Regulación de La Homeostasis Del Oxígeno Por Hipoxia

Regulacin de la homeostasis del oxgeno por
hipoxia-inducible factor 1
Gregg L. Semenza
Fisiologa Publicado 01 de abril 2009 Vol.24 n.2,97-106 DOI:10.1152 / physiol.00045.2008
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Abstracto
Organismos Metazoan dependen de un suministro continuo de O 2 para la supervivencia. El factor
inducible por hipoxia 1 (HIF-1) es un factor de transcripcin que regula la homeostasis del oxgeno y
juega un papel clave en el desarrollo, la fisiologa y la enfermedad. HIF-1 actividad es inducida en
respuesta a la hipoxia continua, hipoxia intermitente, factor de estimulacin del crecimiento, y
Ca 2+ sealizacin. HIF-1 media las respuestas adaptativas a la hipoxia, incluyendo la eritropoyesis,
la angiognesis y la reprogramacin metablica. En cada caso, HIF-1 regula la expresin de
mltiples genes que codifican componentes clave de la ruta de respuesta. HIF-1 tambin media las
respuestas de mala adaptacin a la hipoxia continua e intermitente crnica, que subyacen en el
desarrollo de la hipertensin pulmonar y sistmica, respectivamente.
Factor inducible por hipoxia 1 es un factor de transcripcin que media las respuestas adaptativas
(fisiolgicos) a la hipoxia, tales como la eritropoyesis, la angiognesis y la gluclisis, as como
mediacin de las respuestas de mala adaptacin (patolgicas) en estados de enfermedad, tales como
cncer, hipertensin pulmonar, y obstructiva apnea del sueo.
La complejidad de la vida metazoos es sostenida por la energa generada a travs del metabolismo
oxidativo de la glucosa y cidos grasos en la mitocondria, lo que resulta en la produccin de
equivalentes reductores que se utilizan para mantener un gradiente electroqumico que impulsa la
sntesis de ATP. Este mecanismo altamente eficiente para la produccin de ATP es dependiente de la
utilizacin de O 2 como aceptor terminal de electrones en el complejo IV de la cadena
respiratoria. Cuando los electrones reaccionan con O 2 prematuramente (por ejemplo, en el complejo
III), se generan especies reactivas de oxgeno (ROS). Tonic, la produccin de bajo nivel ROS
representa una seal de que la funcin mitocondrial est intacta, mientras que el aumento de la
produccin de ROS, resultante de la reduccin o fluctuante O 2 disponibilidad, es una seal de
peligro que la clula est en riesgo de dao oxidativo y, si no se corrige, la muerte.Nuestra
comprensin de los mecanismos por los que las clulas y los organismos detectan hipoxia han
avanzado considerablemente en las ltimas dos dcadas, principalmente a travs del descubrimiento
del factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1) y la delimitacin de su papel como un regulador maestro
de la homeostasis del oxgeno. Este documento ofrecer una actualizacin sobre los avances que se
han producido en el campo de la biologa de oxgeno, ya que fue la ltima revisin en la edicin
inaugural de Fisiologa (70).
Oxgeno deteccin y transduccin de seales

Aumento o disminucin de O 2 resultados disponibilidad hiperoxia o hipoxia,
respectivamente.Hiperoxia se produce fisiolgicamente como resultado de la excesiva
("sobreimpulso") angiognesis (80) y clnicamente cuando O 2 se entrega a los pacientes a
concentraciones inadecuadamente altos. La hipoxia es un estmulo fisiolgico fundamental que se
produce en respuesta a crecimiento de tejido durante el desarrollo normal (11, 38, 80, 91, 92) y en
estados de enfermedad, tales como la anemia, la hemorragia, y la neumona, que han afectado
seres humanos y sus antepasados a travs del tiempo y por lo tanto han ejercido presin
selectiva para la evolucin de las respuestas de adaptacin. Adems, el hombre moderno est
afligido por nuevos flagelos asociados a la vida larga y / o imprudentemente, como la enfermedad
relacionada con el tabaco de pulmn, enfermedad cardiovascular aterosclertica, y el cncer, que no
han ejercido una presin selectiva debido a su aparicin tarda, tanto con respecto a reproduccin del
individuo y la evolucin de las especies. La hipoxia puede ocurrir continuamente o
intermitentemente y ser aguda o crnica en la duracin. Mientras que se puede producir hipoxia
continua crnica, ya sea en un contexto fisiolgico o patolgico, la hipoxia intermitente crnica slo
se produce en un contexto patolgico. La distincin entre las respuestas fisiolgicas y patolgicas a
la hipoxia es importante y se deline en mayor detalle a continuacin.
