Texto Base Unidade EB8 Sinalizacao Celular

EIXO BIOLGICO
Unidade 8
Sinalizao celular
Autora: Ellen Synthia Fernandes de Oliveira
I. Introduo
II. Princpios bsicos das vias de sinalizao celular
III. Ligantes, receptores e tipos de comunicao entre as clulas
IV. Sinapse e neurotransmissores
V. Amplificao de sinal
VI. Mecanismos de regulao celular e os componentes das vias de
transduo de sinal
VII. Papel do clcio na sinalizao
VIII. Alteraes provocadas por drogas e por variao dos processos
regulatrios
IX. Consideraes finais
X. Referncias
#M3U8 I. Introduo
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oderamos iniciar esta unidade nos perguntando por que conhecer as vias de
sinalizao celular?
As vias de sinais so importantes para diversos processos celulares bsicos, tais como:
crescimento, proliferao e diviso celular. Estes processos so regulados por uma ampla
gama de substncias, que podem agir intra ou extracelularmente, atuando em receptores.
As clulas de um organismo pluricelular respondem a um conjunto especfico de
sinais extracelulares produzidos por outras clulas. Estes sinais atuam em vrias combina-
es regulando o comportamento celular. A sinalizao celular requer, alm das molculas
sinalizadoras extracelulares, um conjunto complementar de protenas receptoras em cada
clula, permitindo a ela responder de forma caracterstica a um determinado sinal extra ou
intracelular.
Agora, estamos prontos para estabelecer nossos objetivos de estudo dessa unidade:
oferecer uma viso bsica, mas ampla, da sinalizao celular; os sistemas de sinalizao e
integrao entre as vias de comunicao celular; a amplificao do sinal; mecanismos de
regulao celular; o papel do clcio e as alteraes provocadas por drogas e por variao
dos processos regulatrios na sinalizao.
#M3U8 II. Princpios bsicos das vias de

sinalizao celular
Antes de continuar a leitura deste texto, vamos juntos fazer um pequeno exerccio:
tente definir sinal. Pense. Escreva as idias que lhe vem cabea. Para ajudar um pouco o
seu raciocnio, observe na foto a seguir uma rede urbana de energia eltrica.
312 Mdulo III Processos de manuteno da vida

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Agora imagine um bairro da sua cidade. Descreva a rua que voc mora. No esquea
de colocar os postes com toda rede de fios de ligao por onde passa a eletricidade. Agora
imagine a sua casa e na parede um interruptor que liga e desliga a lmpada. Pronto. Vamos
imaginar que esses postes sero as clulas, e a fiao, os caminhos por onde vai percorrer
a energia, ou seja, propagar os sinais. E os interruptores, os receptores celulares. Veja o
esquema da (Figura 1):
Rede eltrica Rede celular
Comunicao por fios Comunicao por molculas
Transmisso de sinais
Interruptores Respostas Receptores celulares
Energia eltrica Funes celulares
Figura 1: comparao de uma rede urbana de energia eltrica e uma rede de sinalizao celular.
Portanto, podemos concluir que ocorre a comunicao celular. As clulas se comuni-

cam basicamente por:
contato direto, exemplo: sinapse eltrica;

junes comunicantes do tipo GAP;
comunicao por sinais qumicos.
Antes de prosseguir, vamos recordar da membrana plasmtica, nesse ponto im-

portante que voc retorne a unidade 5 do mdulo 1 e unidade 3 do mdulo 2. Relembran-
do: no caso especfico de organismos vertebrados multicelulares, as clulas desenvolve-
ram vrias estruturas diferenciadas na membrana plasmtica, que permitem estabelecer
a unio e a comunicao celular de um mesmo tecido. Sua funo est ligada ao controle
Consrcio Setentrional de Ensino a Distncia 313

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M3U8 Sinalizao Celular
do transporte de molculas e ons entre o meio extra e intracelular. Esses mecanismos de

transporte envolvem a participao de receptores especficos ao qual o material a ser trans-
portado se liga, o que requer gasto de energia.
Vale ressaltar que a membrana plasmtica exerce as funes de sinalizao celular e

reconhecimento celular. Estas funes so de suma importncia para prosseguirmos nosso
estudo. Aproveite, ento, para responder algumas questes:
Atividade complementar 1
1) Esquematize a estrutura da membrana plasmtica.

2) Qual a importncia das protenas inseridas na membrana plasmtica?
3) As junes celulares especializadas ocorrem em vrios pontos de contato clula-
clula e clula-citosol em todos os tecidos. Qual a funo das junes comunicantes
como especializao da membrana plasmtica?
A interdependncia entre os diferentes tipos celulares deve-se necessidade da ati-

vidade de cada tipo celular e aos requerimentos gerais do organismo, que deve ser con-
siderado como uma unidade que funciona de modo integrado e no apenas como uma
somatria de clulas individuais. Assim, em um organismo multicelular, cada clula de-
pende de outras e, por sua vez, cada uma influencia as outras. Estas inter-relaes celulares
so produzidas tanto durante o desenvolvimento embrionrio como na vida ps-natal.
Poderamos perguntar ento: qual seria o primeiro passo de uma teia de reaes
para desencadear o processo de sinalizao? A interao entre a substncia sinalizadora e
o receptor a primeira de uma cadeia de reaes consecutivas que se propaga pelo interior
da clula, cuja resposta ser considerada como o ltimo episdio da srie. Agora que tal
acender a lmpada. Pode estar escuro. A luz ir lhe ajudar a enxergar melhor. Lembre-se
que para desencadear todo o processo de chegada da luz em sua casa necessria uma
cadeia de transmisso de sinais (no caso de energia) at a resposta final luz. Tente agora
imaginar como seria todo esse processo na clula. Para facilitar, observe a figura 2:
Sinal Receptor Resposta celular
Figura 2: esquema simplificado da via de sinalizao celular.
A seguir estudaremos as diferentes vias de propagao de sinais, as quais depen-

dem:
dos tipos celulares;
das molculas sinalizadoras;
dos receptores participantes.
As molculas sinalizadoras sero abordadas em dois grupos de acordo com a locali-

zao dos receptores e da forma como esses interagem:
1) as que penetram nas clulas e se combinam com os receptores intracelulares;
2) as que exercem a sua ao na superfcie da clula, fixando-se a receptores de

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membrana. Vamos conhecer o papel dessas molculas sinalizadoras e as alteraes provo-

cadas por drogas e pela variao dos processos regulatrios.
Antes de continuar, vamos combinar o seguinte: denominaremos as molculas sinali-
zadoras de ligantes e de receptores os locais especficos aos quais esses ligantes se ligam.
Ligante qualquer molcula que se liga a um stio especfico em uma protena ou

outra molcula. (Do latim ligare, ligar).
Receptor uma protena ou uma lipoprotena na superfcie ou no interior da clula
qual se liga, de forma especfica, molcula sinalizadora (ligante)
Ligante
Receptor
Para se caracterizar como receptor, uma molcula deve ser capaz de reconhecer es-
pecificamente outra molcula (ligante) e de desencadear uma reposta celular, quando uni-
da com o respectivo ligante. A clula que recebe o ligante denominada clula-alvo, sendo
a clula sinalizadora aquela que emite o sinal e/ou secreta os ligantes. Portanto, o ligante
atua sobre a clula-alvo atravs de um receptor.
#M3U8 III. Ligantes, receptores e tipos de

comunicao entre as clulas
Diferentes tipos de sinais qumicos transmitem a informao entre as clulas de

organismos multicelulares. Embora todos estes sinais ajam como ligantes que se ligam
a receptores expressos por suas clulas alvo, h uma variao considervel na estrutura
e na funo dos diferentes tipos de molculas que servem como transmissoras de sinal.
Estruturalmente, as molculas sinalizadoras usadas por plantas e animais variam em com-
plexidade de gasses simples a protenas. Algumas destas molculas so capazes de carrear
sinais por longas distncias, enquanto outras agem localmente levando informaes entre
clulas vizinhas.
Quatro tipos de substncias so usualmente utilizados como ligantes (molculas si-

nalizadoras):
aminas: epinefrina ou adrenalina;
peptdeos: angiotensina II, insulina, hormnio da paratireide;
esterides: aldosterona, estrgeno, cido retinico;
pequenas molculas: aminocidos, nucleotdeos, ons, etc.

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Alm disso, os ligantes diferem na sua modalidade de ao em suas clulas-alvo.

