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Juanita Berbeo Pachn 1, Carlos Arturo Caicedo Macias 1, Juan Esteban Cepeda
Santamara1, Nicols Esteban Duque Acosta 1, Daniel Felipe Luna Cardenas 1
1.
Universidad Nacional de Colombia, Bogot D.C Colombia, Departamento de farmacia
HIPTESIS
Los Sistemas TerapeuticosTransdermicos son una tecnologia farmaceutica que permiten la
inclusin en su formulacin de diversos frmacos, los cuales por sus caractersticas
lipoflicas y su gran tamao no pueden adicionarse en otras formas farmacuticas, por esta
razn se ha convertido en una estrategia de gran utilidad para mejorar las parmetros
farmacocinticos de diferentes medicamentos y a la vez evitar inconvenientes que pueden
presentarse en otras formas farmacuticas como es el efecto del primer paso.
INTRODUCCIN
La administracin de medicamentos a travs de la piel mediante emplastos, ungentos y
linimentos se conoce desde la Grecia antigua, y fue Galeno quien desarroll las
formulaciones de crema fra (agua, cera de abejas, aceite de oliva) como vehculo para
tratamientos tpicos1.
Hacia fines del siglo XIX surgi la idea de la impenetrabilidad de la piel, a partir de
observaciones de algunos medicamentos que presentan alta toxicidad por va oral y
adems eran inefectivos si se los aplicaba sobre la piel. Se abandonaron entonces los
intentos de teraputica a travs de la piel, excepto la aplicacin de mercurio para tratar la
sfilis. Esta teora demor hasta el siglo XX, la concepcin de la piel como un portal de
penetracin de frmacos. Ms tarde Monash demostr que era la capa crnea la principal
barrera para la penetracin de productos activos y el dermatlogo ingls Vicker describi la
capacidad de reservorio del estrato crneo lo cual es un ejemplo de liberacin controlada1
A finales de 1970 aparecen los primeros sistemas teraputicos transdrmicos como
sistemas de soportes de principios activos de accin sistmica con liberacin programada,
constante y sostenida del frmaco, con la finalidad de suministrar el medicamento a la
velocidad necesaria para conseguir y mantener una concentracin plasmtica constante.
Usando la permeabilidad selectiva de la piel como una funcin fisiolgica principal2.
Con los STT, se abren las puertas a un gran desafo: vencer los obstculos que impone la
piel, que se comporta como una membrana selectivamente permeable. Estos sistemas
constituyen una alternativa a las vas tradicionales (oral, parenteral, subcutnea,
intramuscular) de administracin de principios activos y medicamentos, para lograr los
efectos deseados en necesario conocer las propiedades biolgicas de la piel y las
propiedades fisicoqumicas del principio activo o extracto vegetal3
En cualquier superficie cutnea se cumple la ley de Fick que establece que el flujo es
inversamente proporcional al espesor, lo cual sugiere que al momento de emplear este tipo
de terapia farmacolgica se deba elegir zonas de la piel donde el estrato crneo sea muy
delgado. La capacidad que tienen las molculas de difundirse a travs de las membranas
biolgicas est estrechamente relacionado con el peso y tamao de la molcula, el grado de
ionizacin, solubilidad y el equilibrio entre la liposolubilidad e hidrosolubilidad. Se ha definido
el xito de los STT en base a la capacidad de las sustancias, que los componen, para
difundirse y lograr el efecto teraputico adecuado2. Para determinar el flujo del STT, se
utiliza el coeficiente de permeabilidad (ecuacin 1)
Donde
D: Difusividad del producto activo en la membrana (piel)
K: Coeficiente de reparto (STT/piel)
h: Grosor de la membrana (piel)
A: Superficie del parche
C: Concentraciones en el dador y receptor (SST y piel)6
Es as como la absorcin percutnea se define como la transferencia del principio activo,
desde el STT que lo contiene y est en contacto con la superficie de la piel hasta llegar a la
microcirculacin a travs del estrato crneo y as pasar a la circulacin sistmica para
generar el efecto teraputico. Esto depende de dos factores o caractersticas determinantes
para el proceso como son: la influencia del gradiente de concentracin y la capacidad del
activo para difundirse por las diferentes capas de la piel junto con la estructura molecular y
el orden en el que se dispone el medio de difusin7.
