UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS

CARRERA DE MEDICINA
CATEDRA DE FARMACOLOGA PRECLNICA
QUINTO SEMESTRE
DR. VACA MENDIETA WILSON CESAR

SUBGRUPO 3

INTEGRANTES:

COELLO VILLAMAR PAULO ANDRE

DUARTE PALACIO ANGIE CAROLINA

JUMBO CASTILLO KAREN MARIELA

SILVA MENDOZA JENNIFFER VANESSA

TULCN CASTILLO ALLISON SAMANTHA

FACTOR FISIOLGICOS QUE ALTERAN LA

FARMACOCINETICA Y FARMACODINMICA

23/10/2017

GRUPO 8

2017-2018 CII

1
 CONTENIDO

FACTORES FISIOLGICOS QUE ALTERAN LA FARMACOCINTICA ............... 3

EDAD PEDITRICA ................................................................................... 3

EDAD GERITRICA ................................................................................... 3

Factores tnicos ...................................................................................... 4

PESO........................................................................................................ 5

NUTRICIN .............................................................................................. 6

DIFERENCIAS FARMACOLGICAS ENTRE HOMBRES Y MUJERES ............. 9

GESTACIN ........................................................................................... 11

LACTANCIA ............................................................................................ 14

RITMOS BIOLOGICOS............................................................................. 16

CRONOFARMACOCINETICA Y RITMOS BIOLOGICOS .............................. 18

BIBLIOGRAFIA........................................................................................ 20
 FACTORES FISIOLGICOS QUE ALTERAN LA
FARMACOCINTICA

EDAD PEDITRICA

En el recin nacido el pH del intestino delgado es alto, variable, y puede alterar los
modelos del metabolismo. La flora microbiana, disminuida y cualitativamente diferente,
y la peristalsis irregular hacen disminuir la velocidad de absorcin para frmacos
absorbidos en el duodeno. A su vez, la velocidad de vaciamiento gstrico es lenta.

Las diferencias en la unin a protenas entre recin nacidos y adultos pueden deberse no
slo a la concentracin ms baja de protenas plasmticas sino tambin a las diferencias
cualitativas en las propiedades de la unin (McNamara y Alcorn, 2002). Por otro lado, el
tejido adiposo aumenta en los primeros dos aos de vida, hecho que es importante de
considerar cuando se administren frmacos liposolubles, que pueden depositarse en el
tejido graso y provocar toxicidad.

La mayor parte del metabolismo de los frmacos se lleva a cabo en el hgado. En el

neonato, las enzimas oxidasas de funcin mixta y las enzimas de la conjugacin, son ms
bajas. Los neonatos tienen poca capacidad para metabolizar los frmacos, muchos de los
cuales tienen depuraciones lentas y semividas de eliminacin prolongadas (Jurez-
Olgun, 2009).

La excrecin renal de los frmacos es menor en las primeras etapas de la vida postnatal,
en parte porque el ritmo de llegada del frmaco al rin es menor. En el neonato, cuyo
volumen de agua disponible para la distribucin del frmaco es mayor, la concentracin
en la sangre que irriga los riones es ms baja. A causa del mayor volumen de distribucin
y el menor grado de irrigacin sangunea, el ritmo de filtracin de los frmacos en el
glomrulo del lactante es relativamente lento.

EDAD GERITRICA

La respuesta al tratamiento en las personas de edad avanzada puede variar

considerablemente con respecto a los adultos jvenes. Estos cambios son atribuibles a
numerosos factores, tales como alteraciones en la absorcin, en la capacidad para
metabolizar frmacos, en el comportamiento de los receptores o por interacciones con
otros medicamentos. Los procesos farmacocinticos que ms se alteran con el
envejecimiento son la distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin).

Absorcin: aumenta el pH gstrico, disminuye el flujo sanguneo, disminuye la motilidad

gastrointestinal, disminuye la superficie de absorcin (accin), se altera la velocidad de
disolucin, disminuye la biodisponibilidad, posible disminucin de la velocidad de
absorcin (efecto).

3
Distribucin: disminuye el agua corporal, disminuye el tejido magro y aumenta el tejido
graso, disminuye la albmina (accin), disminuye el volumen de distribucin (Vd) de
frmacos polares y aumenta el de los lipoflicos, retardo en el inicio de accin, aumenta
la fraccin libre de frmacos cidos, acumulacin en dosis mltiples (efecto).

Metabolismo heptico: disminuyen las reacciones de fase I, as como el flujo sanguneo

heptico, disminuye el tamao heptico (accin), disminucin aparente del metabolismo
y del aclaramiento de ciertos activos (efecto). Aparecen tambin algunas diferencias en
la actividad de ciertas enzimas metabolizadoras de frmacos existentes en el intestino
delgado (Gonzlez-Rodrguez y Rabasco, 2010).

Excrecin renal: disminuye la velocidad de filtracin glomerular, disminuye la secrecin

activa (accin), disminuye el aclaramiento renal, aumenta la semivida de los frmacos
excretados por vida renal (efecto) (Orozco, 2010).

Factores tnicos
Las diferencias tnicas son analizadas por la farmacoantropohga y no solo dependen de
la herencia, sino tambin de diferencias fisiopatolgicas, hbitos y estilo de vida, dieta,
factores ambientales y culturales. El porcentaje de la poblacin que presenta un
determinado patrn gentico puede variar de forma importante de unas razas a otras. En
la tabla se describe la frecuencia de determinados alelos en los pacientes caucasianos,
orientales y de raza negra, y son llamativas las diferencias raciales en algunos de estos
polimorfismos.
Esto explica que el fenotipo metabolizador ultra lento o ultra rpido se observe con
diferentes frecuencias en las diferentes razas. Por ejemplo, los metabolizadores ultras
lentos del CYP2D6 se observan en el 5-10% de los caucasianos, el 4% de los de raza
negra y el 1% de los orientales; los ultra lentos del CYP2C19 en el 2-5% de los
caucasianos y el 23% de los orientales, y los ultra lentos del CYP2C9 en el 10% de los
caucasianos y el 2% de los orientales. Los acetiladores lentos se observan en el 50% de
los caucasianos, el 10% de los orientales y el 80% de los egipcios. La deficiencia en el
acetaldehdo deshidrogenasa, en el 5% de los caucasianos y en el 85% de los orientales.

