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11/1/2017 Autofagiayrespuestainmunitaria

InvestigacinClnica ServiciosPersonalizados
versinimpresaISSN05355133
Articulo
Invest.clnvol.54no.3Maracaiboset.2013
Espaol(pdf)

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Autofagiayrespuestainmunitaria.
Referenciasdelartculo
MaraJohannaPeaSanojayJuanBautistaDeSanctis.
Comocitaresteartculo
Instituto de Inmunologa. Facultad de Medicina. Universidad Central de Traduccinautomtica
Venezuela.Caracas.Venezuela.
Enviararticuloporemail
Autor de correspondencia. Juan B. De Sanctis. Instituto de Inmunologa,
Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela. Apartado 50109. Indicadores
Caracas 1050A, Venezuela. Fax 582126932734. Telfono 58212
CitadoporSciELO
6934767.Correoelectrnicosanctisj@gmail.com
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Resumen. La autofagia es un proceso complejo en el cual la homestasis
celular de protenas, organelos y vacuolas exocticas y endocticas es Linksrelacionados
controlada. Hay una relacin directa entre autofagia y muerte celular con
el procesamiento antignico, la generacin de la respuesta inflamatoria y Compartir
la respuesta inmune. En diversas enfermedades se han reportado
Otros
deficiencias en el proceso de autofagia. En cncer, se propone que la
autofagia,alosinicios,escapazdeinducirlamuertedelaclulatumoral Otros
sin embargo, en tumores agresivos y en metstasis, el proceso es
responsable de la resistencia farmacolgica y sobrevida del tumor. Se
requiere ms investigacin en el tema que permita entender los Permalink
mecanismos de este proceso para as generar opciones teraputicas
acordescondiversaspatologasimportantesparaelserhumano.

Palabrasclave:autofagia,muertecelular,respuestainmune,sistemamayordehistocompatibilidad,cncer.

Autophagyandimmuneresponse.

Abstract. Autophagy is a complex process in which cell homeostasis of proteins, organelles, exocitic and
endocitic vacuoles are controlled. There is a direct link between autophagy and cell death with antigen
processing, generation of inflammatory response and immune response. In different diseases, deficiencies in
autophagy have been reported. It has been proposed that in early stages of cancer, autophagy is capable of
inducing cell death however, in agresive tumors and metastasis, the process is responsible for pharmacologic
resistanceandtumorsurvival.Moreresearchhastobedoneinordertoallowustounderstandtheprocessand
generatetherapeuticoptionsindifferentpathologiesimportantforthehumanbeing.

Keywords:autophagy,celldeath,immuneresponse,majorhistocompatibilitycomplex,cancer.

Recibido:06022013.Aceptado:28022013

INTRODUCCIN

Laautofagiaesunprocesohomeostticoydedegradacincelularenelcualunaporcindelcitosolyorganelos
son secuestrados en una vescula simple o de doble membrana y liberados en el interior de un organelo
degradativo,vacuola/lisosoma,paralarupturayeventualreciclajedelasmacromolculasresultantes(1,2).En
lasclulaseucariotas,seconocentrestiposnoselectivosderutasdeliberacindecontenidocitoplasmticoen

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el lumen del lisosoma: autofagia mediada por chaperonas (CMA de sus siglas en ingls: ChaperoneMediated
Autophagy),microautofagiaymacroautofagia.LaCMAestrestringidaaunsubgrupodeprotenassolublescon
motivos pentapptidos, especficamente KFERQ, reconocidas por una protena chaperona citoslica (Hsc70) que
medialatraslocacindesustratosdesdobladosatravsdela membrana lisosomal en conjunto con la protena
demembranalisosomalLAMP2A(desussiglaseningls:LysosomeAssociatedMembraneProteintype)(1,3).
La microautofagia, implica la inmersin directa del material citoplasmtico a la superficie del lisosoma por
invaginacin,protrusiny septacin de la membrana lisosomal (4, 5). En hongos, la remocin de peroxisomas
por microautofagia ocurre en condiciones especficas sin embargo, en la literatura todava se discute su
relevancia en clulas de mamferos superiores (4, 5). En la macroautofagia, porciones de citoplasma son
retiradas en el interior de una vescula doble membrana formada de novo, llamada autofagosoma. Luego, el
autofagosomasefusionaconlavacuolalisosomalendondelasmacromolculassondegradadas(36).

