ACTUALIZACIÓN

Tratamiento de la diabetes mellitus (III).

Insulinoterapia
G. Carrerasa,c,* y A. Pérezb,c
Servicios de aPediatría y bEndocrinología y Nutrición. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.
c
Universitat Autònoma de Barcelona (UAB). Barcelona. España.

Palabras Clave: Resumen

- Diabetes Introducción. Tras el descubrimiento de la insulina se han ido desarrollando nuevos preparados de insu-
- Secreción fisiológica de lina que, junto a las mejoras tecnológicas en la monitorización de la glucosa y el conocimiento de la se-
insulina creción fisiológica de insulina, han permitido el diseño de pautas de insulinización ajustadas a las nece-
sidades de los pacientes.
- Preparados de insulina
Preparados de insulina. Las insulinas de acción rápida o prandiales se administran antes de las comidas
- Pautas de insulina
para evitar la hiperglucemia posprandial, las insulinas de acción intermedia combinan un componente
basal y prandial, y los análogos de insulina de acción prolongada pretenden mimetizar la insulinemia ba-
sal endógena.
DM1. Hay una deficiencia absoluta de insulina, por lo que el objetivo del tratamiento es una administra-
ción de insulina lo más fisiológica posible, mediante pautas bolo-basal, combinando análogos de insulina
lenta e insulina prandial, o mediante infusión subcutánea continua de insulina.
DM2. Caracterizada por una resistencia a la insulina, en su historia natural se produce una pérdida pro-
gresiva de la función beta pancreática, por lo que la mayoría de los pacientes acaban necesitando trata-
miento con insulina. Esta se va introduciendo de manera secuencial y combinada con otros fármacos y
medidas terapéuticas.

Keywords: Abstract
- Diabetes Treatment of diabetes mellitus (III). Insulin therapy
- Physiological insulin Introduction. After the discovery of insulin, new insulin preparations have been developed that, together
secretion with technological improvements in glucose monitoring and in the knowledge of the physiological
secretion of insulin, have allowed to design insulinisation guidelines according to the patients’ needs.
- Insulin preparations
Insulin preparations. Rapid-acting insulin or prandials are administered before meals to avoid
- Insulin regimens
postprandial hyperglycaemia, intermediate-acting insulins combine basal and prandial components, and
the analogous long-acting insulin preparations intend to mimick endogenous basal insulinemia.
DM1. There is an absolute insulin deficiency, therefore the treatment goal is to mimic, as closely as
possible, physiological insulin secretion, by means of basal-bolus regimens, combining analogous long-
acting and prandial insulin, or by means of continuous subcutaneous insulin infusion.
DM2. It is characterised by insulin resistance; its natural progression produces a gradual loss of the
pancreatic beta-cell function, thus most patients end up requiring insulin treatment. It is introduced in a
sequential manner and combined with other drugs and therapeutic measures.