Al mismo tiempo, individuos con una carga gentica diferente viven en ambientes
distintos, con diferentes costumbres y alimentacin, lo que se traduce en diferencias
raciales en la respuesta a los frmacos.
Por ejemplo, los metabolizadores ultrarrpidos del CYP2D6 se observan en el 29% de los
etopes, el 10% de los espaoles, italianos y turcos, el 1 -2% de los caucasianos del norte
de Europa y prcticamente no se observa en orientales.

Se ha sugerido que el tipo de alimentacin seleccion esta variante allica en Etiopa, que
se transmiti por las emigraciones ms al sur que al norte de Europa. De igual forma, la
menor capacidad de oxidacin del nifedipino y de N-desmetilacin de la codena (ambas

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dependientes del CYP3A4, que es muy inducible) que se observa en los asiticos respecto
a los caucasianos podra deberse ms a factores ambientales que a diferencias genticas.

Tambin se han descrito diferencias farmacodinmicas intertnicas, como la mayor

sensibilidad a la accin hemoltica de la primaquina en las reas con paludismo endmico,
o la mayor sensibilidad a la accin antihipertensiva del propranolol y a la accin
taquicardizante de la atropina en frica y Asia, que no es atribuible a diferencias
farmacocinticas. En Japn se han descrito menores concentraciones, pero con ms efecto
del propranolol y del litio, y mayores concentraciones con mayores efectos del
haloperidol.

PESO
Cantidad de droga administrada depender mucho del
peso corporal. El peso corporal influye notablemente en
la concentracin que alcanza la droga en el sitio de la
accin, por lo tanto: la dosis de la droga debe ser
convenientemente ajustada, particularmente para
pacientes muy delgados o muy obesos. El peso
corporal condiciona la respuesta a frmacos
principalmente el porcentaje de grasa corporal: los
frmacos liposolubles se distribuirn mejor y los
hidrosolubles peor cuanto mayor sea el porcentaje de
grasa.

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La cantidad de un medicamento para una persona gorda puede ser diferente que para una
delgada. En general se adapta la dosis al peso de la persona. En la prctica y para la
mayora de los medicamentos que se usan a nivel local es suficiente usar tablas por grupos
e peso, para definir la cantidad de medicamento a dar, no hace falta hacer clculos muy
exactos.
Ejemplo: Se da la misma dosis de AMOXICILINA a un nio de 10kg y a uno de 14kg.

En cambio, para ciertos medicamentos peligrosos como por ejemplo la ADRENALINA

se tiene que ser ms estricto para decidir la dosis. En los hospitales para la mayora de los
medicamentos inyectables es preciso hacer clculos exactos a partir del peso de la persona
para decidir la dosis a aplicar.

NUTRICIN

La administracin de medicamentos con fines teraputicos y una adecuada utilizacin

nutritiva de los alimentos son elementos esenciales en el tratamiento de patologas
diversas. Las interacciones frmacos-nutrientes hacen referencia a las influencias mutuas
entre la alimentacin y las pautas farmacolgicas, que afectan tanto al estado nutritivo del
individuo como a la disponibilidad, seguridad y efecto teraputico de los medicamentos.

Las interacciones entre frmacos y nutrientes consideran tanto las que ocurren en los
alimentos y medicamentos como aquellas que afectan a la estabilidad o disponibilidad de
los componentes de los mismos en el organismo como consecuencia de compartir rutas
comunes en su digestin y liberacin, absorcin, metabolismo, distribucin y excrecin.

Los resultados de estas influencias en la accin y utilizacin de los frmacos y de los

alimentos pueden ser beneficiosos, adversos o inocuos. Los efectos farmacolgicos o
secundarios de un determinado principio activo puede afectar a la ingestin y
metabolismo de nutrientes, a sus necesidades nutritivas y al estado nutritivo o grado de
salud dependiente de su nutricin, mientras que algunos alimentos o sus componentes
(nutrientes y no nutrientes) pueden modificar la accin farmacolgica de un frmaco por
cambios en su absorcin, metabolismo y excrecin.

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Las interacciones entre frmacos y nutrientes vienen condicionadas por una serie de
determinantes que dependen de tres variables:

1. Las caractersticas del principio activo y la forma farmacutica: dependern

de las propiedades fisicoqumicas, la formulacin, la posologa y la actividad
farmacolgica del medicamento.
2. La dieta seguida y el estado nutritivo: dependern del valor nutritivo de la dieta
y la distribucin de nutrientes y otros componentes de los alimentos, la funcin
gastrointestinal, la distribucin peridica de las comidas y el modo de
administracin, tambin puede afectar a las interacciones frmacos-nutrientes.
3. La situacin fisiopatolgica del paciente: dependern de las caractersticas
individuales del paciente como la edad, el sexo, la herencia gentica, la propia
situacin fisiopatolgica del enfermo y su estado nutritivo (obesidad,
desnutricin, deficiencias, etc.)

Existen algunas poblaciones ms susceptibles de sufrir interacciones como son los nios,
las mujeres embarazadas, los ancianos, los enfermos crnicos y los alcohlicos, debido a
que estos individuos son ms susceptibles de sufrir alteraciones en los procesos de
absorcin, metabolizacin y excrecin como consecuencia de su situacin
fisiopatolgica. Tambin deben considerarse la duracin del tratamiento, el nmero de
frmacos administrados y las patologas que afectan al tracto gastrointestinal, el sistema
hepatobiliar y la funcin renal.

