo y un aumento riesgo de consecuencias a largo plazo
para la salud que incluyen enfermedades cardiovasculares, diabetes y obesidad ( March of
Dimes, PMNCH, Save the Children, la OMS, 2012; Visentin et al. , 2014 ) Adems, un
creciente cuerpo de evidencia ha vinculado la exposicin intrauterina a las infecciones a
cognitivo a largo plazo y trastornos del comportamiento que incluyen autismo, esquizofrenia
y depresin ( Knuesel et al. , 2014 ) A pesar de la conexin entre las infecciones prenatales y
los resultados neurolgicos adversos para el nio en desarrollo, el impacto potencial de en
el tero exposicin a la malaria en posteriores restos de neurodesarrollo poco estudiado
FISIOPATOLOGA DE PLACENTAL MALARIA
La infeccin por Plasmodium falciparum durante el embarazo puede dar lugar a en la malaria
placentaria (PM), definida por la acumulacin de eritrocitos parasitados (PE) en la placenta
intervellosos espacio y la infiltracin de monocitos / macrfagos maternos ( Rogerson et al. ,
2003). Los PE que secuestran en la placenta unirse a travs de una protena de membrana
de eritrocitos falciparum nico P. 1 (PfEMP1) variante, VAR2CSA, al glicosaminoglicano
sulfato de condroitina A (CSA) que se expresa en revestimiento sincitiotrofoblasto del
espacio intervelloso
Como tal, inmunidad protectora desarrollada durante la exposicin a la malaria en la no
gestacin es ineficaz tal que las primigestas son en mayor riesgo de PM y sus resultados de
parto pobres asociados ( Desai et al. , 2007 ) La inmunidad adaptativa se adquiere
gradualmente durante las infecciones de malaria en el embarazo y est mediado por la
adquisicin de bloqueo de adhesin anti-VAR2CSA y opsnico anticuerpos ( Fried et al. ,
1998; Desai et al. , 2007; Keen et al. , 2007). El secuestro de PE estimula a los macrfagos
maternos a expresar -quimioquinas, incluida la protena quimiotctica de monocitos- 1
(MCP-1), protena inflamatoria de macrfagos (MIP) -1, y MIP-1, que recluta a otros
mediadores inflamatorios e inicia la cascada inflamatoria ( Suguitan et al. , 2003 ) Este
localizado la respuesta inmune placentaria y la inflamacin se cree que contribuir a los
resultados adversos de nacimiento asociados con PM. Aunque los mecanismos precisos de
la lesin placentaria y fetal son poco claro, la evidencia sugiere que el sistema de
complemento puede jugar un rol.
EL SISTEMA DE COMPLEMENTO
El sistema del complemento es una vigilancia inmune crucial y va de defensa innata. Est
compuesto tanto por soluble como protenas unidas a la membrana que cooperan para
funcionar en el husped defensa e inflamacin Normalmente, el sistema de complemento
se mantiene en un nivel basal de activacin, pero puede ser ms amplificado a travs de tres
vas principales de activacin: la clsica va, la va de la lectina de unin a la manosa (MBL) y
la va alternativa ( Ricklin et al ., 2010 ; Wagner y Frank, 2010 ; Woodruff et al. , 2011). La
ruta clsica est activada mediante la unin de C1q a complejos inmunes IgM o IgG, el La va
de lectina de unin a manosa se activa mediante la unin de restos de hidratos de carbono
extranjeros, y la va alternativa es activado por lipopolisacrido bacteriano (LPS) y
negativamente superficies virales cargadas. Las tres vas convergen en un cascada de
escisin secuencial que produce mediacin de opsonizacin fagocitosis, lisis celular o una
