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Desarrollo y optimizacin de la formulacin de comprimidos de ibuprofeno mediante el

mtodo de compresin directa

El objetivo del estudio es preparar comprimidos de ibuprofeno (200 mg) utilizando la tcnica de
compresin directa que ahora se considera un mtodo rentable y simple de fabricacin.
Se considera como un mtodo apropiado para las sustancias higroscpicas y termolbiles. Con el
fin de obtener el mejor producto optimizado, se desarrollaron nueve formulaciones diferentes. El
diluyente (X1), el desintegrante (X2) y el lubricante (X3) se tomaron como variables
independientes. Se estudiaron como variables de respuesta la variacin de peso (Y1), espesor (Y2),
longitud y anchura (Y3), dureza (Y4), friabilidad (Y5), desintegracin (Y6), disolucin (Y7) y
ensayo farmacutico (Y8). Los resultados de las nueve formulaciones se encontraron dentro de los
lmites aceptables que se ajustan a los dados en los compendios oficiales. Sin embargo, F-6 se
seleccion como un producto optimizado sobre la base de alta disolucin (99,05%) y Ensayo
(100,04%). La variacin de peso entre los comprimidos de F-6 fue menor que mostr la mejor
proporcin de excipientes en la formulacin.
La optimizacin ha demostrado ser una herramienta eficaz en el desarrollo de productos. Esto se
debe a que no existe una relacin clara entre las variables

Biodisponibilidad

Estudio de la biodisponibilidad en magnitud y en velocidad de comprimidos de ibuprofeno

Se estudi la biodisponibilidad en magnitud y en velocidad de ibuprofeno en comprimidos en un


ensayo clnico cruzado en 18 sujetos sanos de ambos sexos. Los participantes recibieron en 2
sesiones distintas una dosis nica de 600 mg de ibuprofeno en Gelofeno 600 mg comprimidos,
Laboratorios Gelos SL, o en la formulacin de referencia, Neobrufen 600 mg comprimidos. Se
determinaron las concentraciones plasmticas de ibuprofeno inmediatamente antes (0 h) y 0,25,
0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 h despus de la administracin del frmaco, y se
calcularon los parmetros farmacocinticos derivados de stas. En todos los sujetos, Gelofeno
600 mg comprimidos produjo concentraciones plasmticas de ibuprofeno por encima del lmite de
cuantificacin entre 15 y 30 min tras su administracin, y en 9 (50%) de ellos en 1 h ya se
alcanzaron las concentraciones mximas. La mediana del tiempo al que se alcanz la
concentracin mxima (tmx) fue de 1,25 h y la concentracin mxima promedio fue de 40,7 mg/l.
Gelofeno 600 mg comprimidos result bioequivalente, tanto en la magnitud como en la
velocidad de su biodisponibilidad comparado con el frmaco de referencia. El preparado present
una buena tolerabilidad y no se observaron acontecimientos adversos relacionados con el frmaco
administrado.

Farmacocintica y farmacodinmica

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Evaluacin farmacocintica y farmacodinmica segn las diferencias de absorcin en tres
formulaciones de ibuprofeno

Este estudio investig las relaciones farmacocinticas y farmacodinmicas para la inhibicin de


COX-2 de acuerdo con tres formulaciones de ibuprofeno en sujetos masculinos sanos.
Se realiz un estudio cruzado de seis secuencias, de tres dosis, aleatorizado, abierto, en 36
voluntarios sanos. Los sujetos recibieron tres formulaciones de ibuprofeno (200 mg): ibuprofeno
arginina, cpsula de ibuprofeno solubilizada e ibuprofeno estndar.
Se observ una diferencia significativa entre las formulaciones de accin rpida y las tabletas
estndar de ibuprofeno para el Tmax y Cmax. La absorcin rpida y una mayor concentracin
mxima se observaron en ibuprofeno arginina y la cpsula solubilizada de ibuprofeno. Adems,
las formulaciones de accin rpida tuvieron una actividad inhibidora ms predominante en COX-
2.

