CAPTULO
Enfermedades monognicas
Silvia Mora Lee Paola B. Castro-Garca
Introduccin
Las enfermedades monognicas se conocen tambin
como enfermedades hereditarias mendelianas; se produ-
cen por alteracin de un solo gen, de ah su nombre. En
la actualidad se conocen ms de 6000 enfermedades;
alrededor de 1% de los nios nacidos vivos presentan
alguna.
Este tipo de enfermedades se pueden clasificar se-
gn su patrn hereditario. Cuando la madre es portadora
y el padre no presenta la mutacin, cada uno de sus
descendientes varones tendr 50% de probabilidad de
manifestar la enfermedad y 50% de probabilidad, si es
mujer, de ser portadora del gen (cuadro 21-1).
En caso de que el padre sea el afectado y la ma-
dre sea normal, todos los descendientes varones sern
normales porque el padre slo les puede transmitir su
cromosoma Y; sin embargo, todas las descendientes mu-
jeres sern portadoras, ya que recibirn el cromosoma X
paterno (cuadro 21-2).
Cuando el padre es el afectado y la madre slo es
portadora, 50% de las hijas sern portadoras heteroci-
gotas, mientras que el otro 50% ser homocigota, por lo
que estarn afectadas; 50% de los descendientes varo-
nes ser normal y el otro 50% estar afectado dado que
recibe el alelo de la enfermedad de su madre (cuadro
21-3).
Ciertas enfermedades importantes estn causadas
por genes recesivos ligados al cromosoma X, por ejem-
plo, la hemofilia y la enfermedad de Duchenne, descritas
a continuacin.
Hemofilia
La hemofilia es una coagulopata crnica, congnita, here-
ditaria al cromosoma X; as, los varones presentan la en-
fermedad y las mujeres son las portadoras. Esta enferme-
dad se caracteriza por la presencia de hemorragias tanto
internas como externas debido a la deficiencia funcional
cuantitativa de algn factor de coagulacin.
Los factores de coagulacin son un grupo de protenas
responsables de activar el proceso de coagulacin. Se han
identificado 13 factores (I, II,XIII), los cuales actan en
cascada, es decir, uno activa al siguiente. Cuando hay ca-
rencia o dficit de algn factor de coagulacin, la sangre
tarda ms tiempo en formar el cogulo y, aunque llegue a
formarse, no es consistente por lo que la hemorragia no se
detiene.
21
Antecedentes histricos de la hemofilia
Los primeros datos histricos encontrados sobre la hemo-
filia, datan del siglo ii a.C., cuando los rabinos Rabbi Ju-
dah y Rabbi Shimon Ben Gamliel observaron que algunos
nios sangraban demasiado al practicarles la circuncisin;
por ello, implementaron diversas normativas en su obra ju-
daica, conocida como el Talmud, en la cual declaraban que
un nio varn que tuviese hermanos mayores con proble-
mas de sangrado no tena que ser circuncidado, ni tampo-
co aquel nio varn cuyos primos (hijos de las hermanas
de su madre) se hubieran desangrado.
En 1803, el mdico estadounidense John Conrad Otto
demostr que la enfermedad estaba ligada al cromosoma
X, con lo cual afectaba slo a los varones, mientras que las
mujeres eran las portadoras. Un ejemplo de lo anterior fue
la Reina Victoria, quien portaba el gen mutado y lo trans-
miti a gran parte de la realeza europea, entre ellos su hijo
Leopoldo, que muri a los 31 aos de edad a causa de una
hemorragia cerebral despus de una cada. El caso ms fa-
moso de esta enfermedad fue el Zarevich de Rusia, Aleksi
Nikolyevich Romnov; su madre Alexandra de Hasse era
nieta de la Reina Victoria. Por esta razn esta enfermedad
es conocida como enfermedad de reyes.
Tipos de hemofilia
Esta patologa se clasifica segn la deficiencia de la acti-
vidad del factor de coagulacin. Existen slo dos tipos de
hemofilia heredada: la hemofilia A caracterizada por la de-
ficiencia en el factor VIII de coagulacin, y la hemofilia B,
que afecta al factor IX. Tanto el factor VIII como el IX se
encuentran slo en el cromosoma X.
Dependiendo del nivel de factores de coagulacin de
la sangre se han diferenciado tres niveles de gravedad de la
hemofilia: grave, moderada y leve (cuadro 21-4).
Cuanto ms grave sea el nivel de hemofilia, ms he-
morragias se presentarn. El nivel de actividad de los fac-
tores de coagulacin depender del tipo de mutacin. As,
las mutaciones que den lugar a cambios muy pequeos
como mutaciones puntuales, pequeas delecciones o in-
serciones todas ellas de tipo sin sentido (aparicin de un
codn correspondiente a un aminocido distinto) genera-
rn una protena con mayor funcionalidad y son las en-
contradas en pacientes de hemofilia moderada o leve, que
aquellos que han sufrido grandes mutaciones como inver-
siones o translocaciones o las anteriormente mencionadas
de tipo sin sentido (aparicin de un codn de parada que
produce la interrupcin temprana de la sntesis del FVIII)
206 Bases moleculares de las enfermedades