Hipoxia continua
HIF-1 es una protena heterodimrica que se compone de una subunidad HIF-1 expresado
constitutivamente y un O 2-HIF 1 subunidad -regulated (88). En condiciones de normoxia, la subunidad
HIF-1 se sintetiza y se somete a la hidroxilacin de residuo de prolina 402 y / o 564 por dominio
prolilhidroxilasa (PHD) protenas (principalmente PHD2) que el uso de O 2 y -cetoglutarato como
sustratos (Figura 1A ) para catalizar una reaccin dioxigenasa en el que se inserta un tomo de
oxgeno en el residuo de prolina y el otro tomo de oxgeno se inserta en -cetoglutarato para formar
succinato y CO 2 (12, 30). La protena OS-9 se une tanto a PHD2 y HIF-1, facilitando de este modo
la hidroxilacin (4). Se requiere prolil hidroxilacin para la unin de la protena de von Hippel-
Lindau (VHL), que interacta con Elongin C y por lo tanto recluta un complejo ligasa de
ubiquitina (30, 31). La protena SSAT2, que interacta con HIF-1, VHL, y Elongin C, estabiliza la
interaccin de VHL con Elongin C, facilitando de ese modo la ubiquitinacin de HIF-1 (2). La
ubiquitinacin marca HIF-1 para la degradacin por el proteasoma (68). FIH-1 se une a HIF-1 y
regula negativamente la funcin de transactivacin (49) por hidroxilacin residuo de asparagina 803,
que bloquea la interaccin del dominio trans-activacin de HIF-1 con el co-activador p300 o
CBP (41). As, tanto la estabilidad y la actividad transcripcional de HIF-1 estn regulados
negativamente por O 2 hidroxilacin dependiente (Figura 1A ).
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FIGURA 1.
La regulacin de oxgeno dependiente de HIF-1 actividad
A se muestran los dominios estructurales de HIF-1:. La hlice-bucle-hlice (bHLH) y Per-ARNT-Sim homologa
(PAS) dominios mediar en la dimerizacin con HIF-1 (ARNT) y de unin al ADN; el dominio de degradacin
dependiente de oxgeno (ODD) abarca los sitios de hidroxilacin prolil (POH) que se requieren para VHL
vinculante; y el dominio de transactivacin (TAD) abarca el sitio de hidroxilacin asparaginil (NOH) que bloquea la
unin de los coactivadores p300 y CBP. El prolilo (PHD2) y asparaginil (FIH-1) hidroxilasas utilizar O 2 y -
cetoglutarato (-KG) como sustratos. Las interacciones protena-protena se indican con flechas de doble cara. B: las
vas de transduccin de seal por la que la hipoxia intermitente induce la sntesis de HIF-1 protenas (rojo),
estabilidad de la protena (verde) y la transactivacin (azul) se muestran.
Cuando las clulas son de forma aguda sometidos a hipoxia, las reacciones de hidroxilacin se
inhiben como resultado de sustrato (O 2) la privacin y / o aumento de la produccin mitocondrial de ROS, que puede
inhibir las hidroxilasas mediante la oxidacin de un ion ferroso en el sitio cataltico (24, 30 ). La prdida de actividad
hidroxilasa aumenta la estabilidad HIF-1 y la funcin de transactivacin, que conduce a su
dimerizacin con HIF-1, la unin de HIF-1 a su secuencia de reconocimiento 5 '- (A / G) CGTG-
3' (71) en los genes diana y aumento de la transcripcin de las secuencias de genes diana en ARNm.
Hipoxia intermitente
Breves episodios de hipoxia y reoxigenacin (hipoxia intermitente) se sabe que se producen durante
la natacin como consecuencia de apneas provocados por el reflejo de la nasofaringe(60). De mayor
preocupacin es la hipoxia intermitente crnica que se produce como resultado de la apnea
obstructiva del sueo y causa la enfermedad cardiovascular (34), como se discutir a continuacin. A
pesar de que la hipoxia intermitente implica cortas (15-30 s) episodios de hipoxia seguido de largos
(por ejemplo, 5 min) perodos de reoxigenacin, la actividad de HIF-1 es inducida, aunque por
mecanismos que son distintas de las que regulan su actividad en condiciones de la hipoxia
crnica (96).