Aparte de los mecanismos no selectivos de autofagia ya mencionados, se han descritos rutas de autofagia
altamente selectivas, y an cuando el mecanismo molecular es poco comprendido, se reporta la presencia de
posibles receptores de reconocimientos de organelos citoplasmticos que faciliten la incorporacin de la
macromolcula al interior del lisosoma, y donde los diferentes nombres asignados para autofagia selectiva
dependen del organelo a degradar: para retculo endoplsmico (RE) (retculofagia o refagia), peroxisoma
(peroxifagia), mitocondria (mitofagia), gotas de lpidos (lipidofagia), grnulos secretorios (zimofagia),
incorporacin progresiva del ncleo (nucleofagia), patgenos (xenofagia) y ribosomas (ribofagia) (2, 4, 6). La
importancia de la existencia de un mecanismo de degradacin organeloespecfico radica en que la autofagia
selectiva garantiza la degradacin de molculas (protenas desdobladas, mitocondrias disfuncionales o
microorganismos) que pudieran escapar a la macroautofagia, fungiendo como un mecanismo de control de
calidad(6,7).

Laautofagiaesesencialparamantenerlahomeostasiscelular.Eleventoinvolucra:ladegradacindeprotenas,
en ausencia prolongada de nutrientes, como fuentes de energa y la remocin de organelos daados para su
posteriorreposicin. Asimismo, promueve la sobrevida celular durante el estrs regulando el RE, las protenas
agregadas y las infecciones por patgenos. Est asociada a los receptores de patrones moleculares vinculados
coneldaocelular(PAMP),alinflamosomayalaliberacindealarminas,comoHMGB1eIL1b,queregulanel
desarrollo, sobrevida de linfocitos y el procesamiento y presentacin de antgenos. La autofagia contribuye a
una variedad de enfermedades, incluyendo cncer, desordenes cardiovasculares y neurodegenerativos y
enfermedadesinfecciosas(810).

AUTOFAGIAENLARESPUESTAINMUNITARIA

La autofagia acta en diversos eventos durante la respuesta inmunitaria: 1) Frente a patgenos invasores,
bacterias, virus y parsitos, degradando el agente patgeno va autofagosoma que luego se fusiona con el
lisosoma, o activando los mecanismos de sealizacin y/o alerta inflamatoria 2) En la r esolucin de la
respuesta inflamatoria removiendo cuerpos apoptticos 3) En la presentacin de molculas antignicas por
protenasdelcomplejoprincipaldehistocompatibilidad(MHC)(2).