= y que = , por lo que =
Sistemas de Transporte Transdrmicos Activos: Los STT activos requieren de una fuerza
fsica para promover el paso de las sustancias a travs de la piel. Los Sistemas de
Transporte Transdrmicos Activos se dividen en:
Iontoforesis
Electroporacin
Fonoforesis
Microagujas12
Iontoforesis
La difusin se da mediante corriente galvnica (unidireccional), es una herramienta
teraputica de extensa utilidad, no invasiva, segura, con mnimos efectos adversos. Se usan
molculas inicas y a la vez solubles en agua. Las molculas son empujadas al tejido por
la accin de la repulsin de los polos de igual signo, es decir: el polo negativo repulsa a los
iones negativos del medicamento. Lo mismo ocurre con el polo positivo. Se destaca que
actualmente, se siguen desarrollando numerosas estrategias para expandir el nmero de
frmacos para ionizar con mltiples fines. En la Iontoforesis, el movimiento que una
molcula necesita para atravesar la piel, se atribuye a tres componentes:
Difusin pasiva.
Electromigracin.
Electrosmosis13,14.
De acuerdo a la Ley de Faraday, el transporte del activo depende de la totalidad de la
corriente aplicada. Por lo tanto, en principio se podra aumentar la difusin de sustancias,
aumentando la magnitud de la corriente aplicada. Algunos estudios no estn de acuerdo;
reportan que aunque se apliquen corrientes mayores, hay una densidad de corriente
limitante, por encima de la cual no se ven mayores aumentos en el transporte o
electromigracin. Los efectos secundarios en general son bien tolerados y son transitorios,
a saber, sensacin de hormigueo, calor, prurito, eritema e irritacin. Es importante destacar
que corrientes mayores pueden provocar dolor y disconfort. Las aplicaciones teraputicas
son mltiples: anestsicos locales, frmacos antiinflamatorios y se encuentran en ensayo
insulina, factor liberador de la hormona del crecimiento, hormona liberadora de la hormona
luteinizante, leuprorelina, vasopresina, protenas y pptidos,frmacos oncolgicos, entre
otros13,14.
Electroporacin
Son microimpulsos electromagnticos de corrientes elctricas de alto voltaje y pulsos cortos
controlados y regulables, que producen electropermeabilidad, alterando el potencial de
membrana de la clula dilatando vas ya existentes, formando poros en las membranas y
poros acuosos, (Acuaporinas), a travs de las membranas lipdicas celulares. La clula
recupera su integridad cuando se normaliza el potencial de membrana (mecanismo on-off),
pero hay modificaciones metablicas y estructurales. La matriz lipdica del estrato crneo
retorna lentamente al estado de permeabilidad normal aumentando la prdida
transepidrmica de agua y se produce un reordenamiento estructural de la matriz celular,
aumenta el contenido acuoso del estrato crneo y hay perturbacin del orden estructural de
los lpidos interlamelares e intralamelares. Con la electroporacin se logra una penetracin
transdrmica de cualquier principio activo tanto inico como no inico, siendo una ventaja
en comparacin con la lontoforesis, o de molculas hidrosolubles y liposolubles, incluso de
tamao no pequeo. Se utiliza para su aplicacin un complejo liposomado; la capacidad de
absorcin de los principios activos aumenta considerablemente. Esta tcnica presenta un
porcentaje considerable de muerte celular15,16.
Fonoforesis
Ultrasonido aplicado de forma tpica para potenciar la penetracin en la piel de los
principios activos. Pueden ser molculas de gran tamao como las de insulina, interfern
gama, eritropoyetina, etc. Los pulsos de onda ultrasnicas producen burbujas cavitarias en
las capas lipdicas permeabilizando temporalmente la piel, abriendo canales a travs de las
clulas cutneas. Cuando cesa la accin de los pulsos de ultrasonido, los lpidos se
reordenan rpidamente y la piel recobra su semipermeabilidad12.
Microagujas
Las agujas microscpicas crean microporos en el estrato crneo de la piel, permitiendo el
pasaje de molculas, no generando dolor ni sangrado. Su fabricacin est realizada con
cristales de silicona, titanio y polmeros especiales biocompatibles y biodegradables
utilizando la tecnologa de microfabricacin. Los microporos disminuyen la resistencia del
estrato crneo a la difusin. Las microagujas penetran el estrato crneo depositando el
principio activo en la epidermis o en la dermis. Desde all el principio activo puede difundir
rpidamente distribuyendose en la piel o hacia los capilares drmicos y su posterior
distribucin sistmica17,18.