Cuadro 21-1. Varn normal emparejado con mujer portadora: Cuadro 21-3. Varn afectado emparejado con mujer portadora:
XH/Y x XH/Xh Xh/Y x XH/Xh

XH Yh Descendencia XH Xh Descendencia

XH XH/XH XH/Xh Mujeres: Xh XH/Xh Xh/Xh Mujeres

normales 50% portadoras, 50%
portadoras 50% afectadas 50%

Y XH/Y Xh/Y Varones: Y XH/Y Xh/Y Varones

normales 50% normales, 50%
afectados 50% afectados 50%

Cuadro 21-2. Varn afectado emparejado con mujer normal: Cuadro 21-4. Clasificacin de la hemofilia, segn la actividad
Xh/Y x XH/XH del factor deficiente

XH XH Descendencia Clasificacin % de actividad del factor VIII, IX

Xh XH/Xh XH/Xh Mujeres: Grave <1

todas son portadoras
Moderado 1a5
Y XH/Y XH/Y Varones:
ninguno est afectado Leve 5 a 40

las cuales producirn una hemofilia A grave. En general se
da este patrn; sin embargo, se han dado casos en los que
una misma mutacin puntual en diferentes pacientes da
lugar a distintos niveles; se cree que podra deberse a otras
mutaciones todava no detectadas.
Hemofilia grave
Las personas con hemofilia por lo general se diagnostican
durante el primer ao de vida; sin el tratamiento profi-
lctico correcto presentan hemorragias internas frecuen-
tes, cerca de una o dos a la semana, en su mayora en los
msculos o las articulaciones.
lescencia que en la edad adulta. Cerca de 10% de las mu-
jeres portadoras tienen riesgo de hemorragia y por tanto
son portadoras sintomticas, aunque los sntomas suelen
ser leves. Cerca de uno de cada 5000 varones nace con ese
trastorno. No puede contagiarse o transmitirse, se trata de
una enfermedad hereditaria que se transmite de padres a
hijos y sucesivas generaciones; sin embargo, existen excep-
ciones en las que se producen mutaciones espontneas en
individuos sin antecedentes en el historial familiar. Se con-
sidera que alrededor de 30% de los pacientes hemof licos
padecen la enfermedad presumiblemente por la adquisi-
cin de una mutacin de novo, ya que no existen antece-
dentes familiares.

Hemofilia moderada
Las personas con hemofilia moderada, rara vez tienen san-
grado espontneo; sin embargo, tienen hemorragias pro-
longadas despus de un traumatismo relativamente me-
nor; por lo regular se diagnostican antes de los cinco o seis
aos; la frecuencia de los episodios de sangrado vara de
una vez al mes a una al ao.
Hemofilia leve
Las personas con hemofilia leve no presentan sangrados
espontneos, pero s hemorragias anormales despus de
cirugas y extracciones dentales; la frecuencia de sangrado
puede variar desde una vez al ao a una vez cada 10 aos.
A menudo no se realiza el diagnstico hasta pasados varios
aos de vida.
En cualquier persona con hemofilia, los episodios de
sangrado suelen ser ms frecuentes en la infancia y la ado-
Hemofilia A
Esta enfermedad se caracteriza por la deficiencia de la ac-
tividad del factor VIII, cuyo gen tiene 186 kb de longitud.
Este gen es uno de los ms largos conocidos hasta el pre-
sente; contiene 26 exones y 25 intrones y se localiza en la
regin distal del brazo largo del cromosoma X a nivel de
la banda Xq28. La mayora de los exones son pequeos,
tan slo unos pocos cientos de nucletidos de longitud a
excepcin de los exones 14 y 16; el exn 14 tiene 3 kb
de longitud. ste codifica para el dominio B de la protena
FVIII. Este gen produce un RNAm de 9 kb. Los intrones
1 y 22 son notablemente grandes y presentan repeticiones
de secuencia, las cuales se presentan en otros lugares del
cromosoma X. Estas regiones repetidas se encuentran en-
vueltas en dos inversiones intracromosmicas. Despus
del clonado del gen del FVIII, numerosos estudios detecta-
ron mutaciones causales de la hemofilia A grave, moderada
 Enfermedades monognicas 207