Autofagiaenlainmunidadinnata

La induccin de autofagia constituye la primera lnea de defensa durante infecciones por patgenos, dado que
restringe las infecciones virales as como la replicacin de bacterias intracelulares. Algunos ejemplos que
ilustran la participacin de la autofagia en la inmunidad innata son: a) Bacterias libres, por ejemplo A.
Streptococci, envueltas en un autofagosoma y luego liberadas para la hidrlisis lisosomal (11, 12) b) La
macroautofagia de bacterias o parsitos que impiden la fusin con el lisosoma, por ejemplo infecciones con
Mycobacterium tuberculosis que impide la biognesis del fagolisosoma, (11, 13, 14) y de Rickettsias, Listeria
monocytogenes, y Salmonella tiphymurium (11). Sin embargo, el mecanismo de sealizacin que explica el
reconocimiento y ejecucin de la autofagia durante la respuesta inmunitaria innata sigue siendo objeto de
estudio. Uno de los mecanismos mejor descritos identific a los receptores semejantes a TOLL (TLR) como
mediadoresdelaautofagiaasociadaalarespuestacontrapatgenos(1113).Sobrelabasedequeligandosde
los TLRs como Poli(I:C) (TLR3), LPS (TLR4) y ARN de cadena sencilla (TLR7) son capaces de activar
macroautofagia,sereportaqueTLR4sirvecomounsensordeautofagia(1113).Elmecanismomsestudiado
que relaciona autofagia con inmunidad innata, propone que los LPS activan la autofagia a travs de TLR4 en
macrfagos mridos y humanos, por una ruta de sealizacin dependiente de TRIF (Tollinterleukin 1 receptor
domaincontaining adaptorinducing interferonb) e independiente de MyD88 (que es la protena adaptadora
reclutada por casi todos los TLRs activos), y que induce la activacin ro abajo de RIP1 y la protena kinasa
activada por mitgeno p38 (1113). Esta ruta de sealizacin no afecta la viabilidad celular, por lo que se
concluyequeesdistintadelarutadesealizacinde muerte celular autofgica (15, 16). La autofagia inducida
por deprivacin de nutrientes abarca poco ms de 2 horas, mientras la formacin del autofagosoma
postestimulacinconLPSdelmacrfagomridoohumanorequierede8a16horas.Sehapropuestounmodelo
en el cual la autofagia retardarda, mediada por TLR4, se deben a la necesidad primaria en el macrfago de

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internalizar el patgeno en un fagosoma por dos rutas. La primera ruta, MyD88 dependiente, es rpida, y la
secundarialenta,mediadaporlasealizacindeTLR4TRIF, enloscualesseevidencialaformacindevacuolas
autofgicas (15, 1719). La maquinaria autofgica induce la liberacin de PAMPs, reconocidos por TLRs
endosomales, que potencian la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, en las clulas dendrticas
plasmocitoides (pCD) se desencadena la produccin de INF tipo I, en respuesta a ARN de cadena sencilla del
virus de la estomatitis vescular (VSV) que es reconocido por TLR7 (20). Otro de los receptores del sistema
inmunitario innato asociado con la autofagia son los receptores NOD (del ingls Nucleotidebinding
Oligomerization Domain) ampliamente reportados por ser sensores de patrones moleculares asociados a
bacterias e induccin de la produccin de citocinas y pptidos antimicrobianos. La estimulacin de NOD2 con
MDP (muramyl dipeptide) induce la formacin de autofagosomas y promueve la presentacin antignica sobre
molculas del MHC clase II en clulas dendrticas humanas (21). En macrfagos, NOD1 y NOD2 reclutan la
protena ATG16L1 de autofagia, al sitio de la membrana celular donde se ha internalizado el microorganismo,
mientras que en clulas mutantes para NOD2, no hubo captura del patgeno porque no fue formado
adecuadamenteelautofagosoma(22,23).

Laautofagiaregulalaactivacindelinflamasoma,plataformamolecularactivadaanteinfeccionesoestrs,que
conllevaalamaduracin,vacaspasa1,decitocinasproinflamatoriascomolaIL1beIL18ylaliberacinde
laalarminaHMGB1(24,25).LaactivacindelinflamasomaNLRP3,queseensamblaenrespuestaapatgenos,
estructuras correspondientes a PAMPs o/y DAMPs, irritantes extracelulares o desregulacin metablica, es
regulada negativamente por la autofagia, sirviendo sta ltima como un mecanismo de defensa y/o protector
durantelarespuestainmunitariainnata.Estudiosinvitro, demostraron que, durante el bloqueo de la autofagia
por ablacin gentica de los reguladores ATG16L1 y ATG7, se potenci la actividad del inflamasoma, mientras
que la estimulacin de la autofagia lo limit (2629). El mecanismo de inhibicin del inflamasomadependiente
de la autofagia, no ha sido totalmente dilucidado. Se ha sugierido que el autofagosoma selecciona al
inflamasoma para su degradacin, o que el incremento en especies reactivas de oxgeno en las mitocondrias
activalaformacindelautofagosomayporendeeldesensamblajedelinflamasoma(30,31).

