Professional Documents
Culture Documents
NEURODEGENERACIN
Cuando una neurona degenera es cuando pierde la conexin con otras neuronas, y eventualmente entra a muerte
celular programada. Es cuando la neurona va desarrollando una incapacidad progresiva de transmitir impulsos
nerviosos.
La degeneracin neuronal se define en relacin al concepto de homeostasis sinptica. En condiciones normales una
sinapsis, formada por una clula pre y otra post sinptica, tiene una serie de mecanismos o elementos que permiten
asegurar esta homeostasis.
Nivel postsinptico El ms importante es el relacionado con el mecanismo de control asociado a la funcin del RE
(acta como un sistema de buffer para regular los niveles de Ca++).
Hay mecanismos que son idnticos en pre y postsinptico, que son los relacionados con la remocin de los ditritos y
con la promocin de la autofagia.
Desde el punto de vista de la neurotransmisin en los procesos asociados a la degeneracin neuronal tenemos un
cambio cualitativo en los efectos mediados a travs de la respuesta postsinptica a partir de la informacin
presinptica. Esto significa que la eficiencia con que se transmite la informacin desde la neurona pre a la postsinptica
comienza a ser paulatinamente menor. Esto se parece a un apagamiento tipo depresin a largo plazo (LTD).
Cuando la sinapsis est sana podemos evaluar la eficiencia con que esta sinapsis est funcionando a partir de la
determinacin de la tasa de actividad de dos enzimas postsinpticas: una kinasa, la Camp-Kinasa 2 (CamK2) y una
fosfatasa, la Calcineurina (CaN).
La CamK2 mantiene la integridad de la neurona postsinptica y de todos los procesos asociados a la respuesta
postsinptica. Dependiendo del grado de actividad de la CamK2 vamos a tener cierta cantidad de receptores
disponibles. En condiciones normales tenemos una tasa de actividad en la CamK2 comparativamente alta.
La CaN remueve el fosfato que en algn momento la CamK2 incorpor. En una sinapsis sana prevalece la accin de la
CamK2 por sobre la CaN. Esto fundamentalmente porque la CamK2 promueve diversos procesos que estn asociados al
control de influjo de Ca++ mediado por el sistema de canales que tiene la neurona.
A medida que vamos envejeciendo y si estamos siendo vctimas
de un proceso neurodegenerativo esta prevalencia de actividad
de CamK2 comienza a cambiar porque producto de que tenemos
una mala administracin de los influjos de Ca++ al interior de la
clula postsinptica, paulatinamente vamos a tener una reaccin
por parte de la clula postsinptica que es activar mecanismos
para remover los grupos fosfato.
Vulnerabilidad
Significa que yo tengo una clula piramidal de la corteza que est al lado de otra clula piramidal de la corteza y que por
alguna razn una de ellas degenera y la otra no. A pesar de que las dos hacen lo mismo y estn en el mismo lugar con las
mismas caractersticas. Es decir, hay un proceso de seleccin cuyo mecanismo an no se conoce. Se sabe que est
asociado a alteraciones de la homeostasis sinptica que se manifiestan individualmente en la clula pre y postsinptica a
travs de: procesos asociados a una desregulacin de la homeostasis del calcio, fenmenos de citotoxicidad, fenmenos
asociados a la alteracin del equilibrio redox y fenmenos de muerte celular.
La enfermedad de Alzheimer es un tipo de demencia que cursa irreversiblemente en un periodo mximo de 8 aos.
Entre las teoras de la fisiopatologa de la EA la ms clsica es la teora del pptido amiloide, la que se basa en la
protena APP (protena precursora del amiloide).
1. Va no amiloidognica: En condiciones fisiolgicas normales existe APP como una protena integral de
membrana que posteriormente es activada por una batera de enzimas que genera productos que
habitualmente son solubles y que se consideraban inofensivos.
La enzima -secretasa corta la AAP y genera 2 pptidos no amiloidognicos: la -APP y la C-83. Esta ltima
posteriormente es tomado por la enzima - secretasa y es clivada es 2 subproductos (P3 y APPICD).
2. Va amiloidognica: Cuando la APP producto
de alguna mutacin en los genes que codifican
para las enzimas que cortan esta protena,
tendremos alteraciones en los patrones de
clivaje.
La APP es clivada por la -secretasa o BACE1,
generando -APPs y C99. Este ltimo es
tomado por la -secretasa sufriendo un
segundo clivaje que resulta en el pptido
amiloide (A-peptide), que es el que forma las
placas seniles.
