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la dependencia a opiceos
(Neurobiological and clinical basis of opiate
dependence)
Pineda-Ortiz, Joseba
Univ. del Pas Vasco
Fac. de Medicina y Odontologa
Dpto. de Farmacologa
Sarriena s/ n
48940 Leioa
Artikulu honek opiazeoen menpekotasunaren azpian aurkitzen diren mekanismo neurokimiko eta
neurofisiologikoetan sakondu nahi du. Opioa eta deribatu opiazeoak mendetan zehar erabili dira helburu
terapeutikoetan, baina, bestalde, arazo sozial eta pertsonal larri baten iturburu gertatu dira:
menpekotasuna. Azken hamarkadetan eginiko ikerketen arabera, hartzaile opioideen kitzikadura eta
neurotransmisio sistema batzuen aktibazioaa, hala nola noradrenergikoa eta dopaminergikoa, dira
opiazeoeek eragin menpekotasunaren iturburua.
Giltz-Hitzak: Opiazeoak. Morfina. Heroina. Menpekotasuna. Locus coeruleus. Saritzeko bideak.
Noradrenalina. Dopamina.
1. INTRODUCCIN
3.3. Fenilpiperidinas
3.4. Morfinanos
3.5. Benzomorfanos
Morfina +++ + +
Codena
Buprenorfina ++
Naloxona --- - --
Nalt rexona --- - ---
Met adona +++
Dext ropropoxifeno
Meperidina ++ + +
Fent anilo +++ +
Pent azocina - + ++
Los smbolos +, y - representan las potencias relativas de los frmacos como agonistas
completos, agonistas parciales y antagonistas, respectivamente. Cuando no aparece ningn
smbolo significa que la actividad es nula.
Por otra parte, los receptores opioides contribuyen a sus efectos a tra-
vs de tres mecanismos de accin celulares: la inhibicin de la enzima ade-
nilato ciclasa, la induccin de la apertura de ciertos canales de potasio y la
inhibicin de la apertura de los canales de calcio operados por voltaje. Estos
tres efectos son mediados por protenas G inhibitorias y originan una reduc-
cin de la excitabilidad de la membrana neuronal y de la liberacin de neuro-
trans mis ores . La Figura 5 repres enta dos de las acciones celulares
principales acopladas a los receptores opioides .
En cualquier caso, los sntomas aparecen rpidamente con una fase ini-
cial de excitacin, inquietud, sed intensa, acfenos y respiracin alterada, y
una fase tarda de depresin. Es en este segundo periodo cuando el perso-
nal sanitario suele encontrarse al adicto intoxicado. El individuo aparece con
una trada clsica de miosis, depresin respiratoria y coma. El diagnstico
certero se hace con la comprobacin del consumo de opiceos, la aparicin
de cambios del comportamiento, el desarrollo de miosis, somnolencia o
coma, el lenguaje farfullante y el deterioro de la atencin (Asociacin de Psi-
quiatra Americana, 1994). Los intoxicados por opiceos, a diferencia de los
afectados por otros depresores, pueden despertar del coma superficial con
estmulos verbales. No responden, sin embargo, a los estmulos de tipo
doloroso. La miosis, patognomnica de la intoxicacin por opiceos, es
simtrica y puntiforme. Cuando la situacin del paciente intoxicado alcanza
un coma profundo, la hipoxia puede transformar la miosis en midriasis. La
bradipnea puede desencadenar una insuficiencia cardiovascular. Una situa-
cin relativamente habitual en la intoxicacin con opiceos es el edema
agudo de pulmn.
Con la toxicidad tambin se pueden producir otros signos como las nu-
seas y los vmitos o incluso la hipertensin intracraneal, la hipotensin o el
estreimiento, segn el patrn de consumo y la situacin previa del pacien-
te. Con determinados opiceos como la meperidina pueden surgir reaccio-
nes convulsivas, y con el fentanilo puede ocurrir una rigidez de la pared
torcica (trax en tabla). En las intoxicaciones con opiceos hay que valo-
rar tambin los posibles efectos txicos de las sustancias adulterantes
como la estricnina y la combinacin de otras drogas como la cocana o el
etanol. El tratamiento de la intoxicacin por opiceos es el antagonista nalo-
xona. La administracin de naloxona sirve como terapia y tambin como
diagnstico confirmatorio. Si responde, puede desencadenarse un sndrome
de abstinencia segn la dosis administrada. Si no responde, se puede
aumentar la dosis o sospechar la administracin de alguna otra droga. Ade-
ms es imprescindible el tratamiento de soporte circulatorio y respiratorio
del paciente intoxicado.