o leve, incluyendo casi todo tipo de mutaciones. Las inver- Factor VIII
siones en este gen representan cerca de 45% de las muta- NH2 A a A a B a A C C COOH
ciones en el FVIII, causantes de hemofilia A grave. Se trata 1 1 2 2 3 3 1 2

de una disrupcin del gen ocasionada por una inversin

que separa a los exones 1-22 de los exones 23-26 (alrede-
dor de 500 kb). Esta inversin es el resultado de una re- NH2
combinacin homloga intracromosmica, debida a la
presencia de las secuencias repetidas mencionadas con an-
terioridad, denominadas F8A. Dos de estas secuencias F8A
se encuentran presentes en el brazo q del cromosoma X
situado corriente arriba del gen del factor VIII y otra den-
tro del intrn 22 del gen. Esto hace que se puedan produ-
cir dos tipos de inversin: proximal o distal, dependiendo
de cul de las dos repeticiones situadas corriente arriba se
recombine, aunque ambas van a tener un fenotipo de he-
mofilia grave, ya que esta divisin va a impedir generar una
protena funcional. Entre ambas variantes se ha calculado
que cerca de 80% corresponde a la inversin distal y 20% a
la proximal (figura 21-1).
La protena madura del factor VIII de coagulacin tie-
ne 2332 residuos de aminocidos, con un peso molecular
de 265000 daltons y se expresa con un pptido seal de
19 aminocidos. La protena tiene dominios de estructura
repetitivos A y C, adems de un nico domino largo B (fi-
gura 21-2).
El factor VIII se sintetiza principalmente en el hgado.
La concentracin en el plasma es inferior a 0.1 mg/ml. En
Factor V
A A b Dominio B b A C C COOH
1 2 1 2 3 1 2
Figura 21-2. Esquema del gen del factor VIII. El factor VIII tiene
una estructura de dominios repetidos A y C, ms un dominio
nico largo denominado B. Muestra una similitud de 35% con
el gen del factor V.
la circulacin, el factor VIII se estabiliza al unirse al factor
Von Willebrand (FVW). Una vez activado por pequeas
cantidades de trombina, es liberado del FVW, unindose
a fosfolpidos de membrana, que interactan con el factor
IXa y activan al factor X, durante la va intrnseca de la
coagulacin (figura 21-3).
Hemofilia B
Esta enfermedad se caracteriza por deficiencia en la ac-
tividad del factor IX de la coagulacin. Cerca de 10% de
las mujeres portadoras tienen una actividad fisiolgica
inferior al 30%, independientemente de la gravedad de la
hemofilia B. El gen F9 es ms pequeo que el F8, el cual

1 22 23

Telmero A A A Centrmero

F8

A A

1 22 23

Telmero A Centrmero

F8

22 1 23

Telmero A A A Centrmero

F8

Regin invertida

Figura 21-1. Representacin de la mutacin por inversin del gen F8. En la parte superior se muestra la localizacin de los intrones
1, 22 y 23, as como la posicin de la secuencia repetitiva F8A en el gen F8. En la parte media se muestra el bucle que probable-
mente se genera alrededor del cromosoma X durante la inversin del intrn 22. De forma homloga, en > 90% de los intrones 1 y
22 pueden ocurrir dos posibles inversiones aunque la recombinacin con el intrn 1 se da con mucha menor frecuencia debido a
las limitaciones fsicas. En la figura se representa el resultado obtenido con la inversin en el intrn 22.
208 Bases moleculares de las enfermedades