*Correspondencia
Correo electrónico: GCarreras@santpau.cat

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 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (III). INSULINOTERAPIA
Formas farmacéuticas y características
farmacocinéticas y farmacodinámicas de
la insulina
Secreción de la insulina en el individuo sano
El perfil fisiológico de insulina plasmática muestra concen-
traciones bajas y relativamente constantes durante el período
de ayuno (insulina basal), y su función es, entre otras, inhibir
la producción hepática de glucosa para evitar la hiperglice-
mia de ayuno o basal. Inmediatamente después de ingerir
alimentos, para evitar la hiperglucemia posprandial, hay un
incremento rápido de las concentraciones de insulina, alcan-
zando los niveles máximos a los 30 minutos y retornan a los
niveles basales a las 2-3 horas de la ingesta. La secreción ba-
sal constituye el 50% del total diario, mientras que el otro
50% se secreta en respuesta a las comidas.
Mediante la unión a sus receptores específicos, la insulina
suprime la liberación de glucosa desde el hígado y los riño-
nes, y estimula su almacenamiento (glucógeno), particular-
mente en el hígado y el músculo esquelético. La insulina
también provoca el almacenamiento de la grasa hepática y
periférica e inhibe su oxidación y la secreción de glucagón,
aumenta la síntesis de proteínas, e induce el crecimiento ce-
lular. Después de una comida, la insulina es el principal fac-
tor responsable del consumo de glucosa en el músculo es-
quelético y el tejido adiposo. Asimismo, la insulina inhibe la
producción de glucosa endógena por una acción directa so-
bre el hígado y el efecto indirecto por la supresión del gluca-
gón.
Evolución de la insulinoterapia
Antes del descubrimiento de la insulina en 19211, los pacien-
tes con diabetes tipo 1 fallecían al poco tiempo del diagnós-
tico. Desde entonces, a medida que aumentaba su supervi-
vencia se fueron produciendo modificaciones sucesivas tanto
en las pautas de administración como en los preparados de
insulina, para dar respuesta a los distintos problemas que
planteaba su utilización, hasta disponer de un amplio abanico
en la actualidad.
Las insulinas iniciales procedían de la purificación de
páncreas porcino y bovino y los pacientes requerían varias
dosis al día de insulina para controlar la hiperglucemia2. En
los siguientes años se introdujeron modificaciones de la in-
sulina, añadiendo substancias que enlentecían su absorción,
con el objetivo de disminuir el número de inyecciones dia-
rias, dando lugar a las insulinas llamadas retardadas en con-
traposición a la insulina regular o no modificada. La primera
insulina de acción retardada, la insulina protamina zinc, se
introdujo en 1936, seguida de una insulina de duración inter-
media, la insulina protamina neutra Hagedorn o NPH en
1946, aún comercializada en la actualidad, y posteriormente
las insulinas semilente, lente y ultralente en los años 50. Las
pautas de insulinización consistían en 1 o 2 dosis diarias de
insulinas intermedias o lentas, mezcladas o no de forma ma-
nual con insulina regular. Se utilizaron ampliamente hasta
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los años 70, y posteriormente se las denominó pautas con-
vencionales, en contraposición a las pautas de la insulinote-
rapia intensiva. Paralelamente, los preparados se fueron pu-
rificando, para evitar los abscesos y reacciones locales, hasta
obtenerse las insulinas altamente purificadas en los años 60 y
70. La siguiente novedad relevante se produce en 1979, con
la comercialización de la insulina humana recombinante en
sustitución de las insulinas porcina y bovina, que minimiza
las reacciones alérgicas y la lipoatrofia, aunque modifica la
farmacocinética de las insulinas, disminuyendo su tiempo de
vida media2.
A medida que aumentó la supervivencia de la población
afecta de diabetes tipo 1, se puso en evidencia la gran preva-
lencia de complicaciones tardías que desarrollaban, y en los
años 70 se planteó su posible relación con la hiperglucemia.
Paralelamente se habían ido produciendo avances en la mo-
nitorización de la glucemia3 y en el conocimiento de la secre-
ción fisiológica de la insulina. Se postuló que la sustitución
más fisiológica de la insulina podía permitir un control más
estricto de la glucemia y evitar así tanto la aparición como la
progresión de las complicaciones tardías. Se desarrollaron
por tanto pautas de insulina denominadas intensivas como
primera aproximación a la secreción fisiológica de insulina:
consistían en la administración de múltiples dosis de insulina
subcutánea (regular preprandial y NPH por la noche) o bien
en la infusión subcutánea continua de insulina regular me-
diante bomba infusora.
A partir de los resultados del Diabetes Control and Compli-
cations Trial (DCCT)4, estas pautas constituyeron el patrón
oro del tratamiento de la DM1 y desde los años 90 se han ido
produciendo nuevas modificaciones en las moléculas de in-
sulina, encaminadas a sustituir de forma más fisiológica los
requerimientos de insulina basales (niveles de insulina bajos
y relativamente constantes) y prandiales (aumento rápido de
los niveles de insulina tras la ingesta, seguido de un descenso
también rápido). Estos preparados de insulina denominados
también análogos de insulina lenta y rápida o insulinas basa-
les y prandiales, junto a la evolución de los sistemas de mo-
nitorización y administración de la insulina, han permitido
una mejora sustancial en la sustitución más fisiológica de la
insulina, con pautas que actualmente se denominan pautas
basal-bolo.
Preparados de insulina de acción rápida o
insulinas prandiales
Las insulinas de acción rápida se administran por vía subcu-
tánea antes de las comidas (bolos) para cubrir los requeri-
mientos prandiales de insulina y evitar la hiperglucemia pos-
prandial. También son los preparados utilizados para corregir
la hiperglucemia, administrados por vía subcutánea, intra-
muscular o intravenosa. Disponemos de la insulina humana
regular y los análogos de insulina de acción rápida.
Insulina regular humana
Inyectada por vía subcutánea tarda unos 30 minutos en iniciar
su acción, el pico de la acción se alcanza a las 2-4 horas y la
duración es de unas 6 a 8 horas. Cuanto mayor es la dosis de
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)