5. DEPENDENCIA A OPICEOS
6. TOLERANCIA
pero no para todos los efectos de los opiceos tras el uso continuado de
stos. Tpicamente existe tolerancia para las acciones analgsica y emtica
de estas drogas, lo cual atena tanto los posibles efectos teraputicos
como las respuestas desagradables de los opiceos. Algunos efectos pre-
sentan tolerancia manifiesta tras pocas horas de administracin aguda. Por
ejemplo, se desarrolla tolerancia relativamente rpida para la analgesia, la
euforia, la sedacin y la depresin respiratoria. Sin embargo, pueden ser
necesarias dos a tres semanas de administracin repetida para inducir la
tolerancia de otras respuestas, e incluso puede no desarrollarse tolerancia
para algunos efectos como el gastrointestinal (estreimiento) o el ocular
(miosis). Cuando la tolerancia ha sucedido para una determinada sustancia
opicea, este proceso tambin afecta a otras drogas de abuso opiceas que
actan sobre el mismo tipo de receptor opioide. Esto nos hace pensar que
el mecanismo que subyace en la tolerancia es de tipo farmacodinmico, es
decir afecta a algn evento entre el receptor ocupado, la cadena de trans-
duccin y la respuesta final. En este sentido se han realizado mltiples tra-
bajos de investigacin en los ltimos aos, los cuales han demostrado que
la tolerancia a los opiceos puede deberse a cambios en el nmero de
receptores opioides (down-regulation), en el acoplamiento entre los recep-
tores opioides y las protenas G (desensibilizacin), en el funcionamiento
de los receptores opioides o de las protenas G, en la aparicin de pptidos
antiopioides o en la presentacin de mecanismos de transduccin alternati-
vos (Nestler y Aghajanian, 1997; Harrison et al., 1998). Otras posibilidades
de tipo farmacodinmico (cambios intracelulares), farmacocintico (metaboli-
tos antagonistas, etc) e incluso psicgeno (anticipacin de efectos) tam-
bin se han explorado.
7. SNDROME DE ABSTINENCIA
Si bien los mecanismos citados explican bien los efectos agudos de los
opiceos, hay que tener en cuenta que la adiccin es un proceso que se
desarrolla a largo plazo (Koob et al., 1998). As, despus de la administra-
cin repetida de drogas de abuso se producen dos tipos de adaptaciones
crnicas: la abstinencia de los sistemas de recompensa (que se manifiesta
como un estado aptico en el adicto y como una hipoactividad del sistema
dopaminrgico en el animal de laboratorio) y la sensibilizacin de las res-
puestas dopaminrgicas. En una fase inicial, se produce una recuperacin
completa entre administraciones, pero con el uso continuado se llega a per-
der la capacidad de homeostasis y se establece un nuevo equilibrio. Es en
este momento cuando se produce la conducta compulsiva hacia la droga.
Figura 6. Va de recompensa mesolmbica que parte del rea ventral del tegmento (AVT) y ter-
mina en el ncleo accumbens (NAc). Se observan los efectos de los opioides en esta va a nivel
de las clulas GABArgicas del AVT (lo cual provoca la desinhibicin de las neuronas dopaminr-
gicas del AVT) y a nivel de los terminales del NAc (lo cual produce la liberacin de dopamina)
Figura 7. Resumen del ciclo de la adiccin a opiceos. El sujeto dependiente comienza y man-
tiene su conducta adictiva debido a factores ambientales, genticos y farmacolgicos que con-
dicionan la alteracin de la fisiologa nerviosa central. Los estados de refuerzo positivo,
abstinencia, dependencia psicolgica, ruptura del equilibrio y recada constituyen un crculo
vicioso que conllevan la perpetuacin de la adiccin