Activacin p p
N r r GLA EGF EGF Sern-proteasa C
e o
XII
XIIa Figura 21-4. Esquema del factor IX de la coagulacin. Se mues-
tran los dominios que conforman el factor IX.
FVW
XI XIa
duos 48 a 127. Se encontraron dominios similares en otras
sern-proteasas como el FX y FXII. En EGF-1 se encuentra
Hemofilia B IXa VIIIa Hemofilia A
una regin de alta afinidad por el Ca2, al igual que en el do-
minio Gla. El dominio contiguo es el pptido de activacin;
X es el dominio menos conservado entre las sern-proteasas.
Xa Consta de 35 aminocidos comprendidos entre los resi-
Protrombina Trombina duos Arg145 y Arg180, sobre los cuales acta el FXIa. Sin
(II) (II) embargo, slo el corte proteoltico en Arg180 da lugar a la
actividad cataltica del FIXa. El dominio proteasa o catal-
Figura 21-3. Va intrnseca de coagulacin. En el esquema de
tico del FIX corresponde al de una tpica sern-proteasa. Es
la cascada de coagulacin se indica con una cruz naranja
el punto en el que se interrumpe la va en la hemofilia A y el dominio ms grande y se extiende desde el residuo 181
con una cruz roja donde se interrumpe en la hemofilia B. al 415 (figura 21-4).
Los defectos, tanto en F8 como en F9, producen los mismos La hemofilia grave es causada por alteraciones gen-
sntomas; as, se trunca la formacin del cogulo. ticas graves, como deleciones exnicas, multiexnicas o
completas del gen F9, inserciones de aminocidos extra,
mutaciones con cambio en el marco de lectura, mutaciones
contiene slo 34 kb de longitud y consta de ocho exones y sin sentido en aminocidos clave. En el caso de las mode-
siete intrones. Se encuentra situado en la regin telomrica radas y leves se deben con ms frecuencia a las mutaciones
del brazo largo del cromosoma X, en la banda Xq27. En sin sentido en aminocidos menos relevantes (figura 21-5).
esta misma regin, en posicin distal se encuentra el locus
correspondiente al gen de FVIII. El tamao de los exones Sntomas
vara entre los 25 nucletidos del exn 3 y los 1935 nucle- El principal sntoma es la hemorragia, que puede ser exter-
tidos del exn 8. Los intrones tambin presentan una gran na o interna, provocada o espontnea. Segn el sitio en el
heterogeneidad en su longitud, siendo de tan slo 188 nu- cual se presente puede ser invalidante, como el sangrado
cletidos en el intrn 2, y de 9473 nucletidos en el intrn
6. Los ocho exones dan lugar a los dominios funcionales y
prcticamente cada exn codifica para un dominio. As, el Cys Arg Lys Lys Thr Gln Normal
exn 1 corresponde al pptido seal, el exn 2 al propp-
tido y a la regin Gla, el exn 3 codifica para la regin rica TGC CGA AAA AAA ACG CAG
en aminocidos aromticos que funciona como puente en-
tre los dominios adyacentes, el exn 4 da lugar a la regin Try Arg Lys Lys Thr Gln Sentido
EGF-1, el exn 5 a la regin EGF-2, el exn 6 codifica para equivocado
el pptido de activacin y por ltimo los exones 7 y 8 co- TAC CGA AAA AAA ACG CAG
rresponden al dominio proteasa o cataltico.
El producto del gen F9 es una proteasa de serina que Cys Stop Sin sentido
se activa tras sufrir protelisis especfica por el complejo
FVIIa-FT. Una vez activado, puede formar el complejo de TGC TGA AAA AAA ACG CAG
activacin de FX unindose a FVIIIa, fosfolpidos de su- Figura 21-5. Mutaciones comunes en la hemofilia. La mayora
perficie y calcio. Modificaciones postraduccionales, como de los pacientes con hemofilia de tipo A y B tienen muta-
la glicosilacin, sulfatacin, fosforilacin, hidroxilacin y ciones de sentido equivocado o sin sentido que pueden
carboxilacin convierten los primeros 12 residuos en cido presentarse en cualquier posicin del F8 o F9. La gravedad
g-carboxiglutmico o Gla. El dominio Gla se une a iones de la enfermedad depender de la localizacin y la funcin
de calcio y adopta una conformacin capaz de unirse a una particular del aminocido afectado. Se muestra la secuencia
nucleotdica normal y la secuencia aminoacdica resultante
superficie de fosfolpidos durante la cascada de coagula-
de ella. Una sustitucin del nucletido G > A reemplaza Cys
cin. Los dominios EGF-1 y EGF-2 tienen esta denomina- por Tyr. El panel inferior de la figura muestra una sustitucin
cin por presentar una gran homologa con los del factor C > T, la cual reemplaza una Arg por un codn de paro. Las
de crecimiento epidrmico (EGF, epidermal growth factor). mutaciones sin sentido aparecen en ambas hemofilias y estn
Ambos estn situados en tndem y comprenden los resi- asociadas con hemofilias graves.