insulina, más tardío es el pico y mayor la duración del efecto. insulina de acción prolongada desarrollado fue la insulina
El perfil de insulina obtenido es por tanto inadecuado para detemir que, comparada con la insulina glargina, tiene me-
cubrir la excursión glucémica de una ingesta, lo que conlleva nor duración de acción y también menor variabilidad. Cuan-
riesgo de hiperglucemia inmediata posingesta y de hipogluce- do se utilizan como insulina basal en las pautas basal-bolo,
mia tardía. Una recomendación habitual es administrar la puede ser necesaria la administración de 2 dosis para cubrir
insulina 30 minutos antes de la ingesta de hidratos de carbo- las 24 horas, especialmente con la insulina detemir7 o cuando
no, pero la adherencia a esta práctica es baja, por un problema las dosis son bajas.
de comodidad y calidad de vida de los pacientes. Se ha desarrollado finalmente una nueva generación de
análogos de insulina lenta, con mayor duración de acción
Análogos de insulina de acción rápida hipoglucemiante (36 horas), perfil de acción más plano y con
Son formulaciones de insulina humana con modificaciones en menor variabilidad en la absorción, que mimetizan aún me-
la estructura de aminoácidos que permiten una disolución jor la insulinemia basal endógena6. Confieren un menor ries-
más rápida de la insulina en monómeros, logrando disminuir go de hipoglucemia y una mayor flexibilidad en la hora de su
el tiempo de absorción. Tienen un inicio de la acción a los administración. La primera comercializada en nuestro medio
5-15 minutos, pico de acción a 0,5-2 horas y duración de la ha sido la insulina degludec o Tresiba®, en la que la modifi-
acción de unas 3-5 horas. La duración de la acción aumenta cación de la cadena ` de la insulina natural en dos posiciones,
al incrementar la dosis. Comparados con la insulina regular, permite que se autoasocie y forme complejos grandes de va-
los análogos de acción rápida logran conseguir un menor pico rios hexámeros en el sitio de inyección tras la administración
de glucemia posprandial con un menor riesgo de hipogluce- subcutánea; como el tamaño molecular afecta la tasa de ab-
mia posprandial tardía5. El primero que se comercializó fue la sorción, los complejos se disocian en monómeros e ingresan
insulina lispro o Humalog®, seguida de la insulina aspart o en el torrente sanguíneo de forma lenta, continua y estable,
Novorapid®, y finalmente la insulina glulisina o Apidra®. Fi- lo que genera un perfil de acción «ultra larga». El siguiente
nalmente se está trabajando en una nueva generación de aná- preparado, comercializado en marzo 2016, es la glargina
logos de insulina de acción ultrarrápida con el objetivo de U:300 o Toujeo®. Se trata de una formulación de glargi-
reproducir aún mejor la respuesta de la insulina prandial na más concentrada, y se ha observado que este aumento de
de las personas sin diabetes6. concentración provoca cambios en su farmacocinética, con
una absorción más lenta y prolongada que conduce también
Insulinas de acción intermedia y premezclas de insulina de a un perfil de acción más prolongado, plano y con menor
acción intermedia y rápida variabilidad.
Las insulinas de acción intermedia (insulina NPH e insulina En la tabla 1 se exponen los diferentes preparados de in-
lispro/protamina —NPL—) tienen un inicio de la acción a sulina comercializados en España, con sus características
las 1-2 horas, pico de acción a las 4-10 horas y duración de la principales.
acción de unas 10-18 horas. Las dosis muy pequeñas tendrán
un pico de acción más temprano y una duración de la acción TABLA 1
Propiedades farmacocinéticas de las insulinas comercializadas en
más corta, mientras que las dosis más altas tendrán un pico España
más tardío y duración más prolongada. Se trata de una insu-
lina con componente basal predominante, pero también tie- Tiempo de acción
Nombre
Tipo de insulina
ne componente prandrial7. comercial
Inicio Pico Duración
Las insulinas premezcladas consisten en insulina NPH o
Acción prolongada
NPL premezcladas en combinaciones fijas con insulina hu- Glargina 2-4 h No 20-24 h Lantus®
mana regular o con un análogo de la insulina de acción rápi- Detemir 1-3 h 6-8 h 18-20 h Levemir®
da. Existen en el mercado con distintas proporciones de in- Degludec – No > 42 h Tresiba®
termedia y rápida y el perfil de la acción de la insulina es una Glargina U: 300 – No > 24 h Toujeo®
combinación de los 2 tipos de insulinas.
Acción intermedia
NPH 2-4 h 4-10 h 10-18 h Insulatard®
Humulina NPH®
Insulinas de acción prolongada o basales NPL 2-4 h 4-10 h 10-18 h Humalog basal®

Los análogos de insulina de acción prolongada se desarrolla- Acción rápida

ron con el objetivo de mimetizar el perfil fisiológico de la Regular 30 min 2-4 h 4-8 h Actrapid®
Aspart 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h Novorapid®
insulinemia basal endógena, que no reproduce la NPH. Se
Lispro 5-15 min 0,5-2h 3-5 h Humalog®
trataba de conseguir una duración igual o superior a 24 ho-
Glulisina 5-15 min 0,5-2 h 3-5 h Apidra®
ras, con menor variabilidad de absorción y sin pico de acción.
Estas características les confieren menor riesgo de hipoglu- Premezclas de insulina
cemia en general y especialmente nocturna. El primer análo- 30% Aspart/70% NPH 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h Novomix30®
go de insulina de acción prolongada que se comercializó fue 25% Lispro/75% NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h HumalogMix25®
la insulina glargina, cuyo perfil farmacocinético muestra una 50% Lispro/50% NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h HumalogMix50®

duración de 24 horas, sin pico de acción y con menor varia- 75% Lispro/25%NPL 5-15 min 1-4 h (dual) 10-16 h HumalogMix75®

bilidad intraindividual que la NPH. El siguiente análogo de 30% Regular/70% NPH 30 min 2-4 h (dual) 10-16 h Mixtard30®

