introduccion

Aterosclerosis y sus enfermedades cardiovasculares asociadas (CVD) siguen siendo la

principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo [1]. Por consiguiente, la
hiperlipidemia, la hipertensin, diabetes mellitus, fumar, etc. Principales causas de
aterosclerosis y ECV. Previamente, muchos estudios bsicos y clnicos han demostrado que
Dislipidemia mejorada por frmacos hipolipemiantes como Las estatinas se asocian con una
disminucin del riesgo cardiovascular. eventos como el ictus isqumico y el infarto agudo de
miocardio [2-5]. En particular, en sujetos con lpidos normales nivel, la terapia con estatinas
tambin tiene efectos protectores robustos sobre el sistema cardiovascular que actualmente se
conoce como estatinas ' efectos pleiotrpicos [6]. La pleiotropa de las estatinas incluye
antiinflamatoria, anti-oxidacin, proteccin vascular como as como la promocin de la
migracin de las clulas progenitoras endoteliales. En consecuencia, estos efectos pleiotrpicos
de las estatinas son
Asociado con la inhibicin de la isoprenilacin de pequeos
Protenas de unin a GTP tales como Ras y Rho [6-8]. Pequea
Las protenas de unin a GTP son intermedios importantes que
generar en el proceso de biosntesis de colesterol, y
tienen efectos fisiolgicos y patolgicos complejos tales
como la regulacin de la movilidad celular, la migracin, la proliferacin y la supervivencia
y apoptosis [8,9]. Es importante destacar que muchos estudios han
Se demostr que el aumento de la actividad de pequeas protenas de unin a GTP
se asoci con un mayor riesgo de aterosclerosis
y CVD [10,11], y la potente eficacia cardioprotectora de las estatinas dependa en gran medida de la
inhibicin de estos pequeos
Protenas de unin a GTP isoprenilacin en lugar de lpidos
[12,13].

La metformina es un medicamento clsico para el tratamiento de la diabetes.

Anteriormente, algunos estudios han demostrado que la metformina La terapia fue
favorable para los resultados cardiovasculares, y los mecanismos podran estar
parcialmente asociados con sus efectos sobre la mejora de la resistencia a la insulina,
la reduccin del suero nivel de protena C-reactiva (PCR), que promueve el endotelio
sntesis de oxidasa ntrica (eNOS) y ntrico produccin de xido (NO) y regulacin del
metabolismo de la glucosa [14-16]. Como es bien sabido que la aterosclerosis es
crnica Estado de inflamacin y caracterizado por disfuncin endotelial, aumento de la
inflamacin sistmica, trastorno de colesterol y metabolismo de la glucosa [17]. Como
la hiperlipidemia es perjudicial para el endotelio y es capaz de provocar Inflamacin
sistmica segn lo informado por Artculos publicados [18,19], por lo tanto
consideramos que en La luz de sus mencionados efectos cardio-protectores,
metformina podra ser posible mejorar an ms los efectos de la estatina sobre la
mejora de la inflamacin y la mejora funcin endotelial Adems, con respecto a los
efectos adversos Efectos de pequeas protenas de unin GTP sobre-activacin En
condiciones patolgicas, investigamos ms si la metformina podra modular pequeas
uniones de GTP actividad de las protenas en el contexto de la hiperlipidemia.
Materiales y mtodos

