You are on page 1of 28

Chimie far a euti ă

Curs Nr. 11

06.12.2017

1
SULFONAMIDE ANTIMICROBIENE

Chimioterapia – o sideraţii ge erale


Istoric
(de parcurs individual materialul)

Stru tura hi i ă, o e latură, lasifi ări


Me a is ul de a ţiu e
Relaţii stru tură hi i ă-a tivitate iologi ă
-de aprofundat

Proprietăţi fizi o-chimice, analiză


(vezi şi LP
(pag. 3 - 46)
2
Monografii importante

Sulfafurazol
Sulfatiazol
Sulfametoxazol, trimetoprim
Sulfadoxina, pirimetamina
Sulfasalazina
Ftalilsulfatiazol
Sulfa eta ida sodi ă
Sulfadiazina
Mafenid
Dapsona
(pag. 3 - 46)
3
Chimioterapie

Noţiu ea de hi ioterapie
- terapia pri edi a e te de atură hi i ă, de si teză, are să u
afe teze sau să afe teze î i ă ăsură a tivitatea or ală a
organismului bolnavului
- agentul hi ioterapi tre uie să fie toxic pentru microorganisme şi
netoxic pentru organismul uman (cazul ideal).

Repere importante din punct de vedere istoric:


1831 – 1909 - Studiile lui Paul Erlich (descoperirea arsfenaminei,
medicamentele – „gloa ţe agi e
1932 - Descoperirea sulfamidelor - Gerhard Domagk pro tozilul roşu

4
Sulfonamidele antimicrobiene
Stru tură hi i ă ge erală, o e latură, clasificare

Sulfonamidele antimicrobiene „sulfa ide


- primii age ţi chimioterapeutici efi ie ţi are pot fi utilizaţi
siste i pe tru trata e tul i fe ţiilor a terie e la oameni;

- derivă formal de la acidul


sulfanilic „sulfa ila ide”
- derivaţi de e ze sulfo a idă

- derivaţi ai sulfanilaminei (4-aminobenzensulfonamidei) - substituiri

Sulfanilamida
pro tozilul al
5
Sulfonamidele antimicrobiene

1. Sulfamide N-1 substituite:

a)cu resturi alifatice:


(sulfacetamida – rest acetat, sulfaguanidina – rest de guanidină
b)cu resturi heterociclice:
- cu heterocicli pentaatomici (sulfatiazol – rest tiazol, sulfametoxazol,
sulfafurazol – rest izoxazol)
- cu heterocicli hexaatomici (sulfadiazina, sulfametoxidiazina – rest pirimidinic)

2. Sulfamide N- şi N-4 substituite:


- ftalilsulfatiazolul rest acid ftalic şi tiazol
- sulfasalazina rest piridinic şi acid 5-aminoacetilsalicilic)

3. Alte structuri
- sulfanilamida fără su stitue ţii R şi R4, doar H)
- mafenidul (4-(aminometil)benzensulfonamida)
6
Clasificarea după ti pul de î ju ătăţire
plasmatic (T1/2)

1.Sulfonamide u durată s urtă de a ţiu e şi eli i are rapidă


(T1/2 < 8 ore): sulfafurazol, sulfatiazol;
2.Sulfonamide u durată medie de a ţiu e, semiretard, au un timp de eliminare
mediu
(T1/2 = 8 – 20 ore): sulfametoxazol, sulfadiazina;
3.Sulfonamide u durată lu gă de a ţiu e, retard, u eli i are le tă
(T1/2 = 24 – 48 ore): sulfametoxidiazina;
4.Sulfonamide u durată ultralu gă de a ţiu e, ultraretard, cu eliminare foarte
le tă
(T1/2 = 7 – 9 zile): sulfadoxina.

7
Me a is ul de a ţiu e
Teoria eta olitului ese ţial 9 , Woods, Fields
NH2 NH2
- similitudine sulfonamide ~ acidul p-aminobenzoic (PABA);

Acidul folic
SO2 NH2 COOH

Co po e ta pteridi i ă PABA Acidul glutamic

opreşte sinteza acidului folic


(î piedi ă formarea acizilor nucleici
sulfonamida (substituie PABA) î elula a teria ă , pertur ă si teza
proteinelor); factor principal de
reştere pe tru ajoritatea
microorganismelor

→ i hi ă competitiv enzima dihidropteroatsintetaza (din sinteza acidului folic bacterian)


SULFONAMIDELE = a ti eta oliţi
8
Me a is ul de a ţiu e
Teoria eta olitului ese ţial 9 , Woods, Fields

Mecanismul de a ţiu e - selectiv


- organismul uman nu poate sintetiza acidul folic;
- afe tează doar metabolismul germenilor sensibili (vezi spectrul de activitate)

A ţiu ea este a teriostati ă şi doar la doze ari, a teri idă.

