UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA

DE MEXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES

CUAUTITLAN

“DESARROLLO DE UNA PREFORMULACION PARA UN

MEDICAMENTO CON ACTIVIDAD ANALGESICA, ANTIPIRETICA
Y ANTINFLAMATORIA”

TRABAJO PROFESIONAL

QUE PARA OBTENER EL TITULO DE :

QUIMICA FARMACEUTICA BIOLOGA

PRESENTA:
MARIA EUGENIA VARGAS FONSECA

ASESOR: M.F.C MA. EUGENIA R. POSADA GALARZA

CUAUTITLAN IZCALLI EDO. DE MEX. 2009

 Agradecimientos

A Dios por llegar a este dia.

A mis padres Eloisa y Vicente que me brindaron el apoyo para culminación de

mi formación con su esfuerzo, confianza, y cariño. Por su apoyo y fortaleza.
Especialmente a ti Madre por tu fe en mi. Los quiero.

A mis hermanas Carolina y Liliàn que siempre me apoyaron, con consejos,

cariño, tolerancia y a mis sobrinas Mariana y Amalia por su infinito cariño
incondicional. Las quiero.

A ti Sergio Lignan que sin tu ayuda no hubiera sido posible terminar la tesis, por
tu confianza, apoyo, paciencia y amistad, gracias.

A todos mis amigos sin excluir a ninguno, del trabajo, la facultad y los que nos
conocemos hace algunos años, Carlos, Rosalinda, Saúl y Patricia, han sido un
apoyo en mi vida, por sus consejos, amor y confianza. Son muchas las
personas de las que he aprendido.

A Sara, Ángeles, Lolita, Carmela, Eva, Estrella, Rosita, Paty, Paulino, Toño,
Lucio, Alejo y todos los que impulsaron a terminar mi tesis y me brindan su
apoyo. Mi amistad, reconocimiento, gratitud.

Principalmente al QFB Jesús Jiménez por su apoyo y colaboración para la

realización de mi tesis.

A mi Asesora MFC Ma. Eugenia Posada Galarza por su gran ayuda, consejos
y enseñanzas. Y a mis asesores por la confianza en la realización de la misma.

A Merck S.A. de C.V. por la realización de la tesis y la experiencia que adquirí

ahí.
 Dedicatoria

A mis padres que con gran esfuerzo y amor, a su manera, me ayudaron a

cumplir esta meta.

A mis hermanas y sobrinas por su confianza, cariño, consejos y apoyo.

A todos mis amigos por sus consejos, confianza, tolerancia y cariño.

 1

INDICE

I Introducción………………………………………………………………….………2

II Objetivo………………………………………………………………………….…..4

III Generalidades………………………………………………………………….…..5

3.1 Tipos de formas farmacéuticas y vías de administración……….……5

3.2 Componentes y características para la elaboración de tabletas (que

es un diluyente, aglutinante, lubricante, antiadherente, desintegrante….9

3.3 Granulación, seca, húmeda y compresión directa…………………...12

3.4 Estudios de preformulación y pre - estabilidad……………………….16

3.5 Estudios de estabilidad, en base a la NOM-073 y la FDA…………..27

3.6 Características generales de los activos. Absorción, distribución,

eliminación, mecanismo de acción, dosis, efectos adversos, reacciones
adversas y actividad sinérgica entre los activos. Propiedades físicas,
químicas y compactibilidad………………………………….….…………..31

3.7 Características de los excipientes utilizados ………………………..52

IV Metodología y Experiencia Profesional……………………………….……56

4.1 Fase Experimental……………………………………………………….59
4.2 Resultados y Análisis de Resultados…………………………………..65

V Conclusiones.………………………………………………………………….73

VI Referencias……………………………………………………………………75
 2

I INTRODUCCION

El presente trabajo se realiza como parte de la experiencia profesional que

mantuve hasta el momento en la Industria Farmacéutica donde me desempeñe
como Supervisor de Acondicionamiento Inyectables y Líquidos realizando
ademàs actividades de desarrollo, actualización de procedimientos, auditoria,
manejo de desviaciones y controles de cambio. Se presento la oportunidad de
realizar un proyecto para realizar una preformulación, en la fabricación de
sólidos, fue para mi muy gratificante realizarla ya que me abre un panorama
más amplio en la Industria.

Surge de la necesidad de crear una preformulación para el lanzamiento de un

medicamento que proviene de una línea de productos posicionada en el
mercado pero que solo tenia efectos analgésicos y antipiréticos, agregando el
manejo de actividad antiinflamatoria no esteroide que controle dolor muscular.
Proviene de una modificación por parte de la sección de Marketing, de los
principios activos y excipientes, así como de las concentraciones de los
mismos, cabe señalar que estas modificaciones, están estudiadas por parte de
un Departamento que se encarga de la investigación de las actividades
terapéuticas y acciones farmacológicas de los activos propuestos,
posteriormente se propone la modificación de la formula al Departamento de
Desarrollo Galénico donde se realizan las actividades de preformulación y
formulación de medicamentos.

Uno de los papeles más importantes del área farmacéutica es el prediseño de

una formulación ya que es la base, para obtener un proceso robusto y una
formula que contenga las características físicas y químicas apropiadas para ser
lanzada al mercado. Para iniciar una nueva formulación se debe tomar en
cuenta principalmente sus caracteristicas fisicoquímicas, que tenga una buena
compresión, disolución, que no tenga problemas de biodisponibilidad, por lo
que el primer paso es verificar las características de los excipientes tomando
en cuenta las relaciones entre la formulación y las variables de manufactura,
así como una buena evaluación de las mezclas. (1)
 3

Este trabajo propone una formulación de forma práctica, optimizando su

tiempo de elaboración e implementación en planta. Durante todo el proceso
se busco que sea apegado a lo que se requiere como controles en proceso,
haciendo que este proyecto sea fácilmente llevado a planta.

El trabajo consta de dos secciones la primera consta de generalidades donde

se describen los datos referentes a las formas farmacéuticas, describiendo
cuales son las componentes, propiedades y los tipos de fabricación de las
formas farmacéuticas sólidas, las características fisicoquímicas,
farmacológicas, de los excipientes y los activos utilizados, muestra que es una
preformulaciòn y las principales pruebas de estabilidad a las que se someten,
considerando la Norma 073. La segunda parte proporciona información del
trabajo desarrollado de manera experimental, que nos lleva a una
prefomulaciòn basada principalmente en los datos reportados por la evaluación
de mezclas en condiciones cíclicas y fijas, de los excipientes, activos y
mezclas, evaluando sus características físicas con la finalidad de armar una
formulación que utilizada eficientemente en lotes piloto y así llegar a una
formula final, el análisis de resultados y conclusiones.

Debido a que la elaboración de un medicamento nuevo lleva muchas etapas,

anteriores a la evaluación antes descrita, se toma en cuenta que se manejan
activos conocidos; considerando los efectos ser sinérgicos entre los activos,
las concentraciones propuestas no tienen interacciones entre si.

Se agradece a Merck S.A de C.V la oportunidad de realizar el siguiente trabajo,

dentro de sus instalaciones.
 4

II OBJETIVO GENERAL

Realizar una preformulación de un medicamento que contenga como principios

activos, Ibuprofeno, Paracetamol y Cafeína, a través de pruebas de
compatibilidad y seleccionando los excipientes adecuados, obteneniendo
tabletas con características físicas optimas para elaborar un lote piloto.

OBJETIVOS PARTICULARES

Con base a pruebas de preformulación, seleccionar los excipientes adecuados.

Realizar pruebas de compatibilidad fijas y cíclicas a excipientes, activos y

mezclas para la elaboración de preformula inicial.

Desarrollar una preformulación empleando las proporciones adecuadas de

excipientes que nos permitan tener las características de control en proceso,
basadas en un producto base.

Probar que el proceso de fabricación sea vía compresión directa, facilitando su

implementación en planta.

Obtener un resultado analítico que muestre que las proporciones de los activos
son las correctas, a partir de la realización de fórmulas, para la implementación
de un lote piloto inicial.
 5

III GENERALIDADES

3.1 TIPOS DE FORMAS FARMACÉUTICAS Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Las diversas formas farmacéuticas que existen en el mercado son elaboradas a
partir de principios activos incorporados a excipientes, que ayudan a su
distribución en el organismo y obtener un efecto terapéutico eficaz para cada
paciente, en función de su situación patológica. Liberando la cantidad idónea
de activo, protegiendo al activo para que llegue a su sitio de acción sin
degradación, enmascarando el sabor desagradable, controlando
adecuadamente la liberación del activo, permitiendo la introducción del
medicamento a torrente sanguíneo o sitio de acción.
Haciendo que los fármacos insolubles o inestables sean más estables y
cumplan su mecanismo de acción. De acuerdo a la forma farmacéutica del
medicamento, la vía de administración será distinta, las principales vías son las
siguientes:

3.1.1Oral: Consiste en la administración de formas de dosificación por la boca.

Estas pueden presentarse de forma tan variada como: grageas, cápsulas,
comprimido, granulado, jarabes, suspensiones, soluciones, sobres. Es la más
inocua, cómoda y económica, casi toda la absorción es por métodos pasivos lo
que facilita la absorción de ácidos débiles, optima en el medio ácido del
estómago, en tanto que los álcalis son más intensos en el medio relativamente
alcalino del intestino delgado, tiene desventajas como son, la incapacidad de
que se absorban algunos fármacos con características de polaridad, puede
presentarse vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por
enzimas digestivas o por el pH gástrico, irregularidades en la absorción o
propulsión en presencia de alimentos .
Algunas de las formas farmacéuticas son:

• Jarabes: El activo se encuentra disuelto en una solución azucarada (

sacarosa, sorbitol, dextrosa),de consistencia viscosa usada en pediatría
• Soluciones Hidroalcohólicas: formada por agua destilada saturada en
aceites esenciales y se prepara por destilación de las plantas o esencia
con agua destilada.
 6

• Soluciones: Son sustancias químicas disueltas en agua, para uso interno

o externo.
• Polvos: Compuesta por una o varias sustancias mezcladas, finamente
molidas para aplicación externa o interna
• Cápsulas: Cubiertas de gelatina que se llenan con sustancia sólidas o
líquidas y se administran por deglución
• Grageas Comprimido o tableta generalmente de superficie convexa,
recubierta con una o mas sustancias azúcares, colorantes o
saborizantes. La capa puede contener los principios activos.
• Tabletas o comprimidos: Sólidos, se forman por compresión y no
contienen cubiertas especiales se utilizan materiales sólidos
pulverulentos, cristalinos o granulares, solos o en combinación con
aglutinantes, desintegrantes polímeros de liberación controlada,
lubricantes, diluyentes y en muchos casos colorantes. Existen
comprimidos recubiertos con azúcar, recubiertos por películas, con
cubierta enterica, por liberación controlada , para disolver, efervescentes
bucales y sublinguales, por dispensación e hipodérmicos ,etc.(2)

3.1.2 Sublingual: Tiene una pequeña zona de absorción, con ventajas en

formas no ionizadas y de gran liposolubilidad, se adsorbe con rapidez, ya que
las venas de la boca drenan a la vena cava superior se ve sometida por el
hígado.
3.1.3 Parenteral: Los inyectables actúan más rápidamente que los de vía oral,
pueden ser administrados por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea
deben estar libres de pirogenos debido a que entran directamente al
organismo. La disponibilidad es más rápida y predecible, puede escogerse la
dosis, eficaz, en pacientes inconscientes, una desventaja es que requiere
asepsia absoluta y provoca traumatismo el dolor causado.

Intramuscular: La velocidad de absorción depende del área de las membranas

capilares que adsorben el producto, es rápida si se usa en solución acuosa
lenta y sostenida, en preparados de depósito, en sustancias oleosas útil para
fármacos con volúmenes moderados, vehículos oleosos y algunas sustancias
irritantes, puede verse afectada por sujetos muy obesos o con pérdida de peso.
 7

Intraarterial : Se administra en arteria para localizar o limitar su efecto a un

tejido u órgano particular casi siempre se usa para el diagnóstico y es
manejado por expertos, se pierden los efectos del metabolismo de primer paso
por hígado y los efectos depuradores de los pulmones.

Intravenosa: Esquiva los factores digestivos ya que se tiene una concentración

deseada en el organismo con exactitud y velocidad, debido a su rapidez puede
presentar reacciones desfavorables sistémicas. Es útil para administrarse
lentamente, en urgencias extremas y en diagnóstico.

Intrarraquidea Se aplica en la barrera hematoencefálica, que separa a sangre

y líquido cefalorraquídeo, se pretende que se tengan efectos locales y rápidos
en las meninges o eje cefalorraquídeo, como es raquianestesia o infecciones
agudas del sistema nervioso central.

Intraperitoneal: Es usado predominantemente en laboratorio debido a que

penetra rápidamente a circulación por vena debido a altos riesgos de infección.
• Inyectables: Es un preparado líquido, solución, suspensión o emulsión,
constituido,por un principio activo en vehículo acuoso o aceitoso, estéril,
y se emplea por vía parenteral, intramuscular, intradérmica e
intravenosa.

3.1.4 Subcutánea: Tiene una absorción rápida si se usa en solución acuosa,

lenta y sostenida en preparados de liberación lenta, se usa en soluciones
insolubles e implantación de pellets (medicamentos colocados para administrar
grandes volúmenes de fármacos) puede existir irritación, necrosis, ya que la
absorción es baja y constante.

3.1.5 Rectal: Útil en caso de que por vía oral se cause vòmito adsorbiéndose
hasta un 50% por recto esquivando el hígado. Con ésta administración se
pueden conseguir una acción local o general, aunque es irregular e incompleta
y puede verse irritada la mucosa.
 8

• Supositorios: Es un preparado sólido de forma cónica o de bala; se

ablanda o disuelve a la temperatura corporal destinado a ser introducido
por recto o uretra.

3.1.6 Intranasal: Los fármacos son gaseosos o volátiles, pueden ser inhalados
y absorbidos en el epitelio pulmonar y mucosas de las vías respiratorias llega
pronto a circulación atomizando las soluciones de medicamentos, existe poca
capacidad de regular la dosis, se irrita el epitelio pulmonar con algunas
reacciones adversas locales o sistémicas, en ocasiones se busca un efecto
local; este es el caso de las gotas nasales descongestionantes
• Aerosoles: Son dispersiones finas de un líquido o sólido en un gas en
forma de niebla, siendo las gotas del líquido o micro partículas del sólido
que se administran por inhalación.

3.1.7 Aplicación local (tópica): El medicamento se aplica sobre mucosas, de

conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colón, uretra y vejiga se produce
absorción con gran rapidez pueden presentar algunos efectos a nivel sistémico.
En piel su absorción es proporcional al área de la superficie, se aplica a
sustancias liposolubles, ya que la epidermis actúa como barrera a los lípidos,
se pueden presentar reacciones adversas como alergias, e irritación en caso
de los parches, se ven influidos por la temperatura cutánea y el flujo de la
sangre. En ojo se usan para su sitio de acción como resultado del drenaje por
el conducto naso lagrimal, no esta sujeto a eliminación por el hígado

• Cremas, ungüentos: Emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, de

consistencia semisólida o líquida muy espesa.
• Parches: Se elaboran principalmente de liberación controlada, tales
como los que se utilizan para el tratamiento de los síntomas de la
menopausia o los que se usan para tratar algunos problemas de
corazón.
 9

3.2 COMPONENTES Y CARACTERÌSTICAS PARA LA ELABORACIÒN DE

TABLETAS

3.2.1 Definición de tabletas

Las tabletas son preparaciones sólidas que contienen una dosis por unidad de
uno o más fármacos adicionados, se obtienen por compresión uniforme de las
partículas o moldeo, contienen la cantidad exacta del marbete, pueden
enmascarase el olor ,sabor o color, son de fácil administración y su estabilidad
es superior a un líquido.(6) Pueden contener cubiertas especiales, utilizan
materiales en polvo, cristalinos o granulares, solos o en combinación con
aglutinantes, desintegrantes polímeros de liberación controlada, lubricantes,
diluyentes, colorantes y saborizantes, son los más utilizados a gran escala.