Alguns podem cruzar a membrana e se ligar aos receptores intracelulares no citoplasma
ou no ncleo, visto que a maioria das ligaes aos receptores so expressas na superfcie
da clula alvo (receptores de membrana).
Todas as molculas sinalizadoras (ligantes) solveis em gua (incluindo neurotrans-
missores, hormnios e fatores de crescimento), assim como algumas solveis em lipdios,
ligam-se a receptores especficos na superfcie das clulas que elas influenciam. Esses re-
ceptores de membrana atuam como transdutores de sinal: se ligam ao ligante e transfor-
mam este evento extracelular em um ou mais sinais intracelulares que alteram o compor-
tamento da clula-alvo. Os receptores
so peas fundamentais em diversos
processos que se queira executar, eles
so protenas em sua maioria.
A maioria dos receptores pro-
ticos de superfcie celular ou de
membrana (receptores extracelulares)
pertence a uma das trs classes (recep-
tores dos canais inicos, receptores
associados protena G e os recep-
tores associados a enzimas). Vamos
saber um pouco mais sobre os tipos
de comunicao celular, que podem
resultar da interao direta de uma
clula com seu vizinho ou da ao de
molculas secretadas (Figura 3). Sinali-
Figura 3: contato direto clula-clula. Sinalizao do zao por interaes diretas da clu-
tipo contato-dependente. Protenas ligadas mem- la tem um papel crtico em regular o
brana plasmtica de uma clula podem interagir com comportamento das clulas nos teci-
receptores de uma clula adjacente. dos animais.
Curiosidade
Os feromnios, assim como os hormnios, so mensageiros qumicos.

Mas, em vez de transportar informao dentro de um indivduo, eles
transportam as informaes entre indivduos de mesma espcie.
Estas substncias permitem o reconhecimento mtuo e sexual dos
indivduos. Os feromnios excretados so capazes de provocar Saiba mais
reaes especficas de tipo fisiolgico e/ou comportamental em
outros membros que estejam num determinado raio do espao fsico A sinapse
ocupado pelo excretor. Existem vrios tipos de feromnios, como os nervosa ocorre
feromnios sexuais, de agregao, de alarme, entre outros. onde o terminal
axnico de um
neurnio (clula
sinalizadora) se
encontra muito
Como j vimos (Mdulo I Unidade 5), a membrana plasmtica delimita e separa o prximo do outro
meio intracelular do meio extracelular, mantendo sua integridade e controlando seletiva- neurnio de uma
mente o transporte de molculas e de ons necessrios para a manuteno da vida. Por exem- clula muscular,
ou de uma
plo, algumas protenas da membrana funcionam no somente como molculas de adeso clula secretora
celular, mas tambm como sinalizadoras de molculas que regulam a proliferao e a sobre- (que funcionam
como clulas-
vivncia da clula em resposta aos contatos da clula-clula e da clula-citosol (Figura 4). alvo). Nesse
caso, o ligante
chamado de
neurotrans-
missor.

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Figura 4: etapas da sinalizao celular.
Alm do mais, as clulas expressam uma variedade de receptores de superfcie celu-

lar que interagem com ligantes na superfcie de clulas vizinhas. A sinalizao atravs de
interaes clula-clula exerce o papel crtico de regular muitas interaes entre diferentes
tipos de clulas ocorridas durante o desenvolvimento embrionrio, bem como de fazer a
manuteno de tecidos no adulto. As variedades mltiplas de sinalizao por molculas
secretadas so divididas freqentemente em trs categorias gerais, baseadas na distn-
cia em que os sinais so transmitidos. Portanto, simplificadamente, a comunicao celular
pode se dar de trs formas (Figura 5):
1) Quando a clula sinalizadora e a clula-alvo esto distantes entre si, o ligante
penetra na corrente sangunea e alcana a clula-alvo. A comunicao desse tipo denomi-
nada de endcrina (do grego ndon, dentro e krnein, separar) as molculas sinalizadoras
(hormnios) so secretadas por clulas especializadas das glndulas endcrinas (ver uni-
dade 10) e so carreadas pela circulao agindo em clulas alvos e/ou em locais distantes
do corpo (Figura 5A). Um exemplo clssico o hormnio estrognio, produzido pelo ov-
rio, que estimula o desenvolvimento e a manuteno do sistema reprodutivo feminino e
responsvel pelas caractersticas secundrias do sexo. Nos animais, mais de 50 hormnios
diferentes so produzidos pelas glndulas endcrinas, incluindo a pituitria, a tireide,
a paratireide, o pncreas, as glndulas adrenais e as gnadas, que sero discutidas na
prxima unidade.
2) Quando as clulas sinalizadoras esto muito prximas das clulas-alvo diz-se que
a comunicao do tipo parcrina (do grego Par contigidade e krnein, separar ). Em
contraste aos hormnios, algumas molculas sinalizadoras agem localmente, afetando o
comportamento de clulas prximas. Na sinalizao parcrina, uma molcula liberada
por ao de uma clula-alvo em clulas vizinhas (Figura 5B).
Um caso especial de proximidade entre as clulas sinalizadoras e as clulas-alvo
ocorre nas sinapses nervosas, onde o terminal axnico de um neurnio (clula sinaliza-
dora) se encontra muito prximo do outro neurnio, de uma clula muscular ou de uma
clula secretora (que funciona como clulas-alvo). Nesses casos, a molcula sinalizadora
chamada neurotransmissor (Figura 5C).
3) Finalmente, algumas clulas respondem a sinalizao atravs de molculas que elas
mesmas produzem. Um exemplo importante de tal sinalizao a autcrina (do grego Auts,

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por si mesmo e krnein, separar) (Figura 5D), a resposta das clulas do sistema imune dos
Saiba mais
vertebrados aos antgenos (respostas imunolgicas).
Antgenos - so
substncias
Curiosidade que no so
reconhecidas
Determinados tipos de linfcitos T (tipo de linfcito responsvel pela imunidade mediada pelo sistema
imunolgico como
por clulas: imunidade celular) respondem estimulao antignica pela sntese do fator de prprias do corpo.
crescimento que dirige sua prpria proliferao, desse modo aumentando o nmero de linf- Um antgeno
pode ser uma
citos T responsivos e amplificando a resposta imune. tambm conhecido que a sinalizao
bactria ou um
autcrina anormal contribui freqentemente para o crescimento descontrolado de clulas do fragmento dela,
cncer. Nesta situao, uma clula cancerosa produz um fator de crescimento ao qual tam- um vrus ou at
uma substncia
bm responde, dirigindo desse modo continuamente sua prpria proliferao no regulada. qualquer. Quando
Leia este texto completo em As tropas de paz do Sistema Imunolgico, Scientific American o sistema
imunolgico
Brasil, n. 54, nov. 2006 ou acesse o site: www.sciam.com.br.
apresenta uma
resposta acima
da considerada
Saiba mais normal, dizemos
que a pessoa
Cncer (ou neoplasia, ou tumor maligno) uma classe de doenas caracterizadas pelo cresci- apresentou uma
mento descontrolado de clulas aberrantes. O cncer pode matar devido invaso destrutiva alergia.
de rgos normais por estas clulas cancerosas, por extenso direta ou por disseminao
distncia, que pode ser por meio do sangue, linfa ou superfcie serosa. Para saber mais sobre
esse assunto consulte os seguintes sites:
http://www.inca.gov.br/
http://www.andre.sasse.com/oncologia.htm
http://www.suapesquisa.com/cancer/
Curiosidade
Um mesmo
Figura 5: diferentes tipos de comunicao celular. As modalidades de sinalizao clula-clula po- ligante pode atuar
dem ocorrer atravs dos contatos diretos da clula - clula ou com a ao de molculas secretadas. por caminhos
diferentes. Por
(A) Na sinalizao autcrina, uma clula produz uma molcula sinalizadora a que tambm respon-
exemplo: a
de. (B) Na parcrina, uma molcula liberada de uma clula localmente afetando clulas prximas adrenalina
do alvo. (C) Na sinalizao endcrina, os hormnios so carregados atravs do sistema circulatrio um hormnio
e, tambm, um
agindo em clulas distantes do alvo. (D) Na sinapse nervosa, caso especial de proximidade entre neurotransmissor.
as clulas sinalizadoras e as clulas-alvo.