respuesta inflamatoria a travs del activacin de la C3-convertasa, que cataliza la escisin de
C3 a C3a y C3b. C3b es un fragmento opsonizante que se une a antgenos extraos y aumenta
la fagocitosis. Adems, C3b puede combinarse con C3-convertasas para formar la C5-
convertasa que escinde C5 a C5a y C5b. C3a y C5a son potentes anaphylatoxins que activan
neutrfilos y macrfagos a promover la inflamacin C5b recluta C6-C9 y forma el complejo
de ataque de membrana (MAC), que puede insertarse en la clula membranas y lisar clulas
diana. Adems de estos tradicionales vas, la escisin directa de C3 y C5 puede ocurrir a
travs de la trombina o serina proteasas ( Huber-Lang et al. , 2002; Ward, 2004; Huber- Lang
et al., 2006 )
El sistema de complemento es tambin un regulador importante de varios procesos de
desarrollo, y como tal requiere una regulacin estricta para evitar una excesiva
activacin (Ricklin y Lambris, 2007 ; Silver et al ., 2010 ) La regulacin es controlado a travs
de la expresin del complemento regulador protenas que incluyen el receptor 1 del
complemento (CR1), factor de aceleracin de decaimiento (DAF) y Factor H. las protenas
controlan la activacin del complemento mediante un efector de unin protenas para
limitar la activacin o acelerar la degradacin de los componentes del complemento ( Ricklin
et al ., 2010 ) los papel importante del complemento en el desarrollo normal procesos se
destaca por varias enfermedades que estn vinculadas a mutaciones en el complemento
efector y protenas reguladoras incluyendo, lupus eritematoso sistmico, macular
relacionado con la edad degeneracin, sndrome urmico hemoltico atpico (SHUa),
hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) y dficits en el desarrollo vascular y el
metabolismo ( Seelen et al. , 2003; Edwards et al. , 2005 ; Haines et al. , 2005 ; Klein et
al. , 2005; Risitano , 2012; Cofiell et al ., 2015 ; Martnez-Barricarte et al. , 2015 )
ACTIVACIN DE COMPLEMENTO EN EMBARAZO Y OBSTETRICO COMPLICACIONES
El sistema de complemento juega un papel esencial en la salud embarazos ( Regal et al. ,
2015) protegiendo contra la infeccin local y la regulacin de la respuesta inmune materna
a la semi- tejido alognico fetal ( Richani et al. , 2005 ; Derzsy et al. , 2010).
Durante el embarazo temprano, la capa de trofoblasto invade el decidua que resulta en una
respuesta inflamatoria controlada por protenas reguladoras del complemento derivadas de
trofoblasto que incluyen protena cofactor de membrana (MCP, CD46), protectina (CD59), y
DAF (CD55; . Tedesco et al , 1993). La placenta sintetiza complementar los componentes,
proporcionando una fuente local de proteccin de la infeccin. Los estudios histolgicos han
informado positivo tincin para C1q, C9, C3d, C4BP y factor H en placentas de embarazos a
trmino saludables. Clulas trofoblsticas humanas secretan las protenas C3 y C4 y la
actividad fagoctica en el el trofoblasto est mediado por C3 activado en el trofoblasto de
ratn Clulas ( Albieri et al ., 1999 ; Bulla et al. , 2009 ) Endotelial las clulas en la placenta
secretan C1q, que aparece en los sitios de invasin de trofoblasto en el tejido decidual ( Bulla
et al. , 2008). Durante todo el embarazo las protenas reguladoras producidas por el corion
facilitan la actividad del complemento y previenen el complemento lesin placentaria
mediada.
