BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. DEFINISI

Sitopenia adalah berkurangnya jumlah setiap jenis sel darah perifer.

Penurunan dari 3 jenis komponen seluler disebut pansitopenia. Pansitopenia

adalah masalah hematologi penting yang terjadi dalam kehidupan kita sehari-hari.

Pansitopenia adalah penurunan ketiga seluler unsur darah perifer menyebabkan

anemia, leukopenia dan trombositopenia. Anemia adalah penurunan jumlah

normal eritrosit. Menurut WHO anemia didefinisikan sebagai konsentrasi Hb

kurang dari 11,0g/dL untuk laki-laki dan perempuan. Leukopenia adalah

penurunan jumlah leukosit neutrofilik dalam darah yaitu dengan kadar <500/mm3.

Trombositopeni adalah menurunnya jumlah trombosit dalam sirkulasi darah

dengan jumlah trombosit <100.000mm3. Diagnosis laboratorium pansitopenia

ditegakkan dengan nilai rendah hemoglobin (≤10.0 g / dl), sel darah putih (≤4.0 ×

10 / L) dan jumlah trombosit (≤150 × 10 / L).2,5,6

B. EPIDEMIOLOGI

Insiden kegagalan sumsum tulang akibat anemia aplastik rendah di

Amerika Serikat dan Eropa (2-6 kasus per juta orang) dibandingkan dengan

prevalensi kegagalan sumsum tulang (BMF) yang dihasilkan dari leukemia

myelogenous akut dan multiple myeloma (27 -35 kasus per juta orang). Insiden

myelodysplasia, di sisi lain, telah meningkat dari 143 kasus yang dilaporkan pada

tahun 1973 menjadi sekitar 15.000 kasus per tahun di Amerika Serikat.7

3
 Bone Marrow Failure (BMF) di Jepang, frekuensinya setidaknya 3 kali

lebih tinggi daripada di Amerika Serikat dan Eropa. Meksiko dan Amerika Latin

juga memiliki angka kejadian tinggi, yang dikaitkan dengan penggunaan

kloramfenikol.Insiden myelodysplasia baru-baru ini diperkirakan sekitar 4-5 kasus

per 100.000 penduduk per tahun di Jerman dan Swedia. 7

Salah satu penyakit akibat pansitopenia adalah anemia aplastik.Insidennya

adalah 3-6 kasus per 1 juta penduduk pertahun.Laki-laki lebih sering terkena

anemia aplastik dibandingkan dengan wanita.Kebanyakan kasus anemia aplastik

adalah kasus berat. Angka bertahan hidup dari 3 bulan, 2 tahun dan 15 tahun

adalah 73%,57%, dan 51%.8

Morbiditas dan mortalitas dari pansitopenia disebabkan oleh rendahnya

jumlah sel darah dewasa.Anemia berat dapat menyebabkan gagal jantung dan

kelelahan.Neutropenia dapat mempermudah individu untuk mengalami infeksi

bakteri dan jamur. Trombositopenia dapat menyebabkan perdarahan

spontan.Tingkat keparahan mempengaruhi prognosis. Pansitopenia parah adalah

keadaan darurat medis, membutuhkan lembaga yang cepat terapi definitif (yaitu,

penentuan awal perawatan suportif dan identifikasi calon transplantasi sumsum

tulang). 8

C. ETIOLOGI

Pansitopeni diakibatkan adanya kerusakan sel induk (seed theory),

kerusakan lingkungan mikro (soil theory),dan adanya mekanisme imunologik

yang menyebabkan kerusakan sel induk hemopoetik. Pada pansitopenia, eritrosit

menurun akan menyebabkan sindrom anemia, leukosit menurun akan

4
menyebabkan tubuh mudah infeksi, dan trombosit menurun akan menyebabkan

pendarahan. 8

Penyebab utama pansitopenia adalah anemia aplastik, hipersplenism,

sindrom myelodyplastic, gizi kekurangan yang mengarah ke megaloblastik

anemia, sub-leukemia (akut) leukemia, multiple myeloma, paroksismal

hemoglobinuria nocturnal dan infeksi seperti HIV, tuberkulosis milier,

brucellosis, dan leishmaniasis.5

Tabel 1.Etiologi dari 20 Kasus Pansitopenia.9

5
 Penemuan terbaru menunjukkan pansitopenia dapat disebabkan oleh

berbagai etiologi, yang mengarah ke berbagai macam diagnostik.Etiologi ini

berkisar dari kelainan sumsum tulang bawaan, kegagalan sumsum menempati

ruang-lesi, infeksi, dan kerusakan perifer pada beberapa tulang. Pemeriksaan

sumsum, selain rinci dan klinis dari dulu, sering diperlukan untuk diagnosis yang