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 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (III). INSULINOTERAPIA
Insulinoterapia en la diabetes tipo 1 e
indicaciones de las bombas de insulina
La diabetes de tipo 1 es una enfermedad autoinmune crónica
en la que hay una destrucción de las células beta, que lleva a
la deficiencia absoluta de insulina, por lo que todos los pa-
cientes requieren tratamiento con insulina desde el diagnós-
tico. El objetivo es proporcionar la insulina de la forma más
fisiológica posible, por lo que está generalizada la utilización
de las pautas bolo-basal. Además de ser más eficaces en el
control glucémico y la prevención de las complicaciones4,
permiten una mayor flexibilidad en el tratamiento, tanto en
los horarios de las ingestas como en el número de estas y
en la cantidad de hidratos de carbono, así como una mejor
adaptación a los cambios de horarios y a la actividad física8.
En contrapartida, para obtener las ventajas de estas pautas
bolo-basal, se requiere un alto nivel de conocimientos por
parte del paciente, con una mayor frecuencia en los controles
de glucemia capilar y mayor atención al control de su diabe-
tes. Es necesario, además, el seguimiento por personal exper-
to. Estas pautas pueden realizarse a través de múltiples dosis
subcutáneas de insulina o bien por infusión subcutánea con-
tinua de insulina. La indicación de uno u otro sistema es in-
diferente en la mayoría de casos, según la preferencia del
paciente, la experiencia del equipo sanitario y el grado de
cobertura por los sistemas nacionales o privados de salud,
de tal manera que la proporción de pacientes en uno u otro
tipo de pauta varía ampliamente tanto entre países como en-
tre centros. Comparando ambas pautas, y si bien hay datos
discordantes, la mayoría de los estudios muestran una leve
mejoría de control glucémico con infusión subcutánea con-
tinua en comparación con las múltiples dosis, pero en con-
trapartida es un tratamiento más costoso y complejo, y exige
mayor disciplina y dedicación por parte del paciente9.
Múltiples dosis subcutáneas de insulina
La insulinización prandial se obtiene con la administración
de análogos de insulina rápida antes de cada ingesta, 3 o 4
generalmente, y la insulinización basal con la administración
de un análogo de insulina basal, ya sea en 1 o 2 dosis diarias.
La insulinización basal con estos análogos cubre en principio
las 24 horas, sin pico de acción, por lo que el retraso u omi-
sión de una ingesta y su correspondiente dosis de insulina
prandial no comporta un riesgo de hipoglucemia. Asimismo,
la insulina prandial se administra antes de cada ingesta, pu-
diéndose adaptar la dosis a la cantidad de hidratos de carbo-
no que se desea ingerir, por lo que el tratamiento se puede
individualizar día a día según apetencia o voluntad.
Los requerimientos basales pueden cubrirse también con
insulina NPH o NPL, administradas en tres dosis diarias para
mitigar los picos de acción y conseguir un perfil de acción más
constante. Esta pauta constituyó de hecho la primera aproxi-
mación de insulinización basal tras la comercialización de los
análogos de insulina rápida. No obstante, presenta 2 inconve-
nientes importantes. Por un lado, el coeficiente de variabilidad
tanto inter como intraindividual en la absorción de la NPH es
elevado, por lo que el perfil de insulina es poco reproducible
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de un día a otro. En segundo lugar, el pico de acción de la
NPH condiciona un elevado riesgo de hipoglucemia noctur-
na, haciendo necesaria la ingesta de un suplemento de hidratos
de carbono a las 24 horas, y en cambio los niveles de insulina
antes del desayuno suelen ser bajos, condicionando frecuente-
mente una glucemia en ayunas subóptima. Por todo ello, su
uso como insulina basal ha disminuido tras la aparición de los
análogos de acción prolongada10,11.
Finalmente, la utilización de premezclas en 3 dosis, gene-
ralmente con preparados con componente de rápida igual o
mayores del 50% antes del desayuno y la comida, y una pro-
porción de insulina rápida del 25-30% en la cena, pretende
ser una simplificación de la anterior, con menos pinchazos,
pero mantiene los mismos inconvenientes y se aleja del con-
cepto de pauta bolo-basal, ya que no titula por separado los
requerimientos basales y prandiales.
Infusión subcutánea continua de insulina
En este caso se utilizan exclusivamente insulinas de acción
rápida, ya sea insulina regular o un análogo de insulina rápi-
da. A través de un catéter colocado a nivel subcutáneo, se
administra mediante una bomba infusora una infusión conti-
nua como insulina basal, y bolos antes de cada comida. Des-
de los primeros dispositivos, se han ido realizando mejoras
importantes, relacionadas con la incorporación de múltiples
alarmas, la posibilidad de incrementos cada vez más peque-
ños en los bolos de insulina, diseño de distintos tipos de bo-
los a utilizar según el tipo de ingesta, y posibilidad de progra-
mar múltiples tasas de infusión basal a lo largo del día.
Pueden asociarse a un glucosensor, combinando la informa-
ción de la concentración de glucosa y la de la infusión de
insulina, lo que permite programar una desconexión automá-
tica de la bomba en caso de hipoglucemia, disminuyendo la
incidencia y la duración de las hipoglucemias nocturnas12,13.
Antes de la aparición de los análogos de insulina lenta, la
insulinización basal era claramente mejor con la infusión
subcutánea continua, por lo que esta pauta, aunque más com-
pleja, ofrecía claras ventajas en comparación a las múltiples
dosis. Estas han disminuido en la actualidad, y las indicacio-
nes principales de la infusión subcutánea continua de insuli-
na, a parte de las preferencias del paciente serían:
1. Pacientes con requerimientos muy bajos de insulina,
en los que pequeñas modificaciones en las dosis provocan
cambios significativos del perfil glucémico y a los que pode-
mos programar incrementos de basal o de bolo muy peque-
ños (de hasta 0,025 y 0,1 UI respectivamente). Sería el caso
por ejemplo de los pacientes de muy corta edad.
2. Pacientes con requerimientos de insulina variables du-
rante la noche, que impiden obtener una buena glucemia de
ayuno con un análogo de insulina lenta, y que pueden bene-
ficiarse de la programación de distintas tasas de infusión ba-
sal durante la noche. El ejemplo clásico serían los pacientes
con un fenómeno del alba muy marcado.
3. Pacientes con hipoglucemia asintomática u oligosinto-
