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CAPÍTULO 11

Leucemias agudas

Las leucemias agudas se caracterizan por la proliferación incontrolada NOTAS


de células muy inmaduras (blastos) que infiltran la médula ósea (des-
plazando la hematopoyesis normal). Las consecuencias clínicas son:
síndrome anémico, infeccioso y hemorrágico. Se dividen en dos gran-
des grupos (mieloblásticas y linfoblásticas) y dentro de cada uno de
ellos existen múltiples subtipos. Para su diagnóstico correcto se requie-
ren técnicas morfológicas, citoquímicas, inmunológicas, citogenéticas
y moleculares. Estos dos últimos tipos de estudios tienen importantes
implicaciones patogénicas y pronósticas, y el médico actual debe es-
tar informado de ello. Por lo tanto, a la hora de informar al enfermo es
importante conocer los factores pronósticos (edad, recuento leuco-
citario, fenotipo, alteraciones citogenéticas y moleculares, respuesta al
tratamiento de inducción, etc.), pues la supervivencia varía en función
de ellos. También el tratamiento cada vez se individualiza más según
el pronóstico, y aunque todos los enfermos reciben quimioterapia para
inducir la remisión, luego la consolidación es muy variable, por lo que
deben conocerse bien cuáles son las indicaciones del trasplante. Ade-
más, existen fármacos específicos para algunas variedades de leuce-
mia (p. ej., el ácido transretinoico para la leucemia promielocítica).

11.1. CONCEPTO Y TIPOS


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1 ¿Qué es una leucemia aguda? ¿Cómo se produce?


Se habla de leucemia aguda cuando existe en la médula ósea un porcentaje
de células blásticas (es decir, «células inmaduras», con cromatina laxa, suele
haber nucléolo visible) que supera el 20% de la celularidad medular (ver No olvide que el término
Cap. 6, preg. 7, y Cap. 10, preg. 13). Antes de la nueva clasificación de las células blásticas es ca-
hemopatías malignas de la OMS (1999, revisada en 2008) este porcentaje racterístico de la leuce-
mia aguda.
se establecía en el 30%.
La incidencia media en la población general se sitúa entre 1 y 3 casos por
cada 100.000 habitantes y año.
El origen es desconocido, pero existen múltiples factores asociados: radia-
ciones ionizantes (Hiroshima, radioterapia), sustancias químicas (benceno),

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virus (HTLV-1, VEB, VIH), constitucionales (inmunodeficiencias, síndro-


me de Down, síndrome de Fanconi, factores raciales). Estos factores favo-
recerían el desarrollo de alteraciones cromosómicas y anomalías en oncoge-
nes, que son finalmente los responsables de la expansión del clon
leucémico.

2 Recuerde el concepto de hiatus leucémico, tan importante en las


leucemias agudas (ver Cap. 10, preg. 9).
Aquí, a diferencia de la LMC, sí hay hiatus, pues el trastorno no sólo es de
proliferación sino también de diferenciación.

3 ¿Es cierto o no que una leucemia aguda tiene mucho peor pronós-
tico que una crónica?
No es cierto. El término aguda o crónica se puso en su día en función de la
evolución clínica natural de la enfermedad en un momento histórico en el
que no había tratamientos eficaces. Los médicos entonces veían que en los
casos con muchos glóbulos blancos –de ahí el nombre leucemia (Virchow)–
había dos tipos de enfermos: unos que morían en pocos días (leucemia
aguda), y otros que vivían algunos meses (leucemia crónica). Pero hoy en
día los tratamientos han evolucionado, de manera que algunos tipos
de leucemias agudas se curan y tienen mejor pronóstico que otros casos de
leucemias crónicas.

4 ¿Qué tipos de leucemia aguda conoce?


MIR • Leucemia aguda primaria o de novo: surge sin ningún antecedente.
• Leucemia aguda secundaria: aparece como evolución de otras hemo-
patías (p. ej., síndromes mielodisplásicos [SMD], síndromes mielo-
proliferativos [SMP], etc.), o bien es consecuencia de la acción de
conocidos carcinógenos (quimioterapia, radioterapia, accidentes nu-
cleares, exposición a determinados químicos [derivados benzólicos],
etc.).
Además, las leucemias agudas se dividen en:
• Leucemias mieloblásticas agudas (LMA): el clon proliferante es de ori-
gen mieloide.
• Leucemias linfoblásticas agudas (LLA): el clon proliferante es de origen
linfoide.
• Leucemias agudas bifenotípicas (<5% casos): el clon proliferante expre-
sa tanto antígenos mieloides como linfoides.

11.2. LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA

5 ¿A qué edad suele aparecer la leucemia mieloblástica aguda?