Las vas de transduccin de seal por la que la hipoxia intermitente activa HIF-1 se han delineado en
la lnea celular de feocromocitoma de rata PC12, en los que la hipoxia era
anteriormente (13) demostr que induce la despolarizacin de la membrana y el aumento intracelular
de Ca 2+ ([Ca 2+] i) . Cuando estas clulas se expusieron a 60 ciclos de 1,5% de O 2durante 30 s,
seguido de 20% O 2 durante 5 min, la protena HIF-1 y HIF-1 actividad transcripcional fueron
inducidos y aumentado an ms despus de 120 ciclos (95). En estas clulas, la hipoxia intermitente
activa NADPH oxidasa produccin de ROS-dependiente, que indujo la actividad fosfolipasa C, lo
que lleva a la generacin de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (Figura 1B ). La unin de
IP3 a su receptor cognado llevado a la movilizacin intracelular de Ca 2+, que activa de calcio-calmodulina
quinasa (CaMK) y, junto con diacilglicerol, inducida por la actividad de la protena quinasa C (PKC). PKC estimul la
sntesis de HIF-1 mTOR-dependiente y la degradacin PHD2 dependiente inhibida de HIF-
1 (96). CaMK fosforilada los coactivador p300, promoviendo as su interaccin con HIF-1,
conduce a la activacin transcripcional (95). En contraste a la hipoxia continua, en el que HIF-1 se
degrada rpidamente (t 1/2 <5 min) en la reoxigenacin(88), los niveles de HIF-1 permanecen
persistentemente elevados siguiente hipoxia intermitente debido a la activacin persistente de
mTOR (96), un hallazgo que tiene importancia en el contexto de la apnea obstructiva del sueo, en
el que las respuestas cardiovasculares y respiratorias patolgicas persisten durante horas despus de
la terminacin de la hipoxia intermitente (63).
Mecanismos de oxgeno independientes para regular HIF-1

Adems de las juntas 2 vas dependientes descritas anteriormente, O 2 vas -independiente que
regulan la sntesis y la degradacin de HIF-1 se han delineado. Estas vas parecen ser
particularmente importante en el contexto del cncer.
Reglamento de la degradacin de HIF-1
Aunque la va PHD2-VHL es el mecanismo fundamental que regula la estabilidad de HIF-1 en
respuesta a los cambios en O 2 concentracin (Figura 1A ), estudios recientes han revelado que la
protena RACK1 puede unirse a HIF-1 e interactuar con Elongin C, con lo cual la
contratacin de un complejo de protenas ubiquitina ligasa E3 (46). RACK1 puede sustituir a
VHL para promover la ubiquitinacin y la degradacin de HIF-1 (Figura 2A ), con la distincin
fundamental que la interaccin RACK1-HIF-1 no es O 2 -regulated. Aunque RACK1 se identific originalmente
como una protena que estabiliza las interacciones entre PKC y sus sustratos, la actividad de la PKC
no se requiere para la ubiquitinacin RACK1 mediada y la degradacin de HIF-1 (46).
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FIGURA 2.
Regulacin de oxgeno independiente de los niveles de protena HIF-1a
A se muestra la regulacin de HIF-1 estabilidad de la protena por RACK1:. La unin RACK1 se aumenta por el
tratamiento con la protena de choque trmico 90 (HSP90) inhibidor de 17-allylaminogeldanamycin (17-AAG) o por
el inhibidor de la calcineurina ciclosporina A (CsA). La unin de Ca 2+ a calmodulina (Cam) activa la actividad
fosfatasa cal-cineurin, que inhibe la dimerizacin RACK1. B: la regulacin de la sntesis de la protena HIF-1 por
el MAP quinasa (naranja) vas PI3K-AKT-mTOR (prpura) y, que median la fosforilacin de los principales
reguladores de la traduccin (rojo), aparece. Flecha y flecha bloqueados indican activacin e inhibicin,
respectivamente.
La degradacin de HIF-1 RACK1 mediada se ha demostrado en dos contextos. En primer lugar,

protena de choque trmico 90 (HSP90) se sabe que se une a HIF-1, y los inhibidores de HSP90 se
ha demostrado que inhibe el crecimiento del tumor y para inducir la degradacin proteasomal de
HIF-1 incluso en clulas que carecen de VHL (26). RACK1 se demostr que competir con HSP90
para la unin a los PAS-un subdominio de HIF-1 (46). El tratamiento con un inhibidor de la HSP90
como 17-allylaminogeldanamycin resultados en RACK1 sin oposicin de unin conduce a un
aumento de ubiquitinacin y la degradacin de HIF-1. La capacidad de los inhibidores de HSP90
para inducir la degradacin de HIF-1 depende de la expresin RACK1 (46). Estos estudios han
delineado un nuevo mecanismo de accin que contribuye al efecto anti-cncer de los inhibidores de
HSP90.
RACK1 tambin parece contribuir a el mecanismo de accin de otro frmaco importante,
ciclosporina A, que es un inmunosupresor que evita el rechazo de tejidos despus del trasplante
mediante la inhibicin de la calcineurina, un Ca 2+ protena serina / treonina fosfatasa / calmodulina
dependiente (44). La ciclosporina A se ha demostrado que inhibir la expresin de HIF-1 inducida
por hipoxia (14, 37). RACK1 consta de siete copias de la repeticin WD40 dominio triptfano-
aspartato-rica y forma dmeros a travs de interacciones homotpicas entre el cuarto WD40 (Wd4)
dominio de repeticin (84). HIF-1 y Elongin C se unen al dominio de repeticin de monmeros
RACK1 WD7 separadas de tal manera que se requiere para la dimerizacin RACK1 reclutar Elongin
C a HIF-1 (47). La fosforilacin de RACK1 promueve su dimerizacin, y la subunidad cataltica de
la calcineurina se une a Rack1 y media su desfosforilacin, inhibiendo de este modo la dimerizacin
y la degradacin de HIF-1 RACK1-dependiente (Figura 2A ). Ionomicina, un ionforo de calcio,
ha demostrado aumentar los niveles de HIF-1 incluso en las clulas RCC4, que carecen de la BVS
funcional (47). Por lo tanto la activacin de la calcineurina representa otro mecanismo, adems de
los identificados en la respuesta a la hipoxia intermitente (Figura 1B ), por el que la sealizacin de
calcio puede aumentar la actividad de HIF-1 (Figura 2A ).
