INMUNOSUPRESORES

Inmunosuprimir es reducir o evitar la respuesta inmune a través de agentes externos que actúan
inhibiendo o bloqueando uno o varios pasos de la respuesta inmune. Para seguir un orden con
fines didácticos los inmunosupresores se han clasificado en tres grupos: drogas inmunosupresoras
anticuerpos policlonales y monoclonales y nuevos mét odos de inmunosupresión Cada grupo se
subdivide según el lugar de acción de los inmunosupresores.

CORTICOIDES Los corticoides son lipofílicos y atraviesan la membrana de la célula para unirse a su
receptor en el citoplasma. El complejo corticoidereceptor se une a una proteína de 90 kDa llamada
HSP90 (heat shock protein, proteína de estrés) que le sirve de transporte en su recorrido por el
citoplasma y que abandona antes de entrar al núcleo.

El mecanismo de acción de los corticoides se puede resumir así: El complejo corticoide-receptor

estimula la síntesis de IkB. Esta proteí- na, probablemente induce la disociación de NF-kB (factor
de transcripción)de los lugares kB de los genes diana y favorece su desplazamiento al citoplasma.

ANTICUERPOS MONOCLONALES Cada célula plasmática produce y segrega un solo anticuerpo. Un

clon de células plasmáticas produce anticuerpos con un mismo tipo de cadena pesada y ligera y
con igual conformación de la región de unión del antígeno (anticuerpos monoclonales). Sólo hay
dos situaciones en las que se producen anticuerpos monoclonales: en el tumor de células
plasmáticas (mieloma) y a través de un hibridoma. Para obtener un hibridoma se inyecta un
antígeno determinado a un animal de experimentación apropiado y a las 2-3 semanas se le
extraen linfocitos B que se fusionan con linfocitos B de una línea celular mielomatosa en un medio
de cultivo celular con polietilenglicol o dimetilsulfóxido. Las células obtenidas (hibridoma) pueden
crecer y formar anticuerpos en el medio de cultivo durante años. Siguiendo la metodología del
hibridoma se pueden obtener anticuerpos para cualquier antígeno. Pero los anticuerpos obtenidos
por esta técnica son de origen murino y se caracterizan por una vida media corta en la circulación
y porque son proteínas extrañas contra las que se forman anticuerpos que bloquean su efecto,
acortan su vida media y provocan reacciones de hipersensibilidad. Hoy es posible combinar
atributos de anticuerpos murinos y humanos (anticuerpos monoclonales murinos quiméricos
humanizados) que reúnan los requisitos necesarios para evitar o disminuir los efectos indeseables.
Para reducir este problema se han obtenido anticuerpos con la estructura completa de una
inmunoglobulina humana a la que se le ha injertado la parte más pequeña del anticuerpo del ratón
necesaria para reconocer la molécula diana (los llamados CDR o regiones determinantes de
complementariedad del dominio de la región variable de la inmunoglobulina). Estos anticuerpos se
les conoce como humanizados y de ellos sólo el 10% es de origen murino.

Anticuerpos monoclonales anti-CD3 (OKT3) De origen murino dirigidos contra las moléculas CD3.
Este anticuerpo es una inmunoglobulina IgG que se une a una de las sub-unidades CD3
produciendo su desactivación y la posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T. Esto
convierte al linfocito T en una célula inactiva que posteriormente es opsonizada por el sistema
retículoendotelial.

Anticuerpos monoclonales anti-IL-2R Se dirigen contra la cadena a de IL-2R (receptor de IL-2) y

actúan frente al linfocito T activado. Esto supone una capacidad inmunosupresora más selectiva
que otros anticuerpos policlonales o monoclonales. En la práctica clínica se ha confirmado una
frecuencia menor de infecciones oportunistas, de procesos linfoproliferativos y de linfomas en los
pacientes tratados con anticuerpos anti-IL-2R que en aquellos tratados con anticuerpos
policlonales y OKT3.

Los anticuerpos monoclonales anti-IL-2R se clasifican en: · Anticuerpos monoclonales murinos: ·

Anticuerpos monoclonales quiméricos: Basiliximab (Simulet). De alta afinidad para la cadena a del
IL-2R. Actualmente hay experiencia en trasplante renal y hepático con resultados muy positivos
que demuestran una reducción significativa de la incidencia de rechazo agudo sin mayor
frecuencia de episodios adversos (incluida la infección por citomegalovirus). En los enfermos
tratados no se registró ningún caso de síndrome de liberac ión de citocinas. · Anticuerpos
monoclonales humanizados: Daclizumab (Zenapax). Es un anticuerpo de naturaleza IgG1 que se
une específicamente a la cadena a del IL-2R y bloquea la unión de la IL-2 al receptor. Los
anticuerpos monoclonales anti-IL-2R se clasifican en: · Anticuerpos monoclonales murinos: ·
Anticuerpos monoclonales quiméricos: Basiliximab (Simulet). De alta afinidad para la cadena a del
IL-2R. Actualmente hay experiencia en trasplante renal y hepático con resultados muy positivos
que demuestran una reducción significativa de la incidencia de rechazo agudo sin mayor
frecuencia de episodios adversos (incluida la infección por citomegalovirus). En los enfermos
tratados no se registró ningún caso de síndrome de liberac ión de citocinas. · Anticuerpos
monoclonales humanizados: Daclizumab (Zenapax). Es un anticuerpo de naturaleza IgG1 que se
une específicamente a la cadena a del IL-2R y bloquea la unión de la IL-2 al receptor.