Autofagiaenlainmunidadadaptativa

Dadoquelaautofagiacapacitaalaclulaparadigerirsupropiocitosol,removeragregadosproteicosyeliminar
organelos no funcionales, libera antgenos citoslicos en el lumen de compartimientos endosomales que
contienen molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC clase II) o bien en endosomas que
contienen sensores innatos de daos (por ejemplo: endosomas con TLR7). En la respuesta inmunitaria
adaptativa,sehareportadoque la macroautofagia puede influir en la presentacin de antgenos extracelulares
e intracelulares a las clulas T CD4+ (32, 33). Las molculas del MHC Clase I presentan principalmente
productos de la degradacin proteosomal a las clulas T CD8+, mientras que las molculas de MHC clase II
presentanpptidosquesonprincipalmentegeneradospordegradacinlisosomalalasclulasTCD4+(32,33).
Diversos estudios plantean la participacin de autofagia en la presentacin de antgenos intracelulares a las
clulasTCD4+osuintervencinduranteelprocesodepresentacincruzadadelasclulasTCD8+(33,34).

Autofagia y presentacin antignica en MHC clase II. Tradicionalmente, las molculas de MHC clase II
presentan pptidos antignicos derivados de protenas extracelulares. Las molculas de MHC II son
constitutivamente expresadas sobre la superficie de clulas presentadoras de antgenos profesionales como
clulas B, clulas dendrticas y macrfagos, as como clulas epiteliales tmicas medulares y corticales (35).
Estudiosdesecuenciacin y/o elusin de pptidos presentados por las molculas de MHC clase II han revelado
lapresenciadeantgenosviralescitoplasmticosynucleares,yantgenospropiosytumorales(3537).Porello,
la participacin de la autofagia en la induccin de respuesta de las clulas T es crtico en la respuesta inmune
(38). La autofagia ha sido identificada como una ruta por la cual entre 1025% de antgenos citoplasmticos y
nucleares (protena ribosomal S30, cmyc, kras y citocromo B5reductasa) son liberados en los endosomas y
deall, cargados sobre molculas de MHC clase II para la presentacin a las clulas T CD4+ (3536). La unin
de un ligando al complejo MHC clase II sobre la superficie celular es el resultado de procesos de edicin de
pptidos (HLADM). El complejo MHC clase II viaja a travs de endosomas tempranos, endosomas maduros
(llamados MIIC), lisosomas y fagosomas para adquirir pptidos, antes del trnsito hacia la superficie celular
dondeinteractaconlasclulasTCD4+ycomoresultadolainterseccinfsicadelaautofagiaconendosomasy
lisosomas es crtica para el procesamiento y presentacin de antgenos nucleares y citoplasmticos por
molculasdeMHCclaseII.(36,4041).

La macroautofagia y la autofagia mediada por chaperonas estn involucradas en la presentacin de antgenos


intracelulares por MHC clase II (35). Un ejemplo de este fenmeno es la ruta de presentacin, mediado por
autofagia,deuneptopederivadodelaprotenacitoslicaneomicinafosfotransferasaII(NeoR)(42).Elproceso
involucra el secuestro de NeoR en el interiorde un autofagosoma y su posterior liberacin en el interior de un
compartimiento ltico(42). El en diseo experimental, se bloqueo la macroautofagia con inhibidores de PI3K
(3methyladenina y wortmanina) y se demostr que laautofagiaconstituyeelenlaceentrelapresentacinpor
el MHC clase II y las protenas celulares (42). El proceso de macroautofagia ha sido asociado con la
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presentacin de antgenos virales como los de Herpes Viral, los de la protena de matriz de la Influenza y
antgenos nucleares del virus de EpsteinBarr (EBV), en diferentes tipos celulares (4347). En un modelo
mrido, la autofagia potenci la eficacia de vacunas del Bacilo CalmetteGurin (BCG) con antgenos
imunodominantes micobacterianos presentados por clulas dendrticas y macrfagos mridos (48). La
rapamicinapotencilacolocalizacindelamicobacteriaconautofagosomasylisosomas,yfueinhibidopor3
metyladeninaoporARNdeinterferenciasdirigidoscontrabeclina1(11,48).Laautofagia,sepresume,esms
queunmecanismoderemocindeorganeloscitoslicos,balance celular muerte/sobrevida, interviniendo en la
presentacindepptidosantignicosyenlatoleranciayhomeostasisdelasclulasTCD4+.