akurat. 10

Tabel 2. Penyebab Kegagalan Sumsun Tulang 10

Obat diduga juga sebagai penyebab pansitopenia. Daftar umum obat yang

mungkin terkait dengan pansitopenia adalah klorompenikol, NSAID, kolkisin,

kloramfenikol, sulfonamid, fenotiazin, tiazid, obat anti-tiroid, anti-epilepsi, dan

antidiabetik. 8

Pansitopenia biasanya disebabkan oleh hepatitis B dan C virus,

cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus, HIV, dan Hepatitis A. Menariknya, 5% dari

anemia aplastik dewasa dan 1% dari anak anemia aplastik mengalami episode

hepatitis. Hepatitis pansitopenia dan anemia hipoplastik memiliki angka kematian

6
yang tinggi yaitu 89%. Penyebab lainnya yang jarang adalah rubella, influenza,

parainfluenza, campak, dan gondok. 3

Anemia aplastik (AA) jarang terjadi namun merupakan gangguan

heterogen. Mayoritas (70-80%) dari kasus-kasus ini dikategorikan sebagai

idiopatik karena etiologi utama mereka tidak diketahui. Dalam subset kasus, obat

atau infeksi dapat diidentifikasi yang mengakibatkan kegagalan sumsum

tulang/anemia aplastik, meskipun tidak jelas mengapa hanya beberapa individu

yang rentan.Pada sekitar 15-20% dari pasien penyakit ini konstitusional /

diwariskan. 11

Fanconi anemia diwariskan melalui autosomal resesif atau X-linke. Tiga

belas Fanconi anemia (fanc) gen telah diidentifikasi. Gen-gen ini berkolaborasi

dalam jalur yang rumit (FA jalur), yang bertanggung jawab untuk perbaikan

kerusakan DNA.Gen-gen ini termasuk FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1,

FANCD2, Fance, FANCF, FANCG, Fanci, FANCJ, FANCL, FANCM dan

FANCN. 7

Dyskeratosis kongenital (DKC) terkait dengan X resesif, autosomal

dominan, atau autosomal secara resesif. Semua gen yang terkait dengan sindrom

ini (yaitu, DKC1, TERT, TERC, NOP10) protein encode dalam telomerase

kompleks bertanggung jawab untuk menjaga telomeres di ujung kromosom.

Dalam bentuk resesif terkait-X, cacat gen terletak pada gen DKC1 (terletak di

Xq28), yang mengkode protein dyskenin. Dyskenin terdiri dari 514 asam amino

dan memiliki peran dalam ribosom pengolahan RNA dan telomer pemeliharaan.7

D. PATOFISIOLOGI DAN PATOGENESIS

7
 Pansitopenia dalam anemia aplastik menggambarkan kegagalan proses

hematopoetik yangditunjukkan dengan penurunan drastis jumlah sel primitif

hematopoetik. Dua mekanisme dijelaskan pada kegagalan sumsum tulang.

Mekanisme pertama adalah cederahematopoetik langsung karena bahan kimia

seperti benzene, obat, atau radiasi untuk prosesproliferasi dan sel hematopoetik

yang tidak bergerak. Mekanisme kedua, didukung olehobservasi klinik dan studi

laboratorium, yaitu imun sebagai penekan sel sumsum tulang,sebagai contoh dari

mekanisme ini yaitu kegagalan sumsum tulang setelah graft versus hostdisease,

eosinophilic fascitis, dan hepatitis. Mekanisme idiopatik, asosiasi

dengankehamilan, dan beberapa kasus obat yang berasosiasi dengan anemia

aplastik masih belumjelas tetapi dengan terperinci melibatkan proses imunologi.

