PANCITOPENIAS
A - Quadro clínico e diagnóstico
A doença é de manifestação insidiosa, na maior parte
das vezes associada à sintomatologia secundária às citope-
nias, como febre e infecções de repetição por neutropenia,
hemorragia e síndrome anêmica. Esplenomegalia e linfono-
domegalia não estão associadas à patologia.
No sangue periférico, encontra-se pancitopenia ou dimi-
nuição de ao menos 2 séries celulares, com reticulocitope-
nia (tendo em vista que não existe stem cell para produção
de elementos figurados do sangue). Geralmente, a anemia
é normocítica e normocrômica, mas pode ser macrocítica
(com VCM <115). São critérios indicativos de AA: hemoglo-
bina <10g/dL, contagem de plaquetas <50.000/mm3, conta-
gem de neutrófilos <1.500/mm3 e reticulocitopenia.
Indica-se a biópsia de medula óssea (exame que confir-
ma o diagnóstico) para avaliar a celularidade global na me-
dula óssea. Neste exame, encontra-se uma medula óssea
hipocelular, com predomínio de tecido gorduroso, em que
as células hematopoéticas restantes são morfologicamente
normais, e não há infiltração medular por outras células.
A análise do cariótipo é importante para descartar sín-
drome mielodisplásica hipoplásica, e a pesquisa do aumen-
to de quebras cromossômicas induzidas pelo DEB é impor-
tante para afastar anemia de Fanconi (principalmente em
crianças, adolescentes e adultos jovens).
É importante a avaliação com citometria de fluxo para pes-
quisa de hemoglobinúria paroxística noturna, pois até 30% dos
pacientes podem apresentar concomitância das 2 doenças.
Figura 1 - Medula óssea hipocelular, com aumento do tecido gor-
duroso, ausência de células anômalas ou tecido fibrótico B – clas-
sificação da AA idiopática
Tabela 1 - Critérios diagnósticos de anemia aplásica
- Celularidade de medula óssea <25 a 30% ou
até 50% com menos de 30% de células-tronco
hematopoéticas;
Anemia aplá-
- Ao menos 2 dos 3 critérios a seguir:
sica severa
· Neutrófilos abaixo de 500;
· Plaquetas abaixo de 20.000;
· Reticulócitos abaixo de 20.000.
Anemia aplá-
- Idêntico à anemia aplásica severa, porém com
sica muito
neutrófilos abaixo de 200.
severa
Anemia
- Pacientes que não preenchem nenhum dos cri-
aplásica não
térios anteriores.
severa
a) AA não grave sem necessidade transfusional: obede-
ce aos critérios diagnósticos; persistente por 3 meses.
b) AA não grave com necessidade transfusional: neces-
sita de transfusão periódica de hemácias e/ou plaquetas.
c) AA grave: o tratamento específico deve ser iniciado,
HEMATOLOGIA
pois, somente com suporte hemoterápico e antibiótico, a
mortalidade chega aos 70% em 12 meses.
d) AA muito grave: tratamento indicado imediatamente
pelos mesmos motivos já citados.
B - Tratamento da AA idiopática
Os casos de AA não graves, sem necessidade transfu-
sional, não necessitam de tratamento, apenas de acompa-
nhamento periódico. Por sua vez, para os pacientes com
AA grave ou muito grave, o tratamento de escolha para pa-
cientes com menos de 40 anos, quando houver doador HLA
compatível disponível, é o transplante alogênico de células
tronco hematopoéticas, Porém, em razão das dificuldades
de encontrar doadores, pode ser necessária terapêutica
medicamentosa.
Indica-se o uso de globulina antitimocítica (ATG) asso-
ciada à ciclosporina e corticoide, para bloquear a ação ci-
totóxica dos linfócitos T. A resposta é esperada em 4 a 12
semanas, podendo ser apenas parcial. Espera-se resposta
em aproximadamente 60% dos pacientes.
Se a neutropenia é severa, pode-se utilizar GCSF (fator
de crescimento granulocítico) associado à terapia imunos-
supressora para estimular exclusivamente essa população,
na tentativa de diminuir eventos infecciosos.
A transfusão de hemocomponentes deve ser evitada
sempre que possível, estando indicada somente quando há
sintomas (anemia sintomática, sangramento de mucosas)
ou risco de sangramento (procedimentos invasivos, trau-
mas, plaquetopenia <10.000/mm3), pois, se o paciente for
candidato ao transplante de células tronco, o número de
transfusões estará relacionado à redução na sobrevida.
Existe risco de progressão para outras doenças clonais he-
matológicas, como mielodisplasia, leucemia aguda e hemoglo-
binúria paroxística noturna, mesmo após o tratamento.
O prognóstico da doença tem relação direta com a seve-
ridade da doença e relação inversa com a idade do paciente.
3. Síndromes mielodisplásicas
As síndromes mielodisplásicas (SMD) constituem um
grupo de doenças hematológicas clonais malignas caracte-
rizadas por alterações displásicas das células da medula ós-
sea, hematopoese ineficaz e citopenias. Podem acontecer
por mutação genética “de novo” ou em consequência da
exposição a agentes mutagênicos (alquilantes, radiação). A
doença é frequentemente progressiva, com evolução para
leucemia aguda em cerca de 30% dos pacientes. A sobre-
vida mediana após o diagnóstico é de cerca de 2 a 3 anos,
sendo a morte secundária a complicações relacionadas à
leucemia aguda ou à falência medular. Embora ocorra na
63
HEMAT OLOG I A