mática, especialmente cuando se acopla un glucosensor con
desconexión automática de la infusión en caso de hipogluce-
mia.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)
Pautas convencionales
Se basan en la administración de dos dosis de insulina inter-
media que cubren los requerimientos basales. Los requeri-
mientos prandiales de la comida se cubren con el pico de
acción de la intermedia de la mañana, y los requerimientos
prandiales del desayuno y de la cena se cubren con insulina
de acción rápida. Estas pautas pueden realizarse con una do-
sificación independiente de las 2 insulinas, permitiendo un
ajuste también independiente de cada una de ellas, o bien con
utilización de pre-mezclas, generalmente con un 25-30% de
insulina de acción rápida.
Estas pautas, habituales antes del DCCT, no diferencian
entre los requerimientos basales y prandiales, alejándose del
perfil fisiológico de insulina, por lo que su uso en la diabetes
tipo 1 en la actualidad está limitado a pacientes selecciona-
dos, en los que se considera que los regímenes intensivos no
tendrán éxito, ya sea por razones de comprensión o bien de
cumplimiento. No permiten conseguir un buen control glu-
cémico en la mayoría de los pacientes, especialmente cuando
la deficiencia de insulina es absoluta, y comportan una mayor
rigidez en los horarios y cuantía de las ingestas.
Insulinoterapia en la diabetes tipo 2
La resistencia a la insulina es una característica fundamental
de la diabetes tipo 2 que afecta al hígado, músculo, tejido
adiposo y al miocardio, y da como resultado la sobreproduc-
ción de glucosa y subutilización de la misma. Este factor fi-
siopatológico suele mantenerse constante a lo largo de la
evolución de la diabetes tipo 2 y, en contraste con la DM1,
los pacientes mantienen la secreción de insulina durante mu-
chos años, aunque con una respuesta de las células beta a la
glucosa insuficiente para mantener la euglucemia. En la evo-
lución natural de la enfermedad se va produciendo además
una pérdida continua de la función de las células beta pan-
creáticas, de manera que muchos pacientes requieren final-
mente insulina de forma indefinida para controlar su hiper-
glucemia14. El United Kingdom Prospective Diabetes Study
Diabetes Study (UKPDS) demostró que hay un declive inexo-
rable en la función de las células beta con el tiempo, indepen-
dientemente del tratamiento utilizado15. En el momento del
diagnóstico de la diabetes, la capacidad secretora de insulina
residual ya se había reducido en un 50% y hubo una dismi-
nución adicional del 15% seis años más tarde. Si la línea de
caída de la capacidad secretora se prolonga hacia el futuro,
cruzaría el eje de abscisas 10-12 años después del diagnóstico
de la diabetes, lo que sugiere una duración de la función de
la célula beta de 10-12 años desde el diagnóstico.
La secuencia tradicional de instauración del tratamiento
en la diabetes tipo 2 suele ser el inicio de medidas higiénico-
dietéticas, con posterior o simultánea introducción de agen-
tes orales, e insulinización progresiva ya en fases más avanza-
das de la enfermedad. En contraste con la diabetes tipo 1, en
la diabetes tipo 2 la insulina no se considera un componente
esencial de la terapia. Sin embargo, dada la naturaleza pro-
gresiva de la enfermedad, la mayoría de los pacientes even-
tualmente acaban requiriendo tratamiento con insulina para
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mantener un adecuado control glucémico16. Desafortunada-
mente, el tratamiento con insulina en los pacientes con dia-
betes tipo 2 se utiliza frecuentemente como última opción,
cuando el resto de las medidas han fallado17. Este retraso en
el inicio de la insulinoterapia y, sobre todo, la falta de inten-
sificación de la terapia con la instauración de pautas más efi-
caces, constituyen una de las principales razones de que los
pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina sean
los que presentan peor control glucémico18-21. Las razones de
este retraso en el inicio e intensificación del tratamiento con
insulina incluyen la preocupación de los médicos y de los
pacientes por el riesgo de hipoglucemia y la ganancia de peso
asociadas al tratamiento con insulina, pero también la inercia
terapéutica y la percepción de tratamiento complejo por par-
te del médico y del paciente21.
Determinar cuándo y cómo un paciente con diabetes tipo 2
debe iniciar tratamiento con insulina sigue siendo un reto y,
como para cualquier otra opción terapéutica, debe individua-
lizarse en función de las características de la diabetes y del
paciente. Aunque el tratamiento con insulina es una opción
terapéutica en cualquier fase evolutiva de la diabetes tipo 2,
según las directrices de la ADA/EASD22, el tratamiento con
insulina suele estar indicado en las siguientes situaciones:
1. Cuando no se logran los objetivos de control deseados
con 2 o más hipoglucemiantes no insulínicos. Aunque la in-
sulina puede estar indicada como primer y segundo fármaco
hipoglucemiante, la indicación en la mayoría de los pacientes
con diabetes tipo 2 es como tercer o cuarto fármaco y, en
general, en esta fase debe considerarse definitiva, ya que sue-
le reflejar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, dada
la escasez de ensayos comparativos de eficacia a largo plazo,
hay que considerar las ventajas y desventajas de cada opción
para un determinado paciente. Cuanto más elevada es la
HbA1c, la probabilidad de requerir insulina como segundo o
tercer fármaco es mayor. Hay que tener en cuenta que la
reducción promedio de la HbA1c con fármacos no insulíni-
cos es entorno a un 1% y, por lo tanto, es poco probable al-
canzar el objetivo con estos fármacos cuando la HbA1c es
igual o superior a 8,5%23.
2. Ante la presencia de hiperglucemia grave (glucemia
mayor de 300 mg/dl, HbA1c mayor del 10% y/o síntomas
cardinales de hiperglucemia). En estas situaciones, indepen-
dientemente de la fase evolutiva de la enfermedad, el trata-
miento con insulina sola o en combinación con otros hipo-
glucemiantes es el de elección, y es obligatoria para los
pacientes con características catabólicas o cetonuria. Depen-
diendo de la fase evolutiva de la enfermedad, el tratamiento
con insulina será definitivo o transitorio. Una situación fre-
cuente en la que el tratamiento con insulina suele ser transi-
torio es el diagnóstico de la diabetes con hiperglucemia seve-
ra sin acidosis. En esta situación, el principal componente de