Sel sitotoksik T diperkirakandapat bertindak sebagai faktor penghambat dalam sel

hematopoetik dalam menyelesaikanproduksi hematopoesis inhibiting cytokinesis

seperti interferon gamma dan tumor nekrosis factor alfa. Efek dari imun sebagai

media penghambat dalam hematopoesis mungkin dapat menjelaskan mengapa

hampir sebagian besar pasien dengan anemia aplastik didapat memiliki respon

terhadap terapi imunosupresif.12

Pasien dengan anemia aplastik biasanya tidak memiliki lebih dari 10%

jumlah selbatang normal. Bagaimanapun, studi laboratorium menunjukkan bahwa

sel stromal daripasien anemia aplastik dapat mendukung pertumbuhan dan

perkembangan dari sel indukhematopoetik dan dapat juga menghasilkan kuantitas

faktor pertumbuhan hematopoetikdengan jumlah normal atau meningkat. 12

E. MANIFESTASI KLINIS

8
 Gejala yang muncul biasanya disebabkan anemia atau trombositopenia.

Leukopenia jarang pada presentasi awal pasien, tetapi dapat menjadi ancaman

serius yang paling hidup selama berikutnya dari gangguan. Manifestasi klinis

yang umum adalah pucat, kelelahan, splenomegali, limfadenopati, demam,

perdarahan, penurunan berat badan, hepatomegali dan penyakit kuning. 13

Tanda-tanda sedang sampai berat pansitopenia adalah anemia, pendarahan,

dan infeksi.Sel-sel darah merah bertahan lebih lebih lama dari trombosit atau

neutrofil.Dengan demikian, anemia berkembang lambat (kecuali ada perdarahan

yang signifikan) dan khas gejala kelelahan, kelelahan, bengkak wajah, edema,

kelelahan, dan usaha intoleransi mungkin tidak mencolok dalam tahap

awal.Jumlah trombosit pertama yang terpengaruh. Perdarahan mukokutan khas

dari trombositopenia dengan petekie pendarahan pada kulit dan mukosa membran

(umum menjadi epistaksis, hematuria, perdarahan GI, menorrhagia, dan jarang

intrakranial perdarahan). Kehadiran perdarahan spontan dengan jumlah trombosit

<20 x 109 / l menunjukkan kegagalan sumsum yang parah. Perdarahan retina

dapat menyebabkan kebutaan, tapi menarik kehadirannya berkorelasi dengan

kehadiran anemia dibandingkan dengan trombositopenia. Infeksi biasanya terjadi

dengan komensal organisme dari kulit atau saluran pencernaan. Manifestasi awal

dari neutropenia sering sakit tenggorokan atau dada atau infeksi jaringan lunak

yang biasanya tidak menunjukkan respon terhadap pemberian antibiotik.Jadi

hitung darah lengkap harus segera dilakukan jika ada tanda infeksi. Sayangnya,

pasien dengan pansitopenia mungkin mengembangkan septikemia luar biasa tanpa

tanda-tanda fokal infeksi; satu-satunya manifestasi klinis yaitu malaise dan

9
demam.Organisme yang terlibat yaitu coliform, klebsiella spp, pseudomonas sp,

dan staplylococci. 3

Gejala klinis yang timbul akibat anemia aplastik adalah anemia,

leukopenia dan trombositopenia.Gejala anemia bervariasi dari ringan sampai

berat. Leukopenia akan menyebabkan infeksi berupa ulserasi mulut, febris dan

sepsis atau syok septik. Trombositopenia akan menyebabkan pendarahan pada

kulit seperti petechie dan echymosis, perdarahan pada mukosa seperti epistaksis,

perdarahan subkonjungtiva, perdarahan gusi dan lain-lain. Tidak dijumpai adanya

organomegali. 8

Insiden berbagai gangguan menyebabkan pansitopenia bervariasi sesuai

dengan distribusi geografis dan mutasi genetik. Hal ini dapat mengakibatkan baik

dari kegagalan produksi progenitor hematopoietik di sumsum tulang, atau

infiltrasi ganas sel, atau antibodi-mediated penekanan sumsum tulang, atau

hematopoiesis tidak efektif dan displasia, dan penyerapan sel darah perifer di

reticulo- terlalu aktifdengan sistem endotel.5

F. DIAGNOSIS

Aspirasi sumsum tulang telah menjadi hal utama yang digunakan untuk

penilaian sitology.Biopsi Trephine, di sisi lain, memungkinkan untuk studi

sumsum keseluruhan secara lebih selular, deteksi lesi fokal, dan tingkat infiltrasi