Tipos de interacciones entre alimentos y medicamentos

Las interacciones entre alimentos y medicamentos pueden clasificarse en funcin de cul

de ambos sustratos es el que ve modificada su funcin por la presencia del otro. As,
pueden existir:
Interacciones alimento-medicamento (IAM):
La alimentacin, los alimentos, o sus componentes, naturales o adicionados, pueden hacer
variar la biodisponibilidad o el comportamiento farmacocintico o farmacodinmico del
medicamento.
Interacciones medicamento-alimento (IMA):
Los medicamentos pueden modificar la absorcin, utilizacin metablica y eliminacin
de los nutrientes y afectar al estado nutricional. En funcin del mecanismo que explica
las interacciones, y de forma anloga a las interacciones entre medicamentos, las
interacciones entre alimentos y medicamentos tambin pueden subdividirse en
Farmacocinticas:
Si se afectan los procesos de absorcin, distribucin, metabolizacin y excrecin.

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 Farmacodinmicas:
Si se afecta directamente la accin farmacolgica.

Cmo influye la alimentacin en la respuesta farmacolgica?

La alimentacin puede influir en la eficacia, tolerancia y seguridad de los medicamentos

a travs de diferentes mecanismos. As, los alimentos pueden interaccionar con los
medicamentos a travs de cambios en los procesos de liberacin, absorcin, distribucin,
metabolismo y eliminacin de frmacos. Tambin influyen sobre la seguridad y eficacia
terapetica las caractersticas de la adminsitracin y la tcnica culinaria y el estado
nutritivo previo del paciente.

Los alimentos alteran la viscosidad y el ph del medio, as como la forma qumica, la

solubilidad y la disociacin de los frmacos, todo lo cual influye en su absorcin. La
ingestin de bebidas juntamente con los alimentos tambin influye sobre la absorcin a
travs de cambios en la disolucin, osmolaridad, distensin de la pared intestinal y
velocidad del trnsito gastrointestinal.

Cmo influye el estado nutritivo en la eficacia teraputica de los frmacos?

La accin farmacolgica est en funcin del estado nutritivo o grado de salud dependiente
de la nutricin del paciente en etapas previas. As, la composicin corporal (contenido en
grasa, masa magra y agua) juega un papel importante en la distribucin de formas de
naturaleza liposoluble o hidrosoluble y su efecto teraputico, mientras que situaciones de
desnutricin proteico-calorica provocan una menor degradacin de los medicamentos as
como una potenciacin de las acciones farmacolgicas.

Cmo influyen los medicamentos sobre la nutricin?

Una interaccin de los medicamentos sobre el aprovechamiento de los alimentos puede

resultar en situaciones de malnutricin por mecanismos diversos. Pueden modificar el
apetito, bien como un efecto directo o como un efecto secundario del frmaco, pueden
producir cambios en el gusto y en el olfato, alteraciones a nivel gstrico dificultando la
absorcin de nutrientes o por ejemplo alteraciones de la excrecin de determinados
nutrientes provocando una excesiva prdida o por el contrario provocando retencin de
nutrientes con la consiguiente toxicidad.

Cmo pueden evitarse las interacciones?

La prevencin y la evaluacin del riesgo de interacciones comprenden el conocimiento

de la historia diettica y la historia clnica del paciente, incluyendo los tratamientos
farmacolgicos previos y actuales.

Se debe seleccionar la posologa de administracin y pautas del frmaco de

acuerdo con los conocimientos actuales y vigentes.

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 Se deben mantener los hbitos alimentarios de forma estable a lo largo del
tratamiento farmacolgico.
Se debe informar de posibles efectos no deseables.
Se debe informar de posibles efectos sobre el estado nutritivo.

ALCOHOL
El alcohol, o etanol, puede considerarse un nutriente porque aporta un valor calrico de
7 kcal/g, pero tambin un txico, por sus efectos adictivos y porque muchos aspectos de
su metabolismo se rigen por principios comunes a la metabolizacin de otros txicos. El
alcohol puede interferir en la eficacia y los efectos teraputicos de los frmacos por
mltiples mecanismos, tanto farmacocinticos como farmacodinmicos igualmente,
algunos frmacos pueden modificar la cintica y los efectos del alcohol, ya sea
provocando el denominado efecto disulfiram o antabs o potenciando la toxicidad del
alcohol.
Las interacciones farmacocinticas provocadas por el alcohol implican cambios en la
absorcin, la distribucin, la metabolizacin y, ocasionalmente, en la eliminacin,
modulando de manera muy importante la biodisponibilidad de algunos frmacos. Las
interacciones a nivel de absorcin dependen de la dosis de alcohol ingerida.
As, una ingesta moderada de alcohol puede favorecer la absorcin de algunos frmacos,
mientras que una ingesta excesiva disminuye su biodisponibilidad, al provocar la
irritacin o incluso la inflamacin de la mucosa intestinal.

DIFERENCIAS FARMACOLGICAS ENTRE HOMBRES Y MUJERES

Las diferencias entre hombres y mujeres pueden ser sexuales (derivadas de la fisiologa
y de las diferencias hormonales y reproductoras) y de gnero (derivadas de diferencias
culturales y de diferencias en los hbitos dietticos).

En gran parte de los ensayos clnicos se ha excluido a las mujeres o suponen una fraccin
tan pequea de la muestra que no permite estratificar los resultados. Los ensayos clnicos
que comparan los resultados en hombres y mujeres han aumentado de forma importante
a partir de 1980, pero siguen siendo limitados. Los datos disponibles sugieren que las
diferencias farmacocinticas entre hombres y mujeres son escasas, pero que puede haber
importantes diferencias farmacodinmicas.