En la mayoría de los casos los pacientes tienen más de 50 años, y no suele
haber diferencias en cuanto al sexo. En la infancia, si una persona tiene una
leucemia aguda, lo más probable (80% de los casos) es que sea una LLA,
mientras que en edades adultas lo más probable es que tenga una leucemia
mieloblástica, aunque también existen leucemias mieloblásticas en niños y
linfoblásticas en adultos. La incidencia anual de la LMA se sitúa en 1-
2 casos por 100.000 habitantes.

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CLASIFICACIONES

6 ¿Cómo se clasifican las leucemias mieloblásticas?


Se clasifican en primer lugar por su morfología (características del núcleo y
del citoplasma, teniendo como referencia la morfología de la hematopoye-
sis normal), y también según las características citoquímicas (tinción de de-
terminadas enzimas específicas), inmunofenotípicas (expresión de determi-
nadas moléculas en la membrana o en el citoplasma de las células
leucémicas, que son reconocidas por anticuerpos monoclonales [AcMo]
mediante técnicas como la citometría de flujo), citogenéticas (alteraciones
en el cariotipo) y moleculares (alteraciones que se detectan por Southern
blot o por PCR).

7 ¿Qué subgrupos morfológicos se consideran en la clasificación


FAB (Franco-Américo-Británica)?

M0: indiferenciada
M1: mieloide (o granulocítica) sin maduración
M2: mieloide (o granulocítica) con maduración
M3: promielocítica (con una M3 variante que es microgranular)
M4: mielomonocítica (o granulomonocítica)
M5: monocítica, con dos variedades:
M5a: poco diferenciada (la mayoría son monoblastos inmaduros)
M5b: diferenciada (hay promonocitos y monocitos)
M6: eritroleucemia
M7: megacariocítica

Aunque en principio puede resultar complicada, no lo es en absoluto si se


comprende el concepto «mieloide» (ver Cap. 1, preg. 8 y 10): la M0 es la
indiferenciada, de la M1 a la M3 van las leucemias de granulocitos siempre
de mayor a menor inmadurez. Las M5 son las leucemias de monocitos, y
por lo tanto las M4 ocupan un lugar intermedio, siendo las granulomono-
cíticas. Finalmente vienen el resto de células mieloides, los eritroblastos
(M6) y los megacariocitos (M7).

8 Nombre las dos tinciones citoquímicas de mayor interés en las


leucemias mieloblásticas.
Son la tinción de peroxidasa (que tiñe los gránulos y, por lo tanto, es útil en
las variantes granulocíticas: M1, M2, M3 y M4), y la tinción con esterasa
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inhibida por fluoruro de sodio (que es útil en las variantes monocíticas: M4


y M5).

9 ¿Es importante el inmunofenotipo para el diagnóstico de las leu-


cemias mieloblásticas?
No lo es tanto como en las linfoblásticas. Sólo es importante en determi-
nados grupos, como la M0, que expresa antígenos panmieloides (CD13,
CD33) en ausencia de antígenos específicos de línea linfoide B (CD79a
citoplasmático) o línea linfoide T (CD3 citoplasmático), o la M7, que ex-
presa glucoproteínas plaquetarias (CD41, CD61). Estos tipos de leuce-
mias no pueden diagnosticarse por morfología.

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118 HEMATOLOGÍA

10 Las alteraciones citogenéticas suelen afectar a genes concretos


MIR y, por lo tanto, estas alteraciones se detectan también por técni-
cas de biología molecular. Sin embargo, no todas las alteraciones
moleculares tienen correspondencia con alteración citogenética
(p. ej., FLT3 y NPM1). En el esquema siguiente se describen las
alteraciones citogenéticas y moleculares más importantes en las
leucemias mieloblásticas (usted debe saber las señaladas en ne-
grita).

Alteración Alteración
  Subtipo fab citogenética molecular Comentarios
M2 t(8;21)
AML1(= CBFa)/ETO
M2 con basofilia t(6;9) DEK/CAN
M3 t(15;17) PML/RAR Aparece en >90% de M3 y
es clave para el tratamiento
M4 con eosinófilos inv 16 CBFb-MYH11 13% de LMA
M5 t(9;11) se MLL MLL = leucemia mieloide
afecta 11q23 linfoide
Algunas M0 y M1 t(9;22) BCR/ABL Cromosoma Ph
LMA secundarias –7, +8, –5, Recordar que eran algunas
alteraciones en 3, etc. de las alteraciones de
los SMD que solían
evolucionar a leucemia
aguda (ver Cap. 6, preg.
12)
LAM FLT3 Implica pronóstico adverso
NPM1 Implica pronóstico favorable
(en ausencia de FLT3)

Las alteraciones más importantes están en negrita.


+: trisomía; –: monosomía; t: traslocación; inv: inversión; 11q23: banda 3 de la región 2 del
brazo largo del cromosoma 11.