intraarticular o la hemorragia intracraneana. La hemar
trosis es la manifestacin clnica ms frecuente en los hemo-
f licos; consiste en un sangrado intraarticular que se origi-
na por un traumatismo o de manera espontnea. Se afectan
slo las articulaciones de un eje como la rodilla, el codo o
el tobillo. Si se presenta una hemartrosis en repetidas oca-
siones en la misma articulacin, se puede producir una de-
formacin o atrofia muscular; la cpsula de la articulacin,
o membrana sinovial, se inflama y sangra con facilidad. El
revestimiento deja de producir suficiente lquido sinovial,
el cual facilita que la articulacin se mueva. Cuando esto
sucede, la articulacin se vuelve rgida y dolorosa al mover-
se. Por lo general, estas afecciones se presentan en mscu-
los y articulaciones de codos, rodillas, cadera, hombros y
tobillos, como se puede observar en la figura 21-6. Estas
articulaciones son ms susceptibles de sangrar, debido a
que soportan ms peso, tienen mayor cantidad de tejido
sinovial, adems de una mnima cantidad de msculo para
recubrir la articulacin.
Figura 21-6. Afecciones en la hemartrosis. En la hemofilia,
las articulaciones afectadas por la hemartrosis son hombros,
codos, cadera, rodilla y tobillos.
Enfermedades monognicas 209
Tratamiento
Antes, el tratamiento de hemofilia A o hemofilia B con-
sista en transfusiones de sangre completa o de los fac-
tores deficientes de la coagulacin a partir de concentra-
dos plasmticos, lo que era un alto riesgo de infeccin
por virus como el de la hepatitis, VIH u otras infecciones
transmitidas por sangre. El uso de la terapia con el factor
VIII recombinante y el factor IX purificado de anticuerpos
monoclonales, adems de la terapia gnica, representa la
mejor opcin para el tratamiento de la enfermedad, sobre
todo en pacientes que presentan una respuesta inmune al
tratamiento. Cuando se trata del reemplazo del factor fal-
tante, la cantidad a emplear depender de la gravedad y
lugar del sangrado, adems del peso del paciente. Para las
personas con hemofilia grave se recomienda la inyeccin
intravenosa del factor deficiente durante la primera hora
despus de comenzar el sangrado, manteniendo trata-
miento profilctico de inyecciones de factor, dos o tres ve-
ces por semana, lo que mantendr su actividad por enci-
ma de 1% de los niveles normales circulantes, previniendo
el sangrado espontneo. Se recomienda evitar circunstan-
cias que puedan desencadenar un episodio hemorrgico,
como son los traumatismos, inyecciones intramuscula-
res, circuncisin, ingestin de cido acetilsaliclico o sus
derivados. Durante los ltimos aos se han desarrollado
investigaciones para mejorar las terapias gnicas existen-
tes. Los elementos bsicos para la transferencia de genes,
incluyendo diferentes vectores, sistemas de insercin y
clulas blanco usadas con los factores VIII o IX van desde
la incorporacin del intrn y otros elementos al transgn
del factor VIII o IX, lo que mejora la expresin del gen y
por tanto la cantidad del factor de coagulacin en cada
clula. Los vectores ya estudiados para la administracin
de los genes en esta patologa han sido los vectores len-
tivirales que transducirn clulas en divisin, aunque la
posibilidad de una mutagnesis insercional, limita su uti-
lizacin. Los vectores adenovirales a los que se han retira-
do sus genes virales (adenovirus gutless) presentan menos
complicaciones en su uso. Los vectores virales adeno
asociados permiten una expresin persistente del gen de
factor VIII. Si bien la principal clula blanco para la trans-
ferencia de genes sigue siendo la heptica, hay avances
con la expresin en otros tejidos diversos. Sin embargo,
la induccin de tolerancia y la prevencin de respuesta
inmune contra los factores VIII y IX transducidos es toda-
va objeto de estudio. Por ltimo, los esfuerzos en la repa
racin de estos genes presentan avances, particularmente
con la tcnica de corte y empalme (trans-splicing) que co-
rrige el RNA mensajero mutante del propio anfitrin, lo
que permite la sntesis de una protena normal, aun en au-
sencia de la secuencia gnica normal. Los resultados han
sido alentadores y esta estrategia teraputica permitira
una sntesis continua de una protena normal para corre-
gir la deficiencia in vivo.
210 Bases moleculares de las enfermedades
Distrofia muscular de Duchenne
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfer-
medad letal de herencia recesiva ligada al cromosoma X.
Se caracteriza por una progresiva atrofia del msculo
esqueltico causada por la mutacin del gen de la distro-
fina, identificado en 1986; localizado en el brazo corto del
cromosoma X (Xp21), su estructura se elucid despus
gracias a 2.6 millones de pares de bases. Slo 0.5% de los