Nuevos Sistemas Teraputicos Transdrmicos o Mejoradores de la difusin:
Investigaciones recientes, han podido identificar Nuevos Sistemas de Transporte
Transdrmicos mediante el uso de Potenciadores de la Penetracin Qumica. Esta es una
novedad en el rea de investigacin y teraputica y la inclusin de stos sistemas qumicos,
aumentan la penetracin transcutnea de los principios activos, la estabilidad y performance
del STT. Estos promotores de la permeacin son sustancias qumicas, que son capaces de
disminuir la resistencia difusional que ofrece la piel y tienen las siguientes propiedades: son
seguros, no txicos, farmacolgicamente inertes, no alergnicos y de rpida dispersin, lo
que permite la recuperacin de la funcin barrera de la piel18.
Algunos Mejoradores de la Difusin, son compuestos muy antiguos a los cuales
actualmente se le ha descubierto sta facilitacin transitoria de la permeacin cutnea.
Existen numerosos grupos qumicos entre los cuales se incluyen, solventes orgnicos,
cidos grasos y alcoholes, detergentes, surfactantes y mejoradores qumicos propiamente
dichos. Ejemplos de mejoradores qumicos son: etanol, eter gliceril monoetil,
monoglicridos, isopropilmiristato, lauril alcohol, terpenol, mentol, dimetilsulfoxido,
polisorbatos, cidos grasos (Ac. Oleico y Ac. Linoleico)12.
a. cidos Grasos. Tanto los cidos grasos saturados como los insaturados tienen la
propiedad de ser mejoradores de la penetracin transcutnea, cuyo mecanismo es
alterar la barrera del estrato crneo, permitiendo migrar principios activos en forma
tpica. El uso de los diferentes cidos grasos se debe a que no son txicos y son
considerados seguros para su aplicacin; aunque a veces pueden producir cierto
grado de irritacin e inflamacin, dependiendo del vehculo (ej.: propenilglicol)19.
PARCHES ADHESIVOS
Estructura: Un parche transdrmico es un sistema multicapa, consistente en tres partes
fundamentales: adhesivo, principio activo, potenciadores2 (imagen 1).
2. DISTRIBUCIN
Donde:
A: rea del parche
Ke: Constante de eliminacin.
Vd: Volumen de distribucin21
3. METABOLISMO
4. ELIMINACIN
-
ALGUNOS FRMACOS QUE SE ADMINISTRAN POR SISTEMAS TERAPUTICOS
TRANSDRMICOS.
CASOS CLNICOS
1. Administracin transdrmica de fentanilo en pacientes oncolgicos con dolor
crnico
Este forma de administracin sera una buena alternativa para pacientes que presentan
problemas de deglucin o pacientes ambulatorios que se les dificulta seguir el rgimen de
dosificacin, ya se porque se les olvida o porque sufren de enfermedades que imposibilitan
su ingestin. Todo esto se ve en gran parte solucionado con la administracin
transdrmica de un analgesico opiode como lo es el fentanilo (A Navarro Ruiz) Este es un
analgesico muy potente inclusive mas potente que la morfina, lo que representa una ventaja
y a la vez una desventaja, porque se elimina ms rpida y eficazmente el dolor en el
paciente, pero podra desencadenar efectos adversos severos, lo que complira evaluar el
riesgo/efectividad del frmaco. El uso de este parche en el tratamiento del dolor en
pacientes con cncer es de utilidad, ya que:
Se evita el efecto del primer paso que sufrira el fentanilo en administracin oral
Aumentara la adherencia al tratamiento en pacientes ambulatorios especialmente.
Fcil administracin.
Se asegura que la concentracin del opioide en circulacin sistmica siempre est
dentro de la ventana teraputica, lo cual no siempre ocurre, porque hay variaciones
interindividuales en la absorcin por el tejido en el cual es puesto el parche, tambin
hay posibilidad de que el paciente tenga falla renal o heptica lo cual determinara
un cambio en la eliminacin del frmaco, aumentando la concentracin plasmtica
del frmaco, lo que podra llevar a concentraciones txicas en el paciente, lo que
implica un cambio en la dosis.
CONCLUSIONES
Para la determinacin de la farmacocintica de la va transdrmica en clnica se realiza
midiendo los parmetros farmacocinticos como Cpmaxss, Cpminss, AUC y tmax para poder
proponer un modelo que permita predecir el comportamiento del frmaco posterior a la
absorcin por esta va25.
BIBLIOGRAFA
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barrier function, Pharm. Sci. Technol, 3, 318, (2000).
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24. S.N Ciotti y N Weiner. Follicular Liposomal Delivery Systems. Journal of Liposome
Research 12.1-2: 143148 (2002)
25. J.H. Kim, T.H. Kim, H.J. Par, Y.J. Cho, J.H. Kang, K.H. Song, T.S. Koo,K.W. Seo;
The pharmacokinetics of the 2-adrenoceptor agonist, tulobuterol, in Beagle dogs
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(2016) 9092