En condiciones normales la -secretasa puede
formar dos pptidos: A40 y A42. (2
aminocidos ms largo).
Siemore hay una cierta cantidad del A40 y
A42, lo que se altera en el Alzheimer es la
proporcin de estos dos pptidos, en la que el
A42 sube en proporcin en relacin al A40.
La disfuncin cognitiva va a ser el resultado de estas inclusiones extra e intracelulares, donde lo extracelular precede a
lo intracelular. Es decir, es necesario tener un oligmero formando una placa extracelular para que ocurran los
fenmenos intracelulares correspondientes.
Las 2 formas de Alzheimer que se han estudiado son la familiar y la espordica, y se explican a partir de la teora de la
cascada del amiloide.
Alzheimer familiar Hay mutaciones en los genes que codifican para las enzimas que cortan el APP, lo que lleva a un
incremento del pptido A42 que va a estar en una forma soluble o insolubre, lo que va a generar la aparicin de placas
seniles que posteriormente se van a trasladar hacia el citoplasma para formar los ovillos neurofibrilares.
Forma espordica Se habla de una multifactorialidad (unknown factors) hay una alteracin de los mecanismos de
depuracin del pptido -amiloide, lo que resulta en el incremento de este. Lo que se cree que hay aqu es una
incapacidad progresiva para depurar los pptidos A40 y A42 que se van formando.
Los efectos asociados a la disfuncin neuronal, especialmente la relacionada con los procesos cognitivos, se van a
consolidar cuando las inclusiones extra e intracelulares comiencen a aparecer. Los oligmeros A que se agregan tienen
efectos tanto a nivel intra como extracelular, independientemente de que partan generndose fuera de la clula.
Accin extracelular
Tiene que ver con modificacin de la funcionalidad de algunos receptores (glutamatrgicos y/o colinrgicos: NMDA) y
alteraciones en los canales que transportan el Ca++ dentro y fuera de la clula, lo que ocurre simplemente por la
presencia del pptido A. Por lo tanto, estos agregados amiloides son el origen de los fenmenos citotxicos.
Accin intracelular
Tenemos una modificacin paulatina de la eficiencia con que la neurotransmisin tiene lugar, se altera la maquinaria
asociada con las vesculas que contienen los neurotransmisores. Esto implica un problema serio para administrar los
pools de vesculas, su maduracin y los fenmenos asociados a la exocitosis y la endocitosis.
Tambin tendremos alteracin en los procesos de recaptacin (se ven afectados los transportadores). En el caso
particular del glutamato este es un proceso que va a producirse en el astrocito, casi todo el glutamato que se libera
antes de ser recapturado por la neurona presinptica va al astrocito, por lo que el efecto del pptido A no se va a
producir inicialmente en la clula presinptica como ocurre con todos los otros neurotransmisores.
Ac se puede ver cmo va cambiando, progresando y cul es la proporcin que uno puede tener respecto de la forma y
los tamaos de clulas individuales respecto de estas inclusiones (placas seniles y ovillos neurofibrilares).
Los puntitos de color azul corresponden a las placas seniles y lo verde correspondera al soma neuronal y dentro los
agregados de protena TAU (ovillos neurofibrilares). Esto es una ampliacin de lo que ocurre en un cerebro con
Alzheimer y son neuronas de la capa 2 y 3 de la corteza. Es decir estamos en presencia de un fenmeno que perturba
toda la arquitectura del lugar donde se est generando.
Lo que se ve en verde correspondera a los ovillos neurofibrilares que ocurren desde el momento en que las placas
seniles se estn formando.
Se encontr que la exposicin de la protena Tau con el pptido A42 genera la activacin de una caspasa que cortaba la
protena Tau generando la Tau. Esta Tau rpidamente generaba un agregado sobre el microtbulo con ayuda de la
kinesina, que haca de ancla para que se comenzara a formar esta agregacin (mezcla entre Tau y Tau). A travs de un
paso adicional este agregado se soltaba del microtbulo, pero cuando se soltaba se vea que segua creciendo, es decir,
haba suficiente Tau y Tau para que comenzara a crecer indiscriminadamente. Lo que haca la clula era enviar kinasas
para que circunscribieran el dao.
Segn este modelo lo que se vea ac como una protena Tau hiperfosforilada corresponda segn este modelo al
producto de la reaccin de la neurona para evitar que este ovillo neurofibrilar creciera indiscriminadamente.
Por lo tanto la forma patolgica de la protena Tau es una consecuencia de la reaccin de la neurona frente a este
fenmeno extrao que es esta pelota que se est formando.