AutofagiaypresentacinantignicaenMHCclaseI. La autofagia tambin interviene en la presentacin de


antgenos virales y extracelulares para la presentacin antignica va MHC clase I para reconocimiento por las
clulas T CD8+, fenmeno denominado presentacincruzada (34, 39). El mecanismo bsico de presentacin
antignica a las clulas T CD8+ comprende el reconocimiento por estas clulas de pptidos antignicos
intracelulares para las molculas MHC clase I. Los eptopes de antgenos citoplasmticos y nucleares
comprenden protenas virales y antgenos tumorales endgenos y/o autoantgenos, que son cargados sobre las
molculas de MHC clase I por una ruta dependiente de la degradacin proteosomal y un transportador de
pptidos antignicos (TAP). El rol directo de la autofagia en la presentacin convencional de antgenos a las
clulasTCD8+,nohasidoclaramentedemostrado.Sehareportadounefectopotenciadordelaautofagiaenla
presentacin de los antgenos del virus de Herpes Simple (34, 36, 49). En el proceso se encapsulan los
antgenos que escapan de los autofagosomas y son degradados por el proteosoma. Por ello, el proceso bsico
deproduccindepptidosdurantelapresentacindeantgenosintracelularesparaserexhibidosalasclulasT
CD8+ es atribuido exclusivamente al proteosoma (34, 36, 49). De esta manera, al tratarse de pptidos
derivados de citoplasma y/o ncleo se logra la deteccin temprana de infecciones y/o transformacin celular
(34,36,39).

Las evidencias de la participacin de la autofagia en la ruta de presentacincruzada antignica no son tan


tajantes como las demostradas para la ruta convencional de carga de antgenos a molculas MHC clase I.
Duranteelprocesodepresentacincruzada,lasclulaspresentadorasdeantgenosderivadasdemdulasea,
como las clulas dendrticas, internalizan y degradan antgenos del ambiente extracelular, posteriormente
despliegan pptidos en asociacin con molculas de MHC clase I sobre su superficie celular. Este mecanismo
inmunovigilanciafacilitalaeliminacindeclulasinfectadasconpatgenosoclulastumorales,garantizandola
apropiada respuesta a patgenos o malignidad (34, 35). En lo que respecta a la participacin de la
macroautofagia en la presentacincruzada, bsicamente dos estudios han demostrado que los antgenos
tumorales y virales son presentados con mejor eficiencia por las clulas T CD8+ cuando es activada la ruta
autofagia (35, 50, 51). En uno de ellos, fibroblastos embrionarios de ratones deficientes en genes apoptticos
(Bax/Bak / MEF) presentaron eficientemente virus de influenza A respecto a los fibroblastos sin la mutacin
(tipo silvestre), y la presentacincruzada fue inhibida por ARN de interferencia (siRNA) contra Atg5, protena
esencialparalamacroautofagia(36,50,51).Otroestudio,reseaquelapresentacincruzadadeovalbminay
el antgeno de diferenciacin de melanocitos gp100 sobre las lneas celulares de melanoma y epitelial fue
reguladonegativamenteporlapresenciadeunARNdeinterferenciasobrelosgenesAtg6yAtg12(34,50,52).
A pesar de los resultados obtenidos, se requieren ms estudios que permitan establecer la importancia de la
macroautofagiaenlapresentacincruzadaantignica(51,52,53).