pares de bases (13973) pertenecen a 79 exones del gen. La
trascripcin de la informacin gentica del gen de la dis-
trofina en mRNA es tan compleja debido a la presencia de
por lo menos cinco promotores especficos distintos, lo que
hace que el producto codificado por el gen sea una familia
de distrofinas con expresin celular especfica y funciones
diversas en cada caso (distrofina muscular, cortical, cerebe-
lar, etc.). El producto principal es la distrofina de extensin
completa, una protena muy larga con forma de varilla que
consiste de 3685 aminocidos. sta tiene un peso molecu-
lar de 427 kDa (kilodaltons). La distrofina est localizada
en el interior de las membranas de las clulas del msculo,
a la que est anclada por un complejo (o grupo) de muchas
otras protenas. sta es importante para la estabilidad me-
cnica de la membrana de clula durante la contraccin
del msculo. A pesar de su importancia, slo representa
0.002% del peso de las protenas del msculo. La distrofina
es una protena asociada a la membrana de clulas muscu-
lares y de algunas neuronas. El dominio N-terminal inte-
racta con -actina en el interior de la membrana de las
clulas del msculo. Tiene una estructura alfa-helicoidal,
una regin rica en cistena unida a calcio cercana a un do-
minio C-terminal que est unido al sarcolema, el cual se
une a otras protenas de membrana. La distrofina es, por
lo tanto, parte de un complejo de protenas que une al ci-
toesqueleto con protenas de membrana que se unen a su
vez a protenas de la matriz extracelular. En el msculo,
forma parte de un complejo de glicoprotenas que conecta
la membrana basal a travs de la laminina con protenas
del citoplasma (DGC). Esta protena asla la fibra muscu-
lar del tejido conjuntivo, es decir, permite la estabilidad y
correcta integridad de la membrana. Cuando el gen de la
distrofina muta las conexiones de las DGC no son ade
cuadas y se pierde dicha estabilidad, por lo que compo-
nentes intracelulares de la fibra muscular salen de la clula
(figura 21-7).
La distrofia muscular de Duchenne tiene una inciden-
cia de uno por cada 3500 varones nacidos. Se caracteriza
por debilidad muscular progresiva, asociada a la disfun-
cin de los msculos respiratorios, por lo cual la causa
principal de muerte es la insuficiencia respiratoria. Los
sntomas inician entre los dos y tres aos de vida, con debi-
lidad de miembros inferiores que dificulta tareas sencillas
(p. ej., levantarse de una silla o adquirir la posicin erecta);
se presenta con una marcha basculante y cadas frecuen-
tes. Alrededor de los 10 aos de vida se requiere una silla
Lmina Basal
Cadena 2
Laminina 2
Sarcoglicano distroglicano
distroglicano
Sarcolema Sarcolema
ONS
Citoesqueleto y de sintrofinas
CYS
de actina COOH de sintrofina
Distrobrevina
Sincoilina
Distrofina
Figura 21-7. Esquema de la posicin de la distrofina y su rela-
cin con los miembros del complejo distrofina-glicoprotena
(DGC). La distrofina acta como un vnculo entre la lmina
basal y la actina del citoesqueleto que ayuda a mantener la
integridad del sarcolema. La prdida de distrofina comprome-
te la DGC y conduce a un sarcolema frgil.
de ruedas para la movilidad y son pocos los pacientes que
llegan a la tercera dcada de la vida. La presencia de pseu-
dohipertrofia muscular gemelar se ha convertido en uno
de los hitos fenotpicos de esta enfermedad. El descenso de
la capacidad intelectual, las dificultades en el aprendizaje
y los trastornos conductuales aquejan a ms de 40% de los
pacientes. Afecta adems a nervios y vasos sanguneos. En
el msculo, la inestabilidad de la membrana produce una
salida de componentes intracelulares, lo cual aumenta los
niveles de creatina cinasa unas 50 a 100 veces, con lo cual
se forma tejido fibroso alrededor del msculo; as, la vascu-
larizacin y la reinervacin fracasan, y provocan isquemia
y envenenamiento metablico; esto destruye los miocitos.
Tambin entran al miocito metabolitos que aumentan la
tasa de calcio intracelular, lo cual produce la contraccin
de los sarcmeros, aumenta el consumo de ATP y dismi-
nuye la funcin metablica, lo que produce necrosis del
msculo (figura 21-8).
Lo anterior va acompaado por defectos en los com-
plejos distrofina-glicoprotena en el sarcolema, cuyo co-
rrecto funcionamiento depende de la unin de la actina
citoplasmtica con la membrana basal del espacio ex-
tracelular. La necrosis de las fibras musculares ocasiona
la invasin de clulas inflamatorias; al final, el mscu-
lo es progresivamente reemplazado por tejido fibroso o
graso. Respecto a las mujeres portadoras, hasta 5 a 10%
presenta un grado variable de debilidad muscular esque
ltica y compromiso miocrdico. Ante la sospecha funda-
 Enfermedades monognicas 211