SSAT1, que comparte 46% de identidad de aminocidos con SSAT2, tambin se une a HIF-1 y
promueve su ubiquitinacin y degradacin (3). Sin embargo, en contraste con SSAT2, que estabiliza
la interaccin de VHL y Elongin C (Figura 1A ) y por lo tanto promueve O 2 ubiquitinacin
dependiente (2), SSAT1 acta mediante la estabilizacin de la interaccin de HIF-1 con RACK1
(Figura 2A ) . As, los paralogs SSAT1 y SSAT2 desempean funciones complementarias en la
promocin de O 2 -independiente y O 2 degradacin dependiente de HIF-1, respectivamente.
La regulacin de la sntesis de HIF-1
El principal mecanismo de la transduccin de seales extracelulares al ncleo es por la unin de
factores de crecimiento, citoquinas, y otros ligandos afines a los receptores de tirosina quinasas y los
receptores acoplados a la protena G en la superficie celular, que conduce a la activacin de la
fosfatidilinositol-3- vas quinasa (PI3K) y MAP quinasa (Figura 2B ). La transduccin de seales a
travs de estas vas estimula la supervivencia celular, el crecimiento y la proliferacin.Una
consecuencia inevitable del crecimiento y proliferacin celular se incrementa O 2 consumo, por lo
que tal vez no sea sorprendente que estas mismas vas de transduccin de seales inducen lo que
puede considerarse con derecho preferente de HIF-1 la actividad, ya que se produce en un O 2 -de
manera independiente (19 , 42, 85, 98).
El tratamiento de clulas MCF-7 de cncer de mama humanas con heregulina, que se une a
heterodmeros compuestos por los miembros de la familia crecimiento epidrmico receptor del factor
de HER2 y HER3 humanos, activa PI3K, que fosforila la quinasa AKT serina-treonina (protena
quinasa B). AKT activada fosforila y activa el objetivo de la rapamicina en mamferos
(mTOR). MTOR activada fosforila dos reguladores clave de la traduccin, p70 S6 quinasa (p70S6K) y
protena eIF-4E vinculante 1 (4E-BP1). Activado p70 S6K fosforila la protena ribosmica S6, mientras que la
fosforilacin de 4E-BP1 bloquea su capacidad para interactuar con e inhibir eIF-4E, un regulador
crtico de la tapa que dependen de mRNA de traduccin (Figura 2B ), y estas acciones de mTOR
aumenta la tasa de traduccin de un subconjunto de mRNAs celulares(25, 28). Heregulina
tratamiento aumenta la sntesis de la protena HIF-1 en clulas MCF-7, y este efecto es bloqueado
por la rapamicina, que es un inhibidor especfico de la actividad de mTOR (42). Como en el caso de
los inhibidores de HSP90 (2A FIGURA ), rapamicina y sus derivados son una clase de
frmacos actualmente en ensayos clnicos como agentes anti-cncer, y sus efectos contra el
cncer estn fuertemente asociados con su inhibicin de HIF-1 (50 , 83).
HIF-1 mediada por las respuestas de adaptacin a la hipoxia

HIF-1 media las respuestas homeostticas sistmicos a la hipoxia celular autnoma, tejido con
restriccin y. Un ejemplo ilustrativo de cada uno de ellos se describe a continuacin.
Eritropoyesis
Los glbulos rojos funcionan para entregar O 2 desde los pulmones a todas las clulas del
cuerpo. Prdida de sangre aguda, ascenso a gran altitud, y neumona cada resultado en una reduccin
de la sangre O 2 contenido. La hipoxia tisular resultante induce HIF-1 actividad en las clulas en
todo el cuerpo, incluyendo clulas especializadas en el rin que producen eritropoyetina (EPO), una
hormona glicoprotena que es secretada a la sangre y se une a su receptor cognado en las clulas
progenitoras eritroides, estimulando as su supervivencia y diferenciacin (29). Anlisis de las
secuencias que regulan la hipoxia inducida por EPOtranscripcin de genes condujo al
descubrimiento de HIF-1 (72). Posteriormente, HIF-1 se ha demostrado para orquestar la
eritropoyesis por coordinadamente la regulacin de la expresin de mltiples genes que codifican
protenas responsables de la absorcin intestinal, el reciclaje de tejidos, y la entrega de hierro a la
mdula sea para su uso en la sntesis de hemoglobina (Figura 3A ), incluyendo la
transferrina (66), receptor de la transferrina (48, 81), ceruloplasmina (53), y la
hepcidina (59). Adems, HIF-1 tambin activa la transcripcin del receptor de EPO (51).