Hiperlipidemia modelo de produccin y medicina intervencin

Nuestro estudio actual fue aprobado por el Comit tico de Universidad Mdica de
Anhui. Totalmente 50 hombres Sprague- Se usaron ratas Dawley (SD) con un peso de
200-220 g en nuestro estudio actual (obtenido de Experimental Animal Center del
primer hospital afiliado de la Universidad Mdica de Anhui, Hefei, provincia de Anhui,
China). Cuarenta ratas fueron utilizado para producir el modelo de hiperlipidemia y 10
ratas fueron Servido como grupo simulado. El protocolo para la hiperlipidemia El
establecimiento modelo estaba de acuerdo con nuestra anterior estudio publicado
(colesterol 4,0%, cido clico 0,4%, propiltiouracilo 0.3% y manteca 10.0%) [20], y la
grasa alta y la dieta alta en colesterol se administr durante 6 semanas. Despus El
modelo de hiperlipidemia se estableci con xito como evaluado por los niveles
sricos de perfil lipdico, intervencin mdica se realiz durante 4 semanas y el
protocolo fue como sigue: 32 ratas hiperlipidmicas fueron aleatorizadas y dividido
equitativamente en 4 grupos denominados grupo de control (oralmente dado 3 ml de
solucin salina normal), grupo de estatinas (administrado por va oral Atorvastatina 10
mg / kg de peso corporal / da, reconstituido en 3 ml de solucin salina normal), grupo
de metformina (metformina administrada oralmente) 50 mg / kg de peso corporal / da,
reconstituido en 3 ml solucin salina normal) y grupo combinado administrado por va
oral atorvastatina y metformina con las mismas dosis descritas encima.

Examen de laboratorio
En la inicial de este estudio, a las 6 semanas de hiperlipidemia establecimiento y 4
semanas de intervencin mdica, ayuno muestra de sangre en cada grupo se extrajo
para laboratorio examen de parmetros Perfiles lipdicos incluidos triglicrido (TG),
colesterol total (TC), baja densidad colesterol de lipoprotenas (LDL-C) y lipoprotena
de alta densidad colesterol (HDL-C) y enzimas hepticas tales como alanina
aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), glucosa sangunea en
ayunas (FBG) en suero, Los niveles de CRP y creatinina quinasa (CK) fueron
evaluados por Analizador automtico de bioqumica (Hitachi 7150, Tokyo, Japn). La
actividad de la quinasa Rho srica fue detectada por Ensayo inmunoabsorbente de
unin enzimtica (ELISA, Yuping BioMedical Company, Shanghai, China), y el El
rango vara de 20 U / L a 800 U / L. El procedimiento fue realizado estrictamente de
acuerdo con el fabricante manual. Se evalu el nivel de xido ntrico (NO) en suero por
el mtodo de nitrito reductasa usando el Kit de xido Ntrico Total (Beyotime, Haimen,
China, S0023). Tres independientes Los experimentos se realizaron por duplicado.
Anlisis estadstico
Todas las variables continuas se expresaron como media SD, y Los anlisis se
realizaron con el software SPSS, versin 18.0 (SPSS Science, Chicago, IL, EE. UU.).
Significancia estadstica entre los grupos se evalu con One Way ANOVA (publicacin
hoc LSD-t). Donde se utiliz la regresin lineal, el Pearson o se inform el coeficiente
de correlacin de Spearman y un El valor de P <0.05 se consider estadsticamente
significativo.
Resultados
Efectos de metformina y atorvastatina en el laboratorio parmetros
Como se presenta en la Tabla 1, los parmetros de laboratorio en el inicio entre cada
grupo fueron comparables. Seis semanas de highfat y administracin de dieta alta en
colesterol, hiperlipidemia modelo se estableci con xito como lo demuestra los
niveles sricos de perfil lipdico aumentaron significativamente en comparacin con el
grupo simulado. Adicionalmente, El nivel srico de PCR tambin se increment
profundamente en los grupos de hiperlipidemia. Con 4 semanas de medicina
intervencin, los niveles sricos de TG, TC y LDL-C fueron reducido en la atorvastatina
y los grupos combinados, mientras que la terapia con metformina no tuvo efectos en
los perfiles lipdicos mejora. Sin embargo, con 4 semanas de metformina La
administracin, el nivel srico de PCR fue significativamente disminuy en
comparacin con el grupo de control. A pesar de que El nivel srico de PCR fue un
poco ms bajo en la atorvastatina grupo que el del grupo metformina, no significativo
Se observ diferencia (5,18 0,98 mg / L versus 5,27 0,78 mg / l, P = 0,137). En
particular, cuando la metformina se aadi a la terapia con atorvastatina, el nivel de
CRP en suero se redujo an ms (4,53 0,73 mg / L, P <0,05 frente a
atorvastatina y metformina). Adems, con 6 semanas de administracin de dieta rica
en grasas y colesterol alto, Los niveles sricos de FBG en los grupos de hiperlipidemia
fueron aument ligeramente en comparacin con el grupo simulado y con 4 semanas
de intervencin mdica, una mejora modesta de FBG se observ en la metformina y
combinada grupos, mientras que no se encontr ninguna mejora en el Atorvastatina y
grupos de control. No hubo significativos diferencias de ALT, AST y CK entre estos
grupos

