Professional Documents
Culture Documents
Curs Nr. 11
06.12.2017
1
SULFONAMIDE ANTIMICROBIENE
Sulfafurazol
Sulfatiazol
Sulfametoxazol, trimetoprim
Sulfadoxina, pirimetamina
Sulfasalazina
Ftalilsulfatiazol
Sulfa eta ida sodi ă
Sulfadiazina
Mafenid
Dapsona
(pag. 3 - 46)
3
Chimioterapie
Noţiu ea de hi ioterapie
- terapia pri edi a e te de atură hi i ă, de si teză, are să u
afe teze sau să afe teze î i ă ăsură a tivitatea or ală a
organismului bolnavului
- agentul hi ioterapi tre uie să fie toxic pentru microorganisme şi
netoxic pentru organismul uman (cazul ideal).
4
Sulfonamidele antimicrobiene
Stru tură hi i ă ge erală, o e latură, clasificare
Sulfanilamida
pro tozilul al
5
Sulfonamidele antimicrobiene
3. Alte structuri
- sulfanilamida fără su stitue ţii R şi R4, doar H)
- mafenidul (4-(aminometil)benzensulfonamida)
6
Clasificarea după ti pul de î ju ătăţire
plasmatic (T1/2)
7
Me a is ul de a ţiu e
Teoria eta olitului ese ţial 9 , Woods, Fields
NH2 NH2
- similitudine sulfonamide ~ acidul p-aminobenzoic (PABA);
Acidul folic
SO2 NH2 COOH
9
Me a is ul de a ţiu e
Teoria ele tro i ă (1942 – Bell PH şi Ro li RO Jr.
Cara terul a id al grupării -COOH al PABA este ai pro u ţat vs. cel al grupării sulfa il
NH2
Nucleul 4-amino-benzensulfonamida
- este ese ţial pe tru a ţiu ea a ti a teria ă
- activitatea a ti a teria ă s ade ↓(înlocuirea cu tiofen sau piridi ă
- o puşi complet inactivi în înlocuirea cu chinolina sau naftalina
SO2-NH-
11
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă
Gruparea a i o aro ati ă di poziţia N-4
NH2 - este deose it de i porta tă
Înlocuirea
- grupare –NO2 → o puşi ai puţi a tivi şi ai toxi i; pot deveni
ai a tivi da ă a eastă grupare este redusă î orga is la o
SO2-NH- grupare –NH2
- cu alţi su stitue ţi → o puşi inactivi.
- su stitue ţi grupări al hili e ari, arili e sau hetero i li e, care nu pot fi scindate în
orga is → a tivitatea a teriostati ă dispare, dar pot apărea alte a ţiu i.
12
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă
NH2
13
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă
NH2 Ato ul de azot di poziţia 1 N-1)
Substituentul de la N-1 deter i ă proprietăţile far a o i eti e
(lipofilia ole ulei, o sta ta de diso iere şi legarea de protei ele
plasmatice).
Cele mai active sulfamide
SO2-NH-
- caracter predominant lipofil
- valoarea pKa î tre şi .
Sulfadoxinum (E.Ph.9)
4-amino-N-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)benzensulfonamida
14
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă
NH2 Gruparea sulfonil
- este i dispe sa ilă, u poate fi î lo uită u i i o altă grupare
- acilarea grupării sulfamil (-SO2-NH-CO-R) conduce la o ţi erea de
sulfa ide u a ţiu e sele tivă faţă de u ii ger e i patogeni
SO2-NH-
16
Sulfonamidele antimicrobiene
- Proprietăţi fizi o-chimice
Aspect
- pulberi ristali e al e sau sla găl ui, u ex epţia salazosulfa idelor are su t
colorate (ex. sulfasalazina este o pul ere ristali ă gal e ă sau gal e - ru ă), cu
gust amar
- în ge eral su t sta ile, î să î u ele o diţii, se pot descompune
- puncte de topire mai mari de 150°C
- unele sunt oxidabile, fotosensibile.
Solubilitate
‐ puţi solu ile î apă, ai uşor solu ile î al ool şi î ge eral su t uşor solu ile î
a eto ă.
- solubile î a izi i erali şi î baze; majoritatea sulfamidelor au caracter amfoter;
ex epţii sulfa ila ida, sulfagua idi a şi sulfa idele N-4 acetilate).
17
Sulfonamidele antimicrobiene
- Proprietăţi fizi o-chimice
În mediul acid, se o portă a baze: pot să se dizolve î a izi, for â d săruri sărurile
hidrolizează puter i î soluţii apoase).
H2N-C6H4-SO2-NH-R + H+ → H3N+-C6H4-SO2-NH-R
forme tautomere
expli ă i solu ilitatea ei în alcalii)
18
Sulfonamidele antimicrobiene
- Proprietăţi fizi o-chimice
..