Activacin del complemento en la malaria placentaria Activacin excesiva o desregulada del
complemento sistema puede abrumar a estos reguladores y protectores caminos Mltiples
estudios han reportado una asociacin entre los productos divididos por el complemento
(por ejemplo, C3a y C5a) o mutaciones en protenas reguladoras del complemento y
obsttricas complicaciones ( Tedesco et al. , 1993 ; Lynch y col. , 2011; Denny et al., 2013 ) Se
estima que 8-18% de las mujeres con preeclampsia tienen mutaciones en las protenas
reguladoras del complemento (salmn et al., 2011 ) Aumento de los niveles circulantes de
C5a, activado La relacin factor B (Bb), C5b-9 y C3a / C3 en el embarazo tienen ha estado
relacionado con el aborto espontneo, la preeclampsia, la hemlisis, y las enzimas hepticas
elevadas, bajo recuento de plaquetas (HELLP) sndrome Girardi et al. , 2006a; Derzsy et al. ,
2010 ; Lynch y Salmon, 2010 ). Modelos experimentales han proporcionado mecanicista
evidencia de que el bloqueo de C5a, C5a receptor (C5aR), Factor B, C3 o C6 en modelos sin
infeccin protege contra feta letalidad y IUGR ( Holers et al. , 2002; Girardi et al ,
2006b.;Lynch y col. , 2011 ; Singh et al. , 2011). C5a puede contribuir a complicaciones
mltiples en el embarazo a travs de su capacidad para sinrgicamente, induce la secrecin
de proinflamatorios (p. ej., TNF, IL-8, IL-1) y factores anti angiognicos (p. Ej., Soluble
tirosina quinasa-1 [sFlt-1] similar a fms de poblaciones de leucocitos ( Conroy et al. ,
2009 ; Langer et al. , 2010 ) Escisin de C5 tiene Tambin se ha informado que induce el
reclutamiento de monocitos, matriz produccin de metaloproteasa y maduracin cervical en
un ratn modelo de PTB inducido por LPS ( Gonzalez et al. , 2011, 2013 ) En esto modelo,
bloqueando la sealizacin C5a-C5aR rescatado descendencia de lesin cerebral cortical
fetal ( Pedroni et al. , 2014 ) Finalmente, sC5b-9 en la orina se ha asociado con un perfil anti-
angiognico incluyendo sFlt-1 elevado y factor de crecimiento placentario reducido (PGF) y
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; Guseh et al. , 2015 ).
COMPLEMENTO EN LA MALARIA PLACENTAL
El complemento es un componente clave del sistema inmune innato respuesta a la malaria
y contribuye a la proteccin (por ejemplo, opsonizacin de PE) y respuestas patolgicas del
husped (por ejemplo, coagulopata, inflamacin y activacin endotelial; Plata et
al,. 2010 ; Biryukov y Stoute , 2014). La activacin puede ocurrir por vas tradicionales y no
tradicionales ( Figura 1 ) Por ejemplo, se ha demostrado que IgG se deposita en el superficie
de PE y protena C-reactiva se ha demostrado que elevarse en la infeccin de malaria ( Mibei
et al. , 2005), ambos de que puede activar el camino clsico. Activacin de la ruta alternativa
puede ocurrir a partir de alteraciones inducidas por parsitos a la superficie de los eritrocitos
que inducen la activacin espontnea de C3 o por el factor D derivado de plaquetas despus
del dao vascular ( Roestenberg et al. , 2007 ) Evidencia de la activacin de la va MBL se
infiere de una mayor prevalencia de polimorfismos MBL (p. ej., haplotipo MBL2.LXPA) en
mujeres con PM, sin embargo, no se observ asociacin entre los niveles de MBL y infeccin
o resultados del nacimiento ( Thevenon et al. , 2009). Finalmente, la malaria puede activar
el complemento a travs de C3-independiente vas a travs de la escisin de C3 y C5 a travs
de la trombina y serina proteasas liberadas por los leucocitos fagocticos o el parsito
( Huber-Lang y cols. , 2002, 2006; Conroy et al. , 2009 ) Esta excesiva activacin del
complemento durante la malaria la infeccin puede perturbar la estricta regulacin que es
importante durante un embarazo saludable. Investigacin en poblaciones humanas y los
modelos de ratn apoyan la hiptesis de que la malaria inducida la activacin del
complemento contribuye a los resultados adversos del nacimiento por aumentar la
inflamacin y desregular los procesos angiognicos esencial para el desarrollo y la funcin
placentaria normal ( Conroy et al. 2011, 2013). Varios estudios observacionales tienen
inform elevado C5a en sangre perifrica y placentaria en mujeres con PM y vincul estos
cambios a un nacimiento adverso resultados, incluido IUGR, PTB y LBW ( Conroy et al. ,
2011). Adems, esto se asoci con la angiognesis desregulada en la placenta ( Conroy et
al. , 2009, 2013 ) Placentario y fetal el desarrollo vascular est regulado por varias vas, la
mayora en particular el VEGF y las vas de angiopoyetina-Tie2 (Geva et al,. 2002 ; Charnock
Jones et al. , 2004 ; Burton et al. , 2009). El eje VEGF es esencial para la vascularizacin
placentaria, vaso crecimiento y remodelacin ( Kingdom et al. , 2000 ; Charnock- Jones et
al., 2004 ; Kaufmann et al. , 2004). VEGF y otros factores pro-angiognicos en esta familia,
como PGF, interactan con mediadores anti-angiognicos (p. ej., sFlt-1) para regular el
endotelio la supervivencia celular, la proliferacin, la migracin y la brotacin (Demir et al. ,
2004 , 2006 ) La activacin del complemento inducida por la malaria puede resultado en un
cambio a un perfil anti-angiognico (es decir, un aumento sFlt-1 y disminucin de PGF y
VEGF) que pueden impedir el normal procesos vasculognicos y angiognicos ( Silver et al .,
2011; Conroy et al. , 2013 ) In vitro, C5a, en combinacin con parsito productos, resulta en
la liberacin sinrgica de pro-inflamatorio mediadores y factores antiangiognicos, incluido
sFlt-1, de monocitos humanos ( Conroy et al. , 2009 ) Inducido por el complemento la
actividad antiangiognica puede alterar estos estrechamente regulados procesos y provocar
cambios en la vasculatura placentaria.