AUTOFAGIAYCNCER

La autofagia tiene un rol crtico en el mantenimiento de la homeostasis celular y la integridad genmica. Sin
embargo, deficiencias de protenas claves, han sido implicada en la patofisiologa de diversas enfermedades,
trastornos neurodegenerativos, envejecimiento, infecciones recurrentes, miopatas, enfermedad de Crohn y
cncer (5457). Durante el desarrollo de tumores, las clulas malignas pueden presentar sealizacin
proliferativa sostenida (oncogenes activos), evasin de las funciones supresoras de crecimiento, invasin de
tejidossanosdebidoalpotencialmetastsico,estimulacindelaangiognesisyresistenciaalamuertecelular
inducida por agentes quimioteraputicos (58). El escenario se complica cuando los mecanismos de control
comolaautofagiacontribuyenalasobrevidadeltumor(54,58). La relevancia fisiolgica de la autofagia en la
formacin y progresin tumoral es controversial. Con frecuencia se reporta que la autofagia tiene un rol
paradjico durante la carcinognesis y la respuesta a tratamiento acta como supresor tumoral,
contrarrestando la inestabilidad del genoma y organelos y el exceso de factores de crecimiento, pero tambin
puedecontribuirconlasobrevidadeltumor,protegiendoalasclulastumoralesantecondicionesadversas(54,
58). Un mecanismo que explica la naturaleza dinmica de la autofagia en cncer propone que la misma
constituyeunabarreraquelimitalainiciacindeltumor,perounavezestablecidalaneoplasia,ocurrencambios
adaptativos,favorablesalmantenimientoyprogresindeltumorsinembargo,elmecanismodefinitivoanno
hasidodilucidado(54,59).

Autofagiacomounmecanismosupresordetumores

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La autofagia funciona como un mecanismo supresor de tumores por tres mecanismo principales: 1) remueve
organelos y/o protenas daadas (mitocondrias y peroxisomas), 2) limita el crecimiento celular y la
inestabilidadgenmica3)limitalosprocesosinflamatoriosy/olanecrosis,alarmina(HMGB1)dependiente,y4)
limita la tolerancia y promueve la inmunovigilancia tumoral (6062). Se ha reportado que entre un 4070% de
lostumoresdeseno,ovarioyprstatapresentansupresinmonoallicadelgendelaBeclina1(55,58,63).La
Beclina1induceautofagiaporuninyactivacinaVps34(specificproteincomplexvacuolarproteinsorting34)
ysusobreexpresinenlalneacelulardecncerdesenohumanoMCF7inhibelaproliferacininvitro. Ratones
con disrupcin heterocigota de gen de la Beclina1, desarrollaron espontneamente linfomas, cncer de seno y
pulmn, as como hepatocarcinoma celular (64). Qu y col. (65) demostraron que la Beclina1 es un supresor
haploinsuficiente (la delecin de una copia de Beclina1 es suficiente para modular la oncognesis), y que la
supresin tumoral requiere la presencia del dominio inductor de autofagia en la protena (65). Otras protenas
supresorasdetumoreshansidomostradascomopromotoresdeautofagia,incluyendofactordeinteraccincon
Bax 1 (Baf1), protenas BH3, genes asociados a resistencia de radiacin ultravioleta (UVRAG), PTEN, p53
nuclear y AMPK (58, 64, 66, 67). Por ello, se sugiere que una actividad autofgica normal regula la
transformacin celular, mientras que una disminucin de la misma, pudiera contribuir al mayor crecimiento y
resistenciadeclulastumorales.