Hoy se sabe que complementariamente a esto la protena Tau se puede hiperfosforilar, ya que hay una serie de kinasas
(GCK3-) que pueden escoger entre algunos de los sitios de fosforilacin y promover as la hiperfosforilacin de Tau.
Cuando la protena Tau se hiperfosforila esta protena se suelta, no puede seguir agarrada al microtbulo. El problema
es que la protena Tau acta como el broche que une al microtbulo, por lo que si se suelta se desarma el
microtbulo. Entonces conjuntamente con la formacin de los ovillos tenemos destruccin paulatina de los
microtbulos.
Hay una cierta cantidad de A42 que se va formar para finalmente formar placas. Hay una parte de esas placas que
pueden ser internalizadas por la microgla La microgla internaliza parte de esa placa y la degrada, es decir, tiene
capacidad para desarmar estos agregados. Pero lamentablemente la microgla toma parte del A42 resolubilizado y lo
exporta hacia una neurona resultando esto en una reinfeccin de la clula nerviosa con A42.
Hay una parte de la accin de la microgla que se extiende ms all de la neurona que est proveyndola de A42, ya
que hay una parte que se puede exportar para formar agregados de A42 en otro lado.
Dada esta situacin aparece el astrocito que tiene la capacidad de liberar exosomas que contienen algunas enzimas
que son capaces de producir el mismo efecto que se genera dentro de la microgla pero fuera de la clula, de tal
manera que haya una suerte de depuracin del A42. Las enzimas promueven la disolucin de los conglomerados que
se estn formando y se considera con un efecto de control.
Hay una interaccin entre la forma soluble y la insoluble, la insoluble sirve para consolidar el fenmeno degenerativo, la
soluble sirve para exportar.
La protena Tau hiperfosforilada tiene entonces la capacidad de moverse desde la neurona pre hacia la postsinptica
para promover la formacin de ovillos neurofibrilares en la neurona postinptica. El efecto producido por la protena
Tau se puede entonces tambin exportar.
*La protena APOE4 forma un complejo con el pptido -amiloide que est relacionado con un incremento en la actividad
de la calcineurina y niveles elevados de calcio.
Un aumento en la sealizacin mediada por receptores extrasinpticos provoca el shut off del factor de transcripcin
CREB que est relacionado con el aprendizaje, la memoria, y funcin cognitiva. Este shut off va acompaado de un
efecto suplementario sobre las histonas de acetilasa que son las enzimas que controlan cunto rato va a estar encendido
el gen. Resultado de eso lo que tenemos es una disfuncin a nivel nuclear producto de un efecto mediado por Ca++ que
va a estar entrando por un lugar donde no debera.
El resultado de esto a largo plazo es: (1) Desaparicin progresiva del rbol dendrtico (no hay posibilidad de
crecimiento). (2) Tasa de muerte de neuronas incrementada. (3) Destruccin mediada por ROS que no estn siendo
neutralizadas.
Glutamato y excitotoxicidad
El fenmeno txico mediado por Ca++ se conoce como
excitotoxicidad que est mediada por el glutamato.
Tau y excitotoxicidad
La protena Tau aparte de su funcin como protena
asociada a microtbulos, promueve un mecanismo de
control de la apertura y cierre de los receptores NMDA
glutamatrgicos. Esto ltimo lo hace asociada a otra
protena llamada Fyn.
A travs de estas modificaciones se promueve la hiperfosforilacin de Tau, teniendo como consecuencia que se
comienzan a abrir y no cerrar los receptores. La clula trata de revertir esto comenzando a activar a la CaN, el problema
es que la CaN se entusiasma, porque no es selectiva y desfosforila todo lo que puede desfosforilar (no slo Tau).
Estas formas mutantes
estn asociadas entonces
a un dficit sinptico. El
resultado de esto es que
la arquitectura completa
de la porcin
postsinptica se desarma
y paulatinamente
comenzamos a tener
problemas para que esta
clula en particular se
comunique con otra. Es
decir, comienza un
fenmeno LTD-like
Degeneracin axonal
El axn es la parte primordial de la estructura de la neurona para efectos de poder promover la transmisin de la
informacin. Los microtbulos que estn en el axn producto de que la protena Tau est hiperfosforilada se comienzan
a desarmar.
El axn sufre su propio fenmeno de degeneracin que est radicado en un incremento en los niveles intracelulares de
Ca++, todos los elementos que se ven describen un proceso que es el resultado de la incapacidad progresiva del axn de
poder transportar adecuadamente las vesculas con los neurotransmisores.