Comparacin de perfiles de disolucin de pellets de ibuprofeno


En este trabajo se utilizan tcnicas dependientes e independientes del modelo para evaluar la
diferencia entre los perfiles disolucin en los que se utiliza ibuprofeno, en forma de grnulos sin
recubrir, como frmaco modelo. Se discute la eleccin de una funcin de regresin, la relevancia
de los parmetros estimados y la influencia de la eleccin de los puntos de disolucin. Se comparan
4 formulaciones distintas, las cuales contienen 20% peso/peso de ibuprofeno. Los resultados
demuestran que la funcin logstica es la mejor, basados en el criterio de informacin Akaike. Las
mejores funciones de regresin dependen ms de la descripcin de la forma, sin conexin directa
con el mecanismo. Cuando se considera la curva completa, el mejor ajuste segn AIC se obtiene
con el Weibull.
Los modelos independientes enfocan la comparacin directa de los datos de disolucin, y no se
basan en la eleccin de las funciones del modelo que a veces puede resultar artificial, su objetivo
es esencialmente traducir las diferencias de perfil o perfil en un solo valor.

Bioquivalencia

Estudio de bioequivalencia del Ibuprofeno 400 mg tabletas


Objetivo. Determinar la biodisponibilidad de dos formulaciones de ibuprofeno 400mg tabletas,
para establecer si el medicamento (genrico) es bioequivalente al de referencia (Motrin 400mg).
Materiales y mtodos. Se dise un estudio abierto, randomizado, cruzado, dos periodos, con siete
das de lavado, con 12 voluntarios sanos de ambos sexos, entre 21 y 48 aos, quienes ingirieron
una tableta del medicamento genrico o de referencia, segn randomizacin, con 200mL de agua.
Luego de ingerir el medicamento se colect 4mL de sangre por voluntario para la cuantificacin
plasmtica de ibuprofeno. Las muestras de plasma se analizaron por cromatografa lquida
acoplada al espectrofotmetro de masas (LC-MS/MS) con ionizacin electrospray in negativo,
aplicando monitoreo de reaccin selectiva.
La bioequivalencia se determin con los parmetros farmacocinticos de rea bajo la curva
AUC(0-t), AUC(0-) y concentracin mxima (Cmax).
Resultados. Segn anlisis estadstico, se encontraron: AUCmultifuente(0-t) = 86,85 (g*h)/ mL,
AUCRef.(0-t)= 81,20 (g*h)/mL, AUCmultifuente(0-) = 88,67 (g*h)/mL, AUCRef.(0-) =
82,83(g*h)/mL, Cmxmultifuente = 17,70 ug/mL, CmxRef. =18,09 g/mL, con rango de 0,93-
1,24 para AUC(0-t), 0,93-1,24 para AUC(0-) y 0,81-1,19 para Cmax.

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Conclusin. Los valores encontrados de ibuprofeno estn dentro de los requisitos de la OMS y la
FDA, para establecer bioequivalencia (0,801,25), demostrndose que el ibuprofeno genrico es
bioequivalente al de referencia en velocidad y cantidad de ibuprofeno absorbido en el organismo.
La incorporacin en el mercado farmacutico de los medicamentos genricos (multifuentes),
presenta un inters econmico relevante, ya que el costo de un tratamiento con estos frmacos
suele ser inferior al tratamiento con otros productos que contienen el mismo principio activo y en
la misma forma farmacutica, pero con denominaciones comerciales diferentes. Con los
multifuentes no es necesario demostrar la eficacia y la relacin beneficio/riesgo del producto,
solamente demostrar que la curva temporal de niveles plasmticos del principio activo, contenido
en el medicamento genrico es equivalente a la curva temporal obtenida con el medicamento
innovador (referencia) , por lo tanto, para sustituir medicamentos innovadores por multifuentes, se
debe contar con evidencia cientfica, basada en estudios de equivalencia teraputica in vivo
(estudios de bioequivalencia) o in vitro (perfiles de disolucin).

Perfiles de disolucin

Estudio de liberacin in vitro de ibuprofeno en grageas: influencia de la dosis y el aparato


de disolucin
Con el objetivo de evaluar el efecto de la dosis y el sistema de disolucin empleado en la liberacin
de ibuprofeno, a partir de medicamentos slidos de liberacin inmediata, se obtuvieron los perfiles
de disolucin del medicamento de referencia Motrin (grageas de 400 y 600 mg) en los Aparatos
2 y 4 USP y a diferentes pHs. Con el Aparato 2 USP (50 rpm) a pH 6.8 nicamente el medicamento
de 400 mg alcanz el 85 % disuelto en 30 min. Se encontraron diferencias significativas en la
eficiencia de disolucin, atribuibles a la dosis y al aparato empleado (p< 0.05). Los resultados
sugieren la necesidad de reconsiderar los criterios de bioexencin para medicamentos que
contienen ibuprofeno.

