Parte generala

Introducere

Helicobacter pylori este un bacil Gram-negativ, care coloniza stomacul

uman, este principala cauza de ulcer gastro-duodenal, limfom gastric si
adenocarcinom gastric, fiind a doua cauza de deces prin cancer la nivel
mondial.
De asemenea, acestea poate contribui la alte probleme, inclusiv deficienta
de fier si de vitamina B12, purpură trombocitopenică idiopatică (ITP), și
întârzierea creșterii la copii. Cu toate acestea, în ciuda faptului că
aproximativ jumătate din populația lumii poarta H. pylori, doar o mică parte a
dezvolta ulcer sau cancer gastric. (1)

La nivel global distributia helicobacter pylori si numarul indivizilor infectati s-

au modificat pe de-o parte datorita imbunatatirilor aduse in sistemul sanitar
si la nivelul metodelor de eradicare, pe de alta parte datorita dobandirii
rezistentei la antibioticele din schemele de tratament. In urma unei
metaanalize a 263 de studii s-au obtinut date pentru 62 de tari- Africa avand
cea mai mare prevalenta 70.1%, iar Oceania cea mai mica 24,4. Elvetia se
remarca printr-o prevalenta de 18,9% pe cand Nigeria se situeaza la coada
listei avand o prevalenta de 87,7%. Bazat pe prevalenta pe regiuni s-a tras
concluzia ca la nivel global exista 4,4 miliarde de indivizi purtatori de
helicobacter pylori. (2)

Efectele asupra sanatatii si raspandirea atat de larga la nivel global aduc H.

Pylori si terapia de eradicare in centrul atentiei medicilor cliniceni, a
epidemiologilor si a cercetatorilor.

Patogeneza.
H. pylori colonizeaza stomacul nostru în copilărie și persistă pe tot parcursul
vieții. Acest lucru implică adaptarea perfectă și capacitatea de a se
sustrage raspunsului imun uman.

Forma sa în spirală și flagelul îi permit să se insurubeze prin mucusul

gastric, iar numeroasele adezine permit aderarea selectivă la nivelul
epiteliului.

H. pylori are multiple mecanisme de protecție împotriva acidului gastric:

15% din conținutul de proteine cuprinde ureaza citoplasmatica preformata.
Când pH-ul extern este mai mic de 6,5, un anumit canal se deschide în
membrana citoplasmatică bacteriană, permițând pătrunderea ureei.
Amoniacul produs prin hidroliza ureei neutralizeaza periplasma, permițând
menținerea potențialului membranei citoplasmatice.

La fel ca multe bacterii comensale umane, H. pylori si- a dezvoltat

mecanisme specifice pentru a evita stimularea răspunsului imun.

HP se adapteaza astfel incat sa nu produca stimularea sistemului imun-

colonizarea e acompaniata totusi de un raspuns imun persistent, inclusiv
producere de anticorpi atat local cat si sistemic si raspuns mediat cellular.
Faptul ca aceste mecanisme nu sunt eficiente in omorarea bacteriei se
datoreaza unui fenomen de down regulation. Diferentele de manifestare
sunt datorate atat diferitelor tulpini cat si datorita diferentelor de mediu si de
gazda.

CAG-grup de gene care codeaza secrestia prin care o protein specifica Cag
A trebuie translocata in celulele epiteliale. Apare astfel afectarea celulei
gazed si a semnalului de transductie si apar astfel modificari de tip
inflamator si proliferative la nivelul citoscheletului. Secretia de cag A
transloca componentele solubile ale peretelui de peptidoglican- fiind
recunoscut de receptorul intracellular de urgent --- pers cu ulcer sau
adenocarcinom sunt mai susceptibile pentru tulpinile care detin cag.

vacA.

Adezine. . Aderența este o condiție prealabilă pentru ambele H. pylori

colonizare și boala de inducție, iar unele tulpini adera mai bine decât altele
la celulele epiteliale (45) (S18). Repertoriul adezine funcționale pare să fi
fost determinată de evoluția umană (46). Adezinei celular cel mai des
asociat îndeaproape și în mod constant cu boala este grupa de sange de
legare a antigenului adezina A (BABA, codificată de babA2). Acest lucru
recunoaște epitopi Lewis Blood grup pe celulele epiteliale și este adesea
găsit în H. pylori tulpini asociate cu cancerul gastric (45) (S18). La modelele
animale, tulpinile producătoare induc BABA mai inflamatie si in vitro,
acestea provoacă celulele epiteliale de a elibera mai IL-8 decât tulpinile care
nu produc BABA (S18). Închide aderenta permite o mai bună livrare a altor
factori de interacțiune (47) (S19). Duodenale promovarea ulcerului genei A.
duodenale gena-promovarea ulcerului A (dupa), este numit astfel deoarece
unele studii au sugerat o asociere pozitivă cu ulcerații duodenala și o
asociere negativă cu cancer gastric (48, S20-S22). Cu toate acestea, alții au
arătat asocieri cu ambele condiții (S20), așa cum ar fi de așteptat pentru un
factor asociat cu creșterea de IL-8 eliberare si gastrita in vivo (48).
Deoarece are omologie cu Dupa virB4, acesta poate fi ATPase unui T4SS
încă necaracterizată (48).