infância, a maioria dos pacientes é idosa, apenas 25% têm Tipo Sangue periférico Medula óssea
idade inferior a 65 anos. Citopenia
Um dos aspectos mais importantes observados nas Refratária - Displasia em 2 ou mais
SMDs é a hematopoese ineficaz. Apesar da celularidade com Displasia - Bicitopenia ou linhagens;
abundante e do alto turnover celular, a apoptose intrame- Multilinhagem pancitopenia; - <5% blastos;
e Sideroblas- - <1% blastos. - >15% de sideroblastos
dular aumenta, em razão da displasia, resultando nas cito- tos em Anel em anel.
penias encontradas. (CRDMSA)
Anemia Re-
A - Classificação das síndromes mielodisplásicas fratária com - Bicitopenia ou - Displasia uni ou multili-
(classificação OMS) Excesso de pancitopenia; nhagem;
Blastos - 1 - <5% blastos. - 5 a 9% blastos.
(AREB-1)
a) Classificação FAB
- Bicitopenia ou
- Anemia Refratária (AR): a mais frequente, acontece, Anemia Re-
pancitopenia;
fratária com - Displasia unilinhagem ou
em geral, acima dos 50 anos. Não há neutropenia, pla- - Blastos de 5 a
Excesso de multilinhagem;
quetopenia nem blastemia (menos de 1% no sangue 19%;
Blastos - 2 - 10 a 19% blastos.
- Monócitos
periférico e menos de 5% na medula óssea). Costuma (AREB-2)
<1.000/mm3.
ser uma doença de melhor prognóstico;
Síndrome - Neutropenia ou
- AR com excesso de blastos (AREB): na medula, há de 5 mielodisplá- plaquetopenia; - Displasia unilinhagem;
a 19% de blastos e menos de 1% no sangue periférico. sica inclassifi- - Blastos raros ou - Blastos <5%.
Há plaquetopenia, granulocitopenia e oligocitemia; cável ausentes.
- Megacariócitos em nú-
- AR com sideroblastos em anel (adquirida): semelhan- Síndrome
- Anemia, plaque- mero normal ou elevado,
te à AR, porém com mais de 15% de sideroblastos em mielodis-
tas normais ou com núcleos unilobula-
plásica com
anel na medula óssea quando corados para ferro me- elevadas; dos;
deleção (5q)
dular; - <5% blastos. - <5% blastos;
isolada
- 5q-.
- Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC): é seme-
lhante à AREB, mas tem aumento significativo de mo- Pela classificação da OMS, existe outra classe de doen-
nócitos, com disgranulocitopoese importante. Mono- ças: as mieloproliferativas/mielodisplásicas, em que há tan-
citose >1.000/mm3 no sangue periférico; to o componente proliferativo quanto o displásico. Nessa
- AR com excesso de blastos em transformação (ARE- nova classificação, incluem-se leucemia mielomonocítica
crônica (LMMC), leucemia mieloide crônica atípica e leuce-
BT): caso mais raro, é a clássica pré-leucemia. Há de 21
mia mielomonocítica juvenil. Vale ressaltar que, pela antiga
a 30% de blastos na medula e mais de 5% no sangue classificação FAB, não mais utilizada atualmente, estas do-
periférico. enças pertenciam ao grupo das mielodisplasias.
b) Classificação OMS
B - Quadro clínico e diagnóstico
Tabela 2 - Classificação das síndromes mielodisplásicas A síndrome mielodisplásica é geralmente assintomáti-
Tipo Sangue periférico Medula óssea ca e pode manifestar sintomas relacionados a citopenias,
- Displasia apenas na linha-
sendo mais comuns as queixas relacionadas à síndrome
gem eritroblástica <5% anêmica, como fadiga, intolerância ao exercício, tontura ou
Anemia Refra- - Anemia; déficit de atenção. Raramente, pode apresentar fenômenos
blastos;
tária (AR) - Blastos <1%. autoimunes como manifestações paraneoplásicas (artrite,
- < 15% sideroblastos em
anel. pleurite, vasculite, miosite).
Anemia Re- - Displasia apenas na linha- Há alteração importante da imunidade por vários mo-
fratária com - Anemia; gem eritroblástica; tivos: neutropenia, disfunção de neutrófilos, linfopenia e
sideroblas- - Ausência de - <5% blastos; hipogamaglobulinemia. Pode ocorrer hipergamaglobuline-
tos em anel blastos. - >15% de sideroblastos mia poli ou monoclonal.
(ARSA) em anel. No exame físico, a única situação em que se encontra
Citopenia esplenomegalia é na LMMC (que, por sua vez, como já dito,
Refratária - Bicitopenia ou - Displasia em 2 ou mais pertence às doenças mieloproliferativas/mielodisplásicas),
com Displasia pancitopenia; linhagens; podendo apresentar inclusive hepatomegalia e linfonodo-
Multilinhagem - <1% blastos. - <5% blastos. megalia; as demais classes não apresentam outras altera-
(CRDM)
ções ao exame físico além da palidez cutâneo-mucosa e, a