11 Las alteraciones citogenéticas características tienen tal importan-


cia que la nueva clasificación de las hemopatías malignas de la
OMS (1999, revisada en 2008) las concentra en un subgrupo inde-
pendiente. De acuerdo con esto, ¿cómo subclasifica la OMS las
leucemias mieloblásticas?
En el primer grupo se incluyen, como hemos dicho, las LMA que tienen
una alteración citogenética o molecular característica, que condiciona el
pronóstico (ver Cap. 11, preg. 16) y/o el tratamiento, como el caso de la
t(15;17]); ver Cap. 11, preg. 20.
En el segundo se incluyen aquellos casos con datos de mielodisplasia que
afecta a más de una serie hematopoyética. Ello se correlaciona con un alto
riesgo de recaída. El antiguo subtipo de SMD denominado AREB-t
(ver Cap. 6, preg. 5-7) quedaría aquí incluido como LMA con displasia
multilineal.
En el tercer grupo se incluyen los casos secundarios a tratamientos citostá-
ticos previos, que también tienen un peor pronóstico. Además, los casos
secundarios a tratamiento con agentes alquilantes parecen asociarse a alte-
raciones típicas de síndromes mielodisplásicos (–7, +8, –5), mientras que
las secundarias a tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II (fun-
damentalmente epipodofilotoxinas y antraciclinas) se han asociado a alte-
raciones en 11q23.

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  a) LMA con alteraciones genéticas características


a.1 LMA con traslocaciones balanceadas o inversiones
• LMA con t(8;21)(q22;q22) o AML1(CBFa)/ETO
• LMA promielocítica aguda: (LMA con t(15;17)(q22;q11-12) y variantes, o PML/RARa
• LMA con eosinófilos atípicos en médula ósea con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22)
o CBFb/MYH11
• LMA con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
• LMA con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
• LMA con inv(3)(q21226.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
• LMA megacarioblástica con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
a.2 LMA con mutaciones genéticas
• LMA con mutaciones en NPM1
• LMA con mutaciones en CEBPA

  b) LMA con displasia multilineal


•C  on síndrome mielodisplásico previo
• Sin fase previa de mielodisplasia

c) LMA secundaria a tratamientos previos


•  gentes alquilantes
A
• Radiaciones ionizantes
• Inhibidores de la topoisomerasa II (p. ej., epipodofilotoxinas, antraciclinas)
• Otros

d) LMA sin características de los grupos anteriores


•  MA escasamente diferenciada
L
• LMA sin maduración
• LMA con maduración
• Leucemia mielomonocítica aguda
• Leucemia monocítica aguda
• Leucemia eritroide aguda
• Leucemia megacariocítica aguda
• Leucemia basofílica aguda
• Panmielosis aguda con mielofibrosis

  e) Sarcoma mieloide

  f) Proliferaciones mieloides en el síndrome de Down


•M  ielopoyesis anormal transitoria
• LAM asociada a síndrome de Down
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  g) Neoplasias de células dendríticas con diferenciación blástica plasmocitoide

En el cuarto grupo están el resto de entidades que se incluían en las varieda-


des M0 a M7 del grupo FAB (además de algunas variedades excepcionales
como la leucemia aguda de basófilos), pero que no presentan alteraciones
citogenéticas características.
Los tres últimos grupos se han incorporado en la reciente clasificación del
2008, que incorpora los sarcomas mieloides (tumores fuera de la médula
ósea de blastos mieloides), las entidades asociadas al síndrome de Down, y

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120 HEMATOLOGÍA

los tumores derivados de los precursores de células dendríticas plasmocitoi-


des, que se caracterizan por ser de mal pronóstico y por afectar frecuente-
mente a la piel.

CLÍNICA Y BIOLOGÍA

12 Comente la clínica general de las leucemias mieloblásticas.


MIR • Síntomas constitucionales (astenia, debilidad, pérdida de peso, sudora-
ción nocturna).
• Síntomas por infiltración de la médula ósea por parte de las células
leucémicas:
• Por desplazamiento de la serie roja: anemia.
• Por desplazamiento de la serie blanca: infecciones.
• Por desplazamiento de la serie plaquetaria: diátesis hemorrágica.
• Síntomas específicos por infiltración de algún órgano o tejido: suelen
darse en la leucemias mielomonocíticas y sobre todo en las monocíticas
(hepatoesplenomegalia, hipertrofia gingival, infiltración de la piel [leucé-
mides], y menos frecuentemente del SNC).

13 Diga una característica peculiar de la clínica de la leucemia aguda


promielocítica (M3).
Los blastos son muy ricos en gránulos cuyo contenido lisosómico, al libe-
rarse, activa la coagulación, por lo que un 75-90% de los casos cursan con
coagulación intravascular diseminada (CID; ver Cap. 21, preg. 38).