A tago işti ai sulfo a idelor bacteriene


- acidul p-aminobenzoic (PABA)
- alţi o puşi u stru tură ase ă ătoare, a estezi e derivaţi de PABA
(anestezina, procaina), o sideraţi antisulfonamide
- tiamina (vit. B1)
- unii derivaţi purinici

9
Me a is ul de a ţiu e
Teoria ele tro i ă (1942 – Bell PH şi Ro li RO Jr.

- explică activitatea bacteriostati ă a sulfamidelor pe baza constantelor lor de


disociere.

Ionul PABA - similar ca stru tură


spaţială, dista ţe i terato i e şi
distri uţia sar i ilor ele tri e cu
molecula sulfonamidelor.

Cara terul a id al grupării -COOH al PABA este ai pro u ţat vs. cel al grupării sulfa il

su stituţia la N- u resturi are să o fere sulfo a idei o


a iditate apropiată de PABA ei ai a tivi o puşi
10
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă

NH2
Nucleul 4-amino-benzensulfonamida
- este ese ţial pe tru a ţiu ea a ti a teria ă
- activitatea a ti a teria ă s ade ↓(înlocuirea cu tiofen sau piridi ă
- o puşi complet inactivi în înlocuirea cu chinolina sau naftalina
SO2-NH-

Poziţia su stitue ţilor de pe u leul benzenic para


- este absolut e esară
- o puşii u a eleaşi grupări î poziţiile orto şi respectiv meta sunt inactivi
- introducerea î plus, a altor su stitue ţi, i difere t de poziţii, scade ↓ activitatea

11
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă
Gruparea a i o aro ati ă di poziţia N-4
NH2 - este deose it de i porta tă
Înlocuirea
- grupare –NO2 → o puşi ai puţi a tivi şi ai toxi i; pot deveni
ai a tivi da ă a eastă grupare este redusă î orga is la o
SO2-NH- grupare –NH2
- cu alţi su stitue ţi → o puşi inactivi.

Substituirea de tip ...-NH-R


- poate fi favora ilă u o ţi erea de o puşi a tivi doar atunci â d a eştia pot fi
s i daţi î orga is in vivo), refă â du-se astfel a i a li eră se eli erează
sulfo a ida a tivă la ivel i testi al .

- su stitue ţi grupări al hili e ari, arili e sau hetero i li e, care nu pot fi scindate în
orga is → a tivitatea a teriostati ă dispare, dar pot apărea alte a ţiu i.

12
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă
NH2

SO2-NH- Ato ul de azot di poziţia 1 N-1)

Cea ai fre ve tă su stituţie - poziţia N-1)


→ natura substituentului este ese ţială:
- alchil, fenil scade ↓ a tivitatea a teriostati ă;

- un heterociclu tiazolic, piridinic, pirimidinic duce la o puşi foarte a tivi; preze ţa


grupării etoxi -O-CH3) pe radicalii heterociclici, în special la sulfamidele diazinice
(piridazinice, pirimidinice, pirazinice) duce la o puşi u eli erare prelu gită;

13
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă
NH2 Ato ul de azot di poziţia 1 N-1)
Substituentul de la N-1 deter i ă proprietăţile far a o i eti e
(lipofilia ole ulei, o sta ta de diso iere şi legarea de protei ele
plasmatice).
Cele mai active sulfamide
SO2-NH-
- caracter predominant lipofil
- valoarea pKa î tre şi .

Su stitue ţii de pe nucleul heterociclic de la N-1 ( – O-CH3, -CH3, -C2H5, -X)


- deter i ă reşterea T1/2

Sulfadoxinum (E.Ph.9)
4-amino-N-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)benzensulfonamida
14
Sulfonamidele antimicrobiene
- Relaţii stru tură hi i ă - a ţiu e terapeuti ă
NH2 Gruparea sulfonil
- este i dispe sa ilă, u poate fi î lo uită u i i o altă grupare
- acilarea grupării sulfamil (-SO2-NH-CO-R) conduce la o ţi erea de
sulfa ide u a ţiu e sele tivă faţă de u ii ger e i patogeni
SO2-NH-

For a a tivă a sulfonamidelor bacteriene


- cea io izată (N- io izată :

A tivitatea ea ai favora ilă


valoarea pKa este foarte apropiată de î i tervalul . - 7.4)
15
O ţi ere

- condensarea sulfoclorurii p-a etila i o e ze ului u o a i ă, ur ată de hidroliza grupării


acetil.