3.2.2 Que características deben cumplir

Para que un comprimido sea realizado adecuadamente debe cumplir algunas

reglas generales como son, la capacidad del granulado de fluir libremente a la
matriz asegurando un llenado uniforme, si el granulado no posee cohesividad
puede deshacerse; y debe mantenerse lubricada, ya que la tableta debe
moverse libremente eyectándose fácilmente del punzón. La unidad básica de
todos los equipos de compresión esta constituida por un punzón inferior que
encaja en un molde matriz en el fondo y un punzón superior con una cabeza de
la misma forma, las dimensiones se realizan al entrar el polvo en la cavidad de
la matriz al tope, después que esta se lleno con el material a comprimir, el
comprimido se forma por la presión aplicada sobre los punzones y después es
eyectado de la matriz. (3)
 10

3.2.3 Los componentes de los comprimidos y excipientes

Los excipientes se incluyen en los comprimidos para facilitar el manejo, mejorar

el aspecto físico, la estabilidad del principio activo por sus propiedades
antioxidantes, facilitan la liberación del principio activo, y por su capacidad de
quelaciòn de metales pesados, brindan protección frente a la luz. Deben tener
estabilidad física (polimorfos), higroscopicidad, deben ser compatibles con los
fármacos y mantener las propiedades de flujo adecuadas. Pueden incrementar
(3)
la biodisponibilidad y controlar la liberación de las formas farmacéuticas. La
elección de los excipientes en la tableta depende del tipo de tableta y de las
características que deseamos obtener así como del proceso de manufactura
Los componentes de los comprimidos son:

a) Diluyentes: Son sustancias que ayudan a aumentar el volumen apto para la

compresión, con frecuencia se utilizan para incorporar activos de baja
concentración a una formulación, en algunos casos mejoran el flujo de los
polvos. Pueden hacer la superficie de las partículas de polvo más uniformes
tomando en cuenta las características de los excipientes y los activos. También
para aumentar el volumen de una tableta.
Algunos ejemplos son: Carbonato de calcio, Sulfato de Calcio, Celulosa
Microcristalina, Dextrosa, Fructosa, Lactosa, Sorbitol, Manitol, Almidón,
Almidón Pregelatinizado, Azúcar para compresión.

b) Aglutinantes: Mantienen los polvos unidos luego de la granulación, son

utilizados para dar cualidades de cohesividad de los materiales asegurando
que los materiales permanezcan intactos posterior a la compresión, mejoran
las cualidades de libre flujo con la dureza y tamaño deseado, son utilizados
tanto en solución como en forma seca, la mayoría son poliméricos pueden
agregarse secos pero son más efectivos en solución.
Ejemplos de éstos últimos son: Acacia, Carboximetilcelulosa, Celulosa
Microcristalina, Dextrina, Etilcelulosa, Gelatina, Goma Guar,
Hidroxipropilmetilcelulosa, Hipromelosa, Povidona, Almidón Pregelatinizado. (4)
 11

c) Lubricantes: Brindan propiedades de fuerza para la liberación, previenen la

adhesión del material de los comprimidos a la superficie de las matrices y los
punzones, reducen la fricción entre partículas, facilitan la eyección de los
comprimidos, evitando que se unan o adhieran a la matriz, pueden afectar la
dureza y el tiempo de desintegración así como la capacidad de disolución de
los comprimidos resultantes.
Ejemplo de éstos son: Estearato de Calcio, Estearato de Magnesio, Estearil
Fumarato de Sodio, Àcido Esteárico, Talco, Aceite Vegetal, Polietilenglicol,
Lauril Sulfato. (4)

d) Antiadherente: Es una sustancia que mejora las características de flujo de

una mezcla de polvos, actúan como antiadherentes y lubricantes, suelen
presentar un tamaño de partícula pequeño y de forma esférica, hacen las
partículas de polvo más regulares y forman una capa protectora sobre las
partículas oponiéndose a la fricción del flujo.
Ejemplo de éstos son: Dióxido de silicio y Talco

e) Desintegrantes: Ayudan a la dispersión de las formas sólidas en el tubo

digestivo, son sustancias o una mezcla de ellas que agregadas a un
comprimido, facilitan la ruptura o desintegración, después de su administración,
ya que se hinchan y permiten la ruptura de la matriz del comprimido. Facilitan
que el agua entre por capilaridad en los poros de la tableta.
Algunos tipos de desintegrantes son: Celulosa Microcristalina, Croscarmelosa
de Sodio, Crospovidona, Almidón Glicolato de Sodio, Almidòn y Almidón
Pregelatinizado

f) Colorante y Saborizantes: Solo sirven para mejorar la apariencia estética

de la forma farmacéutica y enmascaran los sabores de los excipientes o
activos.
Ejemplo de estos son: Oxido de Fierro, Rojo, Amarillo, Blanco, Lacas, Azúcar,
Sacarina.
 12

3.3 GRANULACION HUMEDA, SECA Y COMPRESION DIRECTA

3.3.1 Granulación de los polvos en este proceso las partículas pequeñas se

unen para formar una más grande pueden ser a través de una vía húmeda o
seca. Las principales razones de la granulación previas a la compactación son
mejorar el flujo, prevenir la segregación, reducir el nivel de polvo de tamaño de
partícula menor, promover la densificación de polvos de baja densidad, la
cohesión durante y después de la compresión y la distribución homogénea del
principio activo.(9) Hay tres métodos generales para preparar comprimidos, de
granulación húmeda, seca y directa, su selección depende de las propiedades
adicionales como aspecto, dureza y capacidad de desintegración.(3)

3.3.2 Granulación Húmeda los ingredientes activos se mezclan con el

diluyente y suficiente solución aglutinante o disolvente para formar una masa
humedecida que va a ser forzada a pasar a través de una malla,
posteriormente se secan, se reducen de tamaño y se mezclan con los aditivos
restantes incluyendo el desintegrante y el lubricante.(6) Comprenden el pesado,
el mezclado, tamizado seco, lubricación y compresión por lo que se deben
verificar, varias variables a controlar como son temperatura, humedad tiempo
de mezclado y los materiales deben ser adicionados en orden.
Usando este método el aglutinante incrementa la compresibilidad y la
uniformidad de contenido, al mismo optimiza el tamaño de partícula y el flujo, la
tableta pierde humedad al final, por este método los principios activos con
propiedades hidrofobas, pueden ser incorporadas por el aglutinante, ayudando
a la uniformidad y consolidación de los gránulos. Este método tiene un largo
número de procesos, haciendo mas caro el mismo, además expone a los
principios activos sensibles al calor y pueden presentar problemas de
disolución ya que se forman complejos y pueden ser adsorbidos en uno o más
excipientes. (8)
 13

Granulación en lecho fluido se basa en rociar una solución granulante en

partículas suspendidas, que luego deberán secarse con rapidez en el aire
suspendido, la granulación y el secado se llevan a cabo en un lapso breve.
Tiene como pasos el mezclado, granulación y operaciones de secado, es un
proceso corto, con una mínima manipulación de material entre los pasos, con la
eliminación de la molienda, eficiente transferencia de calor. Es un proceso muy
sensible comparado con los otros procesos de granulación. (9)

3.3.3 Granulación seca implica la compactación de la formulación de los

comprimidos, los cuales se muelen y pasan por una malla para formar un
granulado de tamaño de partícula deseada donde se elimina calor y humedad
(6)
en el proceso. Se utiliza cuando los excipientes son sensibles a la humedad
o son incapaces de soportar temperaturas elevadas, incluye el pesado,
granulación seca, precomprensión o doble compresión. Se mezcla el
componente activo, el diluyente y parte del lubricante, se pasan por una malla o
se muelen para dar un tamaño de partícula deseado. Uno de los componentes
el activo o el diluyente debe tener propiedades cohesivas. En esta granulación
se usa principalmente celulosa microcristalina y los lubricantes son adicionados
para reducir el poder de adhesión del polvo a los punzones, facilitando así la
compresión y eyección de las tabletas. (8)

3.3.4 Compresión directa La compresión puede definirse como la posibilidad

de que un polvo disminuya de volumen bajo presión, mientras que la
compactación puede definirse como la posibilidad de que un polvo forme parte
de un comprimido de cierta fuerza o dureza. Consiste en compactar el material
en polvo sin modificar su naturaleza física, por lo que deben tener buenas
características de fluidez y comprensibilidad.
La compresión directa generalmente involucra la mezcla de un activo con los
excipientes previo a la compactación. Los excipientes deben ser seleccionados
de acuerdo a la funcionalidad, flujo, compactación, lubricación, desintegración y
disolución, considerando una buena capacidad de segregación de los
excipientes y activos, buena estabilidad, baja lubricación, buena disolución y
desintegración asì como reproducibilidad de lote a lote. (8)
En general en este tipo de compresión los excipientes deben tener buenas
características de fluidez y compresibilidad, en algunos casos estas
 14

propiedades son impartidas por pasos previos de proceso. En su mayoría

utilizan como excipientes Celulosa Microcristalina, particularmente el Almidón
Pregelatinizado ya que tiene la propiedad de fluir en el interior del comprimido
por acción capilar se hincha por contacto y de este modo actúa como
desintegrante y el material fluye bien, en general las características de los
excipientes más usados en esta compresión y en la Industria se presentan en
las tablas 1a y 1b, anexándose el porcentaje de utilización. (8)

Tabla 1a

Aglutinantes y Desintegrantes màs usados y su porcentaje de

utilización
Desintegrante Ejemplo Porcentaje de utilización %
Celulosa Microcristalina Avicel Avicel PH 5-20 en granulación seca o
compresión directa
Almidón NF De arroz,maiz,papa 5 -10 en granulación húmeda
Almidón Aglutinante o desintegrante 5-10
pregelatinizado o en granulación seca
almidón 1500
Croscarmelosa de Sodio NF AC- Di -Sol 2 – 4 en granulación seca o
húmeda
Almidón Glicolato de Sodio NF Primojel, Explotab 2 – 8 en granulación húmeda
Crospovidona Crospovidona 2 -5 en granulación seca ò húmeda
*Se muestran los nombres comerciales y su grado de utilización (7)

Tabla 1b

Lubricantes más usados y su porcentaje de utilización

Excipientes Porcentaje de utilización
Estearato de 0.25 – 2.0
Magnesio
Acido Esteárico 0.5 – 10.0
Aceite Vegetal 0.5 – 3.0
Hidrogenado
Estearato de 0.2 -2.0
Calcio
Estearato de 0.2 – 2.0
Magnesio
Aceite Mineral 1.0 – 3.0
Polietilenglicol 2.0 – 5.0
Estearil Fumarato 0.5 – 2.0
de Sodio
Âcido Estearico 1.0 – 4.0
Talco 1.0 – 15.0
*Se muestran algunos de los excipientes más utilizados en la industria farmacéutica y sus proporciones a utilizar
 15

La compresión directa ofrece ventajas y desventajas tales como :

-Es de menor costo debido a que no involucra muchas etapas de proceso.
Tabla 2
-El peso del comprimido se determina por la cantidad de material que entra a la
matriz, por lo que debe asegurarse que el material fluya libremente además
que debe tener un grado de lubricación que minimice la fricción.
-La cantidad de componentes en la mezcla es menor y ofrecen características
apropiadas de fluidez y compactibilidad.
-Existe una mayor estabilidad de los componentes al calor o humedad.
-Entre sus desventajas es que se pueden tener cargas negativas durante el
mezclado o tableteado que provoca que se aglomeren los polvos.
-No es recomendable para altas cantidades de activo ya que puede presentar
una pobre compresión y bajo flujo.
-No se utiliza en fármacos, con una baja densidad, es sensible a la sobre
lubricación, puede producirse en algunos casos una baja distribución de la
dosis de activo. (8)
Tabla 2 Pasos en la de fabricación de tabletas
Pasos Compresión Granulación Granulación Húmeda
directa Seca
1 Mezclado y adición de Mezclado y adición de Mezclado y adición de
excipientes y activos , excipientes y activos , excipientes y activos ,
tamizado tamizado tamizado

2 Tableteado Molienda Preparar la solución

aglutinante y amasado

3 Precompresiòn Granulación Húmeda

4 Tamizado Secado del granulado

5 Mezclado de gránulos y Tamizaje del granulado

adición de lubricante y
desintegrante

6 Tableteado final Adición del lubricante y

desintegrante

8 Tableteado

*La siguiente tabla muestra cuales son las ventajas en cuanto a los pasos a seguir de la compresión directa.
 16

3.4 PREFORMULACIÓN Y PREESTABILIDAD

3.4.1 Definiciòn
“La preformulaciòn, puede definirse como una investigación de las propiedades
físicas y químicas de las sustancias activas solas o combinadas con
excipientes, durante el desarrollo temprano de una nueva forma farmacéutica,
a partir de la cual se obtiene información importante acerca del tamaño de
partícula, puntó de fusión, análisis infrarrojo, cromatografía de capa fina,
compresibilidad y otras características para realizar un lote piloto.”(12)

Tabla 3 Pasos esénciales para la comercialización de un

medicamento
Síntesis química del fármaco

Nuevas
Caracterización química y física del Indicaciones y
fármaco dosis

Pruebas
toxicológicas Estudios de
y farmacológicas con Pruebas Clínicas, Fase preformulación del
animales I,Fase II y Fase III con fármaco con activos
humanos conocidos

Lanzamiento
del Sustancia
medicamento Activa
nuevo
Fase IV Formulación
Piloto Adición de
Excipientes

Venta del medicamento Formulación con las

nuevo características
y lanzamiento de línea deseables

Escalamiento en Planta

Licencia para la venta

del producto ( armado
de dossier)

Producción y venta
* Multinacional Drug companies:Issues in Drug Discovery and Development, Raven Press; New York 1989 y de
acuerdo al desarrollo de nuevos productos en la compañia
 17

La preformulación involucra la aplicación de los principios biofarmacéuticos

y los parámetros fisicoquímicos de las substancias activas donde son
caracterizadas a partir de un objetivo, diseñado, como óptimo para su
función en el organismo (Tabla 3). Una vez iniciando los programas de
preformulacion debe considerarse la concentración del fármaco a evaluar,
las condiciones fisicoquímicas del fármaco ya conocida, su clasificación
terapéutica y la dosis anticipada del fármaco, integrando la información de
la formulación. (11)
Dentro de este capitulo se tomaran aspectos que se deben seguir para la
preformulación de un principio activo. (Tabla 4) Estos estudios no se
realizaron debido a que los principios activos, ya son conocidos.

Tabla 4 Programa para la caracterizacion de una preformulacion de un

activo (12)
Prueba Método /función / caracterización
Espectrofotometría UV Ensayo sencillo

Solubilidad Fase de solubilidad/Pureza

Acuosa Intrínseca y pH efectos

pKa Control de la solubilidad, Formación de sales

Solubilidad, higroscopicidad y estabilidad

Sales Vehículos y extracción

Lipofilicidad, estructuras activas

Solventes

Kw

Punto de fusiòn DSC , polimorfismo hidratos y solvatos

Ensayo desarrollados UV,HPLC y TLC

Estabilidad Térmica, hidrólisis,pH, oxidación, fotolisis y iones

En solución y en estado solidó metálicos

Derivados

Microscopia Tamaño de partícula y morfología

Densidad granel Formulación de tableta y capsulas

Propiedades de flujo

Propiedades de compresión Adición y elección de excipientes

Compatibilidad de excipientes Con estudios preliminares de DSC confirmación por

TLC
* Su muestran cuales son las pruebas principales, sus métodos de caracterización y en que parte de la
formulación se utilizan
 18

3.4.2 Que se debe conocer durante la preformulaciòn

Si el fármaco es nuevo se debe validar inicialmente y realizar datos clínicos de

biodisponibilidad. La preformulación normal empieza después de los estudios
biológicos y clínicos de una sustancia activa, se deben respetar sus
características químicas, terapéuticas y las dosis preliminares.

El formulador debe conocer:

- Las propiedades de estabilidad a la luz, humedad, solubilidad, de excipiente,
principios activos (análisis termal o métodos de estabilidad acelerada).
- Se deben tomar como prioridad los datos de solubilidad intrínseca de la fase
sólida y la constante de disociación o pka, el pH en solución, dispersión agua y
solventes. que nos llevan a indicar lo que se necesita y la posibilidad de hacer
mas solubles las sales de un fármaco, obteniendo los mejores candidatos en
empaque y suministros, tomando en cuenta el impacto basado en los factores
ambientales, como son el tiempo de exposición, luz ultravioleta, pH, humedad,
temperatura y operaciones del proceso como son molienda, compresión y
compactación.
- Deben cumplir con la solubilidad. El pH del intestino es de 6.5 a 8 .0. En
general una base débil mostrara una mayor solubilidad a valores bajos de pH y
baja solubilidad a altos valores de pH, al elegir una sal se deben conocer sus
características de consumo y toxicidad.
- Propiedades físico – mecánicas; tamaño de partícula, densidad aparente y
relativa, compresibilidad, micrografía, punto de fusión, sabor, olor, color y
apariencia.
- Que la nueva entidad química sea conocida y pura, así como sus sales,
verificar si se pueden cristalizar, revisando la forma de las partículas, las
características de higroscopicidad, análisis térmico, difracción de rayos X,
estabilidad acelerada del estado solidó y disolución in vitro del fármaco.
- Debe identificar el lugar donde el fármaco realiza su actividad gastrointestinal
o tiene una ruta particular, también debe tomar en cuenta la velocidad aparente
de disolución en el tubo digestivo, la permeación limita la absorción.
- Debe identificar el método de manufactura compresión directa, granulación
vía seca o húmeda, tomando en cuenta que la compresión directa es más
barata involucra solo mezclado y la validación es más fácil.
 19

- Seleccionar formulaciones que contengan 1 o mas desintegrantes que afectan

la tableta, realizando el granulado en pequeñas partículas y facilitando la
disolución de los ingredientes activos, la mayoría de las formulaciones que
contienen diluentes y aglutinantes no deben exceder 250 a 400 g promoviendo
la cohesión y la compactación siendo química y fisicoquimícamente compatible
con el fármaco.
- Una vez terminado el perfil de un nuevo fármaco, se debe hacer una
evaluación de los lotes piloto para evaluar las condiciones del proceso:
estableciendo las especificaciones, dimensiones de tamaño, estimados de
peso de acuerdo a compresibilidad, estableciendo las cantidades de
desintegrante y diluente, estimando el método de manufactura.
- En caso de usar fármacos ya conocidos se deben buscar especificaciones de
las farmacopeas vigentes. (14)
- Verificar si no existen transformaciones de un solidó agregando agua ya que
puede hacer el activo mas estable, debido a la permeabilidad de un fármaco
disuelto, el impacto en la adsorción se debe a las diferencias en sus
solubilidades, se ha visto que si de disminuye el tamaño de partícula se
aumenta la disolución, así como si la concentración de un fármaco se aumenta
la disolución se reduce. (13)

Se debe tener:
a) Una descripción del fármaco activo, color olor y sabor de acuerdo a la
terminología descriptiva ya que ayudan a determinar unas características
adecuadas de sabor excipientes o recubrimientos.
b) La pureza del fármaco y los parámetros de control para lotes subsecuentes y
los parámetros propuestos desarrollados de acuerdo a la sustancia.
c) Tamaño de partícula y Área Superficial, debido a que se ven afectadas.
Deben ser homogéneas, mantener un buen flujo, para mantener la eficiencia de
los polvos y gránulos.
d) Al Monitorear microscópicamente se determina el tamaño de partícula por
volumen y área superficial, durante la operación de molienda reduciendo el
tamaño de partícula e incrementando el área superficial. (3)
 20

3.4.3 Condiciones que se deben tomar en cuenta durante una

preformulación

El diseño de una tableta involucra una serie de compromisos por parte del
formulador, produciendo, fórmulas con propiedades de resistencia a la
abrasión mecánica ò friabilidad, resistencia a la ruptura, rápida desintegración,
disolución con una producción segura, redituable a través de una buena
selección inicial de los excipientes.
Dentro de las condiciones que se deben tomar en cuenta para la
preformulaciòn se encuentra la porosidad ya que condiciona la dispersión de
los gránulos en medio acuoso e influye en la disolución, se obtiene
comparando la densidad aparente con la compactada.(14)
Una condición adicional es el impacto de la temperatura en las sales ya que
puede causar la fusión de una de las sales o reaccionar con distinta solubilidad
durante el desarrollo de la formula.
El polimorfismo es un parámetro físico que gobierna la consistencia y las
posibles ínter conversiones del estado físico, pueden afectar el desempeño de
una mezcla por diferencia de solubilidad, estabilidad (afectando la potencia),
tamaño de partícula y la forma y la compactación, con los excipientes, se debe
evaluar la capacidad de cristalizar como forma de asegurar la falta de efecto
sobre la estabilidad física y química. (3)
La forma de las partículas: plana, cúbica, tabular navaja, acircular, columna
esférica, rugosa, condiciona a los sólidos ya que favorecen la segregación de
las partículas afectando la uniformidad de contenido.