64
 PANCITOPENIAS

depender da plaquetometria, petéquias e equimoses.
O diagnóstico é realizado por meio de vários exames. Os
principais são:
a) Hemograma: podem-se encontrar anemia (macrocíti-
ca, normocítica ou microcítica) e leucopenia à custa de neu-
nóstico internacional (IPSS), que divide as mielodisplasia em
risco alto, intermediário 2, intermediário 1 e baixo, por meio
da pontuação de fatores como porcentagem de blastos na
medula, alteração citogenética e número de citopenias.

HEMATOLOGIA
Tabela 3 - Sistema de escore prognóstico internacional (IPSS) para
tropenia e/ou plaquetopenia. As alterações podem afetar mielodisplasia
apenas 1 ou 2 das séries, ou todas, e as alterações morfoló- Escore 0 0,5 1 1,5 2
gicas dos eritrócitos variam. Na LMMC, há leucocitose com
% blastos na 20 a 30%
monocitose (>1.000/mm3). <5% 5 a 10% - 11 a 19%
medula óssea (leucemia)
b) Mielograma: as alterações morfológicas podem afe- Interme-
tar 1 ou mais séries, com aparecimento de eritroblastos com Cariótipo* Bom Ruim - -
diário
falhas de hemoglobinização, elementos megaloblastoides, Citopenias** 0a1 2a3 - - -
presença de pontes internucleares, granulócitos com fa- * Cariótipo:
lhas na segmentação nuclear (formas pseudo-Pelger-Huet), - Bom: normal, - Y, del (5q), del (20q);
hipogranularidade, megacariócitos com núcleos hipolo- - Ruim: complexo (acima de 3 anormalidades) ou anormalidade
bulados e outras aberrações, além da presença de células do cromossomo 7;
imaturas (blastos). A coloração para ferro medular (Perls) - Intermediário: qualquer outra anormalidade.
é fundamental para a distinção dos sideroblastos em anel. ** Citopenias:
- Hb <10g/dL;
- Neutrófilos <1.800/mL;
- Plaquetas <100.000/mL.

Atualmente existem vários outros modelos prognósticos

Figura 2 - Sideroblasto em anel
c) Imunofenotipagem: importante para quantificar e
definir a etiologia dos blastos.
d) Biópsia de medula óssea: o método de escolha para
avaliar a celularidade medular, que geralmente está aumen-
tada, pela eritropoese ineficaz (medula hipercelular). Tam-
bém pode evidenciar localização anormal de células ima-
turas (ALIP) e revelar a existência de fibrose associada. O
mielograma pode ser realizado, porém sempre se deve con-
firmar os achados de SMD pela biópsia de medula óssea.
e) Cariótipo: as aberrações cromossômicas são frequen-
tes nas mielodisplasias e se comportam como fatores prog-
nósticos importantes.
C - Tratamento
A orientação terapêutica deve levar em conta a idade do
paciente, o performance status e o sistema de escore prog-
que tentam, de uma forma ou de outra, a melhor avaliação
possível para o correto tratamento das mielodisplasias.
Pacientes com idade ≤60 anos, ótimo performance sta-
tus e IPSS intermediário 2 ou alto, beneficiam-se de terapias
agressivas; os demais devem receber quimioterapia de bai-
xa intensidade e/ou tratamento de suporte.
Tabela 4 - Avaliação do performance status
Performance
Definição
status
0 Totalmente ativo, sem quaisquer restrições.
Sintomas da doença, porém leva seu coti-
1
diano normalmente.
Fora do leito por mais de 50% do tempo, ca-
2 paz de realizar autocuidado, porém incapaz
de realizar atividades extras.
No leito por mais de 50% do tempo, depen-
3
dente de cuidados mais intensivos.
Preso ao leito, incapaz de qualquer autocui-
4
dado ou atividade.
Observação: essa escala pode ser utilizada para avaliação de
qualquer estado de paciente em doenças oncológicas.
Como terapia agressiva, entendem-se esquemas qui-
mioterápicos agressivos e transplante de células-tronco he-
matopoéticas. O tratamento curativo e de escolha é o trans-
plante alogênico, porém a maioria dos pacientes está além
da 6ª década de vida, e esse procedimento é de maior risco
nessa população, mesmo considerando a introdução de no-
vas modalidades de transplante menos agressivas (como o
transplante de intensidade reduzida).
A terapêutica de suporte consiste em transfusões, uso
de eritropoetina e fator estimulador de colônia de granuló-