14 ¿Qué muestran el hemograma y el frotis de sangre periférica de



las leucemias mieloblásticas? ¿Qué prueba diagnóstica elegiría:
aspirado o biopsia medular?
La coexistencia de Los leucocitos están muy aumentados (con presencia de blastos) aunque
anemia y trombopenia puede haber formas aleucémicas, la hemoglobina suele ser menor de 8 g/dl,
intensas (<8 g/dl y <20 y las plaquetas suelen ser <20 × 109/l (anemia y trombopenia intensas).
× 109/l, respectivamente)
debe hacer pensar en
En cuanto al frotis, en las leucemias de granulocitos (sobre todo en la pro-
una leucemia aguda, un mielocítica) se observan bastones de Auer, que corresponden a la fusión de
SMD o una aplasia me- los gránulos primarios (aunque hay una variante de leucemia promielocíti-
dular (en las leucemias ca que es microgranular).
crónicas rara vez son
tan intensas). El aspirado de médula ósea es la prueba diagnóstica clave, ya que permite
analizar mejor que la biopsia las características de las células. Note la dife-
rencia que existe, por ejemplo, con los SMP crónicos, donde interesaba
obtener una panorámica de conjunto de la arquitectura medular, el grado
de fibrosis o de osteosclerosis, etc. (ver Cap. 10, preg. 47). En las células del
aspirado examinaremos las características morfológicas, citoquímicas, inmu-
nofenotípicas, citogenéticas y moleculares (estas investigaciones son claves
para definir el subtipo de LMA). La infiltración por blastos será superior al
20%.

15 ¿A qué parámetros analíticos prestará especial atención?


A la función hepática y renal (incluyendo ionograma), a los niveles de áci-
do úrico, LDH (están elevados por el turnover celular) y lisozima (esta úl-
tima está aumentada en las leucemias monocíticas).
También es importante el estudio de coagulación (sobre todo en la leuce-
mia promielocítica).

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PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO

16 Enumere algunos factores pronósticos.


• Pronóstico adverso: edad (>60 años), leucocitosis >50-100 × 109/l en
MIR
sangre periférica, subtipos monocíticos (M4, M5), antecedentes de mie-
lodisplasia previa o alteraciones citogenéticas típicas de SMD (–5, –7, No olvide que el pronós-
alteraciones en 3), alteración molecular de la región 11q23, alteración tico es diferente para
en FLT3, tratamientos previos con alquilantes o epipodofilotoxinas, au- cada subtipo de LMA y
para cada enfermo.
sencia de remisión completa (RC) con el tratamiento de primera línea,
enfermedad mínima residual alta (ver Cap. 9, preg. 18).
• Pronóstico favorable: t(15;17), t(8;21), inv16, NPM1, CEBPA.
En el siguiente esquema se resume el pronóstico de la LMA en función de
las alteraciones citogenéticas y moleculares (usted debe saber las señaladas
en negrita).

Citogenética Alteraciones moleculares


Pronóstico favorable t(15;17) Citogenética normal con
t(8;21) alteraciones en NPM1 o con
inv16 alteraciones en CEBPA
Pronóstico adverso Cariotipo complejo Citogenética normal con
(≥3 alteraciones) alteraciones en FLT3
-5, -7, 5q-, 7q-, 11q23, inv3,
t(3;3), t(6;9), t(9;22)
Pronóstico intermedio Normal Mutaciones c-Kit en casos
t(9;11) con t(8;21) o inv16
+8
Otras alteraciones no incluidas
en los demás grupos

17 ¿Cómo se trata la leucemia mieloblástica?


Para la sintomatología clínica se utilizará el mismo tratamiento de soporte
hematológico que hemos señalado para otras insuficiencias medulares (ver
Cap. 9, preg. 20), y además se controlarán las complicaciones específicas
que pudieran desencadenarse (p. ej., la CID en la leucemia promielocítica;
ver Cap. 21, preg. 41).
Tratamiento quimioterápico encaminado a lograr la RC. Vea el esquema
terapéutico (ver Cap. 11, preg. 38). La RC consiste en la presencia de <5%
de células leucémicas en el análisis por microscopia óptica del aspirado de
la médula ósea (se utiliza este porcentaje pues es el límite de detección
de la morfología, ya que en la médula ósea normal los precursores norma-
les más inmaduros representan el 2-4%, y estas células son muy parecidas
a los blastos). Por lo tanto, no olvide que no basta con alcanzar la RC, pues
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puede quedar enfermedad residual no detectada (ver Cap. 9, preg. 18), y


para erradicarla se necesita un tratamiento intenso en varias etapas.

18 ¿Qué utilizaría como inducción?


Excepto en la leucemia promielocítica (que tiene un tratamiento especial),
en el resto suele darse un ciclo de antraciclina (p. ej., idarrubicina) + Ara-C
(ver Cap. 9, preg. 4, y Cap. 11, preg. 38). Si no se consigue la RC, se repite
otro ciclo igual (reinducción). El 60-80% de los enfermos alcanzan RC (la
variación del porcentaje depende de los factores pronósticos). Una vez con-
seguida, se hace una consolidación, con otro nuevo ciclo igual de idarubici-
na + Ara-C.