El bloqueo gentico y farmacolgico de C5a-C5aR aumenta longitud vascular placentaria y
nmero de segmento, reduce vascular resistencia en la placenta, y aumenta el peso fetal y
viabilidad ( Conroy et al. , 2013 ) Se cree que este rescate es mediado en parte por la
reduccin del impacto de C5a en Ang / Tie2 camino. Las angiopoyetinas, Ang-1 y Ang-2, son
factores angiognicos que actan de una manera dependiente del contexto con VEGF para
regular la vasculognesis placentaria, la angiognesis y vascular inflamacin. Las
angiopoyetinas se unen competitivamente a la Tie- 2 receptores y actan como antagonistas
entre s con Ang-1 inducir la maduracin vascular y Ang-2 causando desestabilizacin de la
red vascular y la angiognesis ( Charnock-Jones et al. , 2004 ) Disminucin de los niveles de
Ang-1 circulante y niveles elevados de Ang-2 se observaron en mujeres embarazadas
infectadas con malaria en Camern y Malawi ( Silver et al ., 2011 ; Conroy et al. , 2013).
Adems, se observ un aumento en la proporcin de Ang-2 / Ang-1 en Las mujeres
camerunesas que dieron a luz bebs de bajo peso y este efecto fue recapitulado en el modelo
de ratn de PM ( Silver et al ., 2010).
Estos hallazgos respaldan el papel de la angiognesis desregulada en los resultados adversos
de nacimiento asociados con PM y resaltar el potencial de las terapias dirigidas a Ang / Tie2
como intervencin estrategias.
Descripcin de las vas clave en la malaria placentaria (PM) y objetivos potenciales para la
intervencin teraputica para mejorar los resultados del nacimiento.
Las estrategias para optimizar el desarrollo y la funcin vascular placentaria pueden afectar
la duracin de la gestacin, el peso al nacer y el resultado del nacimiento al complementarse
con el objetivo y vas asociadas al complemento. Se ha observado inflamacin y
desregulacin de las vas angiognicas en asociacin con el sulfato de condroitina A (CSA)
que une eritrocitos parasitados (PE) en el espacio intervelloso de la placenta. Factores
angiognicos clave tales como (1) las angiopoyetinas (Ang), Ang-1 y Ang-2, que actan como
antagonistas en el receptor Tie-2 y (2) factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
median procesos vasculognicos y angiognicos en la placenta. (3) La activacin del
complemento inducida por la malaria que resulta en la escisin de C5a, una anafilatoxina
potente, contribuye a un aumento de la inflamacin y se desregula angiognesis y puede ser
dirigido a travs de anticuerpos anti-C5a o alternativamente, por las estrategias ms
rentables, tales como (4) la suplementacin con L-arginina. L-arginina la suplementacin
podra aumentar el xido ntrico biodisponible (NO), que acta para reducir la inflamacin
inducida por la malaria en la interfaz materno-fetal y promover desarrollo vascular ICAM,
molcula de adhesin intercelular; MAC, complejo de ataque de membrana; VWF, factor von
Willebrand.