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Resumindo, podemos observar nas Figuras 2 A, B, C e D que as molculas secreta-
das medeiam trs formas de sinalizao: endcrina, parcrina e autcrina, alm de
uma sinalizao especial por meio das sinapses nervosas e que muitas dos mesmos
tipos so utilizadas nas trs formas citadas. As diferenas mais importantes esto na
velocidade e na seletividade com que os sinais so liberados s clulas-alvo. Apro-
veitem, sempre de olho nas figuras, para esquematizar os trs tipos principais de
comunicao entre as clulas.
Receptor intracelular
Como mencionado anteriormente, todas as molculas sinalizadoras (ligantes) atu-

Curiosidade
am por meio da ligao a receptores expressos na superfcie das clulas-alvo. Em muitos
Hormnios so casos, estes receptores so expressos pelas prprias clulas. Mas alguns receptores so pro-
substncias
qumicas que tenas intracelulares localizadas na matriz citoplasmtica ou no ncleo (Figura 6). Esses
transferem receptores intracelulares respondem a pequenos ligantes hidrofbicos que so capazes de
informaes e
difundirem-se atravs da membrana plasmtica. Os hormnios esterides so um exemplo
instrues entre as
clulas. Regulam clssico deste grupo de molculas sinalizadoras, que tambm inclui o hormnio da tirei-
o crescimento, o de, a vitamina D e o cido retinico.
desenvolvimento.
Controlam as Os detalhes moleculares de como os receptores intracelulares e outras protenas con-
funes de muitos trolam a transcrio gnica especfica sero apresentados em outra unidade.
tecidos. Auxiliam
as funes
reprodutivas
e regulam o
metabolismo.
Figura 6: ligao de molculas sinalizadoras (ligantes) aos receptores de superfcie ou aos recepto-
res intracelulares. A maioria dos ligantes hidroflico e so conseqentemente incapazes de cruzar
diretamente a membrana plasmtica; portando ligam-se aos receptores da superfcie celular, que,
por sua vez, geram um ou mais sinais dentro da clula-alvo. Em contraste algumas molculas si-
nalizadoras pequenas, difundem-se atravs da membrana e ligam-se aos receptores da membrana
dentro da clula alvo ou dentro do citosol ou no ncleo (como mostrado aqui). Muitos destes pe-
quenos ligantes so hidrofbicos e quase insolveis em solues aquosas; so transportados con-
seqentemente pela corrente sangunea ou por outros lquidos extracelulares aps terem-se ligado
as protenas carreadoras, das quais se dissociam antes de incorporar a clula-alvo.
Hormnios
Os hormnios influenciam praticamente todas as funes dos demais sistemas cor-

porais. Freqentemente, o sistema endcrino interage com o sistema nervoso, formando
mecanismos reguladores bastante precisos. O sistema nervoso pode fornecer ao endcrino

#
a informao sobre o meio externo, ao passo que o sistema endcrino regula a resposta in-
terna do organismo a esta informao. Dessa forma, o sistema endcrino, juntamente com
o sistema nervoso, atua na coordenao e regulao das funes corporais. Esse assunto
ser discutido detalhadamente na unidade 10.
Os hormnios esterides (incluindo a testoterona, o estrgeno, a progesterona, os cor-
ticosterides e a ecdisona) so todos sintetizados a partir do colesterol. A testosterona, o
estrgeno e a progesterona so os esterides sexuais, produzidos pelas gnadas. Os corti-
costerides so produzidos pelas glndulas adrenais (supra-renais). Estes incluem os glico-
corticides, que atuam sobre uma variedade de clulas estimulando a produo de glicose, e
os mineralocorticides, que atuam sobre o rim regulando o balano de sais e gua.
Curiosidade
A ecdisona um hormnio de insetos que desempenha um papel-chave no desenvolvimento,

desencadeamento e metamorfose das larvas at estgios adultos. Leia mais sobre esse as-
sunto no site:
http://cienciahoje.uol.com.br/64147http://cienciahoje.uol.com.br/64147
A vitamina D regula o metabolismo do Ca2+ e o crescimento sseo. O cido retini-

co e os compostos relacionados (retinides), sintetizados a partir da vitamina A, desempe-
nham um papel importante no desenvolvimento de vertebrados.
Em razo de suas caractersticas hidrofbicas, os hormnios esterides, o hormnio
da tireide, a vitamina D e o cido retinico so capazes de entrar nas clulas por difuso
atravs da membrana plasmtica (Figura 7). Uma vez dentro da clula, eles ligam-se aos
receptores intracelulares que so expressos pelas clulas-alvo em resposta ao hormnio. Es-
tes receptores, que so membros de uma famlia de protenas conhecida como superfamlia
de receptores de esterides, ligam-se s regies especficas do DNA, causando aumento da
expresso de genes especficos. Nesses casos os efeitos do ligante no so imediatos, porque
necessitam de tempo para a transcrio gnica e para transduo do mRNA (Figura 4).
Figura 7: Ao dos hormnios esterides. (A) Os hormnios esterides se difundem atravs da

membrana plasmtica e se ligam aos receptores nucleares, que estimulam diretamente a transcri-
o de seus genes do alvo. (B) Regulao gnica pelo receptor do hormnio da tirede. O receptor
do hormnio da tireide se liga ao DNA na ausncia ou presena do hormnio. A ligao do horm-
nio muda a funo do receptor inibindo ou ativando o gene da transcrio.

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A ligao molcula sinalizadora tem efeitos distintos sobre diferentes receptores.

Alguns membros da superfamlia de receptores de esterides, como os receptores de estr-
geno e glicocorticides, so incapazes de ligar-se ao DNA na ausncia de tal hormnio. A
ligao de hormnio induz uma mudana conformacional no receptor, permitindo que ele
se ligue a seqncias reguladoras do DNA e ative a transcrio de genes-alvo (Figura 7B).
Receptores de superfcie celular ou de membrana
Existem trs classes dos receptores de superfcie ou de membrana: receptores asso-

ciados ao canal on, receptores associados a protena G, e receptores associados a enzima.
Nos sistemas de comunicao que utilizam estes tipos de receptores de superfcie
celular (Figura 7), o sinal transferido para os processos intracelulares, responsveis pela
resposta das clulas, por um sofisticado sistema do qual participam as protenas G. Estas
protenas, representam uma famlia que ser descrita a seguir.
Receptores associados protena G
A interao entre o receptor e a protena-alvo mediada por uma terceira protena,

denominada protena trimrica reguladora ligadora de GTP (protena G), assim chamada
porque pode conter GDP (difosfato de guanosina) ou GTP (trifosfato de guanosina).
Todas as protenas G apresentam estreita similaridade estrutural, sendo compostas
por trs subunidades denominadas alfa (a), beta (b) e gama (d), das quais as subunidades
alfa so as mais caractersticas de cada protena G (Figura 8). Em geral a subunidade que
interage com o receptor, liga-se a GTP e regula os sistemas efetores.
A protena G um interruptor que ligado por GTP e desligado quando esse nu-
cleotdeo desfosforilado e se transforma em GDP. Lembra aquele liga e desliga
tal como na rede eltrica.
Figura 8: protena trimrica reguladora ligadora de GTP (protena G). Este tipo de protena G aco-
pla funcionalmente os receptores de transmembrana s enzimas ou aos canais inicos na membra-
na plasmtica (Baseda em D.G. Lombright et al., Nature 379:311319, 1996).
Os mediadores intracelulares agem, por sua vez, alterando o comportamento de

outras protenas da clula.
As diferentes protenas G podem ativar os seguintes tipos de enzimas:
adenilato ciclase, gerando AMP cclico( cAMP);
fosfolipase C, gerando IP3 (trifosfato de inositol) e DAG, com aumento de Ca2+
intracelular pela ao do IP3;