De acuerdo a lo anterior la preformulacion debe cumplir con:

Características Apariencia visual, olor, textura, sabor, forma,
grabado y sabor.
Pruebas de : Contenido del fármaco, productos de
degradación contaminantes, humedad
Variación de peso y uniformidad de
contenido.
Estabilidad de fármaco a la luz, humedad y
calor
Tiempo de desintegración y velocidad de
disolución
 21

Generalmente después de buscar en la literatura el analista tiene pocas

alternativas de preformulación, las muestras deben ser analizadas en
laboratorio, determinando las características físicas y químicas. Para
posteriormente realizar los lotes piloto. Si una muestra falla habría que revisar
nuevamente la literatura, e incorporar los conocimientos, hasta que se
encuentra la preformulación adecuada.

3.4.4 Pruebas de preformulaciòn más comunes en la industria

farmacéutica

A las preformulaciones, se les debe evaluar, las propiedades físicas, químicas

y biológicas, por lo que al termino de una prueba se determina la apariencia
visual, olor, textura y sabor, los caracteres geométricos como es la forma,
circular, ovoide, etc., grabados y dimensiones.

Las dimensiones se acostumbran medir con un vernier o tornillo micrométrico

deben tener un máximo de variación del 5% del valor estandarizado.

La uniformidad de contenido asegura que cada comprimido tenga la cantidad

de activo determinado. Se determina de acuerdo a pruebas especificas
determinadas por UV o HPLC, cuando se realiza la valoración de contenido, se
demuestra con una variación de peso sí el producto contiene 50 mg o mas del
principio activo, durante los lotes en proceso se pesan con precisión 10 tabletas
y se calcula el peso promedio llamado uniformidad de peso, debe tener un
peso, con variaciones mayores a un 5 % en un promedio de 10 piezas durante
la producción, ya que en casos contrarios se tienen problemas con la
compresión o granulación.

El método de retención por tamices; se utiliza para determinar el tamaño de

partícula de un medicamento en polvo ( granulado) al hacerlo pasar por una
malla de aberturas especificas, tomando 100 g de muestra de tamaño de
partícula de 500 a 1000 mm a través de tamices circulares de aprox. 20 cm. de
diámetro y 7 cm. de altura alineados en forma vertical, sometidos a vibración
constante durante 10 min., al final no más del 5 % del polvo, queda retenido en
el más grueso y no más del 5 % pasa por el más fino.
 22

La compresión y el índice de compresibilidad se evalúan con mayor frecuencia

evaluando la fuerza tensional y la dureza de las formas compactadas en los
comprimidos. La fuerza tensional es medida por la compresión diametral de
comprimidos redondos, en la cual el análisis de la fuerza determina la
dimensión del comprimido.

La dureza es la deformación local permanente de la tableta, se determina por la

carga aplicada a la tableta y el tamaño de la muestra, se basa en la formación
de una muesca permanente sobre una superficie sólida mediante una fuerza de
carga gradual y regularmente creciente, la superficie sólida recibe un impacto
brusco, por lo que es la resistencia a un impacto brusco o ruptura bajo
condiciones de almacenamiento, no debe ser muy fuerte ya que disminuye la
desintegración o muy frágil.

La Friabilidad mide la resistencia del desgaste de las tabletas, por rozamiento

durante el envasado, manipulación o transporte. Se realiza pesando una
cantidad de comprimidos y depositándolos en un aparato que gira,
exponiéndolos a caída libre, verificando el desgaste por pérdida de peso. Se
debe evitar tener problemas en estas etapas debido a que puede provocar
alteraciones en la dosificación o biodisponibilidad del activo. No deben perder
mas de un 0.5% a 1.0% del peso considerado inicialmente. (3)

La desintegración es el rompimiento de pequeñas partículas o gránulos dentro

de un medio desintegrante, es una guía para el formulador en la preparación de
una formula optima. La USP marca el uso de agua, fluido gástrico simulado o
fluido intestinal simulado, las tabletas se colocan en tubos de vidrio de 3
pulgadas de longitud con una malla inferior siendo 6 los cuales están colocados
en una canastilla, cada tubo cubierto con un disco perforado. Deben
encontrarse 2.5 cm por abajo del nivel del fluido a 37°C + 2°C con movimientos
ascendentes y descendentes, las tabletas deben mostrar evidencia de
agrietamiento, desintegración o suavización, midiendo el tiempo requerido para
llegar a desintegrarse.
 23

La disolución esta directamente relacionada con la eficacia de una tableta así

como la biodispodisponibilidad, muestra el tiempo requerido para que una
tableta llegue a una concentración adecuada en el tracto gasto-intestinal y es
fundamental en la formulación, ya que debe ser de un 100 %, tomando en
cuenta el tiempo en el cual el fármaco llega a su concentración óptima en el
organismo, varia de lote a lote por lo que debe revisarse constantemente. Se
maneja un baño, poniendo dentro del mismo al medio de disolución que puede
ser agua o fluido gástrico a pH adecuado con vasos que contienen hasta 900
mL de solución a temperatura constante de 37°C + 0.5°C las revoluciones por
minuto a las cuales trabaja el motor están determinadas por la monografía y
puede ser por el Aparato 1 que usa paletas, para mover el medio, la tableta se
coloca al fondo del vaso iniciando la prueba o bien Aparato 2 que usa una
canastilla dentro de la cual se pone la tableta. En general en nivel de
aceptación es de 6 tabletas; todas no deben estar en menos del valor de Q+
5%, si se requiere disolución adicional el promedio de 12 debe ser igual o
mayor a Q y ninguna debe estar en Q- 15% . Si las tres fallan entonces el
promedio de las 24 debe ser mayor o igual a Q y no más de 2 tabletas deben
estar en Q-15%. (6)

3.4.5 Estudios de Preestabilidad

Prueba de estrés

Establece cuales son los pasos de la degradación su identificación y la

estabilidad intrínseca de la molécula, la naturaleza de la prueba depende de la
sustancia activa de acuerdo a un lote, debe incluir el efecto de la temperatura
en incrementos de 10°C para la prueba acelerada, humedad (ejem. 75% HR)
con una apropiada oxidación y fotólisis de la sustancia. Evaluando la
susceptibilidad de las sustancias a hidrólisis, examinando los productos de
degradación mediante métodos analíticos y validando los procedimientos
usados, bajo condiciones aceleradas y a largo plazo (ICH Q8 2.1.2). (17)
 24

Condiciones de estrés son consideradas más severas, que las aceleradas, ya

que integran estudios de estabilidad previos, estableciendo cuanta degradación
se puede obtener de un control de humedad adecuado, empaque y método
analítico específico.
El método analítico debe reflejar los límites de impurezas registradas en las
farmacopeas ò bien los mostrados durante la vida media del producto.
Aproximadamente 2 – 5 % y variaciones de potencia de 1-2% se debe tener
un método HPLC adecuado y validado. Se debe extrapolar el resultado de la
condición normal, con la degradación para evaluar los estudios de
compatibilidad.(15)
El efecto de la humedad relativa es importante en las condiciones de
almacenaje, así como el empaque a ser utilizado, deben hacerse pruebas
reproducibles.(15) Dicho análisis no tiene porque provocar necesariamente
productos de degradación puede que no se formen durante condiciones de
almacenamiento aceleradas. La extensión de la degradación depende de las
características del compuesto ya que pueden ayudar a mostrar los cambios en
la formulación o manufactura, o generación de moléculas amorfas.
En la fase temprana del desarrollo de sustancias activa o productos
farmacéuticos, estos son expuestos a condiciones de estrés e inducen la
degradación, la estabilidad debe ser bajo condiciones normales y aceleradas,
así como en la formulación final necesaria para el registro.
En la mayoría de los casos se manejan estabilidades aceleradas a 3 o 6
meses indicando un rápido comportamiento, también para evaluar la relativa
estabilidad de las formulas comerciales del mismo fármaco con diferentes
proveedores.

3.4.6Pruebas de compatibilidad de excipientes

Escoger los excipientes es de vital importancia, debido a que se debe escoger

un perfil que incluya la interacción de la sustancia activa con los los
excipientes, tomando en cuenta los parámetros del estado solidó que afectan al
medicamento (estabilidad termal, humedad, higroscopicidad, información de
empaque, tamaño de partícula, superficie de área, descripción de cristales,
microscopia, fotoestabilidad, efectos mecánicos).
 25

Se realiza un diseño experimental de acuerdo a los atributos principio activo -

excipiente, a la preparación de la muestra, de acuerdo a un análisis estadístico,
condiciones de almacenamiento y método de análisis.

3.4.7 Mecanismos de degradación en las pruebas de estrés

La prueba de estrés es importante en la compatibilidad ya que predice la

estrategia a seguir para mantener la estabilidad de la molécula activa
(estabilidad intrínseca) ya que da conocimiento de las condiciones principales
de degradación, su evaluación (HPLC o UV), estructura de mayor degradación,
debe incluir los principales mecanismos de degradación: a) Termolítica b)
Hidrolítica y Oxidativa c) Fotolítica deben ser estimados tanto en el activo como
en el producto establecidos en forma sistemática con exposición de humedad,
foto estrés (UV y VIS) condiciones oxidativas y condiciones que alteren el pH.

1. Termolítica: es usualmente causada por exposición a temperaturas altas

que inducen la ruptura de uniones y con esto causar pirrolisis con un
conjunto de reacciones (hidrólisis, dehidratación, isomerización/
epimerizaciòn, descarboxilaciòn, rearreglos y reacciones de polimerización.
La ICH Q8 sugiere que el efecto de la temperatura en 10°C hace que las
formas sólidas manejen modificaciones físicas y químicas, como resultado
el aumento de temperatura. Las temperaturas por arriba de los 700C
pueden proveer rápidos y razonables productos de degradación y
estabilidades relativas de la mayoría de las sustancias en un periodo de 1 a
2 meses.
2. Hidrolìtica lleva consigo la llamada hidrólisis y oxidación ya que muchos
principios activos, tienen niveles de humedad, promueven la hidrólisis y es
afectada por el pH, sales buffer, fuerzas iónicas, solventes, aditivos,
agentes surfactantes y excipientes presentes en una formula. Se realiza la
prueba con soluciones 0.1 M HCl, 0.1M NaOH, ya que dan las condiciones
de degradación y los productos de degradación, principalmente bajo
condiciones acuosas dependiendo de la solubilidad tomando temperaturas
por arriba de los 70°C ya que aceleran las reacciones hidroliticas.
 26

En las reacciones oxidativas se deben a la formación de radicales

principalmente por los aumentos de temperatura y por el uso de
temperatura mayor a 30°C con peroxido de hidrogeno.
3. Fotolítica es el resultado de la exposición a la luz UV y visible en el
intervalo de 300 – 800 nm de una sustancia activa , a menos de 300 nm no
es necesario debido a que se exponen dentro de su vida media, forzando la
degradación exponiendo el compuesto 5 a 10 veces como prueba de foto
estrés.(14)
4. Humedad en donde son expuestos los activos y excipientes, a condiciones
ya sea con sales desecantes o bien en situaciones controladas de
humedad.

En todas las pruebas se realiza una cinética de degradación que permite saber
las condiciones básicas y de formulación , se piensa que la mayor parte de los
productos ocurren durante los test principalmente después de 6 meses a 40°C
/75% HR, por lo que deben validarse las pruebas y el desarrollo de los métodos
analíticos.

El estrés mecánico se lleva a cabo durante el proceso, mezclado, molido o

amasado debido a que se pueden formar gránulos amorfos de activo o cristales
que pueden hacer que la degradación, se incremente. Se utiliza para tener una
mayor interacción con el activo induciendo reacciones químicas, cambios en la
forma física, incrementando el contenido de amorfos o cristalinos y polimorfos
con diferencias en la superficie de contacto.

Si es adicionada agua dentro de la compactabililidad se acelera la hidrólisis

como una de las rutas de degradación, por lo cual debe controlarse el agua
adicionada en la formulación, ya que puede afectar como variable de la
humedad.

Un buen estado de estrés, facilita la información acerca de los productos de

degradación durante la manufactura y el proceso ya que pueden afectar la vida
media de un fármaco.
 27

3.5 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE ACUERDO A NOM 073 Y FDA

3.5.1 NOM-073

La norma 073 “Estabilidad de medicamentos” indica que los estudios de

estabilidad, proporcionan una evidencia de cómo varia un fármaco o
medicamento bajo temperatura o luz, permitiendo establecer las condiciones de
almacenamiento y vida útil en el envase que lo contiene.
Son pruebas que se efectúan a un medicamento para determinar el periodo de
caducidad y las condiciones de almacenamiento en que sus características
físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas permanecen
dentro de límites especificados, bajo la influencia de diversos factores
ambientales como temperatura, humedad y luz, pueden ser aceleradas o a
largo plazo.

La estabilidad acelerada son estudios diseñados para incrementar la velocidad

de degradación química y/o biológica o el cambio físico de un medicamento,
por medio del empleo de condiciones exageradas de almacenamiento.

Los estudios de estabilidad a largo plazo son aquellos en los que se evalúan
las características físicas, químicas, fisicoquímicas, biológicas o
microbiológicas del medicamento durante el periodo de caducidad, bajo
condiciones de almacenamiento normal o particular.

Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres lotes del
medicamento fabricado con la misma formula y aplicando el mismo método de
fabricación que simule el proceso, que será usado en la fabricación de los lotes
de producción para comercialización. Los estudios deben llevarse a cabo en el
mismo sistema contenedor cierre. Los parámetros a evaluar y metodología
analítica debe incluir los parámetros y especificaciones de estabilidad que son
susceptibles de cambiar, durante el estudio y que pueden influir en la calidad,
seguridad y eficacia de un medicamento. Las pruebas deben cumplir en su
caso parámetros físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. Se deben
aplicar métodos analíticos validados indicativos de estabilidad.
 28

Hay que someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada de

acuerdo a lo indicado y los datos de estabilidad de largo plazo disponibles al
tiempo de hacer el trámite de solicitud de registro.
En el caso de sustancias relacionadas y/o productos de degradación, se
determinarán únicamente si la monografía correspondiente así lo establece, las
tabletas y grageas deben evaluarse: Concentración del fármaco, características
organolépticas, desintegración y/o disolución, humedad cuando proceda.(16)

Tabla 5 Estabilidad acelerada y tipo de estudio para medicamentos

Tipo de Tipo de Condiciones de Periodo Frecuencia

Fármacos Estudio almacenamiento Mínimo de análisis
de
análisis
o o
Fármacos Estabilidad Acelerada 40 C + 2 C/75% + 30,60,90 y 0,3 y 6 meses
nuevos 5%HR 180 días
Fármacos 30,60,90
Conocidos días
o o
Estabilidad a 30 C + 2 C/65% + 6 meses 0,3 y 6 meses
condición intermedia 5%HR
Fármacos o o
Estabilidad a largo 25 C + 2 C/60% + 6 meses 0,3 y 6 meses
conocidos plazo 5%HR,
o o
30 C + 2 C/65% +
5%HR

++Cuando ocurra «cambio significativo» durante los seis meses de almacenamiento bajo condiciones aceleradas, se
llevará a cabo un ensayo adicional en condiciones intermedias (16)

Esta es una directriz principal para los estudios de estabilidad, la cual fue
desarrollada pensando en la comercialización, y por tanto conservación de
medicamentos en la Unión Europea, Japón y Estados Unidos, que están
incluidos en las zonas climáticas I y II. A la hora de proponer un período de
validez se consideran como condiciones de conservación las más extremas
(las de la zona climática II) y las condiciones de almacenamiento de las
muestras de los estudios de estabilidad a largo plazo se establecen de acuerdo
a estas condiciones de conservación, esto es, una temperatura constante de
25° C ± 2° C y una humedad relativa ambiental constante del 60 %± 5 %. (17)
Definición de las diferentes zonas climáticas temperatura Humedad
Zona Tipo de clima cinética media relativa climática derivada
I Templado 21 ºC , 45 % HR
II Subtropical (mediterráneo) 25 ºC, 60% HR
III Cálido, seco 30 ºC , 35% HR
IV Cálido, húmedo 30 ºC, 70% HR
 29

En general la conservación de los medicamentos es en locales secos (no más

de 65% de humedad relativa), bien ventilados a temperatura ambiente (entre
15ºC y 30ºC), al abrigo de la luz intensa y de olores extraños u otras formas de
contaminación.

3.5.2 Estudios de Estabilidad Formal

Según la FDA los estudios de estabilidad formal a largo plazo y acelerada, son
estudios que deben realizarse en los primeros lotes de acuerdo a los protocolos
ya establecidos, confirmando posteriormente la vida media de los productos.

El lote piloto es un lote manufacturado, realizado como parte representativa y

simulada de un lote a gran escala. La FDA indica que un lote de un fármaco
debe ser a escala piloto, por lo menos 3 lotes piloto por el mismo proceso de
producción utilizados para simular el proceso de producción y la misma calidad,
dos de los tres lotes deben ser al menos lotes piloto y el tercero puede ser
menor, si se justifica, deben ser utilizados con diferentes lotes de activo.

Un primer lote debe almacenarse de acuerdo a las diferencias de temperatura

y humedad relativa de las instalaciones de almacenamiento, para los estudios
de estabilidad formales, posteriormente se llevan a cabo en condiciones más
severas , por lo que se utilizan las pruebas de estrés evaluando el efecto de las
condiciones extremas en el medicamento, incluyendo pruebas de foto-
estabilidad entre otras, es probable que se lleven a cabo en un solo lote
,incluyendo un incremento de 10°C por encima de los ensayos acelerados, la
humedad 75% HR o superior, se evalúa la susceptibilidad de la sustancia a la
hidrólisis de los fármacos, estableciendo las vías de degradación y la validación
de métodos analíticos.

La selección de lotes deben ser por lo menos tres lotes del medicamento.
Deben ser de la misma formulación y envasado en el mismo sistema de cierre
del envase en la forma propuesta para la comercialización (incluyendo, cuando
proceda, embalaje secundario y la etiqueta).(18) Las especificaciones del
producto son una lista de pruebas, referenciada a los procedimientos analíticos
y criterios de aceptación, incluyendo los diferentes criterios de aceptación para
la liberación, la vida útil y de productos de degradación.
 30

En general, un medicamento debe ser evaluado en las condiciones de

almacenamiento poniendo a prueba su estabilidad térmica, sensibilidad a la
humedad ò la posibilidad de pérdida de disolvente. Las condiciones de
almacenamiento acelerado, deben tener un mínimo de tres puntos de tiempo,
incluyendo la primera y última vez (por ejemplo, 0, 3 y 6 meses), a partir de un
estudio de 6 meses, la duración de los estudios elegidos deben ser suficientes
para cubrir el almacenamiento, traslado y posterior utilización. A largo plazo, las
pruebas deben cubrir un mínimo de 6 meses de duración por lo menos en tres
lotes primarios y deben mantenerse durante un período de tiempo suficiente
para cubrir el período de validez propuesto, los datos acumulados durante el
período de evaluación de la solicitud de registro deben ser presentados a las
autoridades.