Autofagiaenlapromocinymantenimientodetumores

Si bien se ha reportado la presencia de autofagia como regulador negativo en etapas tempranas de cncer,
tambin ha sido documentado que, en clulas neoplsicas establecidas, el estrs metablico (originado como
resultado de deficiencias de nutrientes, hipoxia, incremento en la demanda energtica producto de una
replicacin acelerada) induce autofagia. El proceso produce ventajas selectivas a las clulas tumorales en el
microambiente tumoral como durante la diseminacin y metstasis, incrementando agresividad neoplsica y/o
resistencia a frmacos (58, 68, 69). En diferentes lneas celulares la terapia antineoplsica, radioterapia y
quimioterapiainducenautofagiaqueasuvezinducesobrevida(69,70,71).Siseinhibelaautofagia,lasclulas
mueren (6971). Las caractersticas intrnsecas al tumor, an en ausencia de frmacos, son comnmente
reportados como inductores de autofagia, como por ejemplo estrs metablico y citotxico, la hipoxia y la
ausencia de nutrientes. Las dos ms estudiadas son la hipoxia y la anoikis (68, 69). La hipoxia en el tumor,
producto de la deficiente vascularizacin tumoral, se asocia con fenotipos de mayor malignidad, alta
predisposicinametstasisymalpronstico.LaconexinentrelahipoxiaylaautofagiaestdadaporelFactor
Inducible de Hipoxia (HIF1a), un factor de transcripcin que regula una pltora de genes responsables de
alteraciones metablicas: angiognesis, invasin, metstasis y resistencia a terapia en tumores hipxicos. Un
ejemplodesuparticipacinencnceres:HIF1aregulaBNIP3(Bcl2/adenovirusE1B19kDainteractingprotein
3) y su activacin bajo condiciones de hipoxia se reporta como inductor de autofagia para la degradacin
selectiva de mitocondrias (mitofagia), de manera que promueve la sobrevida durante la hipoxia en tumores
esferoides hepatocelulares (60, 68, 7274). La evidencia clnica tambin sugiere que los tumores utilizan
autofagia como mecanismo de sobrevida y proliferacin durante condiciones de hipoxia (72, 75). Al evaluar la
expresin de Beclina1 junto con la expresin de HIF1a, se demostr que las rutas se activan paralelamente
durante la hipoxia y son empleadas por clulas de carcinoma para resistir la accin de frmacos
quimioteraputicos y por tanto adquirir fenotipos resistentes y de recurrencia en adenocarcinoma colorectal y
nasofarngeo humano (72, 75). Por otra parte, la Anoikis es negativamente regulada por la autofagia. En
condiciones normales, la Anoikis constituye un mecanismo de muerte celular inducido por separacin de las
clulas, garantizando la homeostasis celular asesinando a las clulas que han perdido contacto con la
membrana celular basal. Sin embargo, la autofagia funciona como un mecanismo protector de Anoikis en
clulas no transformadas, de all que se extrapole su participacin en la migracin celular durante la
metstasis,dondelasobrevidadelasclulasposterioraldesprendimientodelamembranabasaleslaprincipal
caracterstica (68, 69, 76). Queda mucho por dilucidar en los diferentes escenarios que regulan la autofagia
durantelacarcinognesis.

AUTOFAGIAYp53

Varios factores intracelulares han sido implicados en la promocin e inhibicin de autofagia: mltiples
oncogenes (en particular fosfatidilinositol 3kinasa, PI3K Akt1 activada protenas antiapopttica de la familia
Bcl2)inhibenlaautofagia.Alapar,variasprotenassupresorasdetumores(comoprotenassoloBH3protenas
kinasas asociadas a muerte, DAPK1 las fosfatasas que antagonizan la funcin de PI3K, PTEN complejos de
esclerosistuberosa1y2,TSC1andTSC2ascomoLKB1/STK11)inducenautofagia,demaneraquesuprdida
setraduceendisminucindelamisma(77,78).Laprotenap53,unadelosprincipalessupresoresdetumores
yelgenmsmutadoendiversostiposdetumoreshumanos,ejerceunafuncinambiguadurantelaregulacin
delaautofagia(67,78,79).Elp53,hasidoimplicadoenmltiplesprocesosbiolgicos,arrestodelciclocelular,
apoptosis, senescencia, diferenciacin, angiognesis, metabolismo energtico, estrs oxidativo, y autofagia, y
tambininduceoinhibelatranscripcingenesespecficos(67,7779).Elroldelaautofagiaenlaoncognesisy
la terapia contra el cncer es contradictorio. La supresin crnica de la autofagia puede estimular la
oncognesis sin embargo, una vez formado el tumor, la inhibicin de la autofagia puede ser una meta
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teraputicaparalaradiosensibilizacinylaquimiosensibilizacin(78).Porsuparte,p53desempeaunroldual
en la regulacin de la autofagia dependiente de la localizacin subcelular. En el ncleo, p53 funciona como un
factorproautofagiademaneradependienteoindependientedelatranscripcin,yenelcitoplasmap53suprime
la induccin de la autofagia (67, 80). El p53 puede ser activado por una amplia variedad de seales de estrs
celular [81]. Una vez activado, inhibe al regulador negativo de la autofagia mTOR a travs de la regulacin
transcripcional de Sestrin 1 y Sestrin 2, activadores de la protena AMP kinasa fosforilando al complejo TSC2,
que regula negativamente a mTOR induciendo autofagia (81). Otra va de induccin de autofagia por p53 es la
activacin de DRAM (DamageRegulate Autophagy Modulator), por fosforilacin de Bcl2 que se disocia de la
Beclina 1, siendo sta ltima esencial en la formacin del autofagosoma. Alternativamente, p53 activa genes
apoptticos promotores de autofagia como son PUMA y Bax, pero el mecanismo de sealizacin de estos
ltimoshasidocontroversialyrequierefuturasinvestigaciones(67,8183).