Un răspuns imun la un anumit microb este multifactorial: desi in mare

masura este determinat de genetica gazdei, aceasta este puternic
influențată si de factorii de mediu (inclusiv alți microbi) și pot fii influențate
de microbul țintă în sine. Desi H. pylori a evoluat pentru a minimiza
stimularea imunității înnăscute, o astfel de activare are loc și este important
în patogeneza (14, 59, 60) (S34). celule epiteliale CAG PAI induc secretia
de IL-8 care este un inițiator important al răspunsului imun, iar secretia de
IL-8 duce la infiltrarea neutrofilelor în consecință sunt importante în
patogeneza ulcerului peptic sau carcinom gastric, (61, 62).

Importanta sistemului imunitar inascut al gazdei in bolile H. pylori associate

este subliniată prin studii de polimorfism genetic. De exemplu, polimorfisme
funcționale în genele care codifică antagonistii receptorilor IL-1β și IL-1
specifice ale secreției de IL-1β ca răspuns la microbi si la diferente in riscul
de cancer gastric (63, 64) (S35). Polimorfisme in alte gene care duc la
creșterea factorilor proinflamatori sau reducerea eliberării de citokine
antiinflamatoare, precum și gene care codifica unele TLRs, cresc riscul de
boli asociate H. Pylori (S35, S36).

Pe langa stimularea imunității înnăscute, H. pylori stimulează puternic

imunitatea umorală și răspunsurile imune mediate celular (S36). Cu toate
acestea, s-a observant ca la animale răspunsurile umorale nu sunt implicate
în protecție pe cand, răspunsurile mediate celular joacă un rol important in
clearance-ul organismului și este foarte posibil sa joace un rol in
patogeneza si la om.

Răspunsul celulelor T umane la H. pylori este mediată Th1 și, prin urmare,
este asociată cu eliberarea de citokine proinflamatorii și activarea
macrofagelor.

s-a observant la șoareci infectați experimental, ca cei cu răspunsuri

puternice TH1, dezvolta gastrita de o intensitate crescuta, dar au
incarcatura bacteriena gastrice scăzute, în timp ce situatia inversa este
observată la șoarecii care au un răspuns predominant mediat Th2 .
la soareci Manipularea răspunsurilor imune spre Th1 crește inflamația și
atrofie gastrică; iar manipulare spre Th2 (69) (S39) reduc atat inflamatia cat
si atrofia. Importanța directă a răspunsului imun dobândit în patogeneza
este evidențiată prin observația că Th1 citokina IFN-y induce atrofia gastrică
la șoareci, chiar și în absența unor specii de Helicobacter, cu toate că
infecția potențează acest efect (S40). La om, răspunsurile Th sunt mai puțin
polarizate decât la șoareci, iar pacienții cu ulcer peptic au raspunsurile
mediate Th1 si Th2 mai puternice la antigenii H. pylori decat pacientii
colonizati fara ulcer (70).

La nivel de populație, răspunsul subclasa IgG la H. pylori sugerează o

predominanta a celulelor Th2 în unele părți ale Africii și o predominanta Th1
în Japonia și Marea Britanie, contribuind eventual la prevalența mai redusă
a bolii în Africa (71) (S38, S41).