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122 HEMATOLOGÍA

Si no se alcanza la RC con la reinducción (el pronóstico en este caso se


«ensombrece» mucho), suele intentarse un tratamiento de rescate con es-
quemas de segunda línea (p. ej., FLAG-Ida) o bien tratamientos dirigidos
frente a dianas terapéuticas (ver Cap. 9, preg. 24 y 25), como anti-CD33 si
la leucemia expresaba este antígeno mieloide al diagnóstico. El anticuerpo
monoclonal anti-CD33 disponible comercialmente en la actualidad está
unido a una toxina (calicheamicina) que pasa al interior de la célula y pro-
voca la destrucción selectiva de estas células CD33+ (células y progenitores
mieloides tanto normales como tumorales).

19 Una vez alcanzada la remisión completa, se plantean varias opcio-


nes. Coméntelas.
• Si el paciente tiene datos de buen pronóstico, se continuará con quimio-
terapia, pero más intensa (p. ej., Ara-C a dosis altas junto a otros fárma-
cos, como otras antraciclinas –mitoxantronea–, VP16 o M-Amsa, para
evitar la resistencia a drogas; ver Cap. 9, preg. 17). Con ello se tiene un
30-40% de posibilidades de permanecer en RC a los 5 años (teórica-
mente curado). Si recae, suele hacerse una reinducción (o bien trata-
miento de rescate con esquemas de segunda línea) y trasplante de pre-
cursores hematopoyéticos una vez conseguida la segunda remisión
(alogénico o autólogo dependiendo de la disponibilidad de donante
HLA-idéntico).
• Si tiene factores de mal pronóstico y es <65 años (y hay donante histo-
compatible), se intenta un trasplante alogénico de progenitores hemato-
poyéticos (30-50% viven a los 5 años). Si no tiene donante y es
<65 años, se hace un trasplante autólogo. Si no tiene donante y es <55
años, se puede iniciar una búsqueda de donante no emparentado en el
registro internacional. La edad límite para el trasplante alogénico se ha
ampliado con el empleo de acondicionamientos de intensidad reducida
(ver Cap. 18, preg. 4) en los llamados minialotrasplantes o trasplantes de
intensidad reducida.

20 Hemos dicho que la leucemia promielocítica [con t([15;17) o va-



riantes] tiene un tratamiento diferente. ¿En qué consiste? ¿Qué
MIR complicaciones tiene?

El ATRA constituyó una Recuerde que en la translocación t(15;17) se veían involucrados los genes
revolución en el trata- PML (de ProMielocytic Leukemia) y RAR-a (de Retinoic Acid Receptor). El
miento y el pronóstico tratamiento actual de esta variedad es con ácido transretinoico (ATRA), que
de esta enfermedad. estimula la diferenciación y maduración de los promielocitos, y además
ayuda a controlar la CID. Pero esto no basta, hay que añadir quimioterapia
(antraciclina en la inducción, y también consolidación y posterior mante-
nimiento), pues si no recaen. En estos enfermos que recaen (que son una
minoría) se ha visto que es útil el trióxido de arsénico.
El 90% de los pacientes con leucemia promielocítica se curan.
Una complicación específica del tratamiento de la leucemia promielocítica
es el llamado síndrome de ATRA, caracterizado por fiebre, infiltrados pul-
monares con insuficiencia respiratoria, fallo renal y en ocasiones derrame
pericárdico y fallo cardíaco. Se debe tratar precozmente con esteroides
(además de retirar el ATRA).

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11.3. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

CLASIFICACIÓN

21 ¿Qué tres subgrupos morfológicos de leucemia linfoblástica con-


templa la clasificación FAB?
• L1: células pequeñas, de tamaño homogéneo, núcleo redondo y regular,
sin nucléolo y citoplasma escaso.
• L2: células grandes, de tamaño heterogéneo, núcleo irregular con escota-
duras y citoplasma abundante.
• L3: células grandes, de tamaño homogéneo, núcleo redondo u ovalado,
con nucléolo prominente, citoplasma abundante con intensa basofilia y
con vacuolas.

22 ¿Son útiles las tinciones citoquímicas en la leucemia linfoblásti-


ca?
No existen tinciones citoquímicas específicas para un subrupo morfológico
concreto (a diferencia de la leucemia mieloblástica). Únicamente la fosfata-
sa ácida o la b-glucuronidasa, que son específicas de los linfocitos T.

23 Sin embargo, el fenotipo juega un papel fundamental no sólo para


diferenciar entre linfocitos B y T, sino para definir estadios evolu-
tivos dentro de los mismos. ¿Conoce estos estadios?
Ver figura 11.1.