Respecto a la absorcin, las mujeres tienen menos esterasas en el intestino, lo que

aumenta la biodisponibilidad del cido acetilsaliclico; tambin parecen tener menos
acetaldehdo deshidrogenasa, lo que aumenta el nivel de alcohol. En cuanto a la
distribucin, tienen mayor proporcin de grasa, lo que reduce el volumen de distribucin
de frmacos poco liposolubles, como el metronidazol y la digoxina, por lo que puede
requerirse menos dosis de carga de digoxina.

Adems, aumenta el volumen de distribucin de los frmacos liposolubles, como

diazepam y nitrazepam, y al aumentar la semivida, alarga la duracin del efecto del

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vecuronio. En el caso de las fluoroquinolonas, las mujeres tienen menos volumen de
distribucin, mayor acumulacin en el hgado y el miocardio, y menor acumulacin en el
msculo.

No parece haber diferencias en la excrecin renal de los frmacos. En cuanto al

metabolismo, las mujeres tienen mayor oxidacin (alprazolam, diazepam), igual
reduccin (bromazepam, lorazepam, nitrazepam, triazolam) y menor conjugacin
(oxazepam, temazepam). Los estrgenos parecen aumentar la actividad del CYP3A4, ya
que el aclaramiento del tirilazad es mayor en mujeres premenopusicas que en mujeres
posmenopusicas y que en hombres. Sin embargo, los anticonceptivos orales no
modifican la actividad del CYP3A4. Por ello, se ha sugerido que las diferencias podran
deberse a que las mujeres expresan menos glucoprotena P en el hepatocito, permitiendo
que llegue ms sustrato hasta el CYP3A4. Por otra parte, debe tenerse en cuenta que las
mujeres pueden tomar anticonceptivos orales que pueden aumentar el metabolismo de
otros frmacos, induciendo la glucuronidacin, y pueden reducir el de otros por
mecanismos desconocidos.

Las mujeres toman tambin con ms frecuencia plantas medicinales y suplementos

dietticos, por ejemplo, la hierba de San Juan, un popular antidepresivo cuyo efecto
inductor sobre el CYP3A4 y la glucoprotena P ya se ha comentado. Las diferencias ms
importantes entre hombres y mujeres son farmacodinmicas.

Una de las diferencias ms importantes y graves es que las mujeres tienen un riesgo al
menos el doble que los hombres de presentar torsades de pointes por los ms de 49
frmacos que alargan el QT, cuya lista actualizada puede encontrarse en
www.torsades.org. Este aumento del riesgo se observa tras la adolescencia, que es cuando
se alarga el QT en las mujeres y no en los hombres. Esto se ha atribuido a que los
estrgenos reducen la expresin de canales de potasio, mientras que los andrgenos la
aumentan.

El riesgo de torsades de pointes en las mujeres es tres veces mayor con el sotalol y no se
observ con el probucol hasta que se incluyeron mujeres en los ensayos clnicos. El cido
acetilsaliclico protege mejor del idus y, especialmente, del infarto de miocardio a los
hombres que a las mujeres, lo que se atribuye a que el cido acetilsaliclico tiene mayor
efecto antiagregante in vitro en la sangre de los hombres.

Esta diferencia disminuye en pacientes orquitectomizados y aumenta cuando se aade

testosterona. La dosis de propranolol en mujeres es similar a la de los hombres, porque,
aunque las mujeres tienen mayores concentraciones plasmticas, tienen una menor
sensibilidad que las compensa. El amlodipino produce mayor efecto antihipertensor en
mujeres, sin que est daro si se debe a que hay mayores concentraciones plasmticas o a
diferencias farmacodinmicas. La petidina, la morfina y el fentanilo ocasionan ms
nuseas y vmitos en mujeres, sin que est claro si se debe a diferencias farmacocinticas
o farmacodinmicas.
En ocasiones las mujeres son mas susceptibles a los efectos por una dosis dada del
frmaco, quiz por tener menor masa corporal. Durante el embarazo, particularmente en

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el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de frmacos que puedan afectar al feto. Las
mujeres tienen mayor aclaramiento y menores concentraciones de metilprednisolona,
pero se compensa con una mayor sensibilidad a los efectos.

De esa manera se pueden dar lugar a diferencias interindividuales en el comportamiento

farmacocintico y farmacodinmico de los frmacos y, por tanto, una diferente respuesta
teraputica. Se ha demostrado que en la absorcin la motilidad gastrointestinal est
disminuida en las mujeres debido a las hormonas sexuales (Gonzlez-Rodrguez y
Rabasco, 2010). En cuanto a la distribucin del frmaco debido a la diferente grasa
corporal en mujeres y en hombres hay una modificacin en los volmenes de distribucin
de los frmacos. En la mujer, los frmacos lipfilos tienen un volumen de distribucin
mayor que en el hombre, mientras que en los frmacos hidrfilos se produce el efecto
contrario. En el metabolismo las principales diferencias se producen a nivel de las
enzimas CYP450, en el hombre hay una mayor capacidad de metabolizacin. En cuanto
a la excrecin, hay menor cantidad de transportadores en mujeres, por lo que hay una
disminucin en la eliminacin de frmacos. La velocidad de filtracin glomerular es
menor en mujeres (Garca, 2014)

GESTACIN
Durante el embarazo ocurren cambios fisiolgicos sustanciales en la madre, necesarios
para el xito del embarazo, pero que alteran la farmacocintica de muchas drogas adems
de afectar en menor medida a la farmacodinamia de diversos medicamentos.