ESTRATEGIAS TERAPUTICAS POTENCIALES OBJETIVO DE COMPLEMENTO Y VAS ASOCIADAS
Optimizar el desarrollo y la funcin vascular placentaria y dando como resultado cambios en
el entorno en el tero puede afectar la duracin de la gestacin, peso al nacer y resultado
del nacimiento. PTB es ahora la principal causa directa de mortalidad infantil y la segunda
causa de muerte en nios menores de cinco aos, despus de neumona ( Blencowe et al. ,
2012; March of Dimes, PMNCH, ahorre Los nios, que, 2012 ) Las infecciones maternas se
consideran importante factor modificable que contribuye al PTB, con la mayor carga que
ocurre en entornos de bajos recursos. A pesar del enorme impacto de salud pblica de la
malaria en el embarazo, hay pocas intervenciones efectivas, e incluso menos destinadas a
promover desarrollo placentario saludable. Las vas anteriores resaltan la clave mediadores
angiognicos (p. ej., Ang / Tie2 y VEGF) alterados durant PM que pueden ser investigados
como objetivos para nuevas intervenciones para mejorar los resultados del nacimiento en
embarazos de alto riesgo.
Los compuestos modificadores angiognicos estn siendo actualmente investigado
teraputicamente para una serie de enfermedades, incluyendo terapias antiangiognicas
para el cncer metastsico, curacin de heridas, y vasculopatas patolgicas y retinopatas
( Huang et al. , 2010 ; Wietecha y DiPietro , 2013 ; Gacche y Meshram, 2014).
Histricamente, la mayora de los enfoques se han dirigido a VEGF a cualquiera restringir
(terapia anti-VEGF como terapias contra el cncer) o promover (Terapia de VEGF en la
cicatrizacin de heridas) angiognesis (Delli Carpini et al,. 2010 ; Wietecha y
DiPietro , 2013). Aunque temprano los ensayos clnicos arrojaron resultados prometedores
en la estabilizacin tumoral y mejora en la supervivencia del paciente, resistencia al VEGF
las terapias estn emergiendo ( Berger y Hanahan , 2008 ; Ebos et al. ,
2009 ) Recientemente, la va Ang / Tie2 ha sido el objetivo de regulacin de la
angiognesis. En terapias contra el cncer, inhibidores de Tie2 y Las trampas Ang-1 / -2 han
sido investigadas y han demostrado ser prometedoras actividad de crecimiento antitumoral
en diversas lneas de clulas cancerosas y buena tolerabilidad en ensayos tempranos en
humanos ( Huang et al. , 2010 ) Los tratamientos dirigidos a Ang / Tie-2 no se han investigado
en el contexto de PM, sin embargo, datos in vivo utilizando el modelo de ratn de la malaria
cerebral han demostrado utilidad potencial ( Serghides et al. , 2014 ) Si bien esto an no se
ha evaluado en humanos, proporciona prueba de evidencia para apoyar el uso de Ang-
targeted terapias. Dada la disminucin observada en la circulacin de la madre Ang-1 y la
angiognesis placentaria desregulada asociada, las terapias que regulan la va Ang / Tie2
pueden tener clnica utilizar en PM, pero hay barreras de seguridad importantes para superar
con cualquiera de estos agentes.