Efectos de metformina y atorvastatina en la produccin de NO y actividad de quinasa

Rho Como se muestra en las Figuras 1 y 2, 6 semanas de alto contenido graso y
administracin de dietas altas en colesterol, NO se produjo produccin declin
profundamente en los grupos de hiperlipidemia en comparacin con el grupo simulado
(P <0.05). A diferencia de, La actividad de la quinasa Rho fue elevada en toda la
hiperlipidemia grupos (P <0.05 versus grupo simulado). Con 4 semanas de metformina
y la terapia con atorvastatina, NO se aument la produccin en acompaar con la
actividad de quinasa Rho disminucin en los grupos de atorvastatina y metformina, y
estas eficacias se mejoraron an ms con la terapia combinada (P <0.05 versus
atorvastatina y metformina). En particular, con 4 semanas de intervencin mdica, la
magnitud de la quinasa Rho La disminucin de la actividad parece ser ms
significativa en el grupos combinados (132.8 15.5 U / L) que el de la metformina
(145.2 16.7 U / L) y el grupo de atorvastatina (141.6 13.7 U / L) pero sin
significacin estadstica.

Discusin
Los resultados de nuestro estudio actual indican que en ratas con hiperlipidemia, tratamiento con
metformina o atorvastatina
es favorable para reducir el nivel de CRP, aumentar la produccin de NO y disminuir la actividad de
Rho cinasa. Estos efectos cardioprotectores se potencian an ms con la terapia combinada con
metformina y atorvastatina. Cabe destacar que la metformina no tiene efectos sobre el cambio de
perfil lipdico, lo que indica que estos beneficios derivados de la terapia con metformina pueden
asociarse con otros mecanismos como la disminucin de la actividad Rho quinasa en el contexto de
hiperlipidemia, ya que los anlisis de regresin lineal muestran que Rho quinasa se correlaciona
positivamente con PCR nivel mientras se correlaciona negativamente con la produccin de NO en el
grupo de metformina.
En consecuencia, los beneficios de la terapia con estatinas se pueden clasificar en dos aspectos en
trminos de eficacia hipolipemiante y efectos pleiotrpicos. En particular, la pleiotropa de las
estatinas se asocia en gran medida con su potente efecto sobre la inhibicin de la isoprenilacin de
pequeas protenas de unin a GTP. Con isoprenilacin, pequeas protenas de unin a GTP como
Rho pueden desempear funciones mltiples y complejas en el endotelio, los leucocitos y los
fibroblastos. En situaciones patolgicas como hiperlipidemia y diabetes mellitus, la isoprenilacin
Rho y su sobreactivacin de Rho cinasa efectora (ROCK) contribuyen a los efectos perjudiciales
sobre el sistema vascular, como promover la adhesin e infiltracin de clulas inflamatorias, alterar
la funcin endotelial, aumentar la generacin de especies oxidativas reactivas, desestabilizar eNOS
ARNm y disminucin de la produccin de NO. Los hallazgos de nuestro estudio actual
corroboraron informes previos que en el contexto de la hiperlipidemia, el tratamiento
con estatinas no solo podra mejorar la dislipidemia, sino que tambin
concomitantemente disminuy la actividad Rho quinasa, lo que redujo el nivel de CRP
y aument la produccin de NO [8,21].