Debido a que la velocidad de absorcin de ibuprofeno (representada por el Cmax) es de relevancia


clnica, los autores no recomiendan la exencin de los estudios de bioequivalencia en humanos.

Validacin del mtodo de disolucin a pH 1.2 y 4.5 Debido al carcter cido de la molcula, el
ibuprofeno presenta problemas de solubilidad a pH cido (0.058 mg/mL a pH 1.51 y 0.166 mg/mL
a pH 4.7716) razn por la cual la validacin de los mtodos de disolucin a estos valores de pH
no se llev a cabo.

Validacin del mtodo de disolucin a pH 6.8 y 7.2 en base a los lineamientos de la norma oficial
mexicana NOM-177-SSA1-2013.

Con los datos de disolucin a pH 6.8 de los medicamentos en estudio se calcularon los parmetros
modelo-independiente: tiempo medio de disolucin (TMD) y eficiencia de la disolucin (ED).
Adicionalmente, para el anlisis del proceso de liberacin de ibuprofeno bajo los ambientes
hidrodinmicos que generan los Aparatos 2 y 4 USP, los datos de disolucin a pH 6.8 se ajustaron
a los siguientes modelos cinticos: primer-orden, Higuchi, Hixon-Crowell, Weibull y Logstico.
El modelo cintico de mejor ajuste se seleccion considerando el valor ms alto de coeficiente de
determinacin (R2 ajustado) y el valor ms bajo del criterio de informacin de Akaike (AIC).

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Estudio de calidad farmacutica de comprimidos de ibuprofeno 400 mg

Las muestras analizadas se identificaron segn los lotes IB 190, IB 195, IB 196 y se obtuvieron
de distintas farmacias, realizndose cada determinacin por triplicado.

El patrn de referencia estndar se consigui de un Laboratorio de Especialidades medicinales.

Se comprob la linealidad del mtodo espectrocpico, mediante la verificacin del cumplimiento


de la Ley de Beer en un rango de concentraciones de 5.0- 50.0 mg/ ml.

Se comprob la precisin, verificando la repetibilidad sobre la base del resultado de 10


determinaciones, con el 100 % de la concentracin terica.

Para comprobar la exactitud, se emple el mtodo de recuperacin, mediante la preparacin de


muestras con distintos niveles de ibuprofeno que representan el 80, 90, 110 y 120 % de la
concentracin terica del principio activo en el comprimido.

La identificacin y valoracin de los comprimidos de ibuprofeno se desarrollaron por HPLC.

Se evalu el perfil de disolucin de los comprimidos, en las condiciones antes descritas. Se

realizaron muestreos a los 5, 10, 20, 30, 45, 60 minutos. Se determin la cantidad de principio
activo disuelto midiendo la absorbancia de las diluciones correspondientes disueltas en el medio
de disolucin, contra la curva de calibracin de la solucin de referencia a 221 nm y compar
con el perfil de disolucin de los comprimidos de ibuprofeno de un medicamento lder.

Se demuestra que la velocidad de disolucin del principio activo es mayor en los comprimidos
del medicamento lder que en los de ibuprofeno ensayados, para el medio de disolucin utilizado.

Mtodos analticos

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Desarrollo y Validacin del Anlisis Cuantitativo de Ibuprofeno en Comprimidos por
Espectroscopa Infrarroja

Se desarroll y valid un mtodo para cuantificar ibuprofeno en comprimidos a travs de


espectroscopa infrarroja. El mtodo consiste en la extraccin del principio activo por disolucin
en cloroformo y la determinacin del rea de la banda infrarroja del grupo carbonilo que est
centrada en 1721.5 cm1.
Se investig la selectividad, linealidad, lmites de deteccin, precisin y exactitud de la curva de
calibracin, la extraccin de ibuprofeno, el anlisis espectroscpico y el tratamiento de datos, a los
fines de validar el mtodo analtico. Adicionalmente, los resultados estadsticos se contrastaron
con los obtenidos en la cuantificacin de ibuprofeno por espectroscopa UV.
Los valores de recuperacin obtenidos en el anlisis de medicamentos nacionales se encuentran
entre 98 y 100%.

Validacin de un mtodo analtico empleando cromatografa lquida de alta eficiencia para


la determinacin de ibuprofeno en medios biorrelevantes.