la hiperglucemia es generalmente la glucotoxicidad que es
reversible con la optimización del control, lo que debe con-
siderarse en la selección del tratamiento. Las opciones tera-
péuticas más utilizadas son la insulinización completa y
transferencia en pocas semanas a hipoglucemiantes orales, el
tratamiento con hipoglucemiantes no insulínicos y la combi-
nación de ambos tratamientos. Las ventajas de la insuliniza-
ción completa es la rápida eficacia para corregir la hiperglu-
 TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS (III). INSULINOTERAPIA
cemia, pero requiere mayor educación del paciente y realizar
la transferencia a hipoglucemiantes no insulínicos en pocas
semanas. La utilización de hipoglucemiantes no insulínicos
solos (se recomienda incluir secretagogos por la mayor rapi-
dez de acción y el efecto sobre la secreción de insulina) es
más fácil y probablemente es el tratamiento definitivo, pero
tardan más en controlar la hiperglucemia. La combinación
de hipoglucemiantes no insulínicos e insulina basal permite
instaurar el tratamiento que consideramos que el paciente
requerirá cuando se resuelva la situación de glucotoxicidad y
a la vez corregir de forma rápida la hiperglucemia. Además,
este esquema facilita la transición, ya que la dosis de insulina
se reduce según la glucemia basal hasta retirarla, lo que suele
ocurrir en 1-3 semanas, cuando mejora la glucotoxicidad y el
efecto de los hipoglucemiantes no insulínicos es máximo.
3. Cuando existen contraindicaciones para el uso de otros
fármacos hipoglucemiantes y en circunstancias en las que los
requerimientos de insulina pueden variar ampliamente a lo lar-
go de las 24 horas. Entre las situaciones más frecuentes se inclu-
ye la gestación, la insuficiencia hepática o renal, la hospitaliza-
ción, el ayuno prolongado por cirugía u otros procedimientos,
y el tratamiento con dosis elevadas de glucocorticoides.
La monodosis nocturna de insulina de acción intermedia
o de larga duración es la pauta inicial de elección en la ma-
yoría de los pacientes por ser simple, segura y eficaz, aunque
transitoriamente, en la mejora del control glucémico24. El
objetivo de la insulina basal es suprimir la producción de glu-
cosa hepática y la mejora de la hiperglucemia en ayunas, por
lo que resulta más eficaz en los pacientes en los que predo-
mina la hiperglucemia basal. Por el contrario, cuando pre-
domina la hiperglucemia pre y posprandial, las probabilida-
des de éxito son escasas y deberemos plantear otras opciones.
En fases posteriores, cuando la secreción de la insulina está
ausente o muy reducida, al igual que ocurre en la diabetes
tipo 1, es necesaria la sustitución total de la secreción de la
insulina. Las opciones de insulinoterapia en estas fases evo-
lucionadas de la enfermedad son la pauta con 2 dosis de in-
sulina de acción intermedia (NPH, NPL) o bifásica (2 dosis
de insulina con mezcla fija de acción intermedia y de acción
rápida), y las pautas basal-bolo con análogos de insulina de
acción prolongada y acción rápida. Finalmente, una tercera
opción eficaz a corto plazo es la
adición de un agonista del receptor
de GLP125. Esta opción puede re-
sultar atractiva de forma transitoria
en los pacientes obesos con marca-
Basal
da resistencia a la insulina y con
secreción de insulina relativamente
conservada. En la figura 1 se mues-
tra la potencial evolución secuen-
cial de las pautas de insulina.
Las pautas con 2 dosis de insu-
lina de acción intermedia (NPH,
NPL) o bifásica, por el perfil de
NPH
acción de las insulinas, condicionan
niveles bajos de insulina antes del
desayuno y de la cena, e hiperinsu-
linemia antes de la comida y en la Fig. 1. Evolución secuencial del tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2. A-GLP1: análogos de péptido
similar al glucagón; AR: análogo de rápida.
madrugada, lo que conlleva riesgo
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de hipoglucemia en la madrugada y antes de la comida, y de
hiperglucemia basal y antes de la cena. Asimismo, no permi-
te el ajuste preprandial de las dosis según la glucemia y la
cantidad de hidratos de carbono a ingerir. Esto obliga a dis-
tribuir los hidratos de carbono de forma acorde al perfil de
insulinemia (en general en 5 tomas) y la rigidez en el horario
de las comidas. A pesar de estas limitaciones, son aún las pau-
tas más utilizadas en los pacientes con diabetes tipo 2 y per-
miten un control aceptable en muchos pacientes, mientras
existe cierta producción endógena de insulina. Cuando la
producción endógena de insulina es mínima o inexistente,
independientemente de que exista o no resistencia a la insu-
lina, estas pautas no permiten un control adecuado en una
proporción importante de los pacientes, lo que probable-
mente justifica que esta subpoblación de pacientes con dia-
betes tipo 2 sea la que suele tener un peor control glucémi-
co19. Las ventajas de estas pautas radican en el menor nú-
mero de inyecciones y glicemias capilares, y una menor de-
pendencia del automanejo por parte del paciente.
Las pautas que distinguen entre los requerimientos de in-
sulina basales y prandiales, o pautas basal-bolo, permiten ob-
tener perfiles más próximos a los fisiológicos, mejor control
glucémico y mayor flexibilidad en los horarios de las comidas,
pero en los pacientes con diabetes tipo 2 están claramente in-
frautilizadas, por las preferencias de los pacientes, pero tam-
bién por la percepción de dificultades en la implementación
por el personal sanitario, que no infrecuentemente es injusti-
ficada26. Finalmente, otra ventaja de estas pautas a considerar
cuando se plantea la sustitución total de la secreción de insu-
lina es que es el tratamiento «más completo» y por tanto el
definitivo. Las pautas basal-bolo deben ofrecerse a los pacien-
tes con diabetes tipo 2 en los que el control sea deficiente y/o
presenten un perfil inestable con otras pautas de insulinotera-
pia, pero su utilización es cada vez más frecuente también
como progresión lógica desde el punto de vista de la sustitu-
ción fisiológica de la secreción de la insulina en los pacientes
en los que la insulina basal es insuficiente para mantener un
control glucémico diurno adecuado (fig. 1).
En la tabla 2 se resumen las principales pautas de insuli-
na, en la diabetes tipo 1 y tipo 2, con sus indicaciones, pauta
inicial y ajustes.
Basal-bolo
AR AR AR
8h 14 h 21 h 8h
Basal + A-GLP1
NPH+AR NPH+AR
Medicine. 2016;12(18):1026-34 1031
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)