De manera interesante e importante, nuestro estudio actual tambin sugiri preliminarmente que
en el contexto de la hiperlipidemia, 50 mg / kg de peso corporal por da de administracin de
metformina fue beneficioso para el incremento de la produccin de NO y la reduccin del nivel de
PCR que fue consistente con estudios previos [14,22,23]. ] Sin embargo, los mecanismos asociados
con estos beneficios an no estn completamente claros. A la luz de nuestro estudio actual, se
especul que los beneficios derivados de la terapia con metformina en ratas con hiperlipidemia
podran estar parcialmente asociados con sus efectos sobre la inhibicin de la actividad de Rho
cinasa. Sin embargo, dado que la metformina no tuvo efectos sobre la biosntesis del colesterol
como se revela en nuestro estudio, la inhibicin de la actividad de la quinasa Rho de la metformina
podra no estar relacionada con su inhibicin de la isoprenilacin de pequeas protenas de unin a
GTP. Por el contrario, sobre la base de estudios previos [14,24,25], consideramos que algunos
mecanismos alternativos podran estar asociados con la disminucin de la actividad Rho quinasa
con el tratamiento con metformina. En primer lugar, las investigaciones bsicas sugieren que los
efectos cardioprotectores de la metformina estn mediados en parte por la activacin de la protena
quinasa activada por AMP (AMPK) que es responsable de la regulacin positiva de eNOS y del
aumento de la produccin de NO [14,26]. En consecuencia [27, 28], Rho kinas activadas es
parcialmente dependiente de especies reactivas oxidativas, y la regulacin de la expresin de eNOS
y la produccin de NO mejorar el estrs oxidativo por lo tanto, la inhibicin de la activacin de la
quinasa Rho. En segundo lugar, dado que la hiperglucemia es un estmulo potencial para la
activacin de la Rho cinasa, y la isoprenilacin Rho y la sobreactivacin de la Rho cinasa
contribuyen a la resistencia a la insulina que induce recprocamente altos niveles de glucosa en
sangre [25,29], por lo que consideramos que Actividad de Rho cinasa mediante el mejoramiento del
metabolismo de la glucosa. En nuestro estudio actual, observamos que las ratas con administracin
de dieta alta en grasas y colesterol durante 6 semanas, la glucosa en sangre en ayunas aument algo
en los grupos de hiperlipidemia que en el grupo simulado, lo que indica que la hiperlipidemia per se
podra comprometer el metabolismo de la glucosa . Sin embargo, con 4 semanas de tratamiento con
metformina, los niveles de glucosa en sangre en ayunas en la metformina y los grupos combinados
se redujeron en comparacin con los grupos control y atorvastatina, lo que sugiere que la terapia
con metformina fue favorable para mejorar el metabolismo de la glucosa a pesar de la condicin de
no diabetes. Aunque todos los grupos de hiperlipidemia no fueron calificados segn los criterios de
la diabetes mellitus, consideramos que el aumento de la glucemia en ayunas podra estar asociado
con la mejora de la actividad de Rho quinasa, y en la metformina y la combinacin
Figura 3 Anlisis de correlacin: r = -0.608, P <0.001.
Figura 4 Anlisis de correlacin: r = 0.636, P <0.001.
Liu et al. Lpidos en salud y enfermedad 2014, 13: 115 Pgina 5 de 7
http://www.lipidworld.com/content/13/1/115
En los grupos, la actividad de Rho cinasa fue un poco menor que la del grupo de atorvastatina, lo
que podra sugerir directamente que la mejora de la glucemia en ayunas con la terapia con
metformina fue favorable para la disminucin de la actividad de Rho cinasa.
Es importante destacar que los efectos favorables en trminos de reduccin de la PCR, la
produccin de NO y la disminucin de la actividad de Rho cinasa fueron ms slidos en los grupos
de terapia combinados, lo que sugiere que la atorvastatina y la metformina podran tener efectos
protectores sinrgicos. A la luz de los informes anteriores y nuestros hallazgos actuales [23,30-32],
consideramos que estos beneficios podran derivar de la antiinflamacin y la modificacin de los
lpidos de la atorvastatina, as como de la mejora de la metanfetamina y la inflamacin de la
metformina, que concomitantemente condujeron a Rho disminucin de la actividad quinasa. No se
observaron enzimas hepticas y elevacin de creatinina quinasa con cuatro semanas de
tratamiento con metformina y atorvastatina, lo que sugiere el alto perfil de seguridad de la
estrategia teraputica combinada actual.
Conclusin
Nuestro estudio actual indica que en ratas con hiperlipidemia, la terapia de metformina y
atorvastatina es favorable para la produccin de NO y la reduccin de la PCR, lo que podra estar
asociado con la disminucin de la actividad de Rho quinasa.