Se valid un mtodo por Cromatografa lquida de alta eficiencia (CLAE) para la cuantificacin
de ibuprofeno en medios biorrelevantes y en soluciones amortiguadoras de pH 5,0 y 6,5, con el
fin de determinar la solubilidad aparente en condiciones similares a las encontradas
fisiolgicamente y as, poder compararla con la solubilidad obtenida en ausencia de surfactantes
de origen natural como los fosfolpidos y las sales biliares. Los parmetros de especificidad,
linealidad, precisin, exactitud, y estabilidad fueron establecidos para la validacin.
Adicionalmente se utiliz el mtodo para determinar la solubilidad de IBP en medios FeSSIF y
FaSSIF a 37,0 C y establecer la conveniencia del uso de estos medios en la clasificacin de
frmacos basado en el SCB.

Equipos y condiciones analticas

Se emple un cromatgrafo modular Agilent 1200 con inyector manual con un loop de 20 L,
bomba cuaternaria, detector de arreglo de diodos (DAD) e integrador Agilent Chem Station. Se
utiliz una columna LiChroCART Purospher RP-18 encapada con tamao de partcula de 5 m,
125 mm de longitud y 3 mm de dimetro interno y, un guardacolumna Lichrospher 100 RP-18e.
Las muestras se eluyeron con una mezcla de 50% de acetonitrilo y 50% de agua de calidad CLAE
ajustada a pH 3,0 con H3PO4 al 85% a un flujo de 1 mL min-1 y una temperatura de 35,0 C.14 La
cuantificacin se estableci a una longitud de onda de 264 nm. Para la determinacin de la
solubilidad de IBP en FeSSIF y FaSSIF a 37,0 C se emple un agitador mecnico Wrist Action
Burrel modelo 75, un bao de calentamiento Julabo SW 23 con agitacin y un potencimetro Orion
2-Star Thermo Scientific. Las muestras fueron filtradas antes de inyectarse en el cromatgrafo a
travs de filtros HV Millex de 0,45 m.

Se adicion IBP a viales que contenan 5 mL del medio, las muestras fueron sometidas a agitacin
mecnica durante 1 h y posteriormente ubicadas en el bao termostatizado a 37,0 C durante 48 h,
manteniendo una agitacin de 100 rpm. Cada muestra se filtr y recogi en un vial mbar de 5
mL, de donde se tom una alcuota a la que le fue adicionado 300 L de HCl 1,0 M y un volumen
de solucin de estndar interno de Ketoprofeno para llevar a una concentracin final de 8 g mL-

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, completando a volumen con diluente. Las jeringas, los filtros y los viales en donde se
recolectaron las muestras fueron calentados previamente a la temperatura de estudio, con el fin de
evitar la precipitacin del frmaco. Posteriormente las muestras fueron inyectadas en el
cromatgrafo lquido. Se hicieron como mnimo 3 rplicas.

Farmacovigilancia
Farmacovigilancia Ibuprofeno o dexibuprofeno: riesgo cardiovascular de dosis altas.

Ibuprofeno es un AINE autorizado para el tratamiento de procesos dolorosos de intensidad leve y


moderada, tratamiento de la fiebre y el tratamiento sintomtico de procesos reumticos e
inflamatorios. Acta mediante la inhibicin no selectiva de la ciclooxigenasa (COX), reduciendo
la sntesis de prostaglandinas. Dexibuprofeno es el enantimero activo de ibuprofeno y sus usos
son equiparables, aunque ambos no son equipotentes.
El Comit para la Evaluacin de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha finalizado la
revisin acerca del riesgo cardiovascular asociado a la administracin por va sistmica de
ibuprofeno.
El PRAC ha evaluado la potencial interaccin entre ibuprofeno/dexibuprofeno y cido
acetilsaliclico cuando este ltimo se administra a dosis bajas en prevencin cardiovascular.
Las conclusiones son las siguientes:
Los datos procedentes de ensayos clnicos, estudios observacionales y metaanlisis confirman
que la administracin de dosis altas de ibuprofeno (iguales o mayores a 2.400 mg/da) se asocian
con un mayor riesgo de trombosis arterial, siendo este riesgo equiparable al de los inhibidores de
la COX-2 a dosis estndar.
La informacin disponible no sugiere que dosis de ibuprofeno de hasta 1.200 mg/da, que son las
generalmente utilizadas en su uso como analgsico/antiinflamatorio ocasional o antitrmico, se
asocien a un incremento de riesgo cardiovascular.
Respecto a la potencial interaccin con el cido acetil saliclico, los estudios farmacodinmicos
indican que ibuprofeno disminuye el efecto antiplaquetario del cido acetilsaliclico. Aunque los
datos epidemiolgicos disponibles hasta la fecha no sugieren que tal interaccin resulte
clnicamente significativa, no puede excluirse la posibilidad de que el efecto cardioprotector del
cido acetilsaliclico se reduzca con la administracin regular y continua de ibuprofeno.