En caso de un cambio significativo un 5% en la determinación de su valor

inicial de especificaciones o no cumplir los criterios de aceptación, así como
cualquier degradación del producto, en apariencia, atributos físicos, (por
ejemplo, el color, la separación de las fases, friabilidad, dureza), propicia tomar
acciones sobre la formulación si se producen a largo plazo, sin embargo,
algunos cambios en los atributos físicos pueden esperarse en virtud de la
estabilidad acelerada y según la forma farmacéutica. La falta de cumplimiento
al criterio de aceptación para el pH, la disolución de 12 unidades de
dosificación y en estabilidad acelerada lleva a revisión de la formulación. (18)
Tabla 6 Estabilidad a largo plazo y tipo de estudio

Estudio Condiciones de Periodo Mínimo

almacenamiento
A largo plazo 25 ° C ± 2 ° C/60% HR ± 5% HR o 6 meses
30 ° C ± 2 ° C/65% HR ± 5% HR
Intermedia** 30 ° C ± 2 ° C/65% HR ± 5% HR 6 meses
Acelerado 40 ° C ± 2 ° C/75% HR ± 5% HR 6 meses

** Si en condición intermedia 30 ° C ± 2 ° C/65% HR ± 5% HR y en los estudios a largo plazo a 25 °

C ± 2 ° C/60% HR ± 5% se da un "cambio significativo" ,durante los 6 meses de estudio a largo
plazo, se deben realizar pruebas adicionales.. Estas pruebas deben ser todas las iniciales, a menos
que se justifique el no realizarlas. (16)

De acuerdo a las dos normas se debe establecer un programa de estabilidad

especifico de acuerdo al los productos realizados, en caso de sustancias que
ya son conocidas se realizan tal cual se presenta en la Tabla 6.
 31

3.6 CARACTERÌSTICAS GENERALES DE LOS ACTIVOS

3.6.1 Paracetamol
Es el metabolito activo tanto de acetanilida como de fenacetina, un analgésico
derivado de la anilina, constituye un analgésico y antipirético eficaz pero
antinflamatorio débil.
Es un analgésico-antipirético con acción selectiva sobre el sistema nervioso
central (SNC) sin efecto de bloqueo corticoide. Produce analgesia de tipo
central y periférica, la antipiresis se produce por una acción central sobre el
centro termorregulador hipotalámico. Su efecto antipirético proviene de la
acción sobre el centro termorregulador hipotalámico donde inhibe la síntesis de
prostaglandina PGE2 (por inhibición de las ciclooxigenasas COX1 y COX2) así
como otras acciones de tipo central no bien conocidas. Tiene efecto analgésico
por acción central y periférica, pero carece de efecto antiinflamatorio.

3.6.1.1Absorciòn
El Paracetamol después de la ingestión oral se absorbe rápida y
completamente del tracto gastrointestinal, sin verse modificada por las
variaciones del pH, es rápida y completamente absorbido del tracto
gastrointestinal, las concentraciones en plasma son alcanzadas a los 20
minutos y la vida media plasmática es de alrededor de 2 horas después de
dosis terapéuticas. Administrado por vía rectal su absorción es mas lenta e
irregular y se alcanzan concentraciones plasmáticas inferiores. Es variable la
unión de este fármaco a proteínas plasmáticas y solo el 20 a 50% puede
ligarse en las concentraciones que se detectan en concentración aguda. (2)

3.6.1.2Distribuciòn
Se distribuye en forma relativamente uniforme en los líquidos corporales. Su
unión a proteínas plasmáticas es variable; solamente del 20 al 50% puede
unirse a ellas en concentraciones que se encuentran durante una intoxicación
aguda Su efectividad analgésica y antipirética es similar a la del ácido
acetilsalicílico, es poco probable que produzca muchos de los efectos
colaterales asociados con éste y productos que lo contienen.
 32

3.6.1.3 Eliminación
Después de administrar dosis terapéuticas se excreta en orina en las primeras
24 horas de 90-100% de la dosis como metabolitos conjugados sin acción
farmacológica después de su conjugación con ácido glucurónico (±60%), con
ácido sulfúrico (± 35%) o cisteína (±3%); también se pueden detectar pequeñas
cantidades de metabolitos hidroxilados y de acetilados. Por ejemplo los niños
tienen menor capacidad de glucuronidación del medicamento que los adultos

3.6.1.4 Mecanismo de acción

Inhibe sólo débilmente la COX-1 y COX-2 in vitro, pero produce gran reducción
de la síntesis de prostaglandinas in vivo, Estas enzimas, las prostaglandinas,
son las responsables de la reacción inflamatoria en el organismo y son
bloqueadas por la acción de los antiinflamatorios no esteroideos sobre las
ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). Sin embargo aparentemente no tiene acción
significativa sobre estas enzimas, por lo que se ha postulado que inhibe una
enzima diferente la COX-3.
Esta hipótesis aún no se confirma, su falta de acción antiinflamatoria La
inhibición de la óxido nítrico sintetasa y del mecanismo antinoceptivo
supraespinal dependiente de serotonina también puede en cierta medida,
explica sus propiedades analgésicas y porque la combinación de fármacos
puede tener un efecto aditivo.

Su acción farmacológica se inicia en 30-60 minutos, con una vida media de 90

minutos a 3 horas, aunque esta aumenta en recién nacidos y lactantes
pequeños, debido a muestran una menor capacidad de glucoronidacion del
Paracetamol. Los niveles séricos terapéuticos oscilan entre 4-18 nanogramos,
con picos máximos entre los 30-90 minutos.
Después de la ingestión de grandes dosis, se forma el metabolito que basta
para agotar el glutation hepático en dichas circunstancias, aumenta la reacción
con los grupos sulfhídricos en proteínas hepáticas y pueden presentarse
necrosis de los hepatocitos, en parte por la acumulación intracelular de calcio,
la activación de la endonucleasa que depende del ión y fragmentación
resultante del ácido desoxinucleico.
 33

Los niños tienen menor capacidad de glucuronización de la droga que los

adultos sin embargo, presentan mayor capacidad de sulfonación. Cuando se
ingieren dosis altas, el Paracetamol experimenta una N-hidroxilación con
formación de N-acetil-p-benzoquinoimina (NAPQI), que es un metabolito
intermediario altamente, reactivo. Este metabolito reacciona con grupos
sulfhidrilo en proteínas y glutatión. Cuando hay depleción de glutatión hepático
(por ejemplo, tras la ingesta de grandes cantidades), aumenta la reacción con
proteínas hepáticas y se produce necrosis hepática. La biodisponibilidad varía
según la vía de administración. Luego de la administración oral es de 60-98%.

3.6.1.5Dosis
Por vía oral la dosis recomendada es de 15 mg/Kg/6 horas, con dosis diaria
máxima de 60-100 mg/Kg/día, siendo el efecto antipirético dosis-dependiente.
Por vía rectal se aconseja dosis inicial de 40mg/Kg. seguida de 20mg/Kg. cada
6 horas. En 90 % de los individuos con concentraciones plasmáticas de 300
microgramos / mL a las 4 horas se observa lesión hepática profunda.
Las dosis terapéuticas únicas o repetidas no tienen efecto alguno en el aparato
cardiovascular ni en el respiratorio. (2)

3.6.1.6 Efectos adversos

Son: náusea, vómito, diaforesis, malestar general; se debe provocar el vómito
mediante la toma de jarabe de ipecacuana, ya que dentro de las 24 a 72 horas
postingesta. La acetilcisteína es el antídoto de elección para la sobre
dosificación y es más efectiva si se administra dentro de las primeras 10 -12
horas. Otros efectos son la enfermedad ácido-péptica activa, hemorragia
gastrointestinal, enfermedad hepática y renal grave, en ingesta de
anticoagulantes hay trastornos de la coagulación, no existe evidencia de daño
hepático a baja dosis no genera efecto en plaquetas, tiempo de sangrado ni
en la excreción del ácido úrico.
Se debe administrar con precaución en pacientes adultos mayores con datos
de disfunción hepática, renal y pacientes con antecedentes de enfermedad
ácido-péptica ya puede producir daño, cuando es administrado por periodos
prolongados, se incrementa con la edad, ingesta de alcohol, hepatopatía
previa, desnutrición o ayuno, e ingesta de medicamentos inductores del
metabolismo oxidativo hepático, como la Rifampicina, Fenitoína o Fenobarbital.
 34

Puede aumentar la toxicidad del Cloranfenicol y alterar los valores analíticos de

transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y LDH, y urea. El
alcohol puede aumentar la hepatotoxicidad de la sobredosificación con
Paracetamol.

A las dosis recomendadas es bien tolerado, las reacciones, en pacientes

especialmente sensibles pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad,
ligera somnolencia, urticaria, náusea, vómito, dolor epigástrico, ictericia, daño
hepático, renal y metahemoglobinema. Ocasionalmente, se han reportado
agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia y anemia hemolítica. Casi todos
los reportes de reacciones adversas están relacionados con sobredosificación
puede manifestar por palidez, náuseas, anorexia, vómitos y dolor abdominal;
en casos extremos puede haber alteraciones de la función hepática,
insuficiencia renal, depresión respiratoria, colapso cardiovascular, acidosis
metabólica y arritmias cardiacas.

A dosis elevadas, paracetamol puede potenciar el efecto de los anticoagulantes

orales. La propantelina disminuye la velocidad de absorción del paracetamol y
la Metoclopramida la acelera. La administración concomitante de barbitúricos y
antidepresivos tricíclicos pueden disminuir el metabolismo de dosis altas de
Paracetamol, con prolongación de la vida media plasmática. La ingesta crónica
de anticonceptivos orales inducen enzimas hepáticas y podría incrementar las
concentraciones terapéuticas de Paracetamol al aumentar el metabolismo del
primer paso y su eliminación. (19)
 35

Insuficiencia hepática aguda (ALF) el síndrome clínico definido por la aparición

de la coagulopatía, provoca cambios en el estado mental se presentan dentro
de 8 a 26 semanas después de la sobredosis, es la causa más común de ALF
en los países occidentales, y su incidencia parece ir en aumento.
Afortunadamente, la mayoría de los pacientes se recuperan por la terapia de
apoyo, pero muchos que tienen ALF desarrollan enfermedades infecciosas,
cardiopulmonares, renales o complicaciones que pueden progresar a fracaso
multiorgánico, llevando al edema cerebral.
Se calcula que hay 60,000 casos de sobredosis anualmente, en Estados
Unidos y la mayoria son gente suicida. Cerca de 26.000 son hospitalizados
cada año; una estima que 1% de estos pacientes desarrolla grave coagulopatía
o encefalopatía. La mortalidad atribuida es de 500 por año, en parte, se debe a
productos para el tratamiento de las enfermedades febriles agudas, la
presencia de numerosos productos a la venta sin receta, hace que los los
pacientes con ALF corran un alto riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas.
Los pacientes que han avanzado encefalopatía o de otro modo un pronóstico
desfavorable deben ser remitidos de inmediato a un centro de trasplante de
hígado como parte de los efectos de sobredosis de Paracetamol. (20)
 36

3.6.1.7 Propiedades Físicas

Tabla 7 Propiedades Físicas de Paracetamol (21)

Nombre químico 4 hidroxiacetanilida

4-Amino-1-hydroxybenzene; Azol; Certinal; 4-
Hydroxyaniline; 4-Aminobenzenol,4-Aminophenol;
p-Hydroxyaniline; Paranol
Formula molecular C8H9NO2
Masa Molecular 151.17
Punto de fusión 190 °C) ref (21)
Punto de ebullición K (284 °C)
Densidad 1.293 g/cm3
Temperatura Critica 169- 170 °C
Aspecto Polvo cristalino de sabor ligeramente amargo
inodoro
Solubilidad Ligeramente soluble en agua fría,
considerablemente mas soluble en agua caliente.
Soluble en metanol etanol, dimetilformamida,
dicloroetileno, etilacetato, ligeramente soluble en
eter, insoluble en benceno pentano,soluble en
agua 1,4 g/100 ml (20°C)
pH 4.16 – 5.32 aprox.
*Tomado de ref. (21)
Irritación gastrointestinal con náuseas, vómitos y diarrea. Provocar vómito en
caso de ingestiòn. Dosis letal LD 50 en ratón es 338 mg/Kg vía oral, guardar
en contenedores cerrados protegidos a la luz. Método de análisis USP (21)

3.6.1.8 Compactabilidad
Se vio en un experimento que para granulados de polvo de 300 mg y 400 mg
de Paracetamol (aglomerado) se manejaron con lubricante Estearato de
Magnesio con una fuerza de compresión de 30 y 150 MPa, que el grado de
compresión y la permeabilidad de los comprimidos varían con la densidad. Con
el paso del tiempo se vio que estaba propenso a compactabilidad pobre y a
laminado, los gránulos tienen una mejor compactabilidad que los aglomerados,
por lo tanto las variaciones se deben al grado de deformación, durante la
compactación y el comportamiento elástico de las partículas
En el caso de los aglomerados es que durante la compactación existe
fragmentación que afecta el acomodo de las partículas en el comprimido por lo
que existe mayor resistencia a la fricción, así la deformación es permanente y
se propone ser el mecanismo dominante para la compresión de los gránulos,
mientras que la fragmentación se propone ser el mecanismo dominante para
los aglomerados. (22)
 37

3.6.2 Ibuprofeno

Es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del ácido

propiónico con efecto antipirético, analgésico y antiinflamatorio.
Su mecanismo de acción, similar al del AAS, inhibidor de la síntesis de
prostaglandinas, con efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos al
inhibir a la ciclooxigenasa y reducir la formación de precursores de las
prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico.
Con lo que disminuye la síntesis de prostaglandina PGE2, con su consecuencia
sobre el centro termorregulador hipotalámico anterior.
Se utiliza para la dismenorrea primaria, afecciones dolorosas
músculoesqueléticas y odontológicas, dolor postepisiotomía y cefalea. Se
emplea el tratamiento de trastornos reumáticos como artritis reumatoide y
osteoartritis, así como en afecciones reumáticas no articulares como bursitis,
lumbalgia. Como adyuvante en el tratamiento de lesiones de tejidos blandos
secundarias a traumatismos. Es un agente antiinflamatorio no esteroideo y
analgésico. Reduce el dolor, edema y fiebre asociados con la inflamación.

3.6.2.1Absorción
Se absorbe completamente; una parte de la dosis es absorbida en el estómago
y el resto se absorbe posteriormente en el intestino delgado con una
biodisponibilidad cercana al 100%. Cerca de 80% de una dosis oral se absorbe
en el tracto digestivo. La ingesta concomitante de alimentos no tiene efecto
sobre la absorción de Ibuprofeno.

3.6.2.3 Distribución
Después de ingerido, se absorbe con rapidez y en termino de una a dos horas
se alcanzan sus concentraciones máximas en plasma. La vida media en
plasma es de unas dos horas, se une a proteínas plasmáticas en un
99%principalmente a la albúmina, pero ocupa una sola fracción de los sitios
totales de unión de ellas al fármaco en las cifras habituales. Pasa lentamente
al interior de los espacios sinoviales y en ellos puede permanecer a
concentraciones mayores.
 38

El volumen de distribución es de 0.11 a 0.18 L/Kg y sus metabolitos atraviesan

barrera placentaria de ratas y conejos. En estudios preclínicos, no se detectó
en la leche materna. La excreción de es rápida y completa, mas del 90% se
excreta en orina en forma de metabolitos conjugados como son el compuesto
hidroxilado y otro carboxilado.El tiempo para alcanzar la concentración
plasmática máxima es de 1.4 a 1.9 horas. La analgesia inicia a los 15 minutos
en casos de cefalea y alcanza su efecto máximo a los 30 minutos; en caso de
artritis el efecto terapéutico inicia en algunos días hasta una semana de haber
iniciado la toma del medicamento, alcanzando su efecto máximo dos semanas
después del inicio del tratamiento.

3.6.2.3Metabolismo
Es casi exclusivamente hepático, con eliminación urinaria mínima, es
metabolizado en el hígado en el sistema microsomal enzimático, conjugándose
con ácido glucorónico. Todos los metabolitos identificados son farmacoló-
gicamente inactivos, el 2-(p-(2 carboxipropil)fenil) ácido propiónico (25 a 37%) y
un metabolito conjugado en 14%. Bloquea la síntesis de prostaglandinas y
disminución de la actividad de mediadores en los receptores del dolor,
bloqueando la generación de impulsos dolorosos.
Su efecto antipirético deriva de la acción a nivel central, en el centro
termorregulador hipotalámico, produciendo pérdida de calor bajo dilatación
periférica y sudación. Mediante innumerables estudios clínicos se ha
comprobado la eficacia para el alivio del dolor y la inflamación que acompaña
a las afecciones del sistema musculosquelético, así como odontalgia, cefalea y
otalgia. Por su acción inhibidora de la síntesis de prostaglandinas, alivia la
sintomatología que acompaña a la dismenorrea primaria, en la que inhibe la
síntesis de la prostaglandina intrauterina F2a, la cual es responsable del dolor y
de otras molestias que acompañan a este trastorno. A nivel uterino, disminuye
la frecuencia y la intensidad de la contractilidad y del espasmo, disminuye la
presión intrauterina y aumenta la perfusión sanguínea contrarrestando la
isquemia y el dolor ocasionado por los espasmos uterinos.(2)
 39

3.6.2.4 Eliminación
Después de la administración oral de ibuprofeno, 70 a 90% de la dosis se
recupera en orina como metabolitos conjugados con una pequeña proporción
sin cambios. La vida media de eliminación es alrededor de 2 horas, con un
lavado plasmático aproximado de 0.05 l/h/kg. La alcalinización de la orina
disminuye los niveles plasmáticos, y la acidificación los aumenta.
La vida media plasmática es de 1.8 a 2 horas. Se excreta por la orina
aproximadamente de 50 a 60% de una dosis ingerida en forma de metabolitos,
en un plazo de 24 horas, mientras que el 10% del fármaco se excreta sin
cambios. Es posible que alguna cantidad se excrete por la bilis.