oleh berbagai patologis entities.Brikut hasil biopsi dalam mendiagnosis berbagai

penyebab pansitopenia. 13

Tabel 3.Hasil Biopsi dari sebuah Penelitian. 13

10
11
G. TATALAKSANA

Manajemen kegagalan sumsum tulang meliputi perawatan suportif dan

terapi lebih definitif. Terapi definitif adalah terapi imunosupresif untuk anemia

aplastik dan transplantasi sumsum tulang. 4

Neutropenia meningkatkan kerentanan pasien pada infeksi bakteri dan

jamur yang serius. Pada anak-anak leukemia, 10% dengan jumlah granulosit

diatas 1500 / uL terbukti berkaitan dengan infeksi, namun jumlah ini meningkat

menjadi 20% dengan jumlah granulosit dari 500 sampai 1000 / uL; 35% dengan

100 hingga 500 / uL, dan 50% dengan jumlah neutrofil kurang dari 100 / uL.

Durasi yang lebih lama dari neutropenia pada pasien dengan kegagalan sumsum

12
tulang membuat mereka bahkan lebih rentan dibandingkan pasien leukemia

infeksi yang mengancam jiwa. 4

Pada neutropenia jauhibuah-buahan segar dan sayur, fokus dalam menjaga

perawatan higienis mulut dan gigi, cuci tangan yang sering. Jika terjadi infeksi

maka identifikasi sumbernya, serta berikan antibiotik spektrum luas sebelum

mendapatkan kultur untuk mengetahui bakteri gram positif atau negatif. Tranfusi

granulosit diberikan pada keadaan sepsis berat kuman gram negatif, dengan

netropenia berat yang tidak memberikan respon terhadap pemberian antibiotik. 8

Inisiasi terapi antibiotik empiris yang cepat dan agresif adalah kunci untuk

kebrhasilan terapi sepsis neutropenia berhasil. Jika jumlah neutrofil absolut

kurang dari 500/mL dan infeksi dicurigai, segera mulai antibiotik spektrum luas,

terapi antibakteri parenteral. Antibiotik tersebut akan berubah berdasarkan gejala

baru atau tanda-tanda, atau klinis memburuk. Pada pasien yang tetap demam

meskipun terapi antibakteri telah diberikan lebih dari 7 hari, terapi antijamur harus

dilakukan. Pengobatan agresif awal pasien neutropenia dapat mencegah penyakit

jamur. 4

Koreksi anemia pada pasien dengan kegagalan sumsum tulang pasti akan

mengarah pada peningkatan yang cukup besar dalam kualitas hidup, dan

merupakan aspek penting dari manajemen mereka. Pasien biasanya tidak

bergejala pada konsentrasi hemoglobin lebih dari 7 g/dL. Dengan demikian,

pemeliharaan hemoglobin sekitar 8 g/dL adalah tujuan terapi yang wajar. Pasien

dengan penyakit jantung yang mendasari mungkin harus dipertahankan tingkat

hemoglobin sekitar 9 g/dL.4,8

13
 Pada trombositopenia berikan tranfusi trombosit jika terdapat pendarahan

aktif atau trombosit kurang dari <20.000/mm3. 8

Terapi jangka panjang terdiri dari : (1) Terapi imunosupresif , dan (2)

terapitransplantasi sumsum tulang. Terapi transplantasi sumsum tulang lebih

direkomendasikan sebagai terapi pertama, dengan donor keluarga yang sesuai.