65
HEMAT OLOG I A

citos, antibioticoterapia perante quadros infecciosos e que- - Reticulocitopenia;

lação do ferro em pacientes politransfundidos.
Quimioterapia de baixa intensidade consiste em agen-
tes indutores de maturação celular e diferenciadores, como
os hipometilantes (azacitidina e decitabina) e os imunomo-
duladores (por exemplo, a talidomida e lenalidomida), po-
rém nenhum destes apresenta resposta curativa. Entretan-
to, a melhor resposta atual se dá com os primeiros agentes,
que, mesmo não curando o paciente, conseguem um exce-
lente controle de citopenias na grande maioria dos casos.
Deve-se destacar a síndrome do 5q-, que acomete prin-
cipalmente mulheres com média de idade de 68 anos. Esse
grupo apresenta, frequentemente, alta necessidade de
transfusão de hemácias e responde drasticamente à lena-
lidomida (derivada da talidomida).
D - Diagnóstico diferencial
No diagnóstico da mielodisplasia, deve-se ter o cuidado
de afastar todas as situações que possam cursar com altera-
ções displásicas das células sanguíneas, como medicamen-
tos (tuberculostáticos, quimioterápicos, ácido valproico, an-
tirretrovirais), alcoolismo crônico, uso de drogas, infecções
virais (principalmente o HIV).
A deficiência de B12 e folato cursa com hiperplasia eri-
troide e sinais de displasia nessa série, manifestando-se
como pancitopenia, logo a dosagem do nível sérico dessas
vitaminas deve ser feita de rotina.
Aplasia de medula também cursa com pancitopenia,
mas não apresenta displasia, e deve ser considerada diag-
nóstico diferencial da mielodisplasia hipocelular – rara si-
tuação em que ocorre pancitopenia + medula óssea hipo-
celular.
O diagnóstico diferencial com as leucemias agudas é
feito pela contagem de blastos no sangue e na medula,
considerando-se que na leucemia aguda os blastos obriga-
toriamente devem estar acima de 20% na medula óssea.
A LMMC deve ser diferenciada das mieloproliferações
crônicas, principalmente a mielofibrose e a leucemia mie-
loide crônica.
- Biópsia de medula óssea hipocelular.
Classificação
Mode- Pode ser dependente de transfusão ou não. Segue os
rada critérios diagnósticos.
Neutrófilos <500/mm3, plaquetas <20.000/mm3, reticuló-
Grave cito <20.000/mm3 ou celularidade da medula óssea <25
a 30%.
Muito
Neutrófilos <200/mm3.
grave
Tratamento
Suporte transfusional – o mínimo possível –, imunossupressão
(ciclosporina, corticoide, globulina antitimocítica ou combinação
desses), transplante de medula óssea alogênico.
Mielodisplasia
Doenças hematológicas clonais malignas caracterizadas por al-
terações displásicas das células da medula óssea, hematopoese
ineficaz e citopenias.
Diagnóstico
Citopenias + medula óssea hipercelular com sinais de displasia,
muitas vezes, alteração citogenética + exclusão de condições que
cursam com displasia (medicamentos, alcoolismo crônico, uso
de drogas, infecções virais – principalmente o HIV, deficiência de
B12 e folato).
Tratamento
- Considerar a idade do paciente, o performance status e o siste-
ma de escore prognóstico internacional (IPSS). Pode ser:
· Transplante de célula-tronco alogênico;
· Quimioterapia em altas doses;
· Agentes hipometilantes;
· Lenalidomida/talidomida;
· Suporte transfusional e quelação de ferro.

4. Resumo
Quadro-resumo
Anemia aplásica
- Diminuição da quantidade das células-tronco hematopoéticas, com
substituição de grande parte do tecido hematopoético por tecido
gorduroso.
Fisiopatologia
- Ativação de linfócitos T e liberação de citocinas, capazes de ini-
bir e induzir a apoptose das stem cells.
Critérios indicativos
- Hemoglobina <10g/dL;
- Contagem de plaquetas <50.000/mm3;
- Contagem de neutrófilos <1.500/mm3;

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