CAMBIOS FARMACOCINTICOS
Puede haber cambios en la absorcin debido a la disminucin de la unin a protenas y
aumento del volumen de distribucin, pero los cambios ms importantes son el aumento
de la excrecin renal y del metabolismo de los frmacos, que puede producir ineficacia.
Estos cambios se producen de forma gradual, pero se acentan en el tercer trimestre del
embarazo y vuelven a los valores normales basales unas semanas despus del parto.

ABSORCIN
Durante el embarazo se observa una disminucin del 40% en la secrecin cida que eleva
el pH gstrico, alargamiento del trnsito intestinal y aumento del flujo sanguneo
intestinal por aumento del gasto cardaco. Dicha absorcin refleja efectos de acuerdo a la
va de administracin del frmaco como:

Absorcin por va oral

La disminucin de la motilidad gastrointestinal favorece que exista un contacto durante
ms tiempo entre el medicamento y la mucosa gastrointestinal, logrndose una mayor
tasa de absorcin del frmaco, sobre todo de aquellas formas farmacuticas de lenta
disolucin o liberacin del principio activo, esto debido a los aumentos de los niveles de
progesterona. Adems se presenta una hipoacidez estomacal durante los primero 6 meses
del embarazo, el pH gstrico de la embarazada puede ser 40 % menor que el de la mujer

11
no embarazada. Sin embargo existe una disminucin de la produccin de ClH, lo que
produce un incremento relativo del pH (se har ms alcalino), con lo que los
medicamentos cidos se encontrarn principalmente ionizados y tendrn dificultad para
atravesar la barrera intestinal (dificultad de absorcin). Por el contrario, en pH alcalino,
las bases se encontrarn no ionizadas y, por tanto, difundirn con mayor facilidad a travs
de la barrera intestinal (mayor absorcin). Otro aspecto que interviene en la absorcin
oral de medicamentos en la embarazada es el ligero retraso en la velocidad de vaciado
gstrico que experimentan stas.

Absorcin por va respiratoria

En administracin por va respiratoria hay que esperar un aumento de la absorcin del
frmaco, motivado en parte por el aumento del flujo sanguneo pulmonar y en otra por el
estado de hiperventilacin provocado por la taquipnea fisiolgica.

Absorcin intramuscular
La absorcin intramuscular esta aumentada por la vasodilatacin y el aumento del gasto
cardiaco, pero en el tercer trimestre del embarazo puede estar reducida en los glteos por
estasis.

DISTRIBUCIN

Consiste en la diseminacin de las drogas a los diferentes tejidos y lquidos corporales.

Los factores que pueden modificarla durante el embarazo son los siguientes:

Velocidad de perfusin. Determinada principalmente por el gasto cardaco, el

cual aumenta en aproximadamente el 30 % desde la mitad del segundo semestre
del embarazo hasta el trmino. De esta manera la llegada del frmaco a la placenta
se ve favorecida y por lo tanto su traspaso al feto.
Volumen de distribucin. El agua corporal total aumenta de 25 L al comienzo
del embarazo hasta 33 L al trmino de ste. El lquido extracelular se incrementa
en alrededor del 25 %. La distribucin de drogas en un volumen fisiolgico mayor
implica que la administracin aguda de una dosis nica probablemente resulte en
una menor concentracin plasmtica de la droga en las mujeres embarazadas que
en las no embarazadas.
Unin a protenas plasmticas. La mayora de las drogas se transportan unidas
a la albmina plasmtica. Durante el embarazo la capacidad de transporte est
reducida por la disminucin del contenido de protenas plasmticas en
aproximadamente 10 g/L. La interpretacin de este hecho puede ser compleja.
As, si una droga con alto por ciento de unin a la albmina se administra a la
madre las primeras etapas del embarazo durante las cuales las concentraciones de
albmina fetal son considerablemente menores que en el plasma materno, la
fraccin libre de droga (farmacolgicamente activa) en el feto ser mayor y las
posibilidades de efectos txicos tambin. Con el transcurso del embarazo, el feto
tiene niveles plasmticos de albmina mayores que los de la madre (la albmina

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 producida por el feto no cruza la placenta) y as la fraccin libre puede no estar
aumentada. Adems, sustancias endgenas como los cidos grasos tienen una alta
afinidad por la albmina plasmtica. En el curso de un embarazo normal las
concentraciones de cidos grasos libres aumentan de sus valores normales de 800
a 1 300 mmol/L a finales del embarazo. De esta manera pueden ocurrir fenmenos
de competencia con aumento de la fraccin libre.

METABOLISMO

Comprende todo un complejo de reacciones bioqumicas y fisicoqumicas que conducen

a la conversin de los frmacos en metabolitos para su posterior eliminacin del
organismo. Esta depende de:

Flujo sanguneo heptico. A pesar del aumento del gasto cardaco ya

mencionado, el flujo sanguneo heptico parece no alterarse durante el embarazo.
Estudios realizados con lidocana, cuyo aclaramiento depende casi
completamente del flujo sanguneo heptico, mostraron aclaramientos de la droga
comparables entre las embarazadas y las no embarazadas.
Grado de extraccin heptica. El aumento de los niveles de progesterona puede
influir sobre el metabolismo heptico de drogas ya que sta funciona como un
inductor del sistema microsomal heptico. Esto pudiera disminuir las
concentraciones plasmticas de las drogas y consecuentemente sus efectos en el
organismo. El estado funcional del sistema enzimtico puede verse comprometido
por la presencia de enfermedad heptica en la embarazada. Esto puede tener
impactos sobre el efecto del primer paso heptico de drogas administradas por va
oral, lo que resultara en una mayor absorcin; en drogas administradas por otras
vas que sean metabolizadas en el hgado, sus concentraciones plasmticas
pudieran aumentar y se vera facilitado su paso a los tejidos fetales con las ya
mencionadas consecuencias.