3.6.2.5 Dosis
La dosis por vía oral es de 5-10 mg/Kg./dosis cada 6-8 horas. La dosis
recomendada (sobre la base de 7,7 mg/Kg./dosis) son 1,5 ml/kg/día dividido en
4 dosis.La dosis máxima diaria es de 40 mg/Kg/día. No se aconseja en los 6
primeros meses de edad, aunque hay estudios que demuestran eficacia y
seguridad en niños menores de 6 meses y se emplea en recién nacidos
prematuros como tratamiento del ductus arterioso persistente. (15)
A dosis pediátricas recomendadas y en ciclos cortos el ibuprofeno es un
antipirético eficaz y seguro, en la administración oral de 200 mg de ibuprofeno,
las concentraciones plasmáticas máximas fueron 23.4 µg/ml después de 30 a
45 minutos. Se une extensamente a proteínas plasmáticas. El volumen de
distribución seguido de una administración oral es de 0.1 a 0.2 l/kg (2)

3.6.2.5 Reacciones adversas

Pacientes con insuficiencia renal crónica que recibían hemodiálisis mostraron
concentraciones plasmáticas de ibuprofeno menores. El volumen de
distribución, así como la eliminación, es mayor que en sujetos sanos.
Pacientes con cirrosis hepática presentan una vida media del medicamento
significativamente mayor. Se administra solo por vía oral, con una absorción
del 95% a nivel digestivo, tomándolo previo a los alimentos, siendo la inhibición
de las ciclooxigenasas la responsable de la mayoría de los efectos
secundarios. No parece estar relacionado con el síndrome de Reye. Se duda
sobre su relación con ciertas complicaciones (infecciones invasivas por
estreptococo grupo A) en pacientes afectos de varicela.
 40

Dosis superiores a 150-200 mg/Kg pueden tener efectos tóxicos a nivel

gastrointestinal y renal, siendo el síntoma clínico mas grave la neurológica. El
tratamiento por sobredosis incluye provocación de vomito, carbón activado, y
medidas de sostén. No sirve para profilaxis de convulsiones febriles
recurrentes, ni se indica para personas con alergia/intolerancia al Ácido
Acetilsalicílico. Se recomienda precaución en pacientes asmáticos y
enfermedad péptica gastrointestinal.

El efecto antipirético del Ibuprofeno, en un estudio en niños con fiebre de

diversos orígenes, informa que con una sola dosis (10.3 ± 1.9 mg/Kg), tiene el
mismo efecto que con una dosis de Paracetamol (9.8 ± 1.9 mg/Kg) mostrando
que con el Ibuprofeno y el Paracetamol los niños tuvieron un efecto semejante,
pero que el Ibuprofeno fue más efectivo a las 6 y 8 horas de haber sido
administrado y tuvo además mayor duración, encontraron que el Ibuprofeno (5-
10 mg/Kg) es mejor que el Paracetamol (10-15mg/Kg) a las 2, 4 y 6 horas de
su administración oral. (19)

En un estudio se muestran las posibles interacciones fármaco-fármaco por

medio de tasas de disolución in vitro para Ibuprofeno y Leche de Magnesia, así
como de algunos antiácidos, verificando que puede influir en la tasa de
absorción de los fármacos in vivo, disminuyendo la analgesia, ya que el
aumento de las concentraciones plasmáticas de Ibuprofeno están asociadas
con la co-administración de Magnesio como resultado del elevado pH
gastrointestinal. Se simulo in vitro la disolución con otros fármacos y comida
todas poco solubles, se utilizaron también tabletas recubiertas de azúcar y con
cubierta pelicular siendo más rápida la disolución de la cubierta pelicular,
viéndose afectada la biodisponibilidad.

Con la adición de antiácido AlOH MG(OH)2, se aumento la biodisponibilidad de

Ibuprofeno, en general aumentan la cantidad de Ibuprofeno en sangre ya que
se llevan a cabo interacciones entre los fármacos de las menos solubles a las
mas solubles (23).
 41

3.6.2.6 Propieda
ades Física
as

a 8 Propied
Tabla dades Físic profeno (21)
cas de Ibup

Nombrre químico Acido p-issobutilhydraprropionico , ibu

uprofen, 2
- (4-isobutylphenyI)-áccido propiónico,
Formula molecular C13H18O2
Masa Molecular
M 206.27
Punto de
d fusion 169 K (766 °C) ( 70 – 76°C)
7 ref (21))
Punto de
d ebulliciòn K (-273,155 °C)
Punto de
d descompo osición K (-273,155 °C)
Tempeeratura Critica
a K (-273,155 °C)
Aspectto Cristales sólidos incolo
oros
Solubilidad Insoluble en agua mp p 75-77° soluble en la
mayoría ded los solven ntes orgánicoss
pH 6.0 aprox.

Es no
o inflamablle, con un peso esp
pecifico 0.5 g/m3. Es nocivo
5 – 0.6 Kg n por
ingesttión, irrita los ojos y la
as vías resspiratorias, provoca effectos nocivos sobre
los orrganismos acuáticos. El Ibuprofe
eno se pre
escribe en d
dosis altas (200-600
mg), que
q se opo
one a la co
ompresión d
directa de su
s fabricacción de com
mprimidos.
Es lig
geramente soluble
s en agua, tiene bajo flujo
o y compacctación deb
bido a sus
(21)
características similares a la aguja (aciculares) cristalino.
u estudio se determ
De accuerdo a un mino la solu
ubilidad, ell que existtan varias
forma
as o estructturas de crristal del acctivo (polim
morfismo), ttipo de crisstal donde
puede
en presenta
arse formass como el Paracetamol racémico
o y enantio
omeros de
ofeno, ya que pueden jugar una funcción critica
Ibupro a en el desarrollo
farma
acéutico, fabricación, y la formulación, se relaciono
r su solubilida
ad con 23
solven
ntes que nos
n sirven para la e
elección de un disolvente para
a nuestra
seleccción estrate
egias. En cuanto a (±))-Ibuprofeno
o racémico, todas las clases de
solven
ntes fueron n de los disolventes de
n buenos a excepción el agua a 25
2 ° C, no
así para
p el Paracetamo
P ol la solu
ubilidad fu
ue influencciada por diversas
intera
acciones intermolecu
ulares, el poder de solvatación
n, soluto-d
disolvente,
disolvvente-disolv
vente y la miscibilid
dad. Existió
ó una mejo
or solubilid
dad de la
sustancia pura en disolve
ente que la forma recristaliza
ada, en ge
eneral los
cristales pequeñ omerados sse forman con solven
ños y aglo ntes con solubilidad
s
baja. El éxito de
e preparac
ción depend
de del con
nocimiento de la solubilidad, el
orfismo, y el habito de los crista
polimo ales tal y co
omo se mu
uestra en la
a Tabla 8.
(31)
 42

Tabla 8 Solubilidad de Paracetamol e Ibuprofeno (31)

 43

3.6.2.6 Compactibilidad

Un cambio de cristal Ibuprofeno bien cohesionada a más cristales posee una

mejor compresión y mejora general su transformación en tabletas y cápsulas.
Se probó en un estudio la compactiblidad, que este parámetro considera
muchos criterios esenciales para la producción no sólo compresión, la fuerza
de compresión (dureza), modificando los cristales de Ibuprofeno por medio de
la evaporación de disolventes y por la presencia de algunos aditivos.
Obteniendo cristales más grandes de Ibuprofeno puro y cristales unidos a un
polvo que contenía soluciones buffer 8.5, agua y aerosil, que exhibieron un
mejor flujo, una mayor densidad y compresión en comparación con la forma
pura, produciendo comprimidos en los que la fuerza de compresión se eleva a
40 N, y el valor de la mezcla de Ibuprofeno obtuvo una fuerza de 16.4 N los
preparados a partir de comprimidos se rompieron en mayor proporción. Se
observan adecuados cristales esféricos o por aglomeración de cristal, con una
mayor disolución para partículas polimórficas al encontrarse unido a
excipientes, con un mejor perfil de disolución (utilizando tampón de fosfato pH
7,2 y 6,2), tamaño de partícula de 75 a 150 mm. Mostraron mayores
modificaciones en las partículas, aplastamiento e inferior fuerza de
compresión, para realizarse en compresión directa, así como para el llenado en
cápsulas de gelatina dura, por lo que se demuestra que puede tener problemas
de compresibilidad en forma pura, pero al ser unido a excipientes disminuye.
(24)

Por otro lado las diferentes cantidades de la Carboxietilcelulosa en las

formulaciones han producido diferencias significativas en los perfiles de
liberación de Ibuprofeno. Un aumento en la carboxietilcelulosa disminuye la
disoluciòn en comparación con la Hidroxipropilmetilcelulosa,cuando se
aumento la cantidad de Carboxietilcelulosa en una 40% fue retrasada la
liberación, pero contradictoriamente ajustando la cantidad de
Carboximetilcelulosa se mantiene la liberación de una forma mas prolongada
principalmente por compresión directa, con una fórmula que contiene no mas
de un 15 % del excipiente. (25)
 44

3.6.3 Cafeína
Es un alcaloide obtenido de plantas de alcance mundial, se encuentra dentro
del grupo de las metilxantinas, es un alcaloide que posee características
estimulantes que aumentan el estado de animo, diminuyendo la fatiga y
aumentando la capacidad ergométrica. Es una dioxipurina y guarda relación
con el acido úrico, la Cafeína es 1,3,7 trimetilxantina, tienen escasa solubilidad
que se aumenta con la formación de complejos, o la formación de sales dobles
que mejoran su solubilidad.

3.6.3.1Absorciòn y eliminación
Se absorbe con rapidez después de una hora, oral rectal o parenteral, se
distribuye en todos los compartimentos celulares, cruzan placenta y pasan a la
leche materna. El volumen de distribución es de 0.4 – 0.6Kg de peso, son
metabolizadas en el hígado y en orina se excretan sin modificaciones menos
de un 15 – 5%. Tiene una vida media de 3 a 7 horas y aumenta en el
embarazo o con el uso de anticonceptivos orales, es metabolizada por
oxidación y desmetilaciòn en la posición 8, incluye la formación de Paraxantina
de la cual se producen los principales metabolitos en la orina como son la 1
metilxantina, acido 1 metilùrico y un derivado uracilo acetilado.

3.6.3.2 Mecanismo de acción

En general relaja el músculo liso, en particular el de los bronquios, estimula el
sistema nervioso central (SNC), músculo cardiaco y actúa como diurético en
los riñones. Es un inhibidor de las fosfodiesterasas y con ello el incremento del
cAMP intracelular, tiene efectos directos en la concentración de calcio
intracelular, por hiperpolaciòn de la membrana celular, el desacoplamiento del
calcio intracelular aumenta con los movimientos contráctiles del músculo, tiene
antagonismo de los receptores de adenosina.

La cafeína produce que el SNC se estimule, en algunos casos se presenta

mayor flujo de ideas, reduce la fatiga e insomnio, pero cuando se aumenta la
dosis puede presentar angustia, temblores e insomnio, estimula los pulmones
incrementando la sensibilidad de los centros bulbares, aumentando el volumen
respiratorio por minuto.
 45

Su influencia en el corazón depende de la concentración pero puede causar

disminuciones en la frecuencia cardiaca e incrementos pequeños en la presión
sistólica y diastolita, a concentraciones mayores pueden causar taquicardia. La
cafeína mejora el trabajo muscular, ayudando en la función ventilatoria y
disminución de la sensación de disnea.
Son poco comunes los casos de intoxicación después de ingerir 1 g (15mg/kg)
de peso y los síntomas tempranos son inquietud, insomnio, que pueden a
llegar a evolucionar a un delirio leve. (2)
 46

3.6.3.3 Propieda
ades Física
as

a 9 Propied
Tabla cas de Caffeína (21)
dades Físic

Nombrre químico 1,3,7-ttrimetilxantina

a o 3,7-dihidroo-1,3,7-trimettil-1H-
purina-2,6-diona
3,7-Dihydro-1,3,7-ttrimethyl-1H-p purine-2,6-dioone, 1,3,7-
trimethhylxanthine; 1,3,7-trimethy
1 yl-2,6-dioxopuurine;
caffein
ne thein; guarranine; methyyltheobromine e
Formula molecular C8H10N4O2
Masa Molecular
M 194.19 9 g/mol
Punto de
d fusión 237 °CC ( 235 – 237 7.5°C)
Punto de
d ebullición 178 °CC
Tempeeratura Critica
a K (-273,15 °C)
Aspectto Polvo blanco o agujjas blancas b brillantes por lo
l general
apelotonadas inodo ora y con un sabor
s amargoo
Solubilidad Las saales de cafeín na se disuelveen fácilmente en agua,
Un gramo de cafeíína anhidra se e disuelve en alrededor
de 50 mL de agua ,6 , ml de agua a, 75mL de alcohol unos
25 mL de alcohol 60 oC , se disu uelve en 46 mL
m de agua,
5.5 mL L de agua a 808 oC,88 mL d de alcohol,22 mL de
alcohool al 66%,50 mLm de acetona,5.5 mL de
clorofo
ormo,530 mL éter,100 mL benceno,22 mL m de
benceno caliente, liibremente solluble en pirroles, en
tetrahidrofurano con nteniendo 4%% de agua, ligeramente
solublees en etilacettato , soluble en agua
incremmentandose por alcali, benzoatos, cinna amatos,
citratos, salicilatos,
pH De soll al 1% 6.9 pKa 13.9

Dosiss L 50 en rata
r 105 mg
g/Kg IV, Do
osis L50 en
n perro 140
0 mg/Kg en
n perro. El
huma
ano muere con
c 4 g via
a oral. Derivva de la metilaciòn de
e la Teobro
omina y la
síntessis total a partir
p de la urea o de la dimetilu
urea, media
ante variaciiones del
o
proce
eso Traube clásico. Su
S completta dehidrata
aciòn es a 80 C, se
s forman
o
cristales de 80 – 100 C con
c pérdida
a de agua y HCl, si se
s mezcla con acido
(21)
cítrico
o, es usado mulante cardiaco y resspiratorio, diurético.
o como estim d

La co
ompactibilid
dad de la Cafeína
C ess buena co
omparada ccon otros activos
a se
lleva a cabo en 150 mPa
a, manejan
ndo una bu
uena plastiicidad unid
da a otras
sustancias ede
pue tenerr características de
e aumenta
ar la pre
esión de
compactación.
 47

3.6.4 ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DE TABLETAS DE

IBUPROFENO CON PARACETAMOL

En un estudio se realizaron comprimidos de Ibuprofeno con Paracetamol ò

Ibuprofeno con Ácido Salicílico, elaborados por el método de compresión
directa, analizaron el ángulo de reposo e índice de compresión Carr, pruebas
de estabilidad a 40 °, 50 ° y 60°C durante tres meses, pruebas de hidrólisis,
estudios de foto estabilidad, analizaron las muestras por HPLC UV y CLAR
para los activos. Se realizaron pruebas de compatibilidad con los excipientes
en proporciones 20:1 y 1:5, en peso de los lubricantes, Celulosa Microcristalina,
Dextrosa, Lactosa Anhidra, Fosfato Dicálcico, Almidón 1500, Manitol, Estearato
de Magnesio, Talco y Sílice Coloidal, colocándolos en viales cerrados a 55°C,
se les examinó licuefacción, decoloración y la formación de gases, finalmente
seleccionaron los excipientes de acuerdo a lo anterior y con base en la
literatura, diseñando una fórmula óptima con 200 mg como peso medio. Los
ingredientes seleccionados fueron Celulosa Microcristalina, Lactosa Anhidra,
Fosfato Dicálcico, Estearato de Magnesio, Talco y Sílice Coloidal, se pasaron
por malla 40, excepto el Estearato de Magnesio, Sílice Coloidal, Almidón 1500,
que se mezclan al final, posteriormente se comprimen directamente, revisando
su espesor, uniformidad de contenido, variación de peso, desintegración,
dureza y friabilidad. Las muestras de las fórmulas con Estearato de Magnesio y
Almidón 1500, se degradaron lentamente a temperaturas elevadas, son
físicamente estables sin cambio de color, olor, la vida útil de acuerdo a los
estudios de estabilidad para Ibuprofeno-paracetamol fue de 175 días, al 31%
de humedad relativa (HR), 80 días en 52% de HR, 70 días en 79.3% de HR y
48 días en 87% de HR, por lo que se, se recomienda cerrar en envases
protegidos a la humedad pero son estables a la luz.
La fórmulas con Almidón 1500 mostraron una disolución más rápida en
comparación con la fórmula que contiene Estearato de Magnesio, al modificarlo
en una baja concentración, tiene una mejor compresibilidad, buena
desintegración y disolución. Según este estudio se puede sostener la acción
terapéutica de los fármacos y la vida media de eliminación es de 3.1 hrs., con
una biodisponibilidad de 64.17% Los preparados probaron estar dentro de las
especificaciones y mantener una buena biodisponibilidad, con costos de
producción competitivos y con una buena apariencia. (26)
 48

3.6.5 EFECTOS ADVERSOS DE LOS ACTIVOS COMBINADOS

Los tres activos mencionados anteriormente están involucrados de alguna

forma en los mecanismos de terapéuticos y efectos colaterales no esteroides,
suelen ser eficaces solo contra el dolor de intensidad pequeña y moderada, no
provocan dependencia física. No cambian la percepción de las modalidades
sensitivas excepto la del dolor. El dolor postoperatorio es particularmente
controlado, sin embargo no el dolor de las vísceras huecas. Como antipiréticos
aminoran la temperatura corporal en estados febriles, pero no son idóneos para
el empleo sistémico y duradero.