Pentru a persista, H. pylori trebuie să se sustrage de raspuns imun, iar

persistenta este esentiala pentru patogeneza, deoarece ulcere si cancer
apar zeci de ani după achiziționarea a organismului. Cele mai multe H.
pylori trăiesc superficial la nivelul stratului de celule epiteliale, iar efectorii
sistemului imun nu pot avea acces. H. pylori produce el insusi factori,
inclusiv CagA si VacA, care scad activarea celulelor T in vitro (35) (S42). Cu
toate acestea, principalul mecanism fiziologic la om, pentru controlul
răspunsurilor Th este prin Treg. Tregs au fost găsite în mucoasa gastrică H.
pylori pozitiv, împreună cu niveluri crescute ale citokinelor imunosupresive
IL-10 și TGF-beta (72) (S41, S43). In plus, Tregs suprima H. pylori-a indus
producerea de celule epiteliale de IL-8 și răspunsuri H. pylori specifice de
celule de memorie (73) (S44). IL10 - / - șoareci dezvolta gastrita în urma
infecției locale intense cu specii de Helicobacter și apoi clar de infecție, care
arată importanța acestei citokine în ambele inflamatie controlul si
promovarea persistenta (S45). În mod colectiv, aceste date sugereaza ca H.
pylori-receptiv Tregs gastrice sunt importante atât în promovarea și
persistența în controlul inflamației (și a bolii) (S36) (Figura 5). Foarte
important, pacienții cu ulcer peptic au multe Treg ale mucoasei gastrice, mai
putine decat pacientii H. pylori pozitivi fara ulcer peptic (70).

Patogeneza.

Colonizarea cu HP are ca raspuns primar inflamatia. Ca si fenomen

secundar apare:

1) Hiperaciditate- scade ph ul ceea ce creste riscul de ulcer duodenal

de 3-6X.
2) Stimulare antigenic- creste riscul de limfom cu celule B de 6 pana la
50 de ori
3) Atrofie gastrica- creste riscul de adeno carcinoma gastric de de 6
pana la 50 de ori
4) Atrofie gastrica- creste riscul de adeno carcinoma gastric de 3 – 8 X
5) BRGE – factor de protectie

AINS??....
Metode de diagnostic.
Procedura

Simptomatologie

Simptomatologia la indivizii purtatori de helicobacter pylori difera in functie

afectarea la nivel gastric. Acestea de obicei sunt simtomele unei gastrite:
dispepsie, greata, pierderea apetitului, regurgitatii, dureri epigastrice care
dispar dupa masa, meteorism, scadere in greutate. In cazul unui ulcer
gastric complicat poate sa apara hemoptizia si melena, iar in cazul unui
cancer gastric simtomele vor fi insotite de un tablou paraneoplazic.

Simptomele enumerate determina de cele mai multe ori ca pacientul sa se

adreseze medicului sis a fie diagnosticat
Metode de diagnosic

In momentul actual exista un numar crescut de metode de diagnostic al

infectiei cu H. pylori- ramanand la latitudinea medicului ce metoda va folosi
in functie de pacient. Cea mai simpla este impartirea metodelor de
diagnostic in 2 categorii: detode care necesia efectuarea unei gastroscopii
(evaluare histologica,culturi bacteriene, PCR si testul rapid al ureazei) si
cele care nu necesita- ne invazive (testul respirator, determinarea
antigenului in fecale sau serologie).

Metodele invazive sunt preferate mai ales pentru diagnosticul infectiei,

oferind informatii aditionale despre mucoasa gastrica- despre prezenta
inflamatiei, metaplazia intestinala, atrofie glandulara, displazie sau
neoplazie. Se recomanda prelevarea biopsiei atat din antru cat si din corpul
gastric. Gold standardul este prelevarea dupa sistemul de clasificare
Sydney, care presupune 5 puncte de biopsie.

Pe biopsie cel mai frecvent se efectueaza o coloratie cu hematoxilina-

eozina dar se poate opta si pentru alte coloratii cum ar fii: Giemsa, albastru
toluidine, acridine orange etc.aceasta metoda este rapida, are costuri
reduse si are valoare diagnostica ridicata- ceea ce o pune pe primul loc in
preferintele gastroenterologilor. .

Metodele neinvazive sunt preferate pentru a obiectiva eradicarea infectiei.

Pentru a Evita rezultatele fals negative este important sa treaca cel putin 4-6
saptamani de la terapia cu IPP si antibiotic, iar daca sunt indicate in mod
correct acestea pot avea sensibilitate si specificitate mai mare de 90% (atat
testul respirator cat si cel fecal).(4)

Tratament
In lista de medicamente disponibile pentru tratamentul infectiei cu HP se
gasesc inhibitorii de pompa de protoni, antibiotic cum ar fii: claritromicina,
amoxicilina, metronidazol, tetracycline, fluoroquinolone, tinidazole-
incercandu-se si asocierea cu subcitrat de bismut. Acestea se pot
administra in diferite combinatii care au fost incercat de-a lungul timpului in
dorinta unei rate de eradicare cat mai mare. Astfel a aparut tripla terapie
care a fost si inca este in unele tari prima linie de tratament- mai ales in
zolnele cu rezistenta scazuta la claritromicina.