La calpana corta los microtbulos sea donde se que se encuentren, y promueve la generacin de trozos que van a ser el
estmulo o la seal para un proceso de autofagia.
Autofagia y neurodegeneracin
Un proceso degenerativo va a promover un fenmeno irreversible que va a comenzar con alteraciones a distintos
niveles de la fisiologa de la neurona, terminando con un fenmeno sintomatolgicamente visible en el que las
posibilidades de cura son nulas. Esto ocurre a partir de las llamadas neuronas vulnerables.
El sistema ubiquitina-proteosoma es una especie de trituradora de protenas. Una protena que ya cumpli su vida til
es marcada y se la lleva este sistema para rescatar los aminocidos y volver a hacer otra protena.
En condiciones patolgicas, por ejemplo en el
Alzheimer, se sabe que estos mecanismos de
ubiquitinizacin y destruccin estn
detenidos. Una de las estrategias que se ha
tratado de promover es estimular la
ubiquitinizacin a travs de la inclusin, por
ejemplo, de algunas de las enzimas
reguladoras de los procesos involucrados en
el marcaje. Estas enzimas se supone que
deberan actuar de manera
constitutivamente activas, es decir, estar
siempre encendidas.
En condiciones propias de un Alzheimer familiar producto del incremento del A42 va a haber poco factor de
transcripcin fosforilado, poca actividad y un bajo encendido o un apagado completo de estos genes asociados a la
promocin de los fenmenos de fosforilacin de CREB. La disminucin del CREB frente a la presencia de la protena CBP,
que es la que se ancla junto al factor CREB al sitio CRE dentro del cromosoma, disminuye la expresin gnica relacionada
con la memoria y el aprendizaje.
Se pretenden nuevos mecanismos de terapia partiendo del mecanismo descrito para la fosforilacin de CREB, que es a
travs de la accin de una kinasa llamada PKA activada por AMPc. Lo que se promueve es la accin combinada de dos
inhibidores:
1. Inhibidor de la enzima que remueve o hace desaparecer el AMPc, que es la fosfodiesterasa-4. Si hay una cierta
cantidad de AMPc voy a tener una cierta actividad de PKA, y esta va a fosforilar al CREB. Si se inhibe a la enzima
que hace desaparecer al activador de la PKA, habr una mayor actividad de la PKA, y por lo tanto ms
fosforilacin del CREB. Con esto vamos a tener un efecto que va a tender a encender los genes.
2. Inhibidor de las histonas de acetilasa, que son las que apagan el gen cuando ya se haba encendido.
Si combino estos dos inhibidores voy a tener es una puerta constantemente abierta, habr ms fosforilacin del CREB y
por lo tanto podemos tener entonces un mecanismo para recuperar memoria.
CSP y neuroproteccin
A partir de eso se empez a buscar si es que, por ejemplo, una persona con Alzheimer tena niveles normales o niveles
disminuidos de esta protena CSP. En el Alzheimer, Parkinson y en varias otras enfermedades, la protena CSP est
disminuida. Nadie sabe cul es la relacin que hay entre esta protena con la enfermedad propiamente tal, pero es un
hallazgo que niveles disminuidos estn relacionados con el proceso de degeneracin.
De manera anloga a lo que acabamos de ver con los promotores del sistema ubiquitina-proteosoma, se ha propuesto
recientemente utilizar los frmacos que no se deban utilizar en virtud de la otra estrategia. En este caso seran
inhibidores del proteosoma, para impedir que la poca CSP que pueda haber se degrade. Esto podra ser un mecanismo
de neuroproteccin.
Blancos teraputicos
Los tratamientos en general son poco efectivos. Ac tenemos una progresin que va desde 1970 y su proyeccin hasta el
ao 2020. En general todos los tratamientos clsicos estn basados en tratamientos paliativos que buscan detener
desde el punto de vista operativo lo que est pasando (fenmeno de citotoicidad neuronal).
Hoy se estn tratando de utilizar frmacos que de alguna manera provoquen un efecto de deshacer este proceso
degenerativo. Dentro de ellos los ms promisorios son:
Frmacos que tratan de promover la modificacin de la tasa de actividad de las enzimas que cortan el pptido
amiloide. Para modificar la proporcin entre el A40 y el A42, o para impedir que el A42 se forme.
Modificadores de Tau: compuestos que tratan de impedir que la protena Tau sea susceptible al proceso de
hiperfosforilacin.