A B C

HE 10x HE 10x

Figura 21-8. Morfologa de las fibras musculares en la distrofia muscular de Duchenne. Inmunohistoqumica de cortes de tejido
muscular de ratn sano (A) y modelo de ratn con DMD (B), en el cual se muestra la aparicin de necrosis (C).

mentada de las caractersticas clnicas y los antecedentes
familiares compatibles con herencia ligada al cromosoma
X, el estudio gentico molecular permite el diagnstico sin
necesidad de realizar una biopsia muscular. El tamao de
las deleciones en el gen vara mucho de un paciente a otro;
no existe correlacin entre el tamao de la delecin y la
gravedad de las manifestaciones clnicas. El gen de la dis-
trofina es el ms grande del cromosoma X (2.3 megaba-
ses, lo cual equivale al 1% del cromosoma) con 73 exones
que transcribe un RNA mensajero de 14 kb y origina una
protena de 427 kDa; esto da lugar a distintas isoformas
de la protena. No es exclusiva del msculo, sino que se
encuentra en todos los tejidos con diferentes isoformas que
dependern del promotor que la transcriba. Debido al gran
tamao del gen, se han descrito numerosas mutaciones.
Las variaciones gnicas causantes de esta enfermedad son
muy variables, incluyendo la eliminacin de un gen entero
por supresin o duplicacin de uno o varios exones, pe-
queas deleciones, inserciones o cambios de una sola base.
Las duplicaciones en racimo cerca del extremo 5 del gen
con duplicacin del exn 2, es la duplicacin ms comn
identificada (figura 21-9). Sin embargo, dependiendo del