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FIGURA 3.
Las respuestas de adaptacin a la hipoxia
A se muestra la regulacin de la eritropoyesis:. Directos HIF-1 genes diana se indican en azul. Flecha y flecha
bloqueados indican la activacin y represin, respectivamente. B: la regulacin de la angiognesis se
muestra.Directos HIF-1 genes diana estn indicados en azul, mientras que los genes que pueden ser cualquiera de los
objetivos directos o indirectos (secundarios) de HIF-1 se indican en color granate. La flecha / flechas bloqueados
combinacin indican que los genes que codifican la angiopoyetina (ANGPT) 1 y 2 pueden ser activados o reprimidos
por HIF-1 en respuesta a la hipoxia en funcin del tipo de clula. C: la regulacin del metabolismo de la glucosa y la
energa se muestran. Nmeros verdes indican los procesos que son estimulados por HIF-1: 1) COX4-1 al interruptor
de la subunidad COX4-2; 2) la expresin de la glucosa transportadores GLUT1 y GLUT3; 3) expresin de las
enzimas glucolticas; 4) expresin de lactato deshidrogenasa A; y 6) la autofagia mitocondrial. El color rojo indica
numeral proceso que es inhibida por HIF-1: 5) la actividad de piruvato deshidrogenasa. AcCoA, acetil coenzima
A; ETC, cadena de transporte de electrones; TCA, ciclo del cido tricarboxlico.
Erythyropoiesis se altera en HIF1A - / - (homocigotos HIF-1-null) embriones y los defectos

eritropoytica en colonias eritroides HIF-1-deficientes no podan ser corregidos por citoquinas,
tales como factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) o EPO, pero eran mejorado por la
administracin de isonicotinoylhydrazone Fe-salicilaldehdo, un compuesto que puede entregar el
hierro en las clulas de forma independiente de las protenas de transporte de hierro, que era
consistente con niveles reducidos de receptor de transferrina en embriones de HIF-1a-deficiente y
saco vitelino (93). En contraste, la deficiencia de HIF-2 (que, como HIF-1, es O 2 regulada,
dimeriza con HIF-1 y activa la expresin del gen diana) tiene un efecto importante en la produccin
de EPO en ratones adultos (23).
Angiognesis
La eritropoyesis representa una respuesta adaptativa a la hipoxia sistmica. En contraste, la
angiognesis representa una respuesta local del tejido a la disminucin de la oxigenacin. Como las
clulas crecen y proliferan, su consumo de O 2 aumenta y HIF-1 se induce la actividad, ya sea como
resultado de la induccin mediada por preventivo del factor de crecimiento (Figura 2B ) o como un
resultado de la hipoxia tisular (Figura 1A ). HIF-1 entonces activa coordinadamente la
transcripcin de mltiples genes que codifican factores angiognicos de crecimiento y citoquinas
(Figura 3B ), incluyendo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor derivado
del estroma 1 (SDF-1), factor de crecimiento placentario (PlGF), angiopoyetina 1 y 2, y
derivado de plaquetas factor de crecimiento B (5, 8, 18, 32, 76), que se unen a receptores afines
en endotelial vascular y clulas musculares lisas, as como sobre las clulas progenitoras
endoteliales, clulas madre mesenquimales, y otra mdula sea derivada de clulas
angiognicas (Figura 3b ). Adems, HIF-1 regula la expresin de CXCR4 (79), que es el receptor
para SDF-1, y VEGFR1 (22, 55), que se une VEGF y PlGF. Por lo tanto, como se describi
anteriormente para la eritropoyesis, HIF-1 funciona como un regulador maestro para controlar la
angiognesis en mltiples niveles y vascularizacin falla enHIF1A - / - (homocigotos HIF-1-null)
embriones (27, 67), mientras que HIF1A + / -(heterocigticos HIF-1-null) ratones adultos tienen
problemas de vascularizacin despus de la oclusin arterial (5).
Mientras que la expresin inducida por hipoxia de HIF-1 proporciona un mecanismo para asegurar
que cada clula recibe una perfusin adecuada en animales jvenes y sanos, el envejecimiento y la
diabetes afectar la angiognesis (Figura 3B ) mediante la inhibicin de la induccin de HIF-
1 (5, 9, 10, 45). Sorprendentemente, este deterioro de la angiognesis puede ser superada mediante
terapia gnica HIF-1 en el msculo isqumico (5) y el tejido (enrollado45) o por administracin
local de la deferoxamina, un quelante de hierro que inhibe las hidroxilasas de HIF-1, en la
piel isqumica (10 ).