-
În mediu bazic H2N-C6H4-SO2-NH-R ↔ H2N-C6H4-SO2 N -R + H+
→ sărurilor alcaline - H2N-C6H4-SO2-N--RNa+ foarte solu ile î apă (ex. sulfacetamida sodică)
H2N-C6H4-SO2-NH-CO-CH3 + NaOH →[H2N-C6H4-SO2-N-CO-CH3 ] –Na+ + H2O
- u ărul mare de ele tro i existe ţi î i ediata ve i ătate a grupării -SO2→ activitate
a ti a teria ă puter i ă
- da ă R este un heterociclu → sulfo a idă foarte a tivă (efect de conjugare între
ele tro ii eparti ipa ţi ai ato ului de N şi ele tro ii din heterociclu)
19
Sulfonamidele antimicrobiene
- Proprietăţi fizi o-chimice
20
Identificare (vezi LP)
. Rea ţii de precipitare; sulfonamidele rea ţio ează u io ii etali i (Cu2+, Ag+, Hg2+ etc.)
datorită hidrogenului mobil din gruparea sulfamil (caracterul acid)
→ Co puşii o ţi uţi su t oloraţi, solu ili sau i solu ili î apă.
Pe aza oloraţiei o ţi ute, ara teristi ă diferitelor sulfa ide, a estea pot fi ide tifi ate.
Sărurile sulfa idelor for ează u io ii Cu2+ (CuSO4) pre ipitate u oloraţii diferite
- sulfatiazolul - precipitat e uşiu
- sulfacetamida - precipitat albastru-verzui
22
Dozare (vezi LP)
2. Metoda acido- azi ă în ediu parţial apos ediu a este a eto ă şi apă, titrare
u NaOH, i di ator fe olftalei ă sau neapos ediu de di etilfor a idă, se titrează
cu CH3-ONa, indicator albastru de timol).
3. Metoda itrito etri ă se azează pe proprietăţile a i elor aro ati e pri are de a
se diazota î preze ţa a idului azotos, î ediu de a id lorhidri . Sulfa ida se dizolvă
într-u ex es de HCl şi se titrează u o soluţie de NaNO2, i di ator tropeoli ă .
4. Metoda arge to etri ă se azează pe for area sării de argi t şi pe deter i area
ex esului de rea tiv u o soluţie de NH4SCN î preze ţa NH4)Fe(SO4)2.
23
A tivitatea far a ologi ă
Chimioterapice bacteriostatice!
Spectrul de activitate:
• coci Gram pozitivi (Streptococcus pyogenes)
• coci Gram negativi (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorhoeae)
• bacili Gram pozitivi (Clostridium tetani)
• bacili Gram negativi (Shigella, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Hemophilus influenzae,
Proteus, Salmonella, Brucella)
• altele: Nocardia, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Pasteurella pestis.
Utilizare:
-dizenteria a ilară auzată de Shigella (medicamente de ele ţie
-i fe ţii urinare, biliare, respiratorii, i fe ţii ale mucoasei genitale/oculare
-holeră sau iu ă.
promedicamente
Utilizare
Sulfamidele N-4 acetilate:
- tratamentul i fe ţiilor intestinale
- sterilizarea pre- şi postoperatorie a intestinului
Salazoderivaţii au şi a ţiu e a tii i fla atoare (în artrita reu atoidă, spo dilită
a hiloza tă et .).
25
Rea ţii adverse/Co trai di aţii
Co trai di aţii:
Nu se aso iază u derivaţi ai PABA (ex. unele anestezice locale)!;
Nu se aso iază u a tisepti e uri are are eli erează for aldehidă (ex.
metenamina) → for area pri o de sare a u or o puşi azo eti i i,
i solu ili î apă şi toxici!
26
I. Sulfonamide u a ţiu e siste i ă şi durată s urtă
- a ţiu e de durată s urtă; T1/2 plasmatic - 6,6 ore; a sor ţie digestivă u ă, difuzează î toate
ţesuturile; metabolizare, mai ales prin N-acetilare la nivelul ficatului
- avantaj - nu produce leziuni renale din cauza cristaluriei, fiind solubil în uri ă
Indicat în i fe ţii produse de germeni sensibili: i fe ţii uri are acute, trahom o ju tivită
gra uloasă auzată de ger e i di ge ul Chlamydiae , i fe ţii ge itale, i fe ţii pul o are u
Chlamidia trachomatis edi a e tele de pri ă alegere sunt tetraciclinele şi eritro i i a ,
i fe ţii ORL si uzită, otită edie , o ardioză, i fe ţii iliare, dize terie a ilară.
Pulbere ristali ă, al -găl uie, gust a ar, fără iros, fotose si ilă.
I solu ilă î apă, puţi solu ilă î al ool. Caracter amfoter. Punct de topire: 200 – 203ºC.
Utilizări:
-spectru larg, a ţiu e de s urtă durată
Intern
Sulfa idă a tivă (multe specii bacteriene au devenit rezistente), utilizat în meningite acute, pneumonii,
otite. Poate produce cristalurie.
Sarea de sodiu - uşor solu ilă î apă ad i istrare pare terală
28