24 Antes de conocerse todos estos anticuerpos monoclonales, ¿cuáles


eran los marcadores clásicos que diferenciaban los linfocitos B y T?
Para los linfocitos B era la detección de sIg (inmunoglobulinas en la super-
ficie celular), mientras que para los linfocitos T era la capacidad de formas
rosetas cuando se mezclaban con hematíes de carnero. La consecuencia de
esto es que sólo se detectaban correctamente las leucemias linfoblásticas de
células B maduras (que son las que expresan sIg) y, dentro de las de células
T, las de timocitos corticales y medulares (que son las que forman rosetas
con hematíes de carnero), y por lo tanto quedaban muchas LLA sin definir
(se hablaba de LLA nulas).

25 ¿Cuáles son más frecuentes, las leucemias linfoblásticas de célu-


las B o las de células T?
Las LLA-T sólo suponen un 15-20% de todas las leucemias linfoblásticas,
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a pesar de que los linfocitos T son los predominantes en sangre periférica


(80% de los linfocitos circulantes normales).

26 ¿Hay alguna correlación entre la clasificación FAB y el fenotipo?


No hay correlaciones, salvo en el caso de la LLA L3, que tiene fenotipo de
célula B madura (sIg+). Este subgrupo es equivalente a la fase leucémica
del linfoma de Burkitt.

27 Diga algunas alteraciones citogenéticas importantes en las leuce-


mias linfoblásticas.
Ver tabla página 125.

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124 HEMATOLOGÍA

Marcadores B específicos Marcadores T específicos


(CD79/CD22c/cIgµ) (CD3, RCT)

CFU-L

Cél Pre-Pre B
CD19 o Pro B CD7 Cél Pro T
o B precoz
o temprana

CD19 CD7 Timocito subcapsular


HR CD3c o Pre T
CD10 Cél B común CD2

TIMO

cIg CD7 CD4 y CD8


CD19
HR LG Cél Pre B CD2 Timocito cortical
CD10
CD1

CD19 CD7 Timocito


CD10 +/- HR LR Cél B madura CD2 medular
sIg o maduro
CD4 CD8

Linfocito T

RCT: receptor de la célula; clg: inmunoglobulinas citoplasmáticas; sIg: inmunoglobulinas superficiales;


HR: los genes que codifican la cadena pesada de las Ig están reordenados; LR: genes de la cadena li-
gera reordenados; LG: genes de la cadena ligera en estado germinal.

Figura 11.1. Diferenciación linfoide B y T.

28 Teniendo en cuenta estas características, ¿cómo reclasifica la OMS


(2008) las leucemias linfoblásticas agudas?
a) Leucemia (o linfoma) linfoblástica B sin otras características.
b) Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con alteraciones genéticas carac-
terísticas:
• Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR/
ABL1.
• Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con t(v;11q23); reordenamiento
de MLL.
• Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con t(12;21)(p12;q22); TEL/
AML1 (ETV6-RUNX1).
• Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con t(5;14)(q31;q32); IL3-
IGH.
• Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A/
PBX1 (TCF3-PBX1).

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CAPÍTULO 11. Leucemias agudas 125 

  Tipo Alteración Alteración


  de lla cromosómica molecular Comentarios
t(12;21) TEL/AML1= Frecuente en niños (25%)
ETV6/CBF a =
ETV6/RUNX1
t(9;22) BCR/ABL Ph+ (20% de LLA del adulto,
y más frecuente en la LLA
común)
LLA-B t(8;14) myc/IgH Característica de L3 (sIg+)
t(1;19) E2A/PBX1 = Frecuente en las Pre-B (25%)
TCF3/PBX1
t(4;11) con afectación MLL Frecuente en LLA Pre-Pre B,
de 11q23 y en las bifenotípicas
(marcadores mieloides y B) y
niños <1 año (80%)
LLA-T t(1;14) TAL/TCR Lo más frecuente es la
o deleción del gen deleción
TAL (cromosoma 1)

• Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con hiperdiploidía.


• Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con hipodiploidía.
c) Leucemia (o linfoma) linfoblástica T.
Esta clasificación tiene en cuenta, al igual que en el caso de las leucemias
mieloblásticas, la importancia en el pronóstico de determinadas alteracio-
nes citogenéticas y moleculares, incluida la ploidía de ADN (la hiperploidía
se asocia con un buen pronóstico y la hipoploidía es un factor adverso; ver
Cap. 11, preg. 32) y a la hora de afrontar el tratamiento (p. ej., la LLA Fi-
ladelfia positiva tiene un tratamiento diferenciado; ver Cap. 11, preg. 37).
Además, se eliminan los subgrupos FAB, puesto que los subgrupos morfo-
lógicos L1 y L2 no se correlacionan con el inmunofenotipo, las anomalías
genéticas ni el comportamiento clínico, mientras que el subgrupo L3 es
equivalente a la fase leucémica del linfoma de Burkitt (ver Cap. 13, preg. 2)
y debe ser diagnosticado como tal, incluyéndose en el apartado correspon-
diente de la clasificación de la OMS de las neoplasias de células B ma-
duras.