Un anticuerpo monoclonal humanizado para complementar C5, Eculizumab, est aprobado
para tratar aHUS y HPN ( Risitano , 2012 ) aHUS comparte muchas caractersticas
fisiopatolgicas con malaria, incluida la liberacin de hemo libre, activacin del
complemento, y la disfuncin endotelial en asociacin con el lanzamiento de vWF y Ang-2
( Noris et al. , 2014). HPN es causada por la reduccin expresin de protenas reguladoras
del complemento en hematopoyticas clulas que producen hemlisis intravascular,
trombofilia y citopenias. Durante el embarazo, los pacientes con HPN son mayores riesgo de
mortalidad ( Ray et al. , 2000). Informes de casos de Eculizumab para la HPN durante el
embarazo sugieren que el bloqueo de la sealizacin C5 no tiene un impacto negativo en los
resultados del nacimiento ( Kelly et al. , 2010; Marasca et al. , 2010 ; Patriquin y Leber ,
2015 ) Dado que complemento es un regulador de la angiognesis aguas arriba y el ensayos
de anticuerpos anti-C5 en el embarazo informan buena tolerabilidad, el uso de estrategias
anti-complemento para tratar PM es prometedor ( Figura 1 ) Sin embargo, el alto costo de
los anticuerpos anti-complemento limitara su uso en entornos con recursos limitados y, por
lo tanto, estrategias ms asequibles deben ser exploradas. Por ejemplo, L - La arginina es un
aminocido esencial en el embarazo e inmediato precursor del xido ntrico (NO), un
regulador endgeno de desarrollo vascular placentario ( Goodrum et al. , 2003 ; Krause et
al. , 2011 ). Existe evidencia sustancial de que la infeccin por malaria agota L-arginina y
reduce en gran medida biodisponible NO y que esto contribuye a la biopatologa de la
malaria grave ( Anstey et al. , 1996 ; Lopansri et al. , 2003; Serghides et al. , 2011 ; Weinberg
et al. , 2014). Baja ingesta de L-arginina es comn en entornos de recursos limitados y agota
an ms biodisponible NO. La suplementacin con L-arginina en el embarazo puede
promover el desarrollo y el funcionamiento vascular placentario por restaurar el NO
biodisponible ( Figura 1 ) Estrategias de intervencin la orientacin de la va L-arginina-
NO se estn discutiendo como posibles terapias para la preeclampsia y parecen
prometedoras debido a las simples vas de administracin, bajo costo y una muy bajo perfil
de toxicidad en el embarazo ( Cindrova-Davies , 2014; Johal et al. , 2014 ) Dado el nmero de
embarazos en riesgo de malaria infeccin, en combinacin con las tasas crecientes de PTB
particularmente en entornos de bajos recursos, la suplementacin con arginina L puede
presentar una intervencin segura, asequible y factible para reducir la malaria
inmunopatologa y proteger el medio ambiente en el tero.
EL IMPACTO DE LA MALARIA EN DESARROLLO NEUROCOGNITIVO DE DESCENDENCIA
Est bien establecido que el desarrollo placentario normal es fundamental para un
crecimiento fetal ptimo. Adems de PM- cambios inducidos en el desarrollo vascular,
infeccin por malaria puede interferir con las vas mediadas por el complemento que regulan
neurodesarrollo en el tero ( Figura 2 ) La investigacin ha resaltado el papel fundamental
que desempea el entorno prenatal en el posparto neurodesarrollo, as como la cognicin y
el comportamiento de la vida posterior ( Bilbo y Schwarz , 2009; Bale et al. , 2010 ; Mwaniki
et al. , 2012 ) El impacto de la infeccin prenatal en el neurodesarrollo procesos ha sido
examinado en modelos animales y en nios ( Deverman y Patterson , 2009 ; Khandaker et
al. , 2012). Las infecciones virales y bacterianas maternas se han relacionado con mayor
riesgo de retraso en el desarrollo, esquizofrenia, autismo, enfermedad bipolar, y
leucomalacia paraventricular (Ellman y Susser, 2009 ; Parboosing et al. , 2013 ) Sin embargo,
hasta la fecha poco se conoce sobre el papel de la infeccin de la malaria materna en en el
neurodesarrollo tero. Se estima que 200 millones nios menores de cinco aos en recursos
bajos y medios ajustes no estn alcanzando su potencial de desarrollo como un resultado de
la exposicin a factores ambientales que tienen un impacto negativo desarrollo
neurocognitivo temprano, incluido un papel destacado para la infeccin de la malaria
( Grantham-McGregor et al. , 2007). Los sistema de complemento puede ser una va comn
involucrada en el regulacin de la placenta sana y el desarrollo del feto, as como en
Utero procesos del neurodesarrollo.