Son usados principalmente como antiinflamatorios de los trastornos músculo

esqueléticos como la artritis reumatoide osteoartritis y espondilitis anquilosante.
Dependen su uso de la habilidad de bloquear la biosíntesis de prostaglandinas,
son eficaces para la liberación de prostaglandinas por el endometrio durante la
menstruación disminuyendo los síntomas de cólico intenso y dismenorrea

Los efectos colaterales que tienen en común es que son propensos a inducir
úlceras gástricas o intestinales que a veces acompañan de anemia por la
perdida hemática resultante, causando erosiones gastrointestinales y ulceras,
dadas por la irritación local de las sustancias ingeridas. Los ecosanoides
inhiben la secreción acida del estómago, intensifican la corriente sanguínea por
la mucosa y estimulan la secreción de moco citoprotector en el intestino al
suprimirse su síntesis. Además incluyen perturbaciones de la función plaqueta
ría, prolongación de la gestación o trabajo de parto espontáneo y cambios en
la función renal, disminuyen la corriente sanguínea por riñones y filtración
glomerular en individuos con insuficiencia, depende de las prostaglandinas que
causan vasodilatación, estimulan la retención de sodio y agua al disminuir la
resorción de cloro inducida por la prostaglandina y la acción de la hormona
diurética, estimulan una mayor resorción de potasio como consecuencia de
una menor disponibilidad y actividad de sodio en zonas de los tubulos, también
esta asociada a mezclas de analgésicos. Pueden producir efectos parecidos a
la anafilaxia.(19)
 49

Aunque hay muchos estudios que han investigado la seguridad y tolerabilidad

de Ibuprofeno o Paracetamol el uso en niños se ha visto que Paracetamol
usado en niños es asociado con un mayor riesgo de desarrollar asma y
enfermedad atópica, eccema y rinoconjuntivitis alérgica. También se ha
encontrado que su uso frecuente durante la última etapa del embarazo no sólo
es asociado con un aumento del riesgo de sibilancias durante la lactancia
temprana en la descendencia, sino también un mayor riesgo de asma y otras
enfermedades atópicas en edad escolar. En los adultos hay un aumento de la
prevalencia en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y por el
contrario con el uso de Ibuprofeno se asoció una mejora en los síntomas,
atribuida a su capacidad de inhibir otros moduladores de la inflamación, como
el factor nuclear kappa. El Paracetamol disminuye la concentración deglutatión,
un antioxidante, en los pulmones que puede dar lugar a la vulnerabilidad de los
pacientes asmáticos ya que libera leucotrienos y provoca broncoespasmo y
otra es la falta de inhibición de la COX-2. Promueve la síntesis de PGE2
promoviendo la respuesta inmunológica con una célula T-helper tipo 2, que
establece una tendencia alérgica en el respuesta inmune a diversos estímulos,
se sugiere un bajo riesgo para el asma relacionada con el Ibuprofeno por lo
que se puede usar en niños con una posible protección y efecto terapéutico en
comparación con el Paracetamol. (27)

3.6.6 CUIDADOS

Las elevadas dosis de un producto combinado de Ibuprofeno (200 mg) y

Paracetamol (325 mg) pueden elevar significativamente el riesgo de daño
renal. Debido a la sensibilidad cruzada potencial, no se debe administrar este
medicamento a pacientes en los cuales se ha administrado Ácido
Acetilsalicílico y Yoduros . No se debe utilizar en pacientes bajo tratamiento con
anticoagulantes, insuficiencia hepática o renal, granulocitopenia, gastritis aguda
o úlcera duodenal, anemia y estados cianóticos.
No deben tomarse por más de 10 días para aliviar el dolor, o por más de 3 días
para disminuir la fiebre. Si el dolor o la fiebre persisten o empeoran, no
combinar este producto con ningún otro medicamento que contenga
Paracetamol o Ibuprofeno.
 50

Si se usa en pacientes con alteraciones renales se debe evaluar la función

renal, ya que puede existir reducción drástica del volumen extracelular, cirrosis
hepática, restricción de sodio, insuficiencia cardiaca, al combinarse con
Ibuprofeno puede causar nefritis intersticial con hematuria, proteinuria y
ocasionalmente síndrome nefrotico. Pueden provocar ictericia, así como
reacciones hepáticas severas en casos de hepatitis, no existe evidencia de
hepatotoxicidad durante 48 a 72 horas de su uso.Una insuficiencia hepática
puede llevar a encefalopatía, coma y muerte. La ingestión crónica diaria de 5 a
8 g de Paracetamol durante varias semanas, o 3 a 4 g/día por un año, presenta
daño hepático. Con una sobredosis aguda de Ibuprofeno puede ocurrir una
acidosis metabólica, molestias gastrointestinales, reacciones cutáneas, fiebre,
cefalea, náusea, agruras y vómito. En pacientes, con lupus eritematoso
sistémico (LES) u otras enfermedades de la colágena tratados con Ibuprofeno,
presentan reacciones de hipersensibilidad severas con fiebre, rash eritematoso,
dolor abdominal, cefalea, náusea, vómito, signos de daño hepático y
meningitis. (19)

3.6.7 EFECTO SINÉRGICO

Existe efecto sinérgico cuando las combinaciones de los distintos analgésicos

se administran por vía oral. De acuerdo con los resultados obtenidos por los
autores en un estudio, la asociación que se mostró más eficaz fue Nimesulida /
Paracetamol, seguida de Naproxeno / Diclofenaco , Paracetamol/ Metamizol e
Ibuprofeno /Paracetamol, en este orden.
En un estudio se determino la efectividad antipirética del Metamizol,
Paracetamol e Ibuprofeno, en niños con fiebre por causas diversas,se reporta
que después de 4 a 6 horas de haber sido administrados estos antipiréticos, el
metamizol mostró ser más efectivo para normalizar la temperatura; sin
embargo los tres medicamentos tuvieron una buena y similar tolerabilidad, con
el Ibuprofeno y Paracetamol los niños tuvieron un efecto semejante, pero que el
Ibuprofeno fue más efectivo y con mayor duraciòn a las 6 y 8 horas de haber
sido administrado, pueden ser utilizados en el tratamiento a corto plazo de la
fiebre en niños aun cuando producen problemas gastrointestinales. La
combinación de Paracetamol con distintos AINEs produce un efecto analgésico
(28)
sinérgico.
 51

El uso de Paracetamol y la Aspirina tienen una interacción farmacodinámica

que produce un efecto de disminución del efecto antiagregante de la Aspirina.
Las razones para sospechar se basan en la inhibición simultánea de la COX-1
y la agregación plaquetaria inducida del tromboxano. La Aspirina tiene un
efecto irreversible en la agregación plaquetaria mientras que el Ibuprofeno tiene
un efecto reversible, dificulta la unión de Ácido Acetilsalicílico (AAS) al receptor
de COX-1 disminuyendo la acción del AAS, existe una interacción
farmacodinámica entre Ibuprofeno 400 mg y Aspirina a bajas dosis.
La FDA publico una posible interacción farmacodinámicas entre dosis bajas de
Aspirina (81 mg / dosis) y el Ibuprofeno 400 mg. Esta interacción puede atenuar
los efectos de antiplaquetarios y cardioprotectores de la Aspirina en pacientes
para a prevención del infarto de miocardio. Aunque las implicaciones clínicas
de la interacción no han sido evaluadas, se ha demostrado que a los 30 min de
tomar Ibuprofeno se interfiere con la liberación de la aspirina disminuyendo con
su actividad antiplaquetaria, se dice que puede set por la acetilacion de la
ciclooxigenasa, por lo que se aconseja tomar Ibuprofeno y esperar 30 minutos
antes de ingerir Aspirina en dosis bajas, si se toma antes de este tiempo debe
esperar 8 horas, no se emitieron recomendaciones de FDA al respecto solo se
comenta que el Paracetamol no interfiere con los antiagregantes y con dosis
bajas de Aspirina (29)
 52

3.7CARACTERÌSTICAS GENERALES DE LOS EXCIPIENTES

3.7.1 Almidón Glicolato de Sodio (Desintegrante)

Sinónimos Carboxymethyl Starch sodium salt, Explotab, Primojel.
Tiene un peso molecular de 500000 / 1000000 g/mol, la USP describe dos tipos
de materiales el A que contiene un 2.8 – 4.2 % de sodio y un B que contiene
2.0 a 3.4 % de Sodio.
Almidón Pregelatinizado se obtiene rompiendo los gránulos de Almidón en
presencia de agua. Parcialmente el almidón actúa como aglutinante, así como
desintegrante y en funciones de relleno. El Almidón tienen un buen flujo
mezclado con Estearatos alcalinos pierde un poco su compresibilidad, el
Almidón Glicolato de Sodio hace que los gránulos de Almidón sean màs
hidrófilos, haciéndolo un mejor desintegrante en un 4 a 8%.
Es comúnmente utilizado como desintegrante en tabletas y cápsulas, en
procesos de compresión directa y granulación húmeda en un porcentaje de 2-
8% con una concentración óptima de 4 %. No se ve afectado por la presencia
de excipientes hidrofóbicos o lubricantes. Incrementa la presión de compresión
y no afecta el tiempo de desintegración .Son gránulos ovales a esféricos,
blancos, inodoros de 30 a 100 mm, con un pH 3- 5 o 5.5 – 7.5, su función
puede ser afectada el ser usado con ingredientes activos de tipo àcido. Tiene
una densidad de 1.443 g/cm3, con un punto de fusiòn 200°C con un tamaño
de partícula promedio de 42μm. Altamente soluble en etanol 95%
prácticamente insoluble en agua. Con una concentración al 2% P/V se
dispersa en agua fría y puede solidificarse en una pequeña capa, superficie
especifica área 0.24 m2/g así como tiene la capacidad de incorporarse en agua
a nivel de 300 veces su volumen, viscosidad < 200 mPa para un 4% P/V en
dispersión acuosa. Puede almacenarse hasta por 4 años manteniendo las
condiciones de temperatura y humedad en contenedores cerrados. (10)
Es incompatible con Ácido Ascórbico. No es tóxico en fórmulas farmacéuticas
solo en altas cantidades. Es irritante para los ojos por lo que se usa con
guantes y lentes.
 53

3.7.2 Celulosa Microcristalina (Agente Aglutinante, Adsorbente, Diluente,

Desintegrante)
Sinónimos Avicel, Celulosa gel, Celulosa Cristalina, E460, Emcocel, Fibrocel
Tiene un peso molecular 36000 g/mol. Es utilizado en la Industria
Farmacéutica aglutinante y diluente, en tabletas, cápsulas es utilizado
compresión directa y granulación vía húmeda. También junto a otros
excipientes son usados como lubricantes así como desintegrante.
Es usada como
Adsorbente concentración 20 – 90 %
Antiadherente 5 – 20 %
Diluente 20 – 90 %
Desintegrante 5 – 15 %

Son cristales de color blanco, inodoros, compuesto de partículas porosas, con

un tamaño de partícula de aproximadamente 20 – 200 μm ,ángulo de reposo
34.4o, pH 5.0 -7.0, densidad de 1.512 -1.668 g/cm3, presión de compresión
9.84 kN/cm2, presión de deformación 15.3 , velocidad de flujo 1.41 g/s, punto
de fusión de 260-270 °C, se utiliza en fármacos donde se maneja disolución de
fosfato tampón pH 7,2 y 6,2 contenido de humedad de aprox. 5% W/W varia
dependiendo de los proveedores. Ligeramente soluble en hidróxido de sodio y
prácticamente insoluble en agua, soluble en soluciones ácidas y en la mayoría
de los solventes orgánicos. Es estable, debe ser tratado como material
higroscópico, además de ser guardado en contenedores secos y libres de
humedad.
Es incompatible con agentes fuertemente oxidantes, generalmente no es tóxica
y no es irritante en altas concentraciones puede ser laxante, el deliberado
abuso deliberado por inhalación e inyección puede formar granulomas de
celulosa. (10)
Se describe en el Formulario Nacional (NF) que es purificada y preparada por
el tratamiento polimerizado de alfa celulosa, se obtiene en forma de pulpa a a
partir de material vegetal fibroso con ácidos minerales. Obteniéndose Avicel PH
celulosa microcristalina (MCC) más frecuentemente utilizada en tabletas como
un relleno, desintegrante y para dar flujo en compresión directa. Durante
compresión, se cree que al someterse a las tensiones de deformación, produce
comprimidos más duros a baja fuerzas de compresión.
 54

La compresión depende de su contenido de humedad (contenido del 5%), la

mayor parte del agua se encuentra dentro de la estructura porosa de la
Celulosa Microcristalina. Mojado actúa como un aglutinante y permite además
una rápida granulación de la solución debido a su capacidad de absorción de
agua, tiene un alto potencial de dilución.(7)
En un estudio se demuestra que la humedad afecta de manera significativa la
densidad aparente de la Celulosa Microcristalina Avicel PH-302, las variaciones
de compresión se atribuyeron a la presencia de humedad sobre las
interacciones entre el agua y materias primas, investigo el polvo, la
funcionalidad, el comportamiento de embalaje y la reacción durante el ciclo de
compresión con un aumento de agua, demostraron que la densidad aparente
aumenta, con hasta un 30 % de humedad relativa (HR) se puede tener una
buena compresibilidad y disminuir los efectos en el empaque.(30)
Tiene la capacidad de obligar a un ingrediente activo para formar comprimidos
aceptables, atribuido a su baja densidad, de excelente dureza y baja friabilidad,
con buenas propiedades de lubricación debido a su baja fricción y
desintegración.

3.7.3 Estearato de Calcio (Lubricante)

Sinónimos Di estearato de Calcio, Hyqual , Ácido Esteárico, Sal de Calcio
Tiene un peso molecular de 607.03 g/mol
Es principalmente usado como lubricante de tabletas y cápsulas en
concentraciones por arriba de 1.0%. Teniendo buenas propiedades
antiadherentes y lubricantes, con pobre actividad deslizante. También es
empleado para emulsificar y estabilizar.
Polvo fino de blanco a casi amarillo, que puede ser de ligero a grueso, con olor
característico. Densidad 1.064-1.096 g/cm3, flujo 21.2 – 22.6%, libre de ácidos
libres 0.3%- 0.5%, punto de fusión 149 – 160°C, contenido de agua 2.96%,
tamaño de partícula 1.7 – 60 μm, a través de malla 100, 73.7mm por malla 200,
99.5 a 44.5 mm por malla 325. Prácticamente insoluble en etanol 95%, éter y
agua, sulfatos < 0.25%. Es estable y puede ser guardado, en contenedores
cerrados, es usado en formulaciones farmacéuticas, no es tóxico ni irritante,
debe ser usado en lugares ventilados con guantes y lentes (10)
 55

Estearato de Calcio es un eficaz lubricante, procede de fuentes animales es

una mezcla variable de Estearato y Palmitato, tiene la mejor morfología para la
lubricación, son fabricados por precipitación, a partir de un 90 % de fuentes
derivadas de los vegetales y mas eficaz que el Estearato proveniente de
fuentes animales. Es generalmente eficaz en niveles de 0.2 al 2%. Puede ser
mezclado con los excipientes durante la granulación durante no más de 5
minutos debido que tiene un efecto negativo sobre la compactación y disolución
in vitro con la mayoría de formulaciones. (7)
 56

4.0 METODOLOGIA Y EXPERIENCIA PROFESIONAL

La empresa donde me desempeñe, es una empresa Química y Farmacéutica

Transnacional ,que incursiona en el sector de los productos químicos, ofrece
principios activos para Industria Farmacéutica, también fabrica cristales líquidos
para pantallas de televisores, computadoras, móviles, sistemas de navegación;
pigmentos de efecto para: recubrimientos, sectores de impresión y de
cosméticos, sustancias activas y de tipo cosmético, reactivos analíticos, kits de
prueba, para el sector Farmacéutico y de Biotecnología.
Es una empresa de las más antiguas en el mercado, su fundación se remonta a
1668, desarrolla, fabrica y comercializa sus productos farmacéuticos en más
de 150 países. Esta especializada en el tratamiento del cáncer, las
enfermedades neurodegenerativas, infertilidad, los desórdenes endocrinos y
metabólicos, las enfermedades cardiovasculares y otras condiciones médicas
actualmente incursiona en biotecnología. En México cuenta con la división
éticos, donde concentran cuadros clínicos complejos: enfermedades cardio-
metabólicas como diabetes, hipertensión arterial así como trastornos del
metabolismo graso, tiroides, y cáncer, se agrupan en productos para el
tratamiento de la diabetes, enfermedades cardiovasculares y tiroideas así como
trastornos del metabolismo graso. Además de productos como son:
Antirreumaticos, Desinflamatorios, Antibióticos, Antineuriticos, Analgésicos,
Gastroeneterologicos, Antineuriticos, Cardiometabolicos, Vitamínicos,
Antihipertensivos, Paratisidas, Antiinflamatorios, Nootropicos,
Cardiovasculares. En la división medicamentos de alto consumo que no
precisan receta médica, manejan vitaminas, sales minerales, tales como
suplementos para mejorar la función vascular, Analgésicos, Antihistaminicos,
Productos de Higiene Nasal, Vitamínicos. La división genéricos que tiene una
extensa variedad de activos tales como Piroxicam, Alopurinol, Cefotaxima,
Cefaclor, Diclofenaco Sodico, Ibuprofeno, Norfloxacino etc., que se han
introducido al mercado nacional.
 57

Ingrese al área de Laboratorio Analítico Central como Analista de Producto

Terminado realizando análisis fisicoquímicos de producto terminado,
posteriormente fui tomada en cuenta, para el dictamen de productos, desarrollo
de Métodos Analíticos, seguimiento a desviaciones, controles de cambio e
implementación de transferencias de productos, por lo que me intereso también
la administración de las actividades que ahí se llevaban a cabo, teniendo una
amplia interacción con otros departamentos como son Producción y Desarrollo
Galénico.
Posteriormente se dio la oportunidad de ingresar al Área Producción
Inyectables y Líquidos, donde desempeñe actividades documentales de
elaboración de órdenes de fabricación y acondicionamiento, instructivos,
Procedimientos Normalizados de Operación, implementación de capacitación al
personal, seguimientos a auditorias externas e internas y principalmente
acciones para que el área fuera aceptada por FDA, OMS y otros organismos
internacionales. Se da seguimiento a monitoreo ambiental, así como los
principales controles a realizar en una área aséptica y limpia.
Fui desempeñándome de forma activa y me ascendieron como Supervisor de
Acondicionamiento Inyectables y Líquidos por un proyecto de implementación
de SAP, donde desempeñe labores de supervisión de personal no
sindicalizado, materiales, empaque, cierre de órdenes de fabricación y
capacitación de personal, durante un año.
En mi estancia en está empresa estuve dispuesta a colaborar no solo en mi
Área de trabajo sino con las demás áreas, surgió la oportunidad de colaborar
con el Departamento de Desarrollo Galénico en la elaboración de una
preformulaciòn de un producto, debido a que este departamento tiene un
exceso de trabajo, vi la oportunidad de desarrollar una actividad que me
permitiera conocer los lineamientos para el lanzamiento de un producto, desde
como nace hasta la elaboración de una orden de fabricación, las características
que debe cumplir, sus regulaciones, para el lanzamiento de un nuevo producto
y su implementación en planta, por esta razón lo tome como un reto, ya que
no era un producto Inyectable sino uno sólido.
 58

Aun cuando no tengo una amplia experiencia en la fabricación de sólidos, me

propuse como colaboradora y fue para mi muy gratificante lograr realizar una
preformulaciòn de una forma sólida ya que me abre un panorama más amplio
para la aplicación de mis conocimientos en la Industria Farmacéutica.
El desarrollo del producto fue adicional a mis actividades, debido a que se
realizo en mis tiempos libres con asesoramiento directo del personal del área.
La experimentación que realice se fundamenta en los datos principales que
debe llevar una preformulación de un producto con los activos Cafeína,
Paracetamol e Ibuprofeno siendo el primer producto de este tipo en México.
El haber colaborado indirectamente me ayudo a conocer los requerimientos
generales a conocer de los excipientes y activos, así como la importancia de
las pruebas físico-químicas iniciales y controlar el proceso en los productos de
transferencia, no solo para sólidos sino para inyectables, ya que su
implementación en planta es un proceso similar y se vuelve responsabilidad
del área.
De acuerdo a lo anterior y como ya indique obtuve la información bibliográfica,
posteriormente, se seleccionaron los excipientes y activos, como una de las
partes esenciales del trabajo se describirá la metodología, materiales y equipos
a utilizar.
Posteriormente se muestran los resultados y su análisis donde realice las
pruebas de compatibilidad cíclica y fija de excipientes- activos, obteniendo los
excipientes que podían ser utilizados en la fórmula tomando en cuenta que
fueran de proveedores ya establecidos y que nos dieran características
adecuadas para una compresión directa.
Realicé las pruebas físicas de las muestras antes y después de la compresión
directa, tomando solo las que tuvieran un mejor comportamiento y se enviaron
a su análisis por el Departamento de Desarrollo Galénico, eligiendo la de mejor
comportamiento tal y como se detalla en los siguientes puntos.
 59

4.1 Fase experimental.

El proceso de preformulación se guió por los siguientes pasos

FASE EXPERIMENTAL

Requisitos iniciales de la preformulación

(Tabla 10)

Selección teórica de excipientes, activos,

materiales de empaque y características que
debe cubrir el producto nuevo

Obtener las características fisicas, químicas,

actividad farmacológica de acuerdo a
bibliografía descrita en generalidades.