CLÍNICA Y BIOLOGÍA

29 Explique las tres formas de manifestación clínica de la leucemia


MIR linfoblástica y señale los principales hallazgos biológicos.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

• Síntomas constitucionales: cansancio, debilidad, pérdida de peso, sudo-


ración nocturna, etc.
• Síntomas por infiltración de la médula ósea: anemia, infecciones y he-
morragias.
• Síntomas por infiltración de otros órganos:
• Dolor óseo: espontáneo o a la presión (tenderness), por infiltración
medular.
• Adenopatías (generalmente cervicales) y esplenomegalia moderadas
en el 70-80% casos.
• Infiltración de la piel y el mediastino en las variedades T.
• Santuarios (ver Cap. 9, preg. 15 y 16), tanto las B como las T.

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126 HEMATOLOGÍA

• Hallazgos biológicos: blastos de estirpe linfoide en sangre periférica


(leucocitosis) e infiltrando la médula ósea; anemia (<10 g/dl); trombo-
penia (<100 × 109/l); por aumento del turnover celular: aumento de
LDH, ácido úrico, etc.

30 El diagnóstico es similar a la leucemia mieloblástica (con las dife-



rencias en la clínica y la valiosa ayuda del fenotipo en la leucemia
linfoblástica). Pero en el caso de las leucemias linfoblásticas agu-
La presencia de linfo- das, ¿con qué entidades plantearía el diagnóstico diferencial?
citos atípicos puede Con la LMA (mediante las características morfológicas, inmunofenotípi-
llevar a confundir una cas, citogenéticas y moleculares de los blastos) y, en niños, con la mononu-
mononucleosis con una
LLA. En caso de duda,
cleosis infecciosa provocada por el virus de Epstein-Barr (VEB), que se pre-
el inmunofenotipo la senta con adenopatías, y en el frotis de sangre periférica se observan
aclarará. linfocitos alterados (estimulados). La detección del VEB confirmará el
diagnóstico de mononucleosis.

31 Continuando con lo anterior, ¿qué situación clínica jamás debe


olvidar un médico general o un pediatra?
Ante un niño en etapa de crecimiento que acude a la consulta por dolores
articulares y óseos, cansancio y otros síntomas inespecíficos, el médico
debe descartar (entre otras entidades) una leucemia linfoblástica. Jamás de-
be iniciarse en estos casos terapia antiinflamatoria empírica con esteroides
puesto que, como vamos a ver, éstos son fundamentales en el tratamiento
de la leucemia linfoblástica y su administración en esta situa ción de nues-
tro ejemplo podría hacer mejorar la sintomatología inicialmente, retrasan-
do el diagnóstico y perdiéndose, por lo tanto, un tiempo precioso para
haber iniciado el tratamiento adecuado.

PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO

Comente los principales factores pronósticos en la leucemia linfo-


32 blástica aguda.
MIR El principal es la edad (la edad con mejor pronóstico es entre 1 y 9 años),
de modo que el 60-80% de los niños están libres de enfermedad a los
Recuerde que los niños 5 años, mientras que sólo el 20-30% de los adultos y niños menores de 1
de 1 a 9 años tienen año logran esta situación.
altas probabilidades de
curación.
Son factores de mal pronóstico: leucocitosis >50 × 109/l al diagnóstico, in-
filtración del SNC, cromosoma Filadelfia positivo, reordenamientos del
gen MLL, hipodiploidía, o no alcanzar una RC de forma precoz.
Son factores de pronóstico favorable: leucocitosis <25 × 109/l, fenotipo B
común (CD10+), hiperdiploidía, <5% blastos en médula ósea en el día 14
de tratamiento o alcanzar una RC de forma precoz.

33 ¿Cómo se trata una leucemia linfoblástica?


Con el tratamiento de soporte hematológico (ver Cap. 9, preg. 20), y tra-
tando la enfermedad de base, y aquí también los «santuarios» (ver Cap. 9,
preg. 16). Es un tratamiento largo, que dura aproximadamente 2 años.

34 ¿Qué suele darse en la inducción?


Ciclos de VPDL-Asp (= vincristina, prednisona, daunorubicina y L-aspa-
rraginasa). A la vez se combaten los «santuarios» con metotrexato (Mtx),
Ara-C e hidrocortisona por vía intratecal, con o sin radioterapia.

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CAPÍTULO 11. Leucemias agudas 127 

35 ¿Y en la consolidación?
Mtx a altas dosis, con Ara-C y ciclofosfamida, entre otros. El Ara-C a dosis
altas es especialmente importante en las LLA-T y el Mtx y la ciclofosfami-
da en las LLA-B.