#
fosfolipase A2, gerando os metablitos do cido aracdnico;

Saiba mais
guanilato ciclase, gerando cGMP.
Existem mais
de 1.000
Portanto, os receptores associados protena G atuam indiretamente regulando diferentes tipos
a atividade de uma protena-alvo ligada membrana plasmtica, a qual pode ser um de receptores da
canal inico ou uma enzima. famlia que ativam
a protena G para
os mais diversos
Receptores associados ao canal inico ligantes. Todos
tm caractersticas
estruturais
O receptor pode ser um canal inico, o qual a ligao do ligante (molcula sinali- similares.
zadora) faz abrir, alterando o potencial de membrana. Esto envolvidos na sinalizao
sinptica rpida entre clulas eletricamente excitveis. (Rever esse assunto no eixo B, uni-
dade 11, mdulo 2). Esse tipo de sinalizao mediado por um pequeno nmero de neu-
rotransmissores que abrem ou fecham o canal inico formado pela protena a qual eles se
ligam, mudando rapidamente a permeabilidade inica da membrana plasmtica e, desta
maneira, a excitabilidade da clula ps-sinptica (Figura 9).
Figura 9: receptores associados a protena G atuam indiretamente na regulao da atividade da

clula por meio do canal inico na membrana plasmtica. O neurotransmissor se liga ao recep-
tor(1). A subunidade alfa da protena G ativada(2) e aciona os efetores intracelulares(3). O canal
inico aberto (4) os ons fluem livremente para dentro da clula(5).
Receptores associados a enzimas
Os receptores associados a enzimas, quando ativados, funcionam tanto diretamente

como enzimas quanto associados a outras enzimas. A maioria de protenas que atraves-
sam a membrana uma nica vez, com seu stio de ligao no exterior da clula e stio cata-
ltico no interior da mesma. Os receptores enzimticos so associados com protenas que

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participam da cadeia de fosforilao, ou seja, fosforilam grupos de protenas especficas na

clula-alvo (Figura 10).
Figura 10: receptores associados a enzimas. A ativao da protena G ativa a enzima intracelular,
acionando as reaes metablicas e a cascata enzimtica de sinais.
Antes de prosseguir, vamos examinar a figura 11, nela so evidenciadas trs classes
de receptores de superfcie celular ou de membrana.

#
#M3U8 IV. Sinapse e neurotransmissores

Antes de continuarmos, vamos falar das sinapses e dos neurotransmissores.
As molculas neurotransmissoras so responsveis pela transmisso de informaes
atravs das sinapses. As clulas nervosas ou neurnios so de forma e tamanho muito
variados, porm, salvo raras excees, apresentam um corpo celular ou pericrio, do qual
partem prolongamentos de dois tipos: os dendritos e o axnio. Este ltimo termina com
uma arborizao, o terminal axnico (Figura 12). Funcionalmente, os neurnios apresen-
tam partes receptoras, condutoras e transmissoras de informaes.
Figura 12: neurnio.
Cada neurnio possui apenas um axnio, cujo dimetro constante em toda sua
extenso, apesar de alguns axnios serem muito longos, podendo atingir 1 metro de com-
primento. O axnio apresenta muitos microtbulos e filamentos intermedirios, ambos em
continuao com estruturas semelhantes existentes no pericrio.
No fim de seu trajeto, o axnio se divide em numerosos ramos, formando o termi-
nal axnico, onde so liberados os neurotransmissores que vo atuar sobre os receptores
situados na membrana da clula seguinte, que pode ser outra clula nervosa, uma clula
muscular ou uma clula glandular.
O terminal axnico forma com a clula seguinte da cadeia uma estrutura de comple-
xidade varivel: a sinapse (Figura 13).
As sinapses so pontos de unio entre as clulas nervosas (e entre si) e as clulas

efetoras (msculo ou glndula). Sinapses nervosas so os pontos onde as extremi-
dades de neurnios vizinhos se encontram e o estmulo passa de um neurnio para
o seguinte por meio de mediadores qumicos: os neurotransmissores. As sinapses
ocorrem no contatodas terminaes nervosas (axnios) com os dendritos. O con-
tato fsico no existe realmente, pois ambas estruturas esto prximas, mas h um
espao entre ela (fenda sinptica). Dos axnios so liberadas substncias neuro-
transmissoras que atravessam a fenda e estimulam receptores nos dendritos e assim
transmitem o impulso nervoso de um neurnio para o outro (Figura 13).

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Figura 13: esquema de uma sinapse entre dois neurnios.
As sinapses que se formam entre os axnios e as clulas (fibras musculares) esque-

lticas so bem conhecidas pela facilidade de seu estudo, tanto por meio de tcnicas fisio-
lgicas como por meio de tcnicas morfolgicas. Essas sinapses so denominadas placas
motoras. A membrana plasmtica do terminal axnico denominada membrana pr-si-
nptica, e a da clula seguinte, membrana ps-sinptica. A membrana ps-sinptica con-
tm receptores para o neurotransmissor liberado na membrana pr-sinptica. A resposta
da transmisso sinptica extremamente rpida, devido, principalmente, pequena dis-
tncia entre o neurotransmissor e seus receptores.
A imediata ativao do neurotransmissor no permite que sua ao permanea por
muito tempo, o que diminuiria a capacidade da transmisso sinptica de graduar com pre-
ciso sua atividade. No caso da sinapse neuromuscular (placa motora), o transmissor a
acetilcolina, contida nas numerosas vesculas sinpticas do terminal axnico (Figura 14).
Figura 14: juno neuromuscular ou placa motora. 1 Elemento pr-sinaptico. 2 Retculo sarco-
plasmtico 3 Vesculas sinpticas. 4 Receptor de acetilcolina. 5 mitocndria.

#
Curiosidade
As informaes sobre a sensao do tato e dor so transmitidas para a medula espinhal e c-

rebro por meio de axnios aferentes primrios. Estes axnios podem ter diversos dime-
tros diferentes e podem ser divididos em grupos de acordo com o seu tamanho. O dimetro
da fibra nervosa est relacionado com a velocidade de conduo do impulso que transmiti-
do pela fibra. Quanto maior for o dimetro da fibra, maior ser a velocidade de transmisso
do impulso nervoso. Para saber mais a respeito da velocidade de conduo dos impulsos
nervosos, acesse o site: http://br.geocities.com/neurokidsbr/VelocCond.html
A acetilcolina liberada por exocitose e atua sobre os receptores na membrana ps-

sinptica, promovendo a contrao da fibra muscular (Figura 15). imediatamente inati-
vada por difuso e, principalmente, pela ao da enzima acetilcolinesterase (essa enzima
produzida pela fibra muscular estriada).
Saiba mais
Figura 15: vrias respostas induzidas pelo neurotransmissor acetilcolina. Os diferentes tipos de
clulas respondem acetilcolina por caminhos diferentes. Para a clula muscular cardaca e a clula A adrenalina
um hormnio
da glndula salivar (A e B), a acetilcolina se liga a receptores similares, mas os sinais intracelula- secretado pelas
res produzidos so interpretados diferentemente em clulas especializadas que exercem funes glndulas supra-
renais. Em
diferentes. (C) Esta clula muscular produz um tipo distinto de receptor para a acetilcolina, que
momentos de
gera sinais intracelulares diferentes do receptor mostrado em (A) e em (B), e resulta em um efeito stress, as supra-
diferente. (D) A estrutura qumica da acetilcolina. renais secretam
quantidades
abundantes
A transmisso sinptica apresenta numerosas variaes do modelo anteriormente deste hormnio
que prepara o
descrito como exemplo. Mas o estudo dessas variedades est fora dos limites propostos a esta organismo para
unidade. A variedade de molculas neurotransmissoras enorme. Alm da acetilcolina, po- grandes esforos
dem-se citar, como exemplos, adrenalina ou epinefrina, noradrenalina ou noraepinefrina, ci- fsicos, estimula
o corao, eleva
do gama-aminobutrico ou GABA (gama-amino-butiric acid), dopamina, serotonina e glicina. a tenso arterial,
Muitas vezes, a mesma molcula pode agir como neurotransmissora e tambm relaxa certos
msculos e contrai
por outro modo de comunicao. Por exemplo: a adrenalina e a noradrenalina. Alm de outros.
neurotransmissoras (sintetizadas nos neurnios e liberadas pelos axnios) so produzi- OH
das pela camada medular da glndula adrenal ou supra-renal (endcrina) e distribudas HO
pelo corpo, atuando, assim, como hormnios.