La mayora de los componentes y receptores del complemento se expresan por astrocitos,
microglia y neuronas en el sistema nervioso central (O'Barr et al., 2001 ; Veerhuis et al. ,
2011 ) y el papel del sistema de complemento en procesos neurodegenerativos ha sido bien
estudiado ( Bonifati y Kishore , 2007; Woodruff et al. , 2011 ; Orsini et al. , 2014). La
activacin del complemento ha sido vinculado a la neuroinflamacin en varios
neurodegenerativos trastornos que incluyen apopleja, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Alzheimer enfermedad ( Zanjani et al. , 2005 ; Banz y Rieben, 2012; Pavlovski
PM se caracteriza por secuestro de PE en el espacio intervelloso de la placenta que resulta
en el reclutamiento de leucocitos (monocitos y macrfagos), activacin del complemento y
inflamacin localizada (A). Proponemos que esta inflamacin materna localizada induce una
respuesta inflamatoria y de complemento en el feto (B). Despus,
La activacin inducida del complemento y la desregulacin de las protenas efectoras y
reguladoras del complemento afectan los procesos del neurodesarrollo al alterar la citocina
cerebral niveles, desregulando procesos angiognicos, y alterando la poda sinptica normal
(C). La iniciacin de la cascada del complemento induce la inflamacin materna que puede
da como resultado la presencia de mediadores inflamatorios en el cerebro fetal. El
complemento tambin puede afectar el desarrollo vascular cerebral del feto y la
dependencia vas del neurodesarrollo. Finalmente, el aumento de los niveles de
complemento puede conducir a la eliminacin excesiva de las sinapsis y alterar el
refinamiento de los circuitos neuronales precisos que son crticos para el neurodesarrollo
fetal normal. Adaptado de McDonald et al. Tendencias (2013) in Parasitology 29 (5) 213-
219. Adaptado con permiso et al., 2012 ) Contratacin y activacin mediadas por
complemento de clulas gliales, que secretan citoquinas y radicales libres, puede interrumpir
la funcin neuronal e inducir neurotoxicidad (Zanjani et al,. 2005 ; Ager et al. , 2010). Si bien
cualquier rol especfico de el sistema del complemento en los procesos del neurodesarrollo
fetal permanece desconocido, recientemente se ha vinculado con numerosos procesos de
neurodesarrollo temprano incluyendo neurognesis, migracin celular y poda sinptica
( Rahpeymai et al. , 2006; Chu et al. , 2010 ; Stephan et al. , 2012; Pedroni et al. , 2014 )
Investigue en nuestro laboratorio usando un modelo de ratn de PM, ha observado
problemas de aprendizaje y memoria, y ha aumentado Comportamiento de tipo depresivo
en descendientes nacidos de malaria infectada presas. Esto se correlaciona con niveles
regionales reducidos de aminas biognicas (dopamina, serotonina y norepinefrina) en la
corteza frontal, la corteza temporoparietal y el cuerpo estriado. El fenotipo conductual y la
reduccin en los niveles circulantes de neurotransmisores fue rescatado por gentica y
farmacolgica el bloqueo de la sealizacin a travs de la va de C5a-C5aR (McDonald et
al., 2015 ). Es importante destacar que estos resultados se observaron independiente de un
fenotipo de nacimiento (LBW o PTB). En la ausencia de LBW inducido por infeccin, las vas
inflamatorias inducidas por infeccin materna puede dar como resultado una respuesta
inflamatoria fetal, angiognesis alterada y cambios en el desarrollo sinptico que puede
tener un impacto en el tero y los procesos de desarrollo neurolgico postnatales ( Figura
2 ) Mientras que el papel especfico que el sistema de complemento los juegos en el
neurodesarrollo fetal continan siendo elucidados, esta investigacin tiene implicaciones
importantes para la malaria, ya que muchos
Activacin del complemento en la malaria placentaria los embarazos expuestos no dan como
resultado un fenotipo de nacimiento pero pueden an estar en riesgo de resultados adversos
del neurodesarrollo.
CONCLUSIN
La mayora de todos los embarazos en todo el mundo estn en riesgo de infeccin por
malaria ( Dellicour et al. , 2010). Estos embarazos ocurrir en entornos de bajos recursos
donde la carga de los efectos adversos los resultados del parto es mayor. Basado en el rol
fundamental el sistema de complemento juega en la regulacin de inmunidad, desarrollo del
sistema nervioso central y vascular, nosotros Propone que el sistema de complemento
desempea un papel central en la patologa, resultados adversos de nacimiento y potencial
deterioros neurocognitivos resultantes de una infeccin de malaria en el embarazo.