TABLA 2
Principales pautas de insulina: indicaciones, pauta inicial y ajustes

Pauta de insulina basal-bolo

bolo bolo bolo

AR AR AR
basal
8h 14 h 21 h 8h 8h 14 h 21 h 8h
Indicación: a) pacientes con diabetes tipo 1; b) pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina basal que presentan glucemia basal adecuada pero con glucemias preprandiales y/o
posprandiales elevadas; c) pacientes con diabetes tipo 2 cuando el control es deficiente con 2 dosis; d) situaciones en las que se sospeche insulinopenia marcada (cetosis, pérdida de
peso espontánea) y/o predominio de la hiperglucemia diurna (basal < preprandiales); e) paciente hospitalizado
En general (en la DM2): mantener la metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros fármacos no insulínicos. Distribuir la dieta en 3 tomas
Pauta inicial
1. Insulina basal previa: mantener la insulina basal y metformina/pioglitazona y añadir un 10% de la dosis basal antes de cada comida en forma de un análogo de insulina rápida
2. Dos dosis de insulina previas: dosis total previa: 50% como insulina basal y 50% como insulina prandial, dividida en las 3 comidas
3. No insulina previa: 0,3-0,5 UI/kg/día (DM2) y 0,5-0,7 UI/kg/día (DM1): 50% como insulina basal y 50% como insulina prandial, dividida en las 3 comidas
Controles de glucemia: 3 glucemias preprandiales y 1 glucemia al acostarse o posprandial
Ajustes de la dosis
Basal: ver pauta de insulina basal
Bolo
– Aumentar la dosis (1 UI/2-3 días) hasta alcanzar glucemias preprandiales siguientes: 80-130 mg/dl y posprandiales (objetivo secundario) < 180 mg/dl
– Reducir la dosis (1 UI) si hipoglucemias o glucemias bajas, desde la administración de la dosis a modificar hasta la siguiente dosis