HO

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Neurotransmissores
So substncias encontradas em vesculas prximas s sinapses, de natureza qumi-

ca variada, que ao serem liberadas pela fibra pr-sinptica na fenda sinptica estimulam
ou inibem a fibra ps-sinptica.
Os neurotransmissores so molculas armazenadas e liberadas em vesculas sinpti-
cas. Sua sntese ocorre no terminal axonal a partir de precursores metablicos ali presentes.
As enzimas envolvidas na sntese de tais neurotransmissores so produzidas no pericrio
(corpo celular do neurnio) e transportadas at o terminal axonal e, neste local, rapidamen-
te dirigem a sntese desses mediadores qumicos.
www.
Visite o site: http://www.afh.bio.br/nervoso/nervoso2.asp para entender um pouco
mais sobre funes especficas dos neurotransmissores.
Uma vez sintetizados, os neurotransmissores so levados para as vesculas sinpti-

cas, que liberam seus contedos por exocitose. Neste processo, a membrana da ve-
scula funde-se com a membrana pr-sinptica, permitindo que os contedos sejam
liberados. A membrana vesicular posteriormente recuperada por endocitose e a
vescula reciclada recarregada com neurotransmissores.
Pesquise em um livro texto sobre os diferentes tipos de sinapse.
O mediador qumico adrenalina, alm de servir como neurotransmissor no encfalo,

tambm liberado pela glndula adrenal para a circulao sangnea.
#M3U8 V. Amplificao de sinal

Saiba Mais
Os neurotransmissores cumprem uma funo indispen-

svel na ativao do impulso sexual, como por exemplo,
quando as carcias e beijos levam lubrificao vaginal e
ereo peniana.
Os cientistas conhecem a feniletilamina (um dos mais simples
neurotransmissores) h cerca de 100 anos, mas s recente-
mente comearam a associ-la paixo. Ela uma molcula
natural semelhante anfetamina e suspeita-se que sua pro-
duo no crebro possa ser desencadeada por eventos to
simples como uma troca de olhares ou um aperto de mos.
O affair da feniletilamina com a paixo teve incio com uma teoria proposta pelos mdicos
Donald F. Klein e Michael Lebowitz, do Instituto Psiquitrico Estadual de Nova Iorque. Eles
sugeriram que o crebro de uma pessoa apaixonada continha grandes quantidades de fe-
niletilamina, e que esta substncia poderia responder, em grande parte, pelas sensaes e
modificaes fisiolgicas que experimentamos quando estamos apaixonados.
Fonte: http://www.afh.bio.br/especial/paixao.asp Acesso em: 10/07/07

#
A chegada de uma substncia sinalizadora, considerada o primeiro mensageiro no

Saiba mais
sistema de sinais, produz mudanas na conformao do receptor de membrana, as quais
so transmitidas a uma segunda molcula intermediria do sistema. Tal molcula atua Segundo
sobre uma terceira e esta sobre uma quarta, e assim sucessivamente. Estas molculas deno- mensageiro:
pequena molcula
minadas de segundo mensageiro so molculas pequenas, que se difundem rapidamente formada ou
dentro da clula, e, portanto, muito efetivas na propagao do sinal. Algumas se localizam liberada para a
matriz celular em
na prpria membrana plasmtica, prxima ao receptor. Devido a fluidez da membrana
resposta a um
(rever mdulo 1, unidade 5) tais molculas no esto imobilizadas em um ponto fixo e mo- sinal extracelular
vem-se em todas as direes no plano da bicamada lipdica, o que permite que interajam e que auxilia na
conduo deste
com mais de uma molcula alternadamente. sinal para o
A maioria dos receptores de superfcie celular estimula enzimas-alvo intracelulares, as interior da clula.
Exemplos incluem
quais podem estar diretamente ligadas ou indiretamente acopladas aos receptores por meio
o AMPc, IP3 e
da protena G, citada anteriormente. Estas enzimas intracelulares servem como elementos da Ca2+.
cascata de sinalizao que propaga e amplifica o sinal iniciado pela ligao do ligante.
Na maioria dos casos, uma cadeia de reaes transmite sinais da superfcie da clula
para uma variedade de alvos intracelulares. Este processo chamado de transduo de
sinal intracelular. Os alvos de tais vias de sinalizao freqentemente incluem fatores de
transcrio que funcionam regulando a expresso gnica. Assim, vias de sinalizao intra-
celular conectam a superfcie celular com o ncleo, levando a modificao na expresso
gnica em resposta a estmulos extracelulares (Figura 16).
Figura 16: caminho de sinalizao intracelular ativada por uma molcula extracelular. A molcula
sinalizadora (ligante) liga-se ao receptor, que geralmente uma protena (essa atravessa a mem-
brana plasmtica), ativando desse modo um caminho de sinalizao intracelular mediado por uma
srie de protenas mediadoras de amplificao do sinal. Finalmente, uma ou mais destas protenas
de sinalizao celular interagem com uma protena alvo, alterando essa protena de modo que aju-
de a mudar o comportamento da clula.

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Sistema AMPc e GMPc

O AMPc e o clcio so os dois mensageiros secundrios mais espalhados. Porm, as
clulas possuem sistemas de sinalizao mais especializados, incluindo o sistema da gua-
nilato ciclase (GMPc) e do xido ntrico (NO) (Figura 17). Em muitos aspectos o GMPc se-
melhante ao sistema AMPc, incluindo receptores de membrana e protenas G. Entretanto, a
guanilato ciclase difere da adenilato ciclase, pois pode ser parte integral do receptor. Mui-
tos tecidos contm uma forma de guanilato ciclase citoslica, no acoplada com receptores
de membrana. Em contraste com o AMPc, que afeta um ampla variedade de processos, o
GMPc funciona como mensageiro especializado, sendo relacionado com o relaxamento da
musculatura lisa, agregao plaquetria e com o sistema visual.
AMPc: nucleotdeo produzido a partir do ATP em resposta estimulao hormonal

de receptores na superfcie celular.
Trifosfato de inositol (IP3): uma pequena molcula hidrossolvel produzida pela
clivagem do fosfolipdio do inositol (PIP2) em resposta a sinais extracelulares, cau-
sando a liberao de Ca2+ do retculo endoplasmtico.
xido ntrico (NO): um gs solvel, altamente lipoflico, sintetizado pelas clulas
endoteliais, macrfagos e por certo grupo de neurnios do crebro. um importante
sinalizador intracelular e extracelular (Figura 17).
Figura 17: o papel do xido ntrico (NO) no relaxamento da musculatura lisa na parede do vaso
sanguneo. A acetilcolinina liberada nos terminais nervosos na parede dos vasos sanguneos e
ativando a NO sintase nas clulas endoteliais fazendo com que essas produzam o NO. O NO difunde
para fora das clulas endoteliais e nas clulas musculares lisas subjacentes, onde liga e ativa a
guanililato ciclase produzindo GMP cclico. O GMP cclico provoca uma resposta que faz com que as
clulas musculares lisas relaxem, aumentando o fluxo de sangue no vaso sanguneo.
#M3U8 VI. Mecanismos de regulao celular

e os componentes das vias de
transduo de sinal
A fosforilao de protenas constitui um mecanismo central de regulao celular.
Ela est envolvida em diversos processos celulares, tais como: metabolismo energtico,
diviso celular, biossntese e liberao de neurotransmissores, motilidade celular, etc. A

#
importncia desse processo regulatrio foi destacada, em 1992, pelo prmio Nobel de me-
Saiba mais
dicina, dado a dois ganhadores: Edmond Henri Fischer e Edwin Gerhard Krebs.
Em bioqumica,
fosforilao a
adio de um
grupo fosfato
(PO4) a uma
protena ou outra
molcula.
A fosforilao
um dos principais
participantes
nos mecanismos
de regulao
das protenas.
importante
nos mecanismos
de reaes da
qual participa
o trifosfato de
adenosina (ATP),
que funciona
como uma moeda
de energia
Edmond Henri Fischer Edwin Gerhard Krebs nas clulas dos
organismos vivos.
A energia obtida
A fosforilao protica catalisada por protenas quinases, a maioria das quais na respirao ou
na fotossntese
transferem grupos fosfatos do ATP para os grupos hidroxila das cadeias laterais de ami- utilizada para
nocidos especficos que funcionam como stios de fosforilao (Figura 18). O processo in- adicionar o grupo
fosfato ao ADP
verso realizado pelas fosfatases , que catalisam a hidrlise dos resduos de aminocidos (difosfato de
fosforilados. Como as protenas quinases, a maioria das fosfatases proticas especfica adenosina) e
para resduos dos aminocidos serina, treonina e tirosina. convert-lo em
ATP.
Portanto a ao combinada das protenas quinases e fosfatases proticas medeia a
fosforilao reversvel de muitas protenas celulares (Figura 18).
Protena inativa
ATP
Pi
Quinase Fosfatase
ADP
Protena ativa P
Figura 18: exemplo de controle da atividade enzimtica. Ativao por fosforilao.
Freqentemente, as protenas quinases funcionam como componentes de vias de

transduo de sinais, nas quais uma quinase ativa uma segunda quinase, que pode
agir ainda em outra quinase. A ao seqencial de uma srie de protenas quinases
pode transmitir um sinal recebido na superfcie celular para protenas-alvo dentro
da clula, resultando em mudanas no comportamento celular em resposta a um
estmulo ambiental.
Como mencionado, a maioria dos receptores de superfcie celular estimula enzimas-

alvo intracelulares, as quais podem estar diretamente ligadas ou indiretamente acopladas
aos receptores por protena G:
protena quinases;
protena fosfatases;
protenas G.