Tripla terapie presupune asocierea unui inhibitor de pompa de protoni (

omeprazole, pantoprazole, esomeprazole…) cu clarirtomicina 500 mg la 12
h si amoxicilina 1 g la 12 h- tratamentul avand o durata de 7-14 zile.

In anul 2000 in Italia, observandu-se o scadere a ratei de eradicare (in unele

tari chiar pana la 45-60 %) s-a dezvoltat o noua terapie. terapia secventiala
presupune asociera IPP cu amoxicilina de 2 ori pe zi, timp de 5 zile dupa
care se inlocuieste amoxicilina cu claritromicina +/- metronidazole pentru 5
zile.(4)(6).

TRIPLA TERAPIE

IPP+CLARITROMICINA+AMOXICILINA

7-14 ZILE

TERAPIA SECVENTIALA

IPP+AMOXICILINA IPP+CLAITROMICINA

5 ZILE 5 ZILE
Rezistenta in lume la antibiotic- World Journal Gastroenterology 2013 Dec 7

S-a observat ca exista diferente intre ce se gaseste in vitro si ce se gaseste

in vivo in ceea ce priveste rezistenta la antibioticele principale folosite in
terapia Helicobacter pylori ( Amoxicilina, Claritromicina, Metronidazol si
levofloxacin) dar mai mult de atat s- au observant diferente geografice-
analizand situatia globala se ajunge la concluzia cu nu se poate pune la
punct un protocol care sa fie aplicat la nivel global.

Rata bolnavilor depinde mult si de populatia studiata: varsta (populatie

pediatrica, adulti sau varstnici) dar si conditiile socio economice mai ales
igiena precara este un factor favorizant.

Rezistenta la antibiotic este primara sau secundara (dobandita)- pot aparea

mutatii punctiforme ale AND-ului. Hetero rezistenta presupune coexistenta
unor tulpini susceptibile cu tulpini rezistente la acelasi pacient.

Metodele de a detecta rezistenta sunt numeroase: -bazate pe culture

celulare

-metode moleculare

Agar test, E- test, breakpoint susceptibility test, PCR, metoda difuziei

modificate a discului – toate sunt scumpe si necesita aparaturi complicate.
Diferente geografice in ceea ce priveste rezistenta la antibiotic.

1. Claritromicina.

Claritromicina este un macrolide care actioneaza pe inhibitia sintezei

proteinelor prin legarea si incetinirea ativitatii unitatii ribozomale.

Responsabile de rezistenta la claritromicina sunt diferite mutatii in 23SrARN.

In tarile vestice 90% din rezistenta e data de mutatia A2143G, se mai
regasesc si altele A2142G si A2142C.

In est- Coreea de Sud apar mutatiile T2183C si A2223G- acestea se

regasesc in toata Asia. De asemenea in Asia de est: Japonia are o
rezistenta de 86% (exista studii care au gasit si 32% si 18,9%)

China are o rezistenta intre 21,5 si 23,8%, iar in Vietnam 33%. In malayezia
in mod surprinzator apar valori discordante: din 90 de subiecti nici o tulpina
rezistenta la Claritromicina.

In estul apropiat: 14.3% in Iran si 37% Pkistan existand si studii cu valori

mai scazute 17%.

Mutatiile sunt diferite in Asia fata de Europa si SUA, pe cand in America de

Sud apar noi mutatii.

Studiile au aratat o rezistenta de 13,6-19,5% in America de sud- existand o

distributie mai omogena a tulpinilor.

In SUA migratia joaca un rol important astfel incat in 2011 un studio

randomizat a avut o rata de success la tratamentul cu levofloxacina
+amoxi+claritro- 73,3% pe cand in 1995 un studio cu tratament cu
claritromicina a avut 90% rata de succes.

In Europa s-au gasit diferente mari intre Europa de Nord si tariile

Mediteraneene unde este o rezistenta mult crescuta. Dupa cum urmeaza: in
Finlanda si Suedia s-au gasit valori de 2% si 1,5%, Germania 7,5%,
Norvegia 5.9%. in europa central si de est rezistenta creste- 9.3%, ajungand
la valorile maxime in Europa de sud 18%.

In Italia de la 1.8-14% in 2000 s-a ajuns la 24.1% in cativa ani- existand

variatii chiar in peninsula.

Grecia- 40%, spania 15-20%, Franta 17.5% portugalia 34,7% Bulgaria 18,4-
23,4%

Surprinzatoare este scaderea inregistrata in Polonia de la 34% in 2008 la

22% in 2013.

In Oceania s-au gasit valori de 8.7%- 15,7%

In Africa valori de 0-1% in Gambia si Senegal si 15,3 in Africa de Sud.