2 dosis de insulina NPH/NPL o premezclada antes del desayuno y cena

AR AR

Indicación: pacientes con DM2 e insuficiente control con insulina basal o indicación por sospecha de insulinopenia (cetosis, pérdida de peso espontánea) y/o predominio de la
hiperglucemia diurna (basal < preprandiales). Pacientes con DM1 en los que no estén indicadas las pautas bolo-basal
En general: mantener metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros fármacos no insulinicos. Dieta en 4 o 5 tomas, con 2º desayuno y colocación al
acostarse (sobre todo en pacientes delgados).
Pauta inicial: 0,3-0,5 U/kg/día: 60% en el desayuno y 40% en la cena
Controles de glucemia: antes del desayuno y de la cena cada día, y antes de la comida o posprandial 1-2 días a la semana
Ajuste de las dosis:
Aumentar
– La dosis del desayuno (2-4 UI) hasta que la glucemia antes de la cena esté en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
– La dosis de la cena, (2-4 UI) hasta que la glucemia de antes del desayuno esté en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir
– La dosis del desayuno (2-4 UI) si glucemia bajas o hipoglucemias diurnas
– La dosis de la cena (2-4 UI) si glucemias bajas o hipoglucemias nocturnas
Sospecha de fracaso de la pauta: HbA1c elevada y glucemias basales y antes de la cena < antes de la comida

Pauta de insulina basal con/sin hipoglucemiantes no insulínicos

NPH Análogo lenta

14 h 21 h 8h 8h 14 h 21 h 8h

Indicación: pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con fármacos no insulínicos y glucemia basal ≥ preprandiales
En general: mantener los hipoglucemiantes orales y distribuir la dieta en 3 tomas.
Pauta inicial: iniciar con dosis bajas (10 UI ó 0.1-0.2 UI/Kg antes de la cena (insulinas basales) o al acostarse (NPH/NPL).
Controles de glucemia: en ayunas / 1-2 días hasta ajustar la dosis; posteriormente 2-3 / semana en ayunas y 1-2 / mes antes cena.
Ajustes de la dosis
Aumentar (preferible el propio paciente) 2-4 unidades / 2-3 días hasta alcanzar el objetivo de glucemia basal establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir la dosis (preferible el propio paciente) 2-4 unidades si hipoglucemia / glucemias bajas nocturnas o antes del desayuno
Reducir el secretagogo (sulfonilurea, repaglinida) si hipoglucemia o glucemias bajas durante el día
Sospecha de fracaso o insuficiencia de la pauta: glucemia basal adecuada e hiperglucemia diurna

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TABLA 3
Características de las principales pautas de insulina en la diabetes tipo 2

Pauta Ventajas Desventajas Comentarios

Insulina basal con/sin hipoglucemiantes Simple
no insulínicos
2 dosis NPH/NPL con/sin
insulinosensibilizadores
2 dosis de insulina bifásica con/sin
insulinosensibilizadores
Basal-bolo con/sin
insulinosensibilizadores
Eficacia temporal Fácil transferencia de hipoglucemiantes no insulínicos
a insulina
Limita la ganancia de peso si se No eficaz si predominan las glucemias pre y
utiliza metformina posprandiales Eficaz en pacientes con predominio de la resistencia a
la insulina e hiperglucemia basal
Riesgo bajo de hipoglucemia
No requiere suplementos de carbohidratos o solo antes
de acostarse (NPH/NPL)
Simple Falta de flexibilidad Utilizada con frecuencia como pauta de inicio de la
insulinización completa
Eficacia temporal
Distribución de los carbohidratos en 5 tomas
Riesgo de hipoglucemias antes de la comida y en
la madrugada
Simple Falta de flexibilidad Permite control aceptable en muchos pacientes
Riesgo de hipoglucemias antes de la comida y en Útil si objetivos no estrictos
la madrugada
Distribución de los carbohidratos en 5 tomas
Flexibilidad Más compleja Perfiles de insulinemia más próximos a los fisiológicos
Control óptimo Monitorización frecuente de la glucemia y Menor riesgo de hipoglucemia a similar control
automodificación del tratamiento glucémico
Menor ganancia de peso
4 inyecciones al día No requiere suplementos de carbohidratos
Pauta definitiva

En la tabla 3 se resumen las ventajas e inconvenientes de ✔

5. t Singh SR, Ahmad F, Lal S, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and
safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus:
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Conflicto de intereses ✔
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✔
8. McGibbon A, Richardson C, Hernández C, Dornan J. Pharmacotherapy
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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 2013;37:S56-60.
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10. t Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352:174-83.

Protección de personas y animales. Los autores declaran ✔

11. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues
vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A meta-analysis. Diabetes
que para esta investigación no se han realizado experimentos Obes Metab. 2009;11:372-8.

en seres humanos ni en animales. ✔

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
12. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover
RH, et al. Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of
hypoglycemia. N Engl J Med. 2013;369:224-32.
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pension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients
with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310:1240-7.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado.

✔
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Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos of the American Diabetes Association and the European Association
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✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VI)

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