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Vamos a seguir conhecer um pouco mais desse processo de fosforilao realizado

pela quinase e de defosforilao desencadeado pela fosfatase.
Quinase
Quinase, na sua forma inativa, formada por um complexo de duas subunidades
catalticas e duas subunidades reguladoras que se ligam ao AMP cclico. A ligao ao AMP
cclico altera a conformao das subunidades reguladoras, fazendo com que elas se disso-
ciem do complexo. As subunidades catalticas liberadas so, ento, ativadas fosforilando
molculas proticas de um substrato especfico.
Entretanto, nos dois casos, quando a subunidade cataltica liberada e ativada, ela
pode migrar para o ncleo (onde fosforila outras protenas reguladoras), enquanto que as
subunidades reguladoras permanecem no citoplasma. A fosforilao de protenas media-
da por AMP cclico foi primeiramente demonstrada em estudos do metabolismo do glico-
gnio em clulas musculares esquelticas. O glicognio a principal forma de armazena-
mento de glicose e tanto sua sntese quanto sua degradao so reguladas pela adrenalina
nas clulas musculares esquelticas. Por exemplo, quando um animal sente medo ou sofre
estresse, a glndula supra-renal secreta adrenalina no sangue alertando diversos tecidos
no organismo. Entre outros efeitos, a adrenalina circulante induz as clulas musculares a
transformar o glicognio em glicose e, ao mesmo tempo, parar a sntese de glicognio. A
glicose , ento, oxidada por gliclise (ver em metabolismo energtico II, Mdulo 2, Unida-
de 13), fornecendo o ATP que sustenta a contrao muscular.
Fosfatase
Como geralmente importante que os efeitos do AMPcclico sejam transitrios, as
clulas devem ser capazes de defosforilar as protena que foram fosforiladas pela quinase
por meio da fosfatase.
Portanto a atividade de qualquer protena regulada por fosforilao depende, a cada
instante, do equilbrio entre as atividades das quinases que as fosforilam e das fosfatases
que esto constantemente defosforilando-as. Por exemplo, nas clulas musculares esquel-
ticas, a fosfatase defosforila cada uma das trs enzimas chave da via do glicognio em res-
posta adrenalina pela quinase, provocando uma mudana na clula que passa a degradar
o glicognio ao invs de sintetiz-lo (Figura 19).
Figura 19: mecanismo de regulao do metabolismo do glicognio pelo AMPcclico. A quinase

responsvel pela fosforilao da protena inibidora de fosfatase que passa de inativa para ativa
estimulada pelo AMPc. Na reao ocorre a passagem de ATP para ADP. Transferindo fsforo e
assim ativando a protena inibidora de fosfatase que conseqentemente inibe a proteinofosfatase
passando de ativa para inativa. Esse mecanismo acarreta em uma mudana no metabolismo do
glicognio. A proteinofosfatase desempenha um importante papel na resposta ao AMPc interferindo
na regulao da sntese e degradao do glicognio.

#
Saiba mais
A sinalizao celular foi primeiramente elucidada pelos estudos da ao de hormnios como

a adrenalina, que sinaliza a degradao de glicognio at glicose em antecipao a atividade
muscular. Em 1958, Earl Sutherland descobriu que a ao da adrenalina era mediada por
um aumento na concentrao intracelular de AMP cclico (cAMP), levando ao conceito de
que o cAMP um segundo mensageiro em sinalizao hormonal (sendo o prprio hormnio
o primeiro mensageiro).
Antes de prosseguirmos, vamos ressaltar que embora os mensageiros intracelula-

res produzidos pelas protenas G formem quinases que vo fosforilar aminocidos, isso
conseguido por meio de duas vias; uma dependente de cAMP comentada anteriormente e
a outra dependente de Ca2+ liberados do retculo endoplasmtico (RE) pela ao de trifos-
fato de inositol (IP3) que vamos comentar a seguir.
#M3U9 V. Papel do clcio na sinalizao

A concentrao de Ca2+ livre no citosol de cada clula extremamente baixa, en-
quanto que sua concentrao no lquido extracelular e no RE alta. Assim, existe um gra-
diente que tende a enviar Ca2+ para o citosol por meio da membrana plasmtica e da
membrana do RE. Quando um sinal transitrio abre os canais Ca2+ dessas membranas, o
Ca2+ passa rapidamente para o citosol, aumentando drasticamente a sua concentrao e
disparando as protenas que respondem ao Ca2+ na clula.
Para que esse mecanismo de sinalizao funcione, a concentrao basal de Ca2+ no
citosol deve ser mantida a nveis baixos de vrias maneiras. Todas as clulas eucariticas
possuem uma Ca2+ATPase na sua membrana plasmtica, que utiliza a energia da hidrli-
se do ATP para bombear Ca2+ para fora do citosol. Clulas como as musculares e as ner-
vosas, que utilizam extensivamente a sinalizao com Ca2+, possuem uma bomba de Ca2+
adicional na sua membrana plasmtica, a qual acopla a sada de Ca2+ entrada de Na+.
O Ca2+ funciona como um mensageiro intracelular, isso foi constatado em um ex-
perimento realizado em 1947, mostrando que a injeo intracelular de uma pequena quan-
tidade de Ca2+ levava a clula muscular esqueltica a se contrair. Pesquisas mais recentes
evidenciam que o Ca2+ tambm atua como um mensageiro intracelular em uma grande
variedade de outras respostas celulares, incluindo secreo e proliferao celular. Duas vias
de sinalizao pelo Ca2+ foram bem definidas, uma utilizada principalmente pelas clulas
eletricamente ativas (excitveis) e outra utilizada por quase todas as clulas eucariticas.
A primeira dessas vias tem sido bem estudada em clulas nervosas, nas quais a des-
polarizao da membrana plasmtica ocasiona um influxo de Ca2+ na terminao nervosa,
iniciando a secreo do neurotrasmissor. O Ca2+ passa atravs dos canais de voltagem que
se abrem quando a membrana plasmtica da terminao nervosa despolarizada por um
potencial de ao (Figura 20). Na segunda, uma via de ligao das molculas sinalizadoras
extracelulares aos receptores de superfcie celular ocasiona a liberao de Ca2+ do RE, as-
sunto que ser melhor discutido em uma prxima unidade.

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Figura 20: a despolarizao da membrana plasmtica ocasiona um influxo de Ca2+ na terminao

nervosa, iniciando a secreo do neurotrasmissor Ca2+. O Ca2+ passa atravs dos canais de vol-
tagem que se abrem quando a membrana plasmtica da terminao nervosa despolarizada por
um potencial de ao.
Pesquise em sites de Biologia a importncia do Ca2+ na sinalizao celular.
Saiba Mais
Sinalizao e Apoptose:
A regulao da morte celular programada (apoptose) inicia-se desde o momento em que um

grupo de molculas sinalizadoras, extrnsecas s clulas, liga-se aos seus receptores celula-
res especficos, desencadeando uma cascata sinalizadora intracelular que culminar em uma
resposta na expresso gnica da clula estimulada pelo sinal. Logo, os alvos finais so os
genes contidos na molcula de DNA. Porm, os receptores dos sinais e a maquinaria intrace-
lular so, por sua vez, produtos da expresso de determinados genes, os quais, se sofrerem
mudanas, resultaro em produtos alterados que no conseguiro desempenhar o papel
correto na via sinalizadora intracelular. interessante notar que apenas as clulas reagem
aos sinais de morte celular, entrando em apoptose. Sabe-se que em um organismo multice-
lular, as clulas esto expostas a muitas molculas sinalizadoras provenientes do ambiente
extracelular, mas nem todas reagiro a todos estes sinais. Uma vez que cada tipo celular
responde seletivamente de acordo com seus receptores especficos e com sua maquinaria
intracelular, adquiridos atravs de uma especializao celular progressiva durante o desen-
volvimento, a sinalizao eficiente e ativa funes distintas em diferentes tipos celulares,
tecidos e rgos. Como as molculas sinalizadoras geralmente atuam em combinaes, um
animal multicelular pode controlar o comportamento de suas clulas de forma altamente es-
pecfica, utilizando-se de uma diversidade ilimitada dessas molculas, pois centenas desses
sinais podem ser usados em milhes de combinaes diferentes (Figura 21).