Realizar pruebas de compatibilidad de

excipientes y activos (cíclicas y fijas)

Estructuración de las primeras fórmulas y

evaluación de compatibilidad de las mezclas.
Realización de pruebas físicas

Selección de la fórmula que cumpla con mejor

Resultados analíticos de perfil de pruebas físicas y envió a análisis
Laboratorio químico.

Verificar que cumpla con Establecer la orden de fabricación piloto con el

especificaciones. mejor resultado analítico.

Realizar tres lotes piloto, para pruebas de

estabilidad, y su transferencia a planta * No se
realizo debido a que es actividad de los
formuladotes de la sección
 60

4.1.1 Materiales y equipos

Equipos:
• Mallas de acero inoxidable, No 18 ,30,60,80,100,180,300
• Fragilizador Erweka Modelo TAR 20
• Tamizador Erweka Modelo Estación AR400E
• Densímetro Vankel Modelo 10705RC
• Flujometro Erweka Modelo GWF
• Durometro Vankel Modelo 40-2000
• Desintegrador Erweka TAR 20
• Balanza Analítica Mettler Toledo PG-203-5
• Balanza Granataría Mettler Toledo SM-6000
• Mezclador Bohle de 20 L
• Guantes
• Mascarilla para polvos
• Lentes de seguridad
• Punzones oblongos lisos biconvexos 13 mm
• Tableteadota Stokes Rotativa
• Vaso de precipitados de 250 mL
• Probeta calibrada de 100 mL

Activos y Excipientes:

• Paracetamol Mallinckrodt
• Cafeína BASF Mexicana
• Ibuprofeno Mallinckrodt
• Desintegrantes HELM México
• Diluentes HELM México
• Lubricantes Mallinckrodt

Tabla 10 Requisitos iniciales de la fórmula

Forma Farmacéutica Tableta blanca
 61

biconvexa
Activo 1 /dosis Paracetamol 325 mg
Activo 2 / dosis Cafeína 50 mg
Activo 3 / dosis Ibuprofeno 20 mg

4.1.2 Datos Bibliográficos Preliminares

El proceso de desarrollo de la formulación se basa en las características
bibliograficas de los excipientes y activos descritas anteriormente en
generalidades, obteniendo información de:
• Nombre Químico
• Características Físicas
• Sinónimos,
• Peso molecular
• Formula Condensada
• Intervalo de Fusión
• Polimorfos
• Solubilidad
• Higroscopicidad
• Sensibilidad al ambiente
• Uso terapéutico
• Dosificación
• Absorción
• Metabolismo
• Toxicidad
• Precauciones

4.1.3 Prueba de Compatibilidad

4.1.3.1.- Pesar aproximadamente 1 g de cada excipiente y activo, por

separado, poner en un frasco herméticamente cerrado, posteriormente colocar
los frascos en las cámaras a temperaturas que van desde 50C, 400C, 600C,
con periodos de rotación cada tres días, durante 2 semanas y 250C durante 2
semanas, observar sus cambios de aspecto y reportar los cambios.
 62

Posteriormente realizar mezclas activo- activo, activo- excipiente en un

porcentaje 50:50, colocándolas a las temperaturas mencionadas anteriormente.

4.1.2.2.- Una vez obtenidas las proporciones de activos en la formulación y de

acuerdo a pruebas de compatibilidad se seleccionarán los excipientes a utilizar.
Posteriormente se determinan teóricamente las cantidades de excipientes en
porcentaje, que debe llevar la formulación.

Preparando fórmulas elaboradas con las siguientes características

Activo 1 325 mg
Activo 2 50 mg
Activo 3 200 mg
Excipiente 1 Intervalo de utilización %
Excipiente 2 Intervalo de utilización %
Excipiente 3 Intervalo de utilización %
• Se usan las variables de rango de utilización determinadas en la
bibliografía, para los excipientes seleccionados.

(26)
Se utilizan los excipientes de acuerdo a la bibliografía donde se describe el
uso de Celulosa Microcristalina y lubricantes tales como Estearato de Magnesio
Además se utilizaran otros usados en compresión directa disponibles en la
planta. Una vez elegidos los excipientes de las pruebas de compatibilidad, se
pesan y se mezclan, posteriormente se les realizaron pruebas físicas.

4.1.3 Las pruebas realizadas a los granulados son:

4.1.3.1 Densidad Aparente y Densidad Compactada y % Compactibilidad

Se pesan 40 g de muestra y se colocaron en una probeta de 100 mL calibrada,

midiendo el volumen inicial que ocupan en la probeta, posteriormente se
colocan en el Densitometro, donde es sometido a un número determinado de
golpes en una superficie horizontal y siempre a la misma altura, se mide el
volumen final. Ver Tabla 11
Densidad aparente = peso/ volumen inicial

Densidad compactada= peso / volumen final (100 golpes)

 63

Compactabilidad = (Densidad compactada- Densidad aparente) X 100

(Densidad Compactada)

Tabla 11 Índice de compresibilidad (12)

Índice % Flujo
5 – 15 Excelente
12 – 16 Bueno
18 – 21 Regular a Pasable
23 – 35 Pobre
33 – 38 Muy Pobre
> 40 Demasiado Pobre

4.1.3.2 Ángulo de Reposo y Velocidad de Flujo

Se pesan 100 gr. de muestra y se hacen pasar dentro de un embudo metálico

del flujometro, colocando un vaso de precipitados 250 mL debajo, programar el
equipo y dejar caer el polvo determinadose la velocidad de flujo y el ángulo de
reposo. Ver Tabla 12.

Tabla 12 Evaluación de flujo en sólidos (32)

Flujo Angulo de Reposo Compresibilidad (%)
(grados)
Excelente 25 5
No requiere 26-30 6-10
excipiente
Bueno 31 11
No requiere 32-35 12-15
excipiente
Pasable 41 21
Materiales tal vez 42-45 22-25
unidos
Pobre 46 26
Requiere 47-55 27-31
agitación o
vibración
Muy Pobre 56 32
Requiere 57-65 33-37
agitación vigorosa
Demasiado 66 38
Pobre
Requiere 67-90 39-45 ò mayores
agitación especial
y diseño nuevo
 64

4.1.3.3 Distribución del tamaño de partícula por tamices

Pesar los tamices de mallas de acero inoxidable, No 18, 30, 60,

80,100,180,300, apilar los tamices uno sobre otro encimándolos en orden
ascendente de tamaño de orificio. Pesar 100 g de muestra y colocarla en el
tamiz superior, someter a agitación mecánica, con un poco de oscilación
vertical, durante un tiempo normalizado por medio del Tamizador Eureka y
posteriormente pesar cada uno de los tamices, estimando que al menos un 80
% de las partículas superan los 75 μm. Se clasifican las partículas de acuerdo a
su tamaño intermedio, ancho y amplitud, para partículas que superan 75 μm.
Diámetro por análisis de mallas
d = Σ (% retenido ) (corte de malla ò Abertura) = μm
100

4.1.4 Especificaciones
De acuerdo a las referencias se determinan las especificaciones teóricas del
producto, además de tomar en cuenta un producto de referencia. Ver Tabla 13
Tabla 13 Especificaciones físicas de las tabletas
Aspecto Tableta Blanca a Amarillenta
Biconvexa
Dureza 8 – 13 kp
Peso promedio 700 mg
Friabilidad menor a 1%
Diámetro aprox. 13 mm
Altura Aprox. 5 mm
• Especificaciones tomadas del medicamento de referencia, para la
elaboración de lotes piloto.

Especificaciones químicas de las tabletas

Determinaciones
Aspecto
Valoración de Paracetamol
Valoración de Cafeina
Valoración de Ibuprofeno
Disolución de Paracetamol
Disolución de Cafeína
Disolución de Ibuprofeno
Desintegración
Determinación de Agua
* Especificaciones establecidas de acuerdo a la USP vigente (4)
Limites
Tableta Blanca Biconvexa
293.0 – 357.5 mg / tab
45.0 - 50.0 mg / tab
180.0 – 220.0 mg / tab
No menos del 80 % en 60 min.
No menos del 80 % en 60 min.
No menos del 80 % en 60 min.
Max 30 min. en agua
0.0 - 3.0 %
 65

4.1.5 Compresión Directa

Se realizó la formulación por compresión directa ya que es buena opción , para

polvos con buena velocidad de flujo y poco solubles en agua, estables ante
diversas condiciones ambientales, con excipientes como entre otros la Celulosa
Microcristalina, el Almidón Glicolato de Sodio y Estearato de Calcio.

4.1.5.1 Procedimiento para realizar los lotes 1, 2, 3

Se pesan excipientes y activos
Tamizar por malla 18
Mezclar en mezclador de doble cono durante 15min.
Mezclado con lubricante 5 min.
Tabletear con punzones redondos lisos de 13 mm en Tableteadora Stokes

4.1.5.2 Analizar los lotes de acuerdo a la USP y a la Farmacopea de los

Estados Unidos, en sus ediciones vigentes, analizando los activos por
separado y verificando contra especificaciones teóricas.

4.2 RESULTADOS Y ANÀLISIS DE RESULTADOS

4.2.1 Resultados de prueba de compatibilidad

Tablas 14 y 15 Resultados de compatibilidad Activo- Excipiente y
Activo- Activo.
PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD ACTIVO- EXCIPIENTE
25 ºC durante 15 días (fija)

5 ºC, 40 ºC ,60 ºC durante 15 días con rotación cada tercer día (cíclica)
ACTIVO EXCIPIENTES

Estearil Estearato
Estearato Celulosa Almidón Ac.
Fumarato de
de Calcio Microcristalina Glicolato Esteárico
de sodio Magnesio

NO
Paracetamol
CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE
NO
Cafeína
CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE
NO
Ibuprofeno
CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE

Una vez realizadas las pruebas para la tabla de compatibilidad activo-

excipiente en condiciones fijas y cíclicas, se observaron los cambios en
 66

aspecto, tomando en cuenta su aspecto inicial y final , colocando, si no existen

cambios “cumple”, en caso de tenerlos en el transcurso de la prueba “no
cumple”.

Tabla 15 Resultados de compatibilidad activo-activo

PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD ACTIVO – ACTIVO
25 ºC durante 15 días (fija)
5 ºC,40 ºC, 60 ºC durante 15 días con rotación cada tercer día (cíclica)
ACTIVO
ACTIVO
Paracetamol Cafeína Ibuprofeno
Paracetamol N/A CUMPLE CUMPLE
Cafeína CUMPLE N/A CUMPLE
Ibuprofeno CUMPLE CUMPLE N/A
• N/A no aplica

Se probaron varios excipientes en combinación con los activos; como resultado

de las pruebas de compatibilidad, se observa que las mezclas de los 3 activos
con Celulosa Microcristalina y Almidón Glicolato de Sodio, mantienen sus
características de color, olor y apariencia para condiciones fijas y cíclicas.
Estos excipientes además que son excelentes diluentes y desintegrantes con
niveles bajos de contaminantes orgánicos e inorgánicos, ayudan a tener altos
niveles de dureza, baja friabilidad y buena compresión, promoviendo una
buena desintegración
Se descarta el uso de Ácido Esteárico debido a que cambia de apariencia y se
solidifica a altas temperaturas y durante el transcurso del estudio.
Por esta razón se seleccionan diferentes lubricantes como son:
Estearil Fumarato de Sodio, Estearato de Magnesio y Estearato de Calcio, se
someten a las mismas condiciones de estudios de compatibilidad, ya que en
contacto con activos como el Ibuprofeno ayudan a un buen flujo del polvo.
Los activos no sufrieron cambios al ser sometidos a pruebas.
 67

4.2.2 Una vez seleccionados los excipientes se realizaron las fórmulas, se

muestran con los diferentes lubricantes

Tabla 16 Tablas de fórmulas a pesar de acuerdo al porcentaje de

utilización de excipientes
1)
PORCENTAJE
TEÒRICO
FÒRMULA UTILIZACIÒN FÒRMULA 1 FÒRMULA 2 FÒRMULA 3

IBUPROFENO 30.8 30.8 30.8 30.8

PARACETAMOL 50.0 50.0 50.0 50.0

CAFEINA 7.7 7.7 7.7 7.7

ALMIDON GLICOLATO DE
SODIO 2-8 2.3 2.3 2.3
CELULOSA
MICROCRISTALINA 5 - 20 8.1 7.7 7.2

ESTEARATO DE CALCIO 0.2 - 2.0 1.1 1.5 2.0

2)
PORCENTAJE
TEÒRICO
FÒRMULA UTILIZACIÒN FÒRMULA 1 FÒRMULA 2 FÒRMULA 3

IBUPROFENO 30.8 30.8 30.8 30.8

PARACETAMOL 50.0 50.0 50.0 50.0

CAFEINA 7.7 7.7 7.7 7.7

ALMIDON GLICOLATO DE
SODIO 4-8 2.3 2.3 2.3
CELULOSA
MICROCRISTALINA 5 - 20 8.1 7.7 7.2
ESTEARIL FUMARATO DE
SODIO 0.5 - 2.0 1.1 1.5 2.0

3)
PORCENTAJE
TEÒRICO
FÒRMULA UTILIZACIÒN FÒRMULA 1 FÒRMULA 2 FÒRMULA 3

IBUPROFENO 30.8 30.8 30.8 30.8

PARACETAMOL 50.0 50.0 50.0 50.0

CAFEINA 7.7 7.7 7.7 7.7

ALMIDON GLICOLATO DE
SODIO 4-8 2.3 2.3 2.3
CELULOSA
MICROCRISTALINA 5 - 20 8.7 8.2 7.7

ESTEARATO DE MAGNESIO 0.5 - 2.5 0.5 1.0 1.5

 68

Se pesaron los excipientes de acuerdo a lo indicado en la Tabla 16. Se varía la

cantidad de Estearil Fumarato de Sodio, Estearato de Calcio, Estearato de
Magnesio dejando fija la cantidad de Almidón Glicolato y la cantidad de
Celulosa Microcristalina es cbp para llegar a 100%.

4.2.3 Se realizó la prueba de compatibilidad de las mezclas que cuentan con

un mayor porcentaje de lubricante. Se peso aproximadamente 2 g de la formula
3 con excipientes Estearil Fumarato de Sodio, Estearato de Calcio y Estearato
de Magnesio y no se mostraron cambios en las formulas en condiciones
cíclicas y fijas, ver Tabla 17. Esta prueba se realiza a la par de la compresión
directa, en la cual se usaron punzones redondos lisos de 13 mm y una maquina
rotativa Stokes a una velocidad necesario 60 rpm, para producir tabletas de un
peso promedio de 700 mg.

Tabla 17. Resultados de evaluación de compatibilidad las mezclas

Evaluación de Compatibilidad de Mezcla Formula 3
25 ºC durante 15 días (fija)
5 ºC,60 ºC durante 15 días con rotación cada tercer día (cíclica)
Ibuprofeno +Paracetamol + Cafeína + Almidón Glicolato de
CUMPLE
Sodio+ Celulosa Microcristalina + Estearil Fumarato de Sodio 2%

Ibuprofeno +Paracetamol + Cafeína + Almidón Glicolato de

CUMPLE
Sodio+ Celulosa Microcristalina + Estearato de Calcio 2%

Ibuprofeno +Paracetamol + Cafeína + Almidón Glicolato de

CUMPLE
Sodio+ Celulosa Microcristalina +Estearato de Magnesio 1.5 %
 69

4.2.4 Durante el proceso de la fabricación de las fórmulas, se realizaron las

pruebas físicas mostrando los siguientes resultados; con un tamaño 1500
unidades por lote.