Metabolismo de la glucosa y la energa
Las clulas individuales deben adaptarse a O 2 privacin mediante la reprogramacin de su
metabolismo. Las alteraciones metablicas que son inducidos por la hipoxia son profundas (Figura
3C ). Tal vez la adaptacin ms sutil identificado hasta el momento es un conmutador de subunidad
que se produce en citocromo c oxidasa (COX; complejo IV), en la que la subunidad reguladora
COX4-1 se sustituye por la isoforma COX4-2 como resultado de HIF-1 mediada- activacin
transcripcional de genes que codifican COX4-2 y LON, una proteasa mitocondrial que se requiere
para la degradacin inducida por hipoxia de COX4-1 (20). Este interruptor subunidad sirve para
optimizar la eficiencia con que la COX transfiere electrones a O 2 bajo condiciones de
hipoxia. Sorprendentemente, la levadura de gemacin Saccharomyces cerevisiae tambin cambia
subunidades de la COX en respuesta a la hipoxia (40) pero lo hace por un mecanismo molecular
completamente diferente desde la levadura no tienen un HIF-1 homlogo. La regulacin similar de
actividad de la COX en levaduras y clulas humanas indica que la seleccin de O 2 dependiente de la
regulacin homeosttica de la respiracin mitocondrial es antigua y es probable que ser compartida
por todos los organismos eucariotas (20).
Una alteracin ms drstica es la desviacin de la piruvato lejos de la mitocondria por la activacin
mediada por HIF-1 de la PDK1 deshidrogenasa gen que codifica piruvato (PDH) quinasa
1 (35, 56), que fosforila la subunidad cataltica de PDH, la enzima que convierte el piruvato en acetil
coenzima A (AcCoA) para la entrada en el ciclo tricclicos mitocondrial de cidos (Figura 3C ), lo
que genera la reduccin de los equivalentes que son donados a la cadena de transporte de
electrones. La entrega reducida de sustrato a la mitocondria para oxidativos resultados
hosphorylation en reduccin de la sntesis de ATP, que debe ser compensada por el aumento de la
captacin de glucosa a travs de transportadores de glucosa y aumento de la conversin de la glucosa
a lactato por la actividad de enzimas glicolticas y lactato deshidrogenasa A (3C FIGURA ), todos
los cuales estn codificadas por HIF-1 genes diana(27, 67, 69, 71).
La induccin de la expresin PDK1 inhibir el metabolismo oxidativo de AcCoA derivado de la
glucosa pero no afectar el metabolismo oxidativo de AcCoA derivado de cidos grasos. La
respuesta ms draconianas a la hipoxia persistente es la destruccin activa de las mitocondrias por la
autofagia mitocondrial selectiva (97). Sorprendentemente, los fibroblastos de embrin de ratn
(MEFs) cultivadas a 1% O 2 a reducir su masa mitocondrial por ~ 75% dentro de 48 h a travs de la
autofagia que se inicia por la expresin de HIF-1 dependiente de BNIP3, una protena mitocondrial
que compite con Beclin1 para la unin a Bcl2, liberando as Beclin1 para activar la autofagia (97).
El significado adaptativo de estas respuestas metablicas a la hipoxia fueron revelados por el
hallazgo de que MEFs HIF-1a-deficientes mueren cuando se cultivan bajo condiciones de hipoxia
durante 72 h drsticamente debido al aumento de los niveles de ROS (35, 69). Las clulas pueden ser
rescatados por la sobreexpresin de PDK1 o BNIP3, o por tratamiento con eliminadores de radicales
libres (35, 69). Durante mucho tiempo se ha sabido que ROS mitocondrial aumentos de produccin
bajo condiciones de hiperoxia (87). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la hipoxia
aguda tambin conduce a un aumento de la produccin de ROS mitocondrial, que se requiere para la
inhibicin de la actividad hidroxilasa de HIF-1 (24).La exposicin de los de tipo salvaje (WT)
MEFs a la hipoxia durante 48 h resulta en la reduccin de los niveles de ROS, en contraste
con HIF1A - / - MEFs en el que los niveles de ROS se incrementan notablemente (35, 97).