Anticuerpos monoclonales anti- moléculas de adhesión Las moléculas de adhesión facilitan la

interacción entre el linfocito T y la célula presentadora de antígenos. Además, el linfocito T
activado segrega citocinas que favorecen la expresión de moléculas de adhesión en las células
endoteliales del injerto. Ello facilita el contacto entre estas células y el linfocito T y la penetración
de esta célula por el espacio intercelular hacia la pared de los vasos e intersticio. El bloqueo de las
moléculas de adhesión por anticuerpos evita o disminuye esta secuencia de eventos y la
experiencia acumulada señala que es posible alcanzar una tolerancia prolongada del injerto sin
efectos indeseables.

ANTICUERPOS POLICLONALES Los anticuerpos se fabrican y segregan por las células plasmáticas.
La parte del antígeno con la que interactúa el anticuerpo se llama epitopo. La mayoría de los
anticuerpos se originan como respuesta del organismo a antígenos de complejos
macromoleculares con múltiples epitopos. Cada epitopo genera un clon celular de respuesta y
múltiples clones celulares anticuerpos policlonales. El método de obtención es más simple que en
el caso de los monoclonales. Para ello se administra un antígeno determinado a un animal
mamífero de gran tamaño (caballo, cabra, etc.), con el objetivo de obtener una cantidad de suero
considerable, y dos o tres semanas después se le practica una sangría para extraer los anticuerpos.
En el caso que nos ocupa, para evitar el rechazo inmune celular en el trasplante de órganos, el
antígeno o antígenos son células linfoides humanas (timocitos, linfoblastos o células T periféricas)
y del suero se obtienen fracciones purificadas de globulina g. Si el inmunógeno usado son
linfoblastos obtenemos globulina antilinfocítica y si son timocitos globulina antitimocítica.

Su mecanismo de acción lo realizan por: · Lisis de linfocitos mediada por el complemento. ·

Anulación de moléculas de membrana en los linfocitos por modulación de su expresión o
fenómeno de “capping” seguido de interiorización. · Expansión de células reguladoras negativas,
probablemente porque la reacción del anticuerpo representa un estímulo para estas células.

CICLOSPORINA Es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos extraído del hongo Tolipocladium

inflatum. Actúa como un profármaco que se activa al unirse a una proteína o receptor intracelular
llamado genéricamente inmunofilina. Inhibe la proliferación del linfocito T al nivel de la fase de
proliferación celular G0 a G1. El complejo droga-inmunofilina en el citoplasma de la célula se une a
la calcineurina ( Fig. 18 ) e inhibe su actividad fosfatasa. Esto produce la inhibición de las señales
calcio-dependientes que intervienen en la activación del linfocito T. Su mayor receptor intracelular
o inmunofilina es la ciclofilina que es una enzima llamada peptidil-prolil-isomerasa que cataliza la
isomerización cis-trans de los puentes peptidil-prolil de las proteínas.

TACROLIMUS Es un antibiótico macrólido aislado del hongo Streptomices tsukabaensis. Su mayor

receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP12, que al igual que la ciclofilina es una rotamasa
que pertenece a la familia de las FKBP. Está formada por siete miembros: FKBP12, FKBP12,6,
FKBP13, FKBP25, FKBPr38, FKBP51 y FKBP52 (también conocida como HSP56, FKBP59, p59 o
HSP59). Todos tienen capacidad de unión con tacrolimus, excepto FKBPr38 que se le incluye en el
grupo por la similitud de sus secuencias con el resto de los componentes de la familia FKBP.
Estructuralmente, tacrolimus posee dos dominios, uno de unión a su receptor y otro efector que
interactúa con la calcineurina.

RAPAMICINA (Sirolimus) Es un macrólido lipofílico obtenido del streptomices higroscopicus que

produce inmunosupresión por diferentes mecanismos. Su receptor intracelular es el mismo que el
de tacrolimus, o sea la familia de enzimas FKBP. Cuando la rapamicina se une a su receptor,
conserva su estructura tridimensional de forma casi idéntica a su estado cristalino libre; todo lo
contrario de lo que ocurre con tacrolimus. La rapamicina posee dos dominios, uno de unión que
media la interacción con FKBP y otro que interactúa con la enzima TOR.