EXCRECIN

Representa la eliminacin del frmaco por las vas urinarias. Puede verse afectada por:

Flujo sanguneo renal y filtrado glomerular. Ambos estn aumentados. En el

primer caso el incremento alcanza el 25 % y en el segundo, hasta del 50 %. As,
drogas cuya eliminacin dependa de su excrecin renal sern aclaradas mucho
ms rpidamente con la consiguiente disminucin de sus concentraciones
plasmticas y teraputicas. Un ejemplo de ello lo tenemos con la digoxina, los
aminoglucsidos y los antiepilpticos. Por lo tanto se pueden necesitar dosis
mayores o intervalos de tiempo menores para el control de la afeccin que se va
a tratar.

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 pH de la orina. Durante el embarazo el pH urinario se acerca a valores bsicos
por lo que existir una marcada excrecin de medicamentos cidos (barbitricos,
penicilinas, ASA, sulfonamidas, etc.) y viceversa

CAMBIOS FARMACODINMICOS
En el embarazo disminuye la accin de la heparina, por lo que se requieren dosis ms
altas. Hay mayor sensibilidad a la accin hepatotxica de las tetraciclinas y la
eritromicina, y mayor sensibilidad a la accin de la insulina.

LACTANCIA

Un alto porcentaje de madres da de mamar a sus hijos en los primeros meses de vida. Esta
lactancia natural aporta un beneficio afectivo, nutritivo e inmunitario. La mayora de los
frmacos administrados a la madre pueden pasar en mayor o menor proporcin a la leche
y, a travs de ella, al lactante. El riesgo para el nio puede ser:

Efectos txicos dependientes de la dosis

Los efectos txicos de tipo dependiente de la dosis dependen de la concentracin del
frmaco que se alcance en los tejidos del lactante y de la toxicidad del frmaco. La
concentracin que alcanzan los frmacos en el neonato a travs de la lactancia depende
de cuatro factores:

Concentracin materna. El paso del frmaco al neonato puede reducirse si la

lactancia se produce inmediatamente antes de administrar el frmaco.
Paso a la leche. El paso del frmaco a la leche se produce principalmente por
difusin pasiva, y esta ser mayor cuanto mayor sea su liposolubilidad y menor su
grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas.
Acceso al lactante. La cantidad de frmaco que accede al neonato depende del
volumen de leche que se segrega y que se ingiere, as como de la biodisponibilidad
del frmaco por va oral en el lactante. La ingesta habitual de leche es de unos 150
mL/kg/da. La cantidad de frmaco ingerida diariamente por el lactante (que se
suele expresar como porcentaje de la dosis diaria materna) se calcula a partir de la
concentracin materna, el cociente leche/plasma y el volumen de leche ingerida
por el lactante:

Cantidad ingerida = Concentracin materna x Cociente leche/plasma

x Volumen de leche ingerido
Caractersticas farmacocinticas del lactante. La mayora de los frmacos
alcanzan concentraciones en la leche notablemente inferiores a las del plasma de
la madre, y el porcentaje de la dosis materna que recibe el neonato suele ser inferior
al 2%. No obstante, la inmadurez del neonato en sus primeras semanas de vida
determina que la excrecin renal o metablica de los frmacos est muy reducida,

14
 por lo que puede producirse una acumulacin mayor que en la madre y alcanzar
niveles txicos. La acumulacin es mayor en los neonatos prematuros o con
enfermedad renal o cardaca; la deshidratacin produce altas concentraciones
sricas de los frmacos hidrosolubles, y la acidosis facilita el acceso al SNC del
cido acetilsalicilico o de los barbitricos. Por el contrario, el riesgo de
acumulacin es tanto menor cuanto mayor es la edad del lactante.
Toxicidad del frmaco. Por ltimo, hay que tener en cuenta la toxicidad del
frmaco, ya que, cuando su ndice teraputico es pequeo, como sucede con los
citostticos, bastan concentraciones relativamente bajas para provocar toxicidad.

Efectos idiosincrsicos y desconocidos

Los frmacos que llegan al nio a travs de la leche pueden provocar reacciones de tipo
idiosincrsico que no requieren altas concentraciones; por ejemplo, reacciones de
hipersensibilidad a penicilinas o la acumulacin selectiva de yodo en el tiroides.

CAMBIOS FARMACOCINTICOS
Como la leche es ligeramente ms cida que el plasma, los frmacos cidos tendrn
concentraciones menores, los neutros similares y los bsicos ms altas en la leche que en
el plasma. La concentracin en la leche depende tambin de la unin del frmaco a las
protenas y los lpidos de la leche. La concentracin total de protenas y de albmina es
ms baja, por lo que los frmacos que se unen de forma importante a esta protena
alcanzarn concentraciones ms bajas en la leche que en el plasma. Por el contrario, la
concentracin de protenas especficas de la leche (casena, lactoalbmina y
lactoglobulina) es particularmente alta en el calostro de los primeros das, y disminuye
rpidamente en 2 semanas, por lo que los frmacos que se unan a estas protenas
alcanzarn concentraciones ms altas en ese perodo. Los lpidos de la leche son mnimos
en el calostro y aumentan durante el primer mes, acompandose de un aumento de la
concentracin en la leche de frmacos liposolubles, como fenitona o diazepam. Algunos
frmacos, como los yoduros, pasan a la leche mediante transporte activo, alcanzando
concentraciones ms altas de las que cabra esperar de su liposolubilidad, unin a
protenas o grado de ionizacin.

El paso a la leche se valora por el cociente leche/plasma, teniendo en cuenta que:

El cociente leche/plasma debe determinarse en equilibrio.
Las concentraciones plasmticas fluctan a lo largo de un intervalo de
administracin y no son necesariamente paralelas a las de la leche, por lo que debe
utilizarse el cociente de las AUC de las concentraciones en leche y plasma. Para
un mismo cociente leche/plasma, la cantidad de frmaco que pasa a la leche es
tanto menor cuanto mayor es su volumen de distribucin. Por ejemplo, aunque el
cociente leche/plasma de la morfina sea de 2,5, solo el 0,4% de la dosis materna
se excreta por la leche.