Las siguientes conclusiones se pueden sacar sobre la adaptacin metablica a la hipoxia. El aumento
de la gluclisis y la disminucin en la respiracin que se producen en respuesta a la hipoxia no
representan un efecto pasivo de sustrato (O 2) la privacin sino que representan una respuesta activa de la clula para
contrarrestar la reduccin de la eficiencia de la respiracin bajo condiciones de hipoxia, que en el ausencia de adaptacin resulta en
la acumulacin de niveles txicos de ROS. Estos estudios indican que un importante papel de HIF-1 es
establecer, en cualquier O 2 concentracin, el equilibrio ptimo entre el metabolismo glucoltico y
oxidativo que maximiza la produccin de ATP sin aumentar los niveles de ROS. Por ltimo, el
anlisis de tejido pulmonar de no hipxica HIF1A + / - ratones, que son heterocigotos para un alelo
de HIF-1 nulo y por lo tanto parte de HIF-1 deficiente, revel una disminucin ~ 50% de la masa
mitocondrial en comparacin con sus compaeros de camada WT (97 ). Este hallazgo notable indica
que HIF-1 regula el metabolismo mitocondrial, incluso en el tejido expuesto a la ms alta PO 2, lo que
indica que HIF-1 realiza esta funcin crtica en todo el rango de PO fisiolgica 2. Por lo tanto HIF-1 mantiene la
homeostasis metablica / redox que es esencial para las clulas de metazoos a vivir con O 2.
HIF-1 mediada por respuestas patolgicas a la hipoxia

Hipoxia continua e hipertensin pulmonar
El nico rgano para recibir 100% del gasto cardiaco es los pulmones, que reciben la sangre que es
bombeada desde el ventrculo derecho. Las funciones de la circulacin arterial pulmonar para cargar
los eritrocitos con O 2. La sangre se devuelve al corazn izquierdo desde el que se bombea a travs
de la circulacin sistmica a todos los tejidos del cuerpo. Las arteriolas en la circulacin sistmica se
dilatan en respuesta a la hipoxia, que es un dispositivo de autorregulacin para mantener la
oxigenacin de tejidos. En contraste, las arteriolas en la circulacin pulmonar se contraen en
respuesta a la hipoxia para desviar la sangre desde el tejido pulmonar que no est
oxigenada. Considerando que la presente es una respuesta adaptativa en el marco de una neumona,
que es de mala adaptacin en el contexto de la enfermedad pulmonar crnica, en la que la hipoxia
alveolar es generalizada. El ventrculo derecho se ve obligado a bombear contra una mayor
resistencia (hipertensin pulmonar), lo que resulta en la hipertrofia ventricular e insuficiencia
cardiaca en ltima instancia. HIF-1 juega un papel clave en esta respuesta mala adaptacin como se
determina en un modelo de ratn en que los animales se mantienen en un ambiente
O 2 concentracin de 10% durante 3 semanas (94).
HIF-1 media varias respuestas patognicas de las clulas de msculo liso de la arteria pulmonar
(PASMCs) a la hipoxia. HIF-1 inhibe la expresin de los canales de potasio dependientes de voltaje
K v 2.1 y K v 1.5 (90) y activa la expresin de la tienda de los canales de calcio operados por TRPC1
y TRPC6 (89). El aumento de [K +] i y [Ca 2+] i desencadenar despolarizacin de PASMCs (74) y
constriccin de los vasos (Figura 4A ). Adems, HIF-1 promueve la expresin de endotelina-1,
tanto en PASMCs y las clulas endoteliales, lo que lleva a la activacin de los receptores de
endotelina en PASMCs, que fomenta an ms K v regulacin a la baja del canal y la
vasoconstriccin (89). HIF-1 tambin induce la expresin del intercambiador de sodio-hidrgeno
NHE1, lo que aumenta el pH intracelular (73). El aumento de [H +] i y [Ca 2 +] i en PASMCs
promover la proliferacin celular. Por ltimo, HIF-1 induce la hipertrofia PASMC travs de
mecanismos que an no se han delineado (74). La combinacin de la hipertrofia PASMC,
constriccin, y la proliferacin hace que la reduccin en el dimetro luminal de las arteriolas
pulmonares que subyace en la hipertensin pulmonar (Figura 4A ).
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FIGURA 4.
Respuestas de mala adaptacin a la hipoxia
A:. Se muestra el papel de HIF-1 en la patognesis de la hipertensin pulmonar inducida en respuesta a la hipoxia
crnica continua B: el papel de HIF-1 en la patognesis de la hipertensin sistmica inducida en respuesta a la
hipoxia intermitente crnica se muestra. EDN1, endotelina 1; K v 1.5, el canal de potasio dependiente de voltaje
1.5;NHE1, el intercambiador de sodio-hidrgeno 1; TRPC1, transitoria receptor potencial de la protena C1.
Los ratones heterocigotos para un alelo knockout en el locus que codifica HIF-1 (94) o HIF-
2(7) son resistentes al desarrollo de la hipertensin pulmonar inducida por hipoxia que se observa
en sus compaeros de camada WT. Notablemente, los individuos con policitemia congnita
Chuvasio, que son homocigotos para una mutacin de sentido errneo triptfano arginina-a-
atresiduo 200 en la BVS que deteriora su capacidad para unirse a HIF-1 hidroxilado (1), han
aumentado la ventilacin basal y el tono vascular pulmonar, y vasoconstrictor pulmonar aumentada
y respuestas cardiorrespiratorias a la hipoxia aguda (77). Este fenotipo es un complemento llamativo
a la vasoconstrictor pulmonar disminuida y respuestas cardiorrespiratorias a la hipoxia crnica que
se observan en HIF1A + / - ratones (36, 94).