Amoxicilina

Amoxicilinaeste un beta-lactam inclus in toate terapiile de eradicare.

Interfera cu sinteza de peptidoglycan, blocand PBP.

A fost primul antibiotic folosit in terapia HP datorita faptului ca apparent nu

exista rezistenta- si azi rezistenta e scazuta.
HP sensibil in Croatia. Franta, Germania, Olanda, Portugalia, Spania,
Suedia. In Italia exista o rezistenta de 0-0.2%, in Marea britanie de 0-0,4%.
In SUAsi Oceania valori neglijabile.

Valori mai crescute s-au gasit in Iran (28,6%) si Japonia (8,2-15,2%). In

Cameroon a fost gasita o rezistenta de 85,6%!!!

Cele mai multe esecuri in terapia HP se datoreaza rezistentei la

Claritromicina.

Rata de eradicare HP printerapiaSecventiala.

Terapiasecventialainseamna un tratament de 10 zile din care primele 5 zile

se administreazaIPPsiAmoxicilina, iarurmatoarele 5 zileIPPsiclariro+
metronidazole.

Aceastaterapie s-a dovedit ca are o rata de eradicarefoartecrescutamai ales

in Italia fiindmultmaifolositoare comparative cu celelateterapii: 97,3% la
copii, 97% varstnici, iarintr-un studio multi centric cu peste 1000 de pacienti
s-a gasit o rata de eradicare de 89%. In 2013 date
desprealtetarieuropenelipsesc.

In Africa- 89,9-94.2%, maiputineficienta in America de Sud. In peru 73%-

81,1%

Asia- coreea de sud- 92,6%, China-78,3%

Tratamentul cu probiotice
O terapie alternative care starneste interesul si este intens studiata la ora
acuala este folosirea probioticelor pentru a eradica bacteria. Mecanismul
prin care acestea functioneaza este mixt: pe de-o parte este in competitie
directa cu bacteria pentru aderarea la peretele gastric si pe de alta parte
lactobacilii creaza molecule antimicrobiene.

Lactobacillus reuteri este unul din reprezentantii care prezinta potential in

terapia h. pylori. Acesta este o bacterie Gram pozitiva producatoare de acid
lactic si se gaseste in tractul digestive la mamifere s pasari precum si in
laptele omului, porcilor si cateilor.

Proprietatile antimicrobiene ale Lactobacillus reuteri se datoreaza unei

molecule Reutherina- aceasta creste stresul oxidative la nivelul bacteriei
tinta si o omoara. Reutherina este o molecula intermediara in metabolismul
glicerolului la 1,3- propandiol- se sintetizeaza intr-un combartiment special
al bacteriei numit metabolsom.

RHEUTERINA
GLICERINA 1,3-PROPANDIOL

Ceea ce a adus insa in atentia cercetatorilor Lactobacilus reuteri sunt de

fapt propietatile antiinflamatoarea- folosindu-se in tratamentul colitei
necrozante. Aceste proprietati antiinflamatoare se datoreaza producerii de
histamina, prin decarboxilarea L- histidinei, aceasta inhiband TNF-α. Tot
datorita stimularii receptorilor H2 de catre histamina apare cresterea
nivelului de citochine antiinflamatoare IL 10, concomitant scaderii nivelului
de citochine pro-inflamatoare IL 17 A.(7)

HISTAMINA IL-10 EFECT

ANTIINFLAMATOR

H2
 IL 17 A

S-au efectuat studii pentru a vedea aplicabilitatea. Pacientii au fost

diagnosticati cu hp fie prin biopsie fie prin testul respirator si au fost tratati
cu ipp si L.reuteri- de 2 ori pe zi timp de 8 saptamani. Dupa4- 6 saptamani
au fost rechemati la medic si supusi din nou la testul respirator. S-a
observant ca 13,6% din pacienti au iesit negative.

Cercetatorii spun ca L. reuteri ar putea juca un rol important in eradicare hp

daca se fac ajustari la nivelul dozei, al intervalului dintre doze si perioada
tratamentului.

Alt studiu, de data aceasta o meta-analiza- au fost cuprinse 10 studii clinic si

1469 de pacienti dintre catre 761 de pacienti caz si 708 pacienti martori- a
observant efectul combinatiei dintre Lactobacil si Bifidobacterium, asociat
terapiei initiale. S-a urmarit atat rata de eradicare cat si efectele adverse.
Rezultatele au evidentiat un OR de 2,066 si 2.321 in grupul caz fata de cel
martor si o rata mult mai scazuta a efectelor adverse. (4)

Studii recente