15
VALORACIN DEL RIESGO
Pueden considerarse seguros y, por lo tanto, compatibles con la lactancia, los frmacos
que se administran a la madre por va tpica u oral y no se absorben; los que no pasan a
la leche o pasan en cantidades mnimas; los que no se absorben por va oral en el lactante,
y los que, ampliamente utilizados durante la lactancia, no han originado reacciones
adversas a pesar de alcanzar concentraciones detectables en el nio. Deben utilizarse con
precaucin, es decir, valorando si las ventajas de la lactancia compensan los riesgos para
el nio, los frmacos para los que no hay suficiente informacin (ms del 50% de los
frmacos) o los que alcanzan altas concentraciones, aunque no se hayan descrito efectos
adversos.
Finalmente, estn contraindicados es decir, debe suspenderse la medicacin o la
lactancia los frmacos para los que se han descrito efectos secundarios en el lactante,
aquellos cuyo uso en el neonato est contraindicado o que no se utilizan habitualmente
en el lactante, los que pueden provocar anemia hemoltica cuando hay dficit de G-6-PD
y los que inhiben la secrecin de leche.

RITMOS BIOLOGICOS
Segn A. Raimberg, ritmo biolgico es una variacin temporal que ocurre regularmente
en los procesos o funciones orgnicas de los seres vivos, con intervalos ms o menos
precisos entre sucesivas repeticiones. Todos los procesos biolgicos, la homeostasis
misma, tienen un curso temporal cclico, con mximos y mnimos, pasando en forma
gradual desde uno a otro estado. Aunque se volver sobre este punto, se citan algunos
ejemplos: el ciclo celular (con sus fases de G0, G1 y G2, S y M); las variaciones
circadianas del tono autonmico; el ciclo sexual femenino, el ciclo sueo-vigilia, las
variaciones hormonales de cortisol, o de melatonina. Estos ciclos, en realidad, hacen que
el organismo tenga momentos ms vulnerables o ms aptos, para llevar adelante
determinadas acciones.

Los datos de naturaleza rtmica pueden graficarse en base a una funcin peridica, a partir
de la cual se pueden obtener diferentes parmetros como periodo, fase o acrofase,
amplitud y el nivel medio o mesor (Figura 1). El periodo es el espacio de tiempo que
transcurre entre dos fenmenos idnticos. El perodo permite distinguir ritmos de alta,
mediana y baja frecuencia. La fase o acrofase es la distancia que hay entre un tiempo de
referencia dado y el momento en que se produce el valor mximo o pico del ritmo. Por
ejemplo, la sntesis de corticoides tiene su acrofase en las primeras horas de la maana.
La amplitud es la media de la variabilidad total del periodo considerado. En una curva
coseno ideal, es la distancia entre el pico de la curva hasta el mesor. Este parmetro
permite cuantificar la magnitud del ritmo, ya que no siempre es la misma. En los ancianos,
por ejemplo, tiende a ser menor. El mesor (acrnimo de middle estimative statistic of
rhythm) es el valor medio de la funcin rtmica. Normalmente, es el punto medio entre
los valles y picos de la curva coseno.

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Los estudios cronobiolgicos han determinado patrones de funcionamiento variable, de
los parmetros bioqumicos, hormonales, fisiolgicos y patolgicos (Tabla I), donde el
periodo del ritmo permite clasificarlos en: Ritmos ultradianos o de alta frecuencia en
los que el periodo del ritmo es menor a 20 hs; Son ejemplos la actividad cardiaca y
respiratoria que duran segundos o minutos, la secrecin fsica de neurotransmisores y la
secrecin pulstil de hormonas. Ritmos infradianos o de baja frecuencia donde el
periodo es mayor a 28 hs. Entre ellos, los ritmos circaseptanos (alrededor de 7 das)
como la rutina laboral; los ritmos circamensuales (de alrededor 30 das) como la
menstruacin, los ritmos circanuales o estacionales.

Ritmos circadianos (circa: alrededor; diano: da) en los que el perodo oscila entre 20 y
28 hs. Un ejemplo tpico es el Ritmo sueo-vigilia. Se hace nfasis en estos ritmos
(circadianos) ya que muchas variables fisiolgicas y fisiopatolgicas oscilan en este
patrn temporal. Las catecolaminas en sangre tienen su acrofase entre las 5 y 7 AM,
cuando predomina el tono ergotrfico o simpatoadrenal; la viscosidad de la sangre as
como la agregabilidad plaquetaria son mayores en la maana. La hormona del crecimiento
y la melatonina predominan en la noche.

En cronobiologa, la relacin entre medio ambiente y organismo est dada por la

sincronizacin. Uno de los pioneros en este campo fue J. Aschoff, quien acu el trmino
de zeitgeber (dador de tiempo) a este fenmeno. Ontolgicamente, los ritmos

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biolgicos son un componente adaptativo a nuestro medio ambiente. Cuando el ritmo
biolgico no est sincronizado, se expresa el ritmo endgeno del organismo, determinado
por el reloj biolgico: a este fenmeno se conoce como ritmo en curso libre o free
running. La participacin de los sincronizadores en los procesos biolgicos ha
permanecido como campo de investigacin bastante relegado se ha encontrado que uno
de los ms importantes (quizs el ms importante zeitgeber) es la luz, y el ciclo luz-
oscuridad. Es responsable de la activacin y/o inhibicin de numerosos procesos del
organismo. A partir de estos conceptos cronobiolgicos, importa reconocer en un trabajo
de investigacin si el modelo toma en cuenta los ciclos luz-oscuridad (LO) o se realizan
en forma aislada de ellos (free running: esto es de gran importancia para determinar si
un ritmo es endgeno o, por el contrario, no se toma en cuenta esta variable, lo que
produce un sesgo importante a los resultados.

VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA FARMACOLOGICA

Como es sabido, la respuesta a los medicamentos depende de numerosos factores, lo que
la hace muy variable. Los determinantes de esta variabilidad (tanto inter como
intraindividual) son complejos y de diverso orden, y van desde las diferentes
caractersticas fisicoqumicas y de farmacotecnia de los medicamentos, las diferencias
etarias y sexuales, genticas, la forma como se usa el medicamento (la polimedicacin,
criterios de prescripcin) as como las diferentes situaciones fisiopatolgicas o el terreno
del individuo (presencia de enfermedades crnicas como diabetes, insuficiencia renal,
hepatoctica, cardaca). Por todos estos factores de variabilidad es que se ven afectados
los diferentes procesos farmacocinticas y farmacodinmicos. Los patrones endgenos
de los rtmicos biolgicos en las funciones bioqumicas, hormonales, fisiolgicas y
patolgicas, tambin modifican los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos y
son, tambin, fuente de variabilidad en la respuesta al efecto farmacolgico. La aplicacin
de los conceptos cronobiolgicos en farmacologa permite reformularnos el uso de los
medicamentos bajo otra mirada. La cronofarmacologa es una rama de la farmacologa
que estudia los efectos de los frmacos en el organismo en funcin de los ritmos
biolgicos. De la cronofarmacologa se destacan algunos conceptos como, la
cronofarmacocintica, cronoestesia, cronoergia, cronotoxicidad y cronoterapia.

CRONOFARMACOCINETICA Y RITMOS BIOLOGICOS

La cronofarmacocintica tiene en cuenta la variacin temporal de los parmetros
farmacocinticos (vida media (t ), tiempo en que se alcanza la concentracin mxima
(Tmax), rea bajo la curva (ABC). Esto se debe a que la variacin rtmica en la secrecin
gastrointestinal, flujo sanguneo heptico y regional as como la filtracin glomerular,
afectan la absorcin, distribucin, metabolizacin y eliminacin de los frmacos, por lo
que no puede seguir considerndose uniformes a lo largo del da. A nivel heptico se han
demostrado variaciones circadianas significativas de los citocromos P450 4A3 (CYP4A3)
y N- acetiltransferasa, que actan en la fase I y II del metabolismo de los frmacos (12).

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Esto puede aumentar o disminuir el efecto de primer paso heptico, segn el momento
del da de la administracin del medicamento. La cronofrmacocin- tica adquiere un rol
importante en las sustancias que tienen estrecho rango teraputico y gran variabilidad
intraindividual como digoxina, carbamazepina, teofilina, litio y cido valproico, entre
otras.

Cronoestesia
La farmacodinamia focaliza su estudio en la interaccin frmaco-receptor (F-R) y la
cronoestesia estudia el fenmeno (F-R) considerando la susceptibilidad del sistema a lo
largo del da. Cuando se analiza la variabilidad circadiana del sistema nervioso autnomo,
se observa que la susceptibilidad al antagonismo beta adrenrgico es mayor en la maana,
donde predomina el tono simptico.

Cronoergia
Toma en cuenta la respuesta del organismo a una sustancia farmacolgica, en funcin del
tiempo, considerando la variables cronoestsicas y cronofarmacocinticas. La respuesta
del organismo a la administracin de corticoides es mejor en la maana, por sus
caractersticas cronofarmacocinticas (una mejor absorcin matinal) y cronoestesicas
(mayor sntesis y mayor secrecin matinal del cortisol). Permite que el sistema sea menos
susceptible a efectos adversos dosis-dependientes, minimizando los efectos en la
supresin adrenal u otros efectos neuroendocrinos.

Cronotoxicidad
Estudia la vulnerabilidad de un individuo a los efectos txicos de la medicacin en
funcin de los ritmos biolgicos. Es importante, cuando se utilizan frmacos muy txicos
como los agentes antitumorales, optimizar la efectividad de la droga minimizando su
toxicidad. Se han realizado estudios con diferentes citostticos modificando el patrn de
administracin. Algunas pautas cronofarmacolgicas en humanos, demostraron un mejor
perfil de seguridad de cisplatino al final del da. Cronoterapia El principio general de la
cronoterapia es la optimizacin de los tratamientos. Actualmente, ya se consideran en los
hbitos de prescripcin algunos aspectos cronoteraputicos.

As, se prescriben hipolipemiantes en la noche ya que la HMG CoA reductasa tiene

mayor actividad en ese momento del da o la indicacin de antiinflamatorios para la
artritis reumatoide, que empeora en las primeras horas de la maana. Hoy en da, se han
diseado sistemas de liberacin cronofarmacolgicos (Chrono-Drug Delivery System
- Chrono-DDS). Para la hipertensin arterial, el clorhidrato del verapamil (COER-24) se
ha convertido en el primer agente cronofarmacolgico aprobado por la FDA. Este diseo
permite la administracin nocturna, pero retrasando la liberacin por 4 a 6 horas. Esto
proporciona mayores concentraciones de la droga en sangre durante las primeras horas
de la maana, momento del da que se incrementan los niveles de presin arterial. Este
no es el nico sistema de liberacin cronofarmacolgico. Otros sistemas de
cronoliberacin son: CONTIN, OROS, CODAS, CEFORM y TIMERx, desarrollndose
probablemente en el futuro nuevas tecnologas aplicando la nanomedicina.

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 BIBLIOGRAFIA

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89582015000200010&lng=es&tlng=es

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