Hipoxia intermitente crnica y la hipertensin sistmica
Mientras que la hipoxia continua crnica induce la hipertensin pulmonar, la hipoxia intermitente
crnica (CIH) induce hipertensin sistmica. CIH se produce en individuos con apnea obstructiva
del sueo (OSA), en la que los resultados de oclusin de las vas respiratorias en cese de la
respiracin que conduce a la hipoxemia, que luego se despierta a la persona a respirar. OSA puede
ser un factor que contribuye en el 30% de los pacientes con hipertensin esencial (43). El cuerpo
carotdeo es un rgano pequeo quimiosensorial situada en la bifurcacin de las arterias cartidas
internas y externas que detecta arterial PO 2. CIH induce sealizacin desde el cuerpo carotdeo que
activa el sistema nervioso simptico, lo que lleva a un aumento de la secrecin de catecolaminas, lo
que aumenta el tono arterial, lo que lleva a la hipertensin (43, 61). La exposicin de HIF1A +
/ - ratones y sus compaeros de camada WT a CIH durante 10 das como resultado un notable
incremento en la presin arterial sistlica y diastlica y una elevacin significativa en la
concentracin de norepinefrina en plasma en los ratones WT, mientras que suHIF1A + / - camada no
se ven afectadas (58 ). Sorprendentemente, los cuerpos carotdeos deHIF1A + / - ratones, aunque
estructuralmente e histolgicamente normales, no responden a la hipoxia, a pesar de que responden
normalmente a CO 2 y cianuro (36, 58).
CIH induce la produccin de ROS en roedores (62) y los seres humanos (16) e induce la expresin
de HIF-1 (58). La administracin de los tetrakis scavenger dismutasa de manganeso (1-metil-4-
piridil) pentacloruro de porfirina a bloques de ratones WT CIH-indujo la produccin de
ROS (57), hipertensin (39), y HIF-1 de induccin (58). Sorprendentemente, en HIF1A + / -
ratones, hay una prdida completa de la expresin inducida por CIH-HIF 1 y la produccin de
ROS (58). Estos resultados indican que se requiere la produccin de ROS para la induccin de HIF-
1 y se requiere que la induccin HIF-1 para la produccin de ROS, lo que sugiere un mecanismo
de alimentacin hacia adelante en el que ROS induce HIF-1, que induce ms ROS, lo que lleva a
una mayor HIF-1 expresin (Figura 4B ).
En contraste con la respuesta fisiolgica a la hipoxia continua observado en MEFs descritos
anteriormente, en el que la actividad de HIF-1 mejora los aumentos en los niveles de ROS, la
respuesta patolgica a CIH se caracteriza por un aumento de HIF-1-dependiente en los niveles de
ROS. OSA es una complicacin de la obesidad y, al igual que otras complicaciones de la obesidad,
no ha sido objeto de seleccin evolutiva debido a su origen reciente. Por lo tanto, como en el caso de
la hipertensin pulmonar hipxica, un estmulo no fisiolgica (CIH) provoca una respuesta de mala
adaptacin en el que HIF-1 contribuye a la patognesis de la enfermedad.
Resumen y Perspectiva
Esta opinin ha resumido una pequea muestra del tremendo progreso que se ha hecho
recientemente en la comprensin de la fisiologa molecular de la homeostasis del oxgeno y la forma
en que se dysregulated en varios procesos de enfermedad. Se alienta al lector interesado consultar los
muchos comentarios recientes que tratan sobre otros aspectos importantes de la adaptacin hipxica,
que no estn cubiertos aqu debido a las limitaciones de
espacio (6, 15, 17,21, 33, 52, 54, 65, 75, 78, 82, 86, 99). Porque la vida metazoos en la tierra es
absolutamente dependiente de O 2, no debera ser una sorpresa que el O 2 y su regulacin homeosttica por
HIF-1 desempean papeles esenciales que en trminos generales abarcan los campos de la fisiologa
y la medicina. Se estn realizando ensayos clnicos de frmacos que inhiben la HIF-1 en pacientes
con cncer y de HIF-1 terapia gnica en pacientes con enfermedad arterial perifrica (52, 64).Cuatro
aos despus de la edicin inaugural de Fisiologa, los grandes desafos: para seguir avanzando en
nuestra comprensin de las respuestas de adaptacin que se han desarrollado para mantener la
homeostasis de oxgeno, as como las respuestas de mala adaptacin que resultan de los aspectos
saludables de nuestro estilo de vida, y traducir esa entender en la prevencin y tratamiento de la
enfermedad.
Copyright 2009 la American Physiological Society
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