36 Tras la consolidación existen varias opciones. Coméntelas.


• En el niño, si tiene buen pronóstico, hacer mantenimiento con 6-mer-
captopurina (6-MP) diaria y Mtx a dosis bajas semanales. La mayoría
(70%) de estos niños (entre 1 y 9 años) se curan con quimioterapia sin
necesidad de un trasplante. En caso de recaída, hay que plantearse un
trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos si hay donante. Si
el niño tiene factores de muy mal pronóstico, se puede realizar directa-
mente el alotrasplante tras la consolidación.
• En el adulto, si tiene donante HLA-idéntico y no hay contraindicaciones
para el trasplante alogénico convencional (<55 años), ésta sería una ex-
celente opción, aunque también es razonable hacer primero un trata-
miento de intensificación con quimioterapia en bloques (incluso con un
mantenimiento posterior de hasta 2-3 años), y reservar el trasplante para
la recaída, tras alcanzar una segunda RC.

37 ¿Cómo trataría una leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positi-


va?
La LLA Ph+ presenta un especial mal pronóstico y se considera una enfer-
medad incurable si se administra únicamente quimioterapia. En estos en-
fermos debe usarse el imatinib (al igual que en la LMC; ver Cap. 10, preg. 16)
asociado a la quimioterapia, seguido de trasplante alogénico, si el paciente
es candidato.

38 A modo de apéndice, presentamos los esquemas generales de tra-


tamiento de las leucemias agudas, tanto mieloblásticas como lin-
foblásticas.
Tratamiento de LMA:
Se hará según los factores de riesgo y edad (recordar que el límite de edad
para el trasplante autólogo es de 65 años y que la del trasplante alogénico
se ha ampliado con el uso de regímenes de acondicionamiento de intensi-
dad reducida [minialotrasplantes]; ver Cap. 18, preg. 4).

Bajo riesgo Inducción Si RC Consolidación Altas dosis de


(Antraciclina + AraC) (igual) Ara-C / Auto-TPH Si recae
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Si no RC Reinducción/QT de rescate (FLAG-Ida, Pasa a ser alto


anti-CD33, etc.) riesgo

Alto riesgo Inducción


(Antraciclina + AraC)
Si RC Consolidación
(igual) { Si no donante*: auto-TPH
Si donante familiar: alo-TPH
* Valorar iniciar búsqueda de DNE

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128 HEMATOLOGÍA

Tratamiento de LLA (excluyendo LLA-Filadelfia y LLA-L3/Burkitt):

Alto riesgo Inducción Reinducciones Mantenimiento Si recae


(VPDL-Asp) (Bajas dosis) (6-MP + Mtx)

Reinducción

Si no donante
Alto riesgo Inducción Consolidación
(VPDL-Asp) (Ara-C altas dosis,
Ciclofosfamida, Mtx,
Alo-TPH
VP16, Dexa, etc., en bloques)

No olvide de cara al MIR que:


•L  as alteraciones genéticas primarias más frecuentes en las neoplasias
hematológicas son las traslocaciones cromosómicas.
• Entre las causas de leucemia aguda secundaria se encuentran los quimio-
terápicos (p. ej., agentes alquilantes).
• Son síntomas característicos en las leucemias agudas las citopenias, las
infecciones, las hemorragias y los síntomas derivados de la infiltración de
órganos.
• Son factores pronósticos adversos en la LMA: edad (>60 años), leucoci-
tosis, subtipos monocíticos, antecedentes de mielodisplasia previa o alte-
raciones citogenéticas típicas de SMD, alteración molecular de la región
11q23, tratamientos previos con alquilantes o epipodofilotoxinas, ausencia
de RC con el tratamiento de primera línea y enfermedad mínima residual
alta.
• La t(8;21) es una alteración de pronóstico favorable y se asocia habitual-
mente al subtipo citológico FAB M2.
• En la LMA M3 (promielocítica) es característica la traslocación t(15;17) que
implica a los genes PML RAR-a. El tratamiento actual de esta variedad
se realiza con ATRA + quimioterapia (antraciclina), obteniendo tasas de
curación de hasta el 90%.
• Son factores de mal pronóstico en la LLA: edad <1 año o >10 años, leucoci-
tosis >50 × 109/l al diagnóstico, infiltración del SNC, cromosoma Ph+, reorde-
namientos en MLL, hipodiploidía, o no alcanzar una RC de forma precoz.

Bibliografía recomendada
Lübbert M, Müller-Tidow C, Hofmann WK, Koeffler HP. Advances in the treatment
of acute myeloid leukemia: from chromosomal aberrations to biologically targeted the-
rapy. J Cell Biochem. 2008;104:2059-70.
Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2008;371:1030-43.
Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, Fröhling S, Corbacioglu A, Bullinger L, et al.
Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia.
N Engl J Med. 2008;358:1909-18.
Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable.
Blood. 2008;111:2505-15.

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