Tabla 18a Pruebas físicas de fórmula con Estearato de Calcio

Estearato de Calcio Estearato de Calcio Estearato de calcio
Pruebas Físicas
1.1 % 1.5% 2.0%
Datos para mezcla de polvos
Altura (mm) 5.26 mm 5.26 mm 5.31 mm
Diámetro (mm) 12.1 12.1 12.1
Dureza (kp) 9.51 8.05 6.9
Densidad Aparente
(g/cm3) 0.5189 0.5180 0.5088
Densidad
Compactada
(g/ cm3) 0.6029 0.6231 0.6615

Angulo de reposo 7.91 14.35 13.76

Velocidad de flujo
(g.s-1) 7.5 10 15

% Compresibilidad 16.17 20.28 30.77

Datos para tabletas
Peso Promedio (mg) 642.5 665.5 656.4
Friabilidad(%) 0.1 0.34 0.1
Tabletas biconvexas de Tabletas biconvexas de Tabletas biconvexas
Aspecto color blanco color blanco de color blanco
Tabla 18 b Distribución de tamaño de partícula por tamices
Estearato de Calcio 1.1% Estearato de Calcio 1.5% Estearato de Calcio 2.0%
(%) Retenido (%) Retenido (%) Retenido
Peso Peso Peso
( %) * Apertura de (%) * Apertura (%) * Apertura de
Malla Apertura Retenido Retenido Retenido
Retenido Malla Retenido de Malla Retenido Malla
(g) (g) (g)
(%* μm) (%* μm) (%* μm)

18 1000 μm 3.1 3.1 3100 3.5 3.5 3500 3.1 3.1 3100

30 600 μm 11.8 11.8 7080 19.9 19.9 11940 16.5 16.5 9900

60 250 μm 26.7 26.8 6700 21.3 21.3 5325 22.2 22.2 5550

80 180 μm 40.8 41.0 7380 43.4 43.5 7830 46.5 46.6 8388

100 150 μm 4.0 4.0 600 4.3 4.3 645 4.6 4.6 690

200 75 μm 4.4 4.4 330 4.5 4.5 338 3.4 3.4 255

300 45 μm 4.4 4.4 198 1.4 1.4 63 2.0 2.0 90

Base 4.1 4.1 1.4 1.4 1.4 1.4

Diámetro promedio en peso =
Σ ( % Retenido) (Apertura malla) = μm
100g 254 296 280
*Al menos un 80 % de las partículas superan los 75 μm

La fórmula con un mejor comportamiento de acuerdo a las propiedades físicas

experimentadas es Estearato de Calcio 1.5%, mostrando una buena
compresibilidad y en general muestran un buen comportamiento reológico. Ver
tabla 18a y 18b.
 70

Tabla 19a. Pruebas físicas para fórmula con Estearil Fumarato de Sodio
Estearil Fumarato de Sodio Estearil Fumarato de Sodio
Pruebas Físicas
1.5% 2.0%
Datos para mezcla de polvos
Altura (mm) 5.3 mm 5.3 mm
Diámetro (mm) 12.1 12.1
Dureza (Kp) 3.06 9.06
Densidad Aparente
(g/ cm3) 0.5058 0.5180
Densidad Compactada
(g/cm3) 0.6615 0.6231
Angulo de reposo 13.69 13.44
Velocidad de flujo
(g.s-1) 15 15
% Compresibilidad 30.77 20.27
Datos de tabletas
Peso Promedio (mm) 656.2 649
Friabilidad (%) 0.23 0.31
Tabletas biconvexas de color blanco, Tabletas biconvexas de color blanco,
Aspecto suelta poco polvo de la tableta suelta poco polvo de la tableta
Tabla 19b.Distribución de Tamaño de partícula por tamices
Estearil Fumarato de Sodio 1.5 % Estearil Fumarato de Sodio 2.0 %

(%) Retenido * (%) Retenido *

Peso Retenido %
Malla Apertura Peso Retenido (g) ( %) Retenido Apertura de Apertura de Malla
(g) Retenido
Malla (%* μm) (%* μm)

18 1000 μm 2.7 2.7 2700 3.2 3.2 3200

30 600 μm 19.4 19.6 11760 10.7 10.7 6420

60 250 μm 24.1 24.3 6075 27.4 27.5 6875

80 180 μm 37.2 37.6 6768 40.5 40.6 7308

100 150 μm 1.8 1.8 270 4.2 4.2 630

200 75 μm 4.6 4.6 345 4.7 4.7 353

300 45 μm 4.6 4.6 207 4.7 4.7 212

Base 3.9 3.9 4.4 4.4

Diámetro promedio en peso =
Σ ( % Retenido) (Apertura malla) = μm
100g 281 250
• Al menos un 80 % de las partículas superan los 75 μm

La consistencia de las mezclas era buena excepto para Estearil Fumarato de

Sodio a 1.1 %, ya que al adicionar el Estearil en la mezcla se observo que
queda el polvo ligeramente adherido a los equipos, por lo que solo se
tabletearon las de Estearil Fumarato al 1.5 % y 2.0%.
Las tabletas muestran una compresibilidad regular, sueltan polvo fino al
momento de comprimirlas y aun cuando en las prueba de tamices se tiene
más porcentaje bajo de partículas menores a 75 μm, la presencia de partículas
finas durante la compresión, puede afectar posteriormente, durante la
fabricación ya que no hay una mezcla uniforme de los componentes de la
fórmula. Ver tabla 19a y 19b
 71

Tabla 20a. Pruebas físicas para fórmula con Estearato de Magnesio

Estearato de Estearato de Estearato de
Pruebas Físicas
Magnesio 0.5% Magnesio 1.0 % Magnesio 1.5 %
Datos para mezcla de polvos
Altura (mm) 5.1 5.2 5.1
Diámetro(mm) 10.0 10.1 10.2
Dureza (Kp) 9.6 9.06 9.03
Densidad
Aparente(g/cm3) 0.4941 0.5059 0.4828
Densidad Compactada
(g/cm3) 0.7636 0.7500 0.7778
Angulo de reposo 22.40 23.30 23.60
Velocidad de flujo
(g.s-1) 3 1.5 1.3
% Compresibilidad 35.29 32.94 37.92
Datos para Tabletas
Peso Promedio (mg) 635.6 637 635.7
Friabilidad(%) 0.65 0.62 0.65

Tabletas biconvexas de Tabletas biconvexas de Tabletas biconvexas de

Aspecto color blanco y fractura color blanco y con fractura color blanco y con
en la tableta en la tableta fractura en la tableta
* Al menos un 80 % de las partículas superan los 75 μm
Tabla 20b Distribución de tamaño de partícula por tamices
Estearato de Magnesio Estearato de Magnesio Estearato de Magnesio
0.5% 1.0% 1.5%
(%) Retenido (%) Retenido
Peso Peso Peso (%) Retenido *
( %) * Apertura de (%) * Apertura de (%)
Malla Apertura Retenido Retenido Retenido Apertura de Malla
Retenido Malla Retenido Malla Retenido
(g) (g) (g) (%* μm)
(%* μm) (%* μm)

18 1000 μm 3.5 3.4 3400 3.1 3.1 3100 2.277 2.3 2300

30 600 μm 20.4 19.9 11940 19.2 19.2 11520 20.196 20.4 12240

60 250 μm 21.8 21.3 5325 22.8 22.8 5700 22.275 22.5 5625

80 180 μm 44.9 43.8 7884 42.5 42.5 7650 41.877 42.3 7614

100 150 μm 4.8 4.7 705 5.4 5.4 810 4.653 4.7 705

200 75 μm 4.0 3.9 293 4.1 4.1 308 3.663 3.7 278

300 45 μm 1.4 1.4 63 1.6 1.6 72 1.782 1.8 81

Base 1.4 1.4 1.2 1.2 1.2 1.2

Diámetro promedio en peso =
Σ ( % Retenido) (Apertura malla) = μm
100g 296 292 288

* Al menos un 80 % de las partículas superan los 75 μm

Las muestras con Estearato de Magnesio tienen características físicas

regulares, al momento de comprimirlas, las tabletas se pegan en los punzones,
se había notado una mala compresibilidad y una friabilidad alta, aun cuando se
tuvo que aumentar la dureza, no se pudieron obtener buenas tabletas ya que
el peso promedio estuvo bajo.
 72

4.2.5 Se realizó el análisis fisicoquímico de las muestras con Estearato de

Calcio, debido a su mejor comportamiento en las pruebas físicas.

Tabla 21 Pruebas Químicas a fórmulas con Estearato de Calcio

Esterarato de Estearato de Estearato de
Análisis Químico
Calcio 1.1% Calcio 1.5 % Calcio 2.0 %
Tableta Blanca
Aspecto Biconvexa Cumple Cumple Cumple
Paracetamol
293.0-357.5 mg/tab 394.6 323.9 311.9
Cafeina
Valoración
45.0 - 55.0 mg/tab 47.3 50.3 47.8
Ibuprofeno
180.0-220.0 mg/tab 229 195.8 199.8
Paracetamol Q> 80% 121 105 100
Disolución Cafeína Q> 80% 107 100 88
Ibuprofeno Q>80% 113 95 98
Desintegración Máx. 30 min. 5 min. 5 min. 6 min.
Determinación de agua
Determinación de agua 0.0 -3.0 % 1.2 1.2 1.2

Se muestra que para la concentración al 1.1 %, los valores de valoración y

disolución se encuentran altos para todos los activos y para la concentración al
2.0 % se encuentran bajos, mostrando un valor constante para todas las
formulas, en determinación de agua.

De acuerdo a lo anterior la mejor fórmula fue la de Estearato de Calcio al 1.5 %

tanto en las pruebas físicas y químicas, observando valores de disolución y
valoración cercanos al 100 % por lo que fue seleccionada para realizar
posteriormente los lotes piloto, buscando su reproducibilidad y poder someterse
a estabilidad acelerada.
 73

5.0 CONCLUSIONES

El impacto que tiene obtener esta preformulación fue agilizar las actividades del
departamento Desarrollo Galénico ya que al término de este proyecto, solo
deben realizar los lotes piloto para sus estudios de estabilidad. Al obtenerse la
formulación final, se realizan pruebas de bioequivalencia, y fase IV clínica
(marketing) como seguimiento a su terapéutica y reacciones adversas
realizados por el Área Medica. Al momento del lanzamiento de este producto
se tendrá un medicamento, que no existe por el momento en México, de tal
forma que será novedoso y creará un nuevo portafolio de productos,
aumentando las ventas, debido a que incluye la acción de Cafeína,
Paracetamol e Ibuprofeno, actualmente solo se tienen en combinación de 2
activos, Paracetamol-Cafeína, Ibuprofeno-Cafeína, Ibuprofeno–Paracetamol.
Su ventaja en la planta productiva se da por ser elaborada por compresión
directa y no presentó problemas en pruebas físicas, presentando óptimas
características de compatibilidad.

Promete tener bajas reacciones adversas y una actividad de alivio temporal a

dolores leves y moderados que van desde dolor de cabeza, articulares,
musculares, con disminución de fiebre en padecimientos como gripe.

Al término de la experimentación pude obtener la experiencia necesaria para la

realización de una preformulación en forma Farmacéutica Sólida, poniendo en
práctica mis conocimientos adquiridos y el fortalecimiento de mis conocimientos
en Producción ya que cuento con la capacitación para el seguimiento de
productos nuevos y la importancia que tiene el tiempo de transferencia a
planta, ya que pone en riesgo el tiempo en el que podremos tener un producto
en el mercado.

De esta forma pude concluir que en base a los resultados obtenidos, se obtuvo
una preformulación con características analgésicas, antipiréticas y
antiinflamatorias, para tabletas de Ibuprofeno, Paracetamol y Cafeína de
manera satisfactoria, con base elementalmente a la selección de los
excipientes adecuados, de acuerdo a las referencias para preformulación. (26)
 74

Se obtuvieron pruebas satisfactorias de compatibilidad fija y cíclica, de los

excipientes - activos, obteniendo mezclas con pruebas físicas de buenas
características reologicas, basadas en un producto líder como son tamaño de
partícula, flujo, densidad compactada y aparente y compresibilidad, por lo cual
se facilitó la compresión.

Se demostró que de acuerdo al comportamiento de las fórmulas, se pudo

utilizar la compresión directa como una forma de fabricación más rápida,
económica, que facilita su implementación en la planta, buscando un beneficio
en optimización de tiempos y estabilidad de los componentes, por lo que se
elige la muestra con un mejor comportamiento durante la compresión. Se
selecciona la fórmula con la proporción de Estearato de Calcio 1.5 % debido a
que los resultados analíticos de Valoración y Disolución, se encuentran
cercanos al 100 % y cumple con las demás especificaciones, por lo anterior
puede ser utilizada para la elaboración de lotes piloto y pruebas de estabilidad.

Es conveniente hacer las siguientes recomendaciones, los activos Ibuprofeno

y Paracetamol no provocan interacciones en las dosis aquí manejadas, pero
pueden provocar una serie de reacciones como son insuficiencia renal, asma,
rino conjuntivitis, enfermedad atópica, eccema, no debe usarse en pacientes
con tratamiento de anticoagulantes y en niños menores de 6 años , además de
tener cuidado de no utilizar con otros productos que contengan Paracetamol o
Ibuprofeno, así como antiácidos entre otras. No se han determinado reacciones
con la combinación con Cafeína, pero debe darse seguimiento antes de que la
fórmula salga al mercado.
 75

VI REFERENCIAS

1) Lachman Leon;Lieberman Herbert A. The theory and Practice of Industrial

pharmacy.3a Ed. Lea and Febiyer, USA, 1986, pp. 293.

2) Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9 a ed. Ed.

Mcgraw Hill Interamericana, México, 2001,Vol I, pp. 5-9.

3) Gennaro and col., Remington,The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed.
Medica Panamericana, México, 2003, Vol1, pp. 781 -815, 996 -1080,1749.

4) USP 30 National Formulary 25, Vol 2 , Ed. The United States Pharmacopeial
Convention INC, Mayo 2007, pag 1269 - 1270, 2327 -2328 ,2303 – 2304,1390-
1391,2602,

5) Helman, José, Farmacotecnia Teoría y Practica 1a ed., Ed. Continental, México

1980, Tomo II pp. 1172.

6) Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 9ª ed., Secretaria de Salud,

2008, pp. 1380, 548.

7) Zak T Chewman Tablet Ingredients Section 4

http://www.fmcbiopolymer.com/Portals/bio/content/Docs/Pharmaceuticals/Problem%2
0Solver/tabletingredients4.pdf

8) An Evaluation of Fluidized Bed Granulation Methods for Preparing Tablets of a

Model High-Dose,Hercules Pharmaceutical report , J Pharm Pharmaceutical
Sci, 2005; 8(1):76-93.

9) Prafull K. Shiromani, Ph.D.,” There are many factors to consider when

manufacturing pharmaceutical tablets. Here’s help on how to choose the
correct production method and tips on the impact that some common excipients
can have on the final formulation”. Ref. X. He, Amer Pharm. Review;2006,
Volume 3, Issue 1,pp. 26.
http://www.pharmabioingredients.com/articles/2006/01/tabletting-tips
 76

10) Kibbe H. A. Handbook of Pharmaceuticals Excipients. 3rd Ed. American

Pharmaceutical Association Washington DC, Pharmaceutical Press. London,
2000. pp. 501 – 504, 70-72, 102-105, 305-307.

11) Graffner C M.E Johansson, M Nicklasson,H.Nyqvist. Preformulation studies in

a drug development program for tablet formulations. Journal of Pharmaceutical
Sciences,1985; Volume 74,Issue 1, pp. 16-20.

12) James I. Wells. Pharmaceutical Preformulation the Phisicochemical Properties

of Drug Substances. Ed. John Wiley & Sons, 1988, pp. 12-14.

13) Hebert A. Lieberman, Leon Lachman M .D. Pharmaceutical Dosage Forms

Tablets, 2 ed ,1990, Vol.1, pp.61-75.

14) Stuart M Schmidt and Chris Swaffin Smith . An Expert System for Drug
Formulation in a Pharmaceutical Company. Interfaces. 1992;Vol (22), Issue 2,
March- April, pp. 101 – 108.

15) Steven W Baertsh. Pharmaceutical Stress Testing Predicting Drug Degradation,

2005, Edit Taylor & Francis, pp. 13-27, 235 – 241, 419 – 453.

16) NOM -073 SSA1-1993 “Estabilidad de medicamentos”.

17) ICH, Harmonised Tripartite Guidline, Pharmaceutilcal Development, Q8 R1,

2008, Test procedures and Acceptance Criteria for New Drugs Substances and
New Products 1999, Q6A.

18) FDA. Guidance for Industry. Stability Testing of New Drugs and Products, Q1A
R2 November, 2003.

19) PLM Diccionario de Especialidades Farmacèuticas; Edición 53, México 2007,pp

2553

20) Fontana JR. Acute Liver Failure Including Acetaminofen Overdose. Medical
Clinics of North America, 2008; Vol 92, Issue 4, July, pp. 761 -794.

21) The Index Merck , Thirteenth edition; published by Merck Research

Laboratories, USA, 2001, pp.1636,48,4886
 77

22) Fitchner F, Rasmuson AC,Alander EM, Alderborn G. Effect of Preparation

Method of Compactability of Paracetamol Granules and Agglomerates.
International Journal of Pharmaceutics, 2007; Vol 336, Issue 1, May, pp.148-
158.
23) Rationale for Ibuprofen co- administration with antiacids: Potencial interactions
mechanisms affecting drug adsorption. European Journal of Pharmaceutics
and Biopharmaceutics, 2008; Vol 69, pp. 640 – 647.

24) Nada Aly H, Ali Saidan Saleh M,Mueller Bernal W. Crystal Modification of
Improving the Physical and Chemical Propierties of Ibuprofen. Pharmaceutilcal
Tecnology, 2005, Vol 29, Issue 11, pp. 90-101.

25) Lopes C.M.,Sousa J,Costa P. Directly Compressed Mini Matrix Tablets

Containing Ibuprofen: Preparation and Evaluation of Sustained Release.
Drug Development and Industrial Pharmacy, 2006; Vol 32, pp 95–106.

26) AV Bhosale, GP Agrawal, P Mishra. Preparation and evaluation of directly

compressible forms of mutual prodrugs of Ibuprofen. Indian J Pharm Sci, 2006;
Vol 68, Issue 4, pp. 425-431.
http://www.ijpsonline.com/text.asp?2006/68/4/425/27812

27) Kanabar D,Dale S, Rawat M.A review of Ibuprofen and Acetaminophen use in
Febrile Children and the Ocurrence of Asthma –Relationed Symptoms. Clinical
Therapeutics, 2007; Vol29, Issue 12, pp. 2712-2723.

28) Barba C,Martinez D,Perez P etal Comparación del efecto antipirético del
Ibuprofeno,Metamizol, Nimesulide y Paracetamol en niños. Revista Mexicana
de Pediatria, 2008; Vol 75, Num. 1,Ene-Feb, pp. 9-13.

29) FDA advises about potencial attenuation of anti-platelet effect of low-dose

aspirin with concomitant use of ibuprofen, FDA Formulary, November 2006;
Vol 41, pp. 558-560 .

30) Nicholas B. Chambin O.Andres C. Preformulation: Effect of MoistureContent on

Microcrystalline Cellulose(Avicel PH-302) and Its Consequences on Packing
Performances. Drug Development and Industrial Pharmacy,1999; Vol 25, Issue
10, pp.1137 – 1142.
 78

31) Tu Lee, PhD, Chung Shin Kuo, Ying Hsiu Chen . Solubility, Polymorphism,
Crystallinity, and Crystal Habit of Acetaminophen and Ibuprofen by Initial
Solvent Screening. Pharmaceutical Tecnology, 2006; October, pp. 79 – 91.

32) Swarbrick and James C. Boylan. Encyclopedia of Pharmaceutical Tecnology.

Marcel Dekker INC, 2a Ed.,2002, Vol 2 pp.1275.