Todas las conclusiones anteriores son igualmente aplicables a dexibuprofeno, teniendo en cuenta
que no son equipotentes y 2.400 mg de ibuprofeno equivalen a 1.200 mg de dexibuprofeno.

Estudios clnicos

Estudio comparativo del efecto antipiretico de acetaminofen vs ibuprofeno en nios.

Se comparo la eficacia de ibuprofeno y acetaminofen en nios con fiebre, para esto se realizo un
ensayo clinico controlado, aleatorizado, doble ciego.
Se emplearon pacientes pediatricios febriles de 4 meses a 10 aos de edad, a cada nios de manera
aleatoria fue asignado para recibir una sola dosisi de acetaminofen 15 mg/kg, ibuprofeno 10 mg/kg
placebo 5 mg/kg.
Se incluyeron 194 pacentes a 64 se les administro acetaminofen, a 66 ibuprofeno y a 66 placebo.
Se les midio la tenperatura a los 10, 20, 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas. Se logro dosminuir la
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temperatura por debajo de los 38 C en 55 pacientes tratados con acetaminofen, en 56 con
ibuprofeno y 32 que recibieron placebo.
Posteriormente se realizo una comparacion entre acetaminofen-ibuprofeno teniendo una X2=0.14
y p=0.70, acetaminofen-placebo X2=20.43 y p=0.000006, e ibuprofeno.placebo X2=18.16 y
p=0.00004. Por lo tanto se determino que no hay diferencias significativas entre el acetaminofen
e ibuprofeno, sin embrago la eficacia antipiretca del ibuprofeno y acetaminofe en comparacin con
el placebo es mayor.

Eficacia y seguridad del ibuprofeno y del paracetamol en nios y adultos: metaablisis y


revisin cualitativa.
En los estudios incluidos, la dosis unitaria de ibuprofeno oscil entre 200 y 600 mg. Varios
estudios utilizaron al menos una dosis o ms de 600 mg para la reduccin del dolor y la
temperatura en adultos. Las dosis de ibuprofeno en nios dependan sobre todo del peso; y
oscilaban entre 5 y 20 mg/kg (algunos estudios administraban dosis fijas). Las dosis de
paracetamol oscilaban entre 500 y 1300 mg por dosis en adultos y entre 10 y 40 mg/kg en nios.
Para la reduccin del dolor en adultos, los participantes haban sufrido una variedad de
procedimientos quirrgicos o tenan dolor menstrual, articular, cefalea, dolor de garganta, dolor
oncolgico o dolor inducido experimentalmente. El tratamiento antipirtico en adultos se utiliz
sobre todo para disminuir la fiebre y cefalea producida por interfern en participantes con
esclerosis mltiple; tambin se utiliz en participantes con ataque isqumico agudo y malaria.
Otras patologas en nios incluan traumatismos musculoesquelticos, dolor por vacunacin y
malestar por fiebre. La mayora de los estudios consideraban nios a los menores de 18 aos y
adultos a los mayores de 18 aos. El dolor, la fiebre y los efectos adversos se definieron de
acuerdo con los autores de los estudios individuales.
El ibuprofeno fue similar o ms eficaz que el paracetamol para el tratamiento del dolor y la
fiebre en adultos y nios y fue igualmente seguro.

Comparacin del efecto antipirtico del ibuprofeno, metamizol, nimesulide y paracetamol


en nios
Se dise una investigacin de carcter prospectivo, longitudinal, doble ciego y comparativa, en
119 nios: 67 (56.3%) del sexo masculino y 52 del femenino (43.7%). Todos fueron atendidos en
el Servicio de Urgencias del hospital entre junio y diciembre de 2007.
En un estudio multicntrico doble ciego en el que se estudi la efectividad antipirtica del
metamizol, paracetamol e ibuprofeno, en nios con fiebre por causas diversas, se reporta que
despus de 4 a 6 horas de haber sido administrados estos antipirticos, el metamizol mostr ser
ms efectivo para normalizar la temperatura de los nios y tiene la ventaja de mantener la
temperatura normal por mayor tiempo; seala tambin que los tres medicamentos tuvieron una
buena y similar tolerabilidad

REFERENCIAS

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development and optimization of Ibuprofen tablets by direct compression method. Pak. J.
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