#
A
Sobrevive
B
A
Divide
B
C
E
D
A
Diferencia
B
C
E
D
Morre
clula
opopttica
Figura 21: molculas sinalizadoras produzidas por outras clulas. Estas molculas sinalizadoras traba-
lham em conjunto regulando o comportamento da clula. Como mostrado aqui, uma clula individual
requer sinais mltiplos para sobreviver (setas azuis) e sinais adicionais para dividir-se (seta vermelha)
ou diferenciar-se (setas verdes). Se for privada dos sinais apropriados da sobrevivncia, uma clula sub-
meter-se- a um evento de suicdio celular conhecido como morte programada da clula, apoptose.
#M3U8 VIII. Alteraes provocadas por

drogas e por variao dos
processos regulatrios
Para o bom funcionamento de todo esse sistema descrito, importante que os men-
sageiros que fazem a sinalizao sejam degradados aps realizarem suas funes por me-
canismos de regulao com enzimas de degradao. Alteraes nas vias de regulao e
secreo desses mensageiros e receptores podem ser provocadas por drogas, por exemplo.
Durante os ltimos 20 anos, as aplicaes de mtodos bioqumicos e moleculares revelaram
que o incio da resposta celular ocorre em receptores da membrana. Muitos tipos e subtipos
destes receptores tm sido identificados, definindo, inclusive, molculas reguladoras cha-
ves como a acetilcolina e a noradrenalina. A ocupao de receptores por mensageiros pri-
mrios , como as catecolaminas e a acetilcolina, regula a ativao de um ou mais sistemas
de mensageiros secundrios em clulas. Estes sistemas incluem canais inicos e enzimas,
como a adenilato ciclase (que forma o AMPc) e a guanilato ciclase (que forma o GMPc).
Diversos fenmenos celulares envolvem os receptores adrenrgicos e serotoninrgi-
cos, sendo eles bastante relevantes como alvos de drogas e tratamentos de beleza.
Receptores adrenrgicos
A principal classificao farmacolgica subdivide os receptores nos subtipos e ,
baseados originalmente na ordem de potncia dos agonistas e, posteriormente, em anta-
gonistas seletivos. Pelo menos nove subtipos j foram descritos, porm existem dois sub-

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tipos principais de receptores -adrenrgicos ( 1 e 2) e trs subtipos de receptores

adrenrgicos ( 1, 2 e 3). Foi demonstrado que todos tm uma estrutura semelhante e
pertencem superfamlia dos receptores acoplados protena G com sete segmentos de
hlice transmembranar.
Os principais efeitos da ativao dos receptores so:
Receptores a1: vasoconstrio, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal,
secreo salivar e glicogenlise heptica.
Receptores a2: inibio da liberao dos transmissores, agregao plaquetria,
Receptores b1: aumento da freqncia e da fora cardacas, relaxamento da mus-
culatura lisa gastrointestinal.
Receptores b2: broncodilatao, vasodilatao, relaxamento da musculatura lisa
visceral, glicogenlise heptica, tremor muscular.
Receptores b3: liplise (quebra de gordura).
A distino entre os receptores 1 e 2 importante, pois os receptores 1 so en-

contrados principalmente no corao, onde so responsveis pelos efeitos positivos das ca-
tecolaminas (aumento da fora de contrao e aumento da freqncia cardaca, respectiva-
mente), e os receptores 2, por outro lado, so responsveis pela gerao de relaxamento
da musculatura lisa em muitos rgos. Esforos considerveis esto sendo empreendidos
para identificar agonistas seletivos para os receptores 2, que relaxariam a musculatura
lisa sem afetarem o corao e antagonistas seletivos para os receptores 1, que exerceriam
um efeito bloqueador til no corao sem, simultaneamente, bloquearem os receptores 2
da musculatura lisa brnquica: contrao da musculatura lisa vascular.
Durante os ltimos 20 anos, a aplicao de mtodos bioqumicos e moleculares re-
velou que o incio da resposta celular ocorre em receptores da membrana. Pesquise
um pouco mais sobre essas vias de sinalizao utilizando os livros textos e os sites
indicados e registre suas descobertas em forma de um cartaz. Voc pode esquema-
tizar as vias de sinalizao como uma teia indicando as principais protenas e
receptores envolvidos em cada processo mencionado nesta unidade. Nada impede
de correr atrs de outras referncias, se liga!
Receptores serotoninrgicos
At hoje j foram descritos 14 subtipos de receptores serotoninrgicos. As subfam-

lias 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7 so acopladas protena G e o 5-HT3
um canal catinico.
O desenvolvimento de agonistas e antagonistas para estes receptores auxiliam no
entendimento do papel da serotonina na regulao do comportamento da alimentao.
Alm disso, podem levar ao desenvolvimento de novos ligantes seguros para o tratamento
da obesidade. Um exemplo de um efeito colateral srio aps o uso de drogas para emagre-
cer foi o que ocorreu com a combinao fen-fen (fentermina+fenfluramina, comercializa-
dos como Pondimin e Redux ). Em 1997, um grupo de pesquisadores da Clnica Mayo,
relatou 24 casos de mulheres que haviam desenvolvido uma doena nas vlvulas card-
acas aps a utilizao dessa combinao. A partir de ento, o FDA (Food and Drug Admi-
nistration) recebeu vrias notificaes de novos casos. Ento, os laboratrios responsveis
retiraram o medicamento do mercado e iniciaram uma extensa pesquisa sobre este grave

#
efeito colateral. Alguns estudos comprovaram que realmente h um comprometimento da

vlvula cardaca artica. Recentemente, os laboratrios envolvidos pagaram indenizaes
aos milhares de consumidores que utilizaram essas medicaes.
Vias de sinalizao e esttica

Em 2001, mais de 1,6 milhes de pessoas receberam injees de Botox como tra-
tamento esttico das rugas dinmicas ou rugas de expresso, que so aquelas provocadas
pela contrao muscular da mmica facial, que leva, ao longo do tempo, formao de
vincos na pele. A toxina botulnica atua impedindo a contrao dos msculos faciais que
do origem s rugas. O Botox age bloqueando a transmisso neuromuscular, em uma
seqncia de eventos que levam liberao de acetilcolina na fenda neuromuscular. Por-
tanto, ocorre uma ao intracelular da toxina botulnica sobre uma protena citoplasmtica
localizada na membrana celular e necessria para a liberao deste transmissor (LOWE,
2004). As terminaes afetadas so impossibilitadas de estimular a contrao muscular.
Vale lembrar que a toxina no afeta a sntese ou armazenamento de acetilcolina, nem mes-
mo a conduo de sinais eltricos ao longo da fibra nervosa.
As muitas faces do Botox
Com
Feliz sono Triste
excitada deprimida Furiosa
Veja uma animao da toxina botulnica em ao na seguinte pgina eletrnica: www.

<http://www.bbc.co.uk/science/hottopics/extremecosmetics/botox.
shtml#animation>
Medicamentos para emagrecer
Muito se tem discutido a respeito das drogas utilizadas no tratamento da obesidade.

Muitos especialistas so contra o uso de certas drogas, e alertam para o abuso que muitos
indivduos, ou mesmo profissionais, cometem na prescrio destes medicamentos. Faa
um pequeno exerccio de curiosidade e procure na internet informaes sobre remdios
para emagrecer. Leia as recomendaes e as contra indicaes. Ser que vale a pena arris-
car a sade?