Contrario a las observaciones arriba descritas, p53 tambin ha sido reportado como inhibidor de autofagia en
nematodos, ratones y humanos. Especficamente, la inhibicin de p53 por inhibidores qumicos, ARN de
interferencia o deleciones genticas, son reportadas por incrementar los niveles basales de autofagia. En tal
sentido, la regulacin negativa es ejercida por la protena de localizacin citoslica y no la de localizacin
nuclear. Inductores distintos de autofagia (por ejemplo: deprivacin de nutrientes, rapamicina y toxinas
desestabilizantes de retculo endosplasmtico) estimularon la degradacin mediada por proteosoma del p53 a
travs de una ruta dependiente de la E3 ubiquitina ligasa HDM2 (64, 80, 84). Un mecanismo similar fue
observado en lneas celulares oncognicas mutadas para p53, principalmente de localizacin citoplasmtica,
sugiriendocierta conexin entre la inhibicin de la autofagia por p53 y la carcinognesis (84). Debido a que el
supresortumoralp53regulanegativamenteelsupresorARF(p14ARFenhumanosyp19ARFenratones),hasido
sugerido que el silenciamiento o inhibicin de p53 induce autofagia por un incremento en la expresin de ARF,
regulador positivo de autofagia cuando se une a BclxL y limita la unin de ste a Beclina1 induciendo la
formacindelautofagosoma(8486).

CONCLUSIONESYPERSPECTIVAS

La autofagia es un proceso metablico crucial tanto en condiciones fisiolgicas como patolgicas, y puede ser
considerado como uno de los mecanismos que conecta la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, dado su
participacin activa como sensor de dao celular durante infecciones por patgenos y/o activacin de los
sensores innatos de alertas (TLRs, NOD) y las evidencias que sugieren su participacin en la presentacin
antignica tanto en el marco de molculas de MHC Clase I, MHC Clase II y/o durante el proceso de
presentacincruzadadelasclulasTCD8+.Sinembargo,dadasumltipleintervencindurantelosdiferentes
mecanismosdelarespuestainmunitariasehatransformadoenunarmadedoblefilodurantelascondiciones
patolgicas,principalmentedurantelarespuestainmunitariatumoral,dondedefinitivamentepuedeactuarcomo
mecanismosupresoropromotordeldesarrollotumoraldependiendodelmicroambientepredominante(factores
de crecimiento, hipoxia, deprivacin de nutrientes, condiciones de acidez, activacin de genes de respuesta a
estrs: oncogenes) de all, la creciente necesidad de dilucidar la participacin especfica de la autofagia en
cada proceso de la respuesta inmunitaria, o en su defecto, la identificacin de todos los procesos de la
respuesta inmunitaria en los cuales interviene, todo ello con el objetivo de reconocer las condiciones en las
cuales la activacin o supresin de la autofagia pudiera favorecer/potenciar la respuesta inmunitaria o
suprimirla, respectivamente, en condiciones patolgicas, tal que se favorezca el desarrollo de frmacos y/o
efectividaddelosyaexistentes.

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