GEN DE LA DISTROFIA

DNA
exones A B C D E F

mRNA

A B E F A B C D E F A B E F

Enfermedad Enfermedad
de Duchenne de Becker

Protena

Distrofina Distrofina Distrofina

truncada no funcional parcialmente
funcional funcional

Figura 21-9. Alteracin del gen de la distrofina. El gen de la distrofina tiene mltiples exones. Debido a cambios en el marco de lec-
tura abierta se puede producir un mRNA incompleto que produce una protena truncada no funcional causante de la enfermedad
de Duchenne o a una protena parcialmente funcional que origina la enfermedad de Becker.
212 Bases moleculares de las enfermedades
tipo de mutacin se puede alterar el marco de lectura del
gen; as, se incorpora una cadena entera de aminocidos
incorrectos a la protena, comenzando en el sitio de la mu-
tacin hasta que finalmente alcanza un nuevo y prematuro
codn de paro; en estos casos, la distrofina queda truncada
(distrofina funcionalmente inactiva) por lo que es inestable
y no puede realizar su funcin normal; adems es fcilmen-
te degradable, con lo cual se desarrolla distrofia muscu-
lar de Duchenne. En el caso de que la delecin elimine
un codn o varios, provoca que se mantenga el marco de
lectura de la protena pero la transcripcin, en este caso,
origina un RNA mensajero que se traducir en una distro-
fina semifuncional de peso molecular mayor o menor del
normal; de esta forma se desarrolla distrofia muscular de
Becker.
Diagnstico
El diagnstico, cuando hay antecedentes, debe ser prenatal
con biopsia corial o en fibroblastos. A veces hay indicios
de la enfermedad aun en individuos sin antecedentes, de-
bido a que existe una gran probabilidad de mutacin en el
gen por su gran tamao. Las mejoras en las tcnicas mo-
leculares y su mayor disponibilidad han permitido avan-
ces en el diagnstico gentico especfico; de esta forma,
es posible el consejo gentico, asesoramiento y valoracin
oportunos. Despus de los primeros 10 aos, comienzan
a presentarse manifestaciones miocardiopticas con alte-
raciones de la motilidad regional del ventrculo izquier-
do, que comprometen de modo preferencial a sus paredes
lateral y posterobasal. De esta manera, al finalizar la se
gunda dcada, la mayora de los pacientes presenta algn
grado de miocardiopata, aunque 57% de ellos permanece
asintomtico. La presencia de una miocardiopata dilata-
da con insuficiencia cardiaca congestiva sin causa evidente,
en varones entre los 20 a 40 aos, debera generar la
sospecha de su posible etiologa secundaria a distrofia
muscular. Es pertinente resaltar que en un porcentaje va-
riable de las mujeres portadoras, el compromiso cardiaco
es ms tardo y su evolucin es ms gradual que en los
varones afectados.
Tratamiento
Los tratamientos actuales aunados al monitoreo frecuente
han dado lugar a mejoras en la calidad de vida de pacien-
tes con DMD. Sin embargo, esto ha trado la aparicin de
cardiopatas que se desarrollan a lo largo de la vida, por
lo que es importante que nuevas investigaciones centren
su atencin en ello. Las opciones de tratamiento para las
cardiopatas existen slo cuando los sntomas se hacen evi-
dentes. Por esta razn, es necesario desarrollar terapias an-
tes de presentar los sntomas y evitar la aparicin de daos
graves al corazn; todava no existe tratamiento especfico
para esta patologa. No obstante, un frmaco en estudio,
el citrato de sildenafil, puede mejorar la funcin cardiaca
y prevenir la hipertrofia ventricular izquierda patolgica
al aumentar la masa muscular del corazn que afecta su
capacidad de bombeo. El citrato de sildenafilo es un inhi-
bidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) que suprime e incluso
revierte la disfuncin del msculo cardiaco y la hipertrofia
en modelos animales experimentales; lo anterior revela be-
neficios cardiacos en ratones con distrofia muscular. Los
datos sugieren que los inhibidores de la PDE5 pueden ser
un tratamiento til para la miocardiopata que afecta a los
pacientes con DMD al inicio y en las ltimas etapas de la
enfermedad. ste y otros frmacos son imprescindibles
para controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida;
otro ejemplo de ello es la utilizacin de prednisona y diver-
sas terapias f sicas. La terapia gnica actual para la DMD
se basa en la transferencia de genes a partir de virus adeno
asociados (AAV). En general, los AAV generan poca o nin-
guna respuesta del sistema inmunolgico, y no tienen otros
efectos secundarios. Sin embargo, tienen la desventaja de
ser demasiado pequeos para llevar en su interior genes
extensos, como el de la distrofina. As, se han combinado
tecnologas recientes, como las nanopartculas biolgicas
basadas en cpsides de AVV que puedan llegar directa-
mente al msculo afectado y sustituyan la distrofina altera-
da por una gran cantidad de microdistrofina generada slo
con la parte funcional de la protena; de esta manera se
pueda revertir la distrofia muscular. Se han realizado ensa-
yos clnicos con resultados prometedores que investigan la
viabilidad de estas estrategias en pacientes.
Ejercicios de integracin
1. En el siguiente esquema seale qu protena se en-
cuentra deficiente en la hemofilia A y B.
2. Mencione las siguientes caractersticas de la distrofia
muscular de Duchenne: tipo de herencia, nombre de la
protena afectada y caractersticas fisiopatolgicas de
la enfermedad.