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Moderadores de apetite ou anorexgenos so substncias que reduzem o desejo

de comer. Usados clinicamente como remdio para tratar a obesidade, na base de curto
perodo de tempo, alguns moderadores de apetite tambm esto disponveis sem receita
mdica. Remdios desta classe so freqentemente estimulantes da famlia fenetilamina,
relacionada anfetamina. Os frmacos mais comuns so aqueles que tm ao no sistema
nervoso central.
NH2
Modificaes da estrutura qumica da anfetamina (-metil-fenetilamina) levaram

sntese de uma gama de compostos com aes e respostas farmacolgicas variadas. De
um lado situam-se derivados -fenetilamnicos que influenciam a neurotransmisso nora-
drenrgica e dopaminrgica (podendo agir estimulando a liberao e/ou bloqueando a
recaptao), como dietilpropiona e fentermina, que estimulam a liberao de noradrena-
lina da terminao nervosa, aumentando a quantidade desta que interage com receptores
ps-sinpticos. De outro, encontram-se as substncias que afetam a liberao e recaptao
de serotonina, a fenfluramina. No meio, situa-se a sibutramina que bloqueia a recaptao
de noradrenalina e serotonina (HADDOCK, 2002).
www.
O Brasil possui estatsticas recentes a respeito da obesidade e alimentao em dife-
rentes classes econmicas, leia mais a respeito no site:
<http://www.ibge.gov.br/english/presidencia/noticias/noticia_visualiza.php?id_
noticia=278&id_pagina=1>

#
Todos os medicamentos para emagrecer de ao central, exceto o mazindol, so de-

rivados da -fenetilamina.
N
HO
Cl
O esqueleto -fenetilamnico tambm a estrutura dos neurotransmissores noradre-
nalina, adrenalina e dopamina (monoaminas). Estes compostos so formados a partir da
fenilalanina e da tirosina. No fgado, a fenilanina convertida em tirosina numa reao
catalisada pela fenilalanina hidroxilase (enzima). A tirosina , ento, transportada para os
neurnios que secretam as catecolaminas. Estes neurotransmissores so ento sintetizados
a partir da tirosina em terminaes nervosas, armazenados em grnulos e liberados na
fenda sinptica agindo em receptores ps-ganglinicos (HADDOCK, 2002).

P
BSC
Eixo Biolgico
B
#M3U8 IX. Consideraes finais

Diante do exposto, constatamos nessa unidade a grande importncia das vias de
sinalizao celular e que qualquer alterao que possa vir a ocorrer pode gerar respostas
contrrias ao que foi requisitado para uma determinada funo. s recordar do nosso pri-
meiro exerccio no incio desta unidade que compara a rede celular com a rede eltrica.
Imagine o transtorno causado pela falta de energia em sua casa.
evidente que esta unidade no teve a pretenso de esgotar o tema Sinalizao
Celular, mais sim de simplificar, tanto quanto possvel, o assunto, para que vocs am-
pliem seus conhecimentos sobre os estudos envolvendo eventos to importantes para os
processos celulares.
Leitura complementar
Abaixo seguem mais alguns sites para enriquecer seu conhecimento.
<http://www.ufmt.br/bionet/conteudos.htm>
<http://cienciahoje.uol.com.br/64147>
<http://cienciahoje.uol.com.br/controlPanel/materia/view/65805>
<http://ich.unito.com.br/56738>
<http://ich.unito.com.br/55917>
<http://www.pgr.mpf.gov.br/pgr/saude/nutricao/medicamentoriscos.htm>
<http://www.medonline.com.br/med_ed/med5/txaz.htm>
#M3U8 X. Referncias
ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P. Molecular
Biology of the Cell. 4. ed. New York: Garland Publishing, 2002.
COOPER, G. M. A Clula Uma Abordagem Molecular. 2. ed. Porto Alegre: ArtMed, 2001.
DE ROBERTIS. Bases da Biologia Celular e Molecular. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koo-
gan, 2001.
HADDOCK, PC. K..; POSTON, W. S. C.; DILL, P. L.; FOREYT, J. P.; ERICSSON, M. Phar-
macotherapy for obesity: a quantitative analysis of four decades of published randomized
clinical trial. International Journal of Obesity, v. 26, pp. 262-273, 2002.
JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J., Biologia Celular e Molecular. 7. ed. Rio de Janeiro: Gua-
nabara Koogan, 2000.
LOWE, N. J.; YAMAUCHI, P. Cosmetic use of Botulinum Toxins for Lower aspects of the face and
neck. Clinics in Dermatology, v. 22, p. 18-22, 2004.
RANG, H. P; DALE, M. M; RITTER, J. M. Farmacologia. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara

Koogan,1997.
WILLIAMS, G. T.; SMITH, C.A.; McCARTHY, N.J.; GRIMES, E.A. Apoptosis: final control
point in cell biology. Trends in Cell Biology. v.2, p. 263-7, september, 1992.

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EIXO BIOLGICO

Autora: Ellen Synthia Fernandes de Oliveira

II. Princpios bsicos das vias de sinalizao celular

III. Ligantes, receptores e tipos de comunicao entre as clulas

IV. Sinapse e neurotransmissores

VI. Mecanismos de regulao celular e os componentes das vias de

VII. Papel do clcio na sinalizao

VIII. Alteraes provocadas por drogas e por variao dos processos

IX. Consideraes finais

#M3U8 II. Princpios bsicos das vias de

312 Mdulo III Processos de manuteno da vida

Rede eltrica Rede celular

Comunicao por fios Comunicao por molculas

Interruptores Respostas Receptores celulares

Energia eltrica Funes celulares

Portanto, podemos concluir que ocorre a comunicao celular. As clulas se comuni-

contato direto, exemplo: sinapse eltrica;

Antes de prosseguir, vamos recordar da membrana plasmtica, nesse ponto im-

Consrcio Setentrional de Ensino a Distncia 313

do transporte de molculas e ons entre o meio extra e intracelular. Esses mecanismos de

Vale ressaltar que a membrana plasmtica exerce as funes de sinalizao celular e

1) Esquematize a estrutura da membrana plasmtica.

A interdependncia entre os diferentes tipos celulares deve-se necessidade da ati-

Sinal Receptor Resposta celular

Figura 2: esquema simplificado da via de sinalizao celular.

A seguir estudaremos as diferentes vias de propagao de sinais, as quais depen-

As molculas sinalizadoras sero abordadas em dois grupos de acordo com a locali-

314 Mdulo III Processos de manuteno da vida

membrana. Vamos conhecer o papel dessas molculas sinalizadoras e as alteraes provo-

Ligante qualquer molcula que se liga a um stio especfico em uma protena ou

#M3U8 III. Ligantes, receptores e tipos de

Diferentes tipos de sinais qumicos transmitem a informao entre as clulas de

Quatro tipos de substncias so usualmente utilizados como ligantes (molculas si-

Consrcio Setentrional de Ensino a Distncia 315

Alm disso, os ligantes diferem na sua modalidade de ao em suas clulas-alvo.

Os feromnios, assim como os hormnios, so mensageiros qumicos.

316 Mdulo III Processos de manuteno da vida

Figura 4: etapas da sinalizao celular.

Alm do mais, as clulas expressam uma variedade de receptores de superfcie celu-

Consrcio Setentrional de Ensino a Distncia 317

318 Mdulo III Processos de manuteno da vida

Como mencionado anteriormente, todas as molculas sinalizadoras (ligantes) atu-

Os hormnios influenciam praticamente todas as funes dos demais sistemas cor-

Consrcio Setentrional de Ensino a Distncia 319

A ecdisona um hormnio de insetos que desempenha um papel-chave no desenvolvimento,

A vitamina D regula o metabolismo do Ca2+ e o crescimento sseo. O cido retini-

Figura 7: Ao dos hormnios esterides. (A) Os hormnios esterides se difundem atravs da

320 Mdulo III Processos de manuteno da vida

A ligao molcula sinalizadora tem efeitos distintos sobre diferentes receptores.

Receptores de superfcie celular ou de membrana

Existem trs classes dos receptores de superfcie ou de membrana: receptores asso-

Receptores associados protena G

A interao entre o receptor e a protena-alvo mediada por uma terceira protena,

Os mediadores intracelulares agem, por sua vez, alterando o comportamento de

Consrcio Setentrional de Ensino a Distncia 321

fosfolipase A2, gerando os metablitos do cido aracdnico;

Figura 9: receptores associados a protena G atuam indiretamente na regulao da atividade da

Receptores associados a enzimas

Os receptores associados a enzimas, quando ativados, funcionam tanto diretamente

322 Mdulo III Processos de manuteno da vida

participam da cadeia de fosforilao, ou seja, fosforilam grupos de protenas especficas na

Consrcio Setentrional de Ensino a Distncia 323

#M3U8 IV. Sinapse e neurotransmissores

Figura 12: neurnio.