Maka karena itu, terapi imunosupresif direkomendasikan pada pasien : (a) lebih

tua dari 40 tahun, walaupun rekomendasi berdasarkan dokter dan faktor

pasiennya, (b) tidak mampu mentoleransi transplantasi sumsum tulang karena

masalah penyakit atau usia tua, (c) tidak mempunyai donor yang sesuai, (d) akan

diterapi tranplantasi sumsum tulang, tetapi sedang menunggu untuk donor yang

sesuai, dan (e) memilih terapi imunosupresif setelah menimbang faktor resiko dan

manfaat dari semua pilihan terapi. 8

Terapi imunosupresif adalah dengan pemberian anti lymphocyte globuline

(ALG) atau anti thymocyteglobulin (ATG), kortikosteroid, siklosporin yang

bertujuan untuk menekan proses imunologik. ALG dapat bekerja meningkatkan

pelepasan haemopoetic growth factor. Sekitar 40%-70% dari kasus memberi

respon terhadap pemberian ALG. Terapi ATG dapat menyebabkan reaksi alergi,

dengan pasien mengalami demam, athralgia, dan skin rashsehingga sering

diberikan bersamaan dengan kortikosteroid. Siklosporin menghambat produksi

interleukin-2 oleh sel-T serta menghambat ploriferasi sel-T dari respon oleh

interleukin-2.Pasien yang diterapi dengan siklosporin membutuhkan perawatan

khusus karena obat dapat menyebabkan disfungsi ginjal dan hipertensi serta perlu

diawasi hubungan interaksi dengan obat lainnya. Terapi imunosupresif merupakan

14
pilihan utama untuk pasien diatas 40 tahun. Pada 227 pasien dengan anemia

aplastic berat yang diterapi imunosupresif selama 23 tahun (1978 sampai 1991),

78 pasien merespon penuh pengobatan, 23 pasien merespon kecil, 122 pasien

tidak merespon, dan 4 pasien tidak teruji. Dari 122 yang tidak merespon

meninggal dalam waktu 3 bulan setelah dimulainya terapi. 8

Transplantasi sumsum tulang dari saudara dengan histokopabilitas yang

cocok adalah terapi kuratif pada sebagian besar pasien aplastik yang menjalani

prosedur. Baru-baru ini, sitokin-prima darah perifer juga menjadi sebagai

sumber sel induk hematopoietik dan kenyamanan metode ini kemungkinan

akan menyebabkan itu menjadi metode utama pengumpulan sel induk.4

Terapi transplantasi tulangmerupakan terapi yang memberikan harapan

kesembuhan, tetapi biayanya sangat mahal, dan mempunyai efek samping yang

mengancam jiwa.Human Leukocyte Antigen(HLA) harus segera dicocokkan

antara pasien dan donor ketika terapi transplantasi tulang dipilih. Transplantasi

sumsum tulang dapat dipertimbangkan menurut : (a) donor yang terbaik biasanya

berasal dari keluarga, (b) transplantasi sumsum tulang dengan pencocokan HLA

keluarga merupakan pilihan untuk pasien dengan umur dibawah 60 tahun (c) jika

tidak ada HLA yang cocok dari keluarga, pasien dengan umur di bawah 40 tahun

dapat melakukan transplantasi sumsum tulang dengan donor bukan keluarga. Jika

pasien berumur lebih dari 40 tahun maka diberikan terapi imunosupresif, (d)

adanya resiko graft rejection atau graftfailure (ketika sumsum tulang yang

ditransplantasi tidak tumbuh dan membuat sel darah untuk tubuh). Menerima

banyak tranfusi meningkatkan resiko graft rejectionkarena kekebalan tubuh

15
pasien membuat antibodi untuk melawan sel sumsum tulang yang ditransplantasi.

Dokter harus meminimalisasi pemberian tranfusi darah, (e) Diberikan siklosporin

A1 atau dosis tinggi cyclophosphamide4 untuk mengatasi adanya GvHD (graft

versus Host Disease). Pemberian obat-obatan tersebut meningkatkan resiko

timbulnya infeksi, (f) Memberikan kesembuhan 70%-90% dari kasus, dan (g)

Anak-anak mempunyai angka kesembuhan yang lebih tinggi dibandingkan orang

dewasa.8

Dengan cara yang sama, Anemia Fanconi dapat diobati secara efektif

dengan penggantian lengkap sel induk pasien dari donor yang histokompetibel.

Sayangnya, transplantasi sel induk alogenik saat ini terbatas pada pasien

dengan donor yang memiliki saudara cocok.Transplantasi dari donor alternatif

sementara berhasil dalam kasus-kasus tertentu, terkait dengan risiko kegagalan

yang tinggi.Harus dipertimbangkan dengan cermat dalam hal risiko dan

manfaat bagi setiap individu.4

16