16
Sulfonamidele antimicrobiene
- Proprietăţi fizi o-chimice

Aspect
- pulberi ristali e al e sau sla găl ui, u ex epţia salazosulfa idelor are su t
colorate (ex. sulfasalazina este o pul ere ristali ă gal e ă sau gal e - ru ă), cu
gust amar
- în ge eral su t sta ile, î să î u ele o diţii, se pot descompune
- puncte de topire mai mari de 150°C
- unele sunt oxidabile, fotosensibile.

Solubilitate
‐ puţi solu ile î apă, ai uşor solu ile î al ool şi î ge eral su t uşor solu ile î
a eto ă.
- solubile î a izi i erali şi î baze; majoritatea sulfamidelor au caracter amfoter;
ex epţii sulfa ila ida, sulfagua idi a şi sulfa idele N-4 acetilate).

17
Sulfonamidele antimicrobiene
- Proprietăţi fizi o-chimice
În mediul acid, se o portă a baze: pot să se dizolve î a izi, for â d săruri sărurile
hidrolizează puter i î soluţii apoase).
H2N-C6H4-SO2-NH-R + H+ → H3N+-C6H4-SO2-NH-R

Excepţie ex. - Sulfanilamida se dizolvă u ai î acizi - gruparea sulfamil este insuficient


de a idă pe tru a rea ţio a u bazele
H2N-C6H4-SO2-NH2 + H+→ H3N+-C6H4-SO2-NH2
Excepţie ex. - Sulfaguanidina se dizolvă u ai î a izi, datorită restului guanidinic:

forme tautomere
expli ă i solu ilitatea ei în alcalii)
18
Sulfonamidele antimicrobiene
- Proprietăţi fizi o-chimice
..
-
În mediu bazic H2N-C6H4-SO2-NH-R ↔ H2N-C6H4-SO2 N -R + H+

→ sărurilor alcaline - H2N-C6H4-SO2-N--RNa+ foarte solu ile î apă (ex. sulfacetamida sodică)
H2N-C6H4-SO2-NH-CO-CH3 + NaOH →[H2N-C6H4-SO2-N-CO-CH3 ] –Na+ + H2O

- te di ţa de a forma un anion sulfonamidic este u atât ai pro u ţată u ât


su stitue tul grupării sulfa il este ai puter i atrăgător de ele tro i (ex: acetil –CO-
CH3, carbamil –CO-NH2, tiocarbamil –CS-NH2 etc.) → în jurul atomului de N - zo ă săra ă
în electroni, atomul de H din gruparea –SO2-NH- devi e ai la il, putâ d fi ai uşor
înlocuit

- u ărul mare de ele tro i existe ţi î i ediata ve i ătate a grupării -SO2→ activitate
a ti a teria ă puter i ă
- da ă R este un heterociclu → sulfo a idă foarte a tivă (efect de conjugare între
ele tro ii eparti ipa ţi ai ato ului de N şi ele tro ii  din heterociclu)

19
Sulfonamidele antimicrobiene
- Proprietăţi fizi o-chimice

Excepţie. Sulfamidele N-4 su stituite se dizolvă doar î baze -


gruparea a i o di a eastă poziţie este lo ată.
Ex. ftalilsulfatiazolul

Su stituţii la gruparea sulfa il


- atomii de hidrogen din gruparea sulfamil (-SO2-NH2-) pot rea ţio a u lorurile a izilor
orga i i, u derivaţii loruraţi ai diverşilor o puşi hetero i li i et ., per iţâ d su stituţii
directe, care au dus la o ţi erea pri si teză a u ui u ăr foarte are de sulfa ide.

20
Identificare (vezi LP)

. Ide tifi area grupării –NH2 primară aromatică


- diazotare → săruri de diazoniu, care pot fi cuplate cu fenoli în mediu alcalin sau cu amine
aromatice î ediu a id, â d rezultă azo olora ţi; de ase e ea, pot fi uplate şi u
aldehide rezultă i i e - baze Schiff)

. Rea ţii de precipitare; sulfonamidele rea ţio ează u io ii etali i (Cu2+, Ag+, Hg2+ etc.)
datorită hidrogenului mobil din gruparea sulfamil (caracterul acid)
→ Co puşii o ţi uţi su t oloraţi, solu ili sau i solu ili î apă.
Pe aza oloraţiei o ţi ute, ara teristi ă diferitelor sulfa ide, a estea pot fi ide tifi ate.
Sărurile sulfa idelor for ează u io ii Cu2+ (CuSO4) pre ipitate u oloraţii diferite
- sulfatiazolul - precipitat e uşiu
- sulfacetamida - precipitat albastru-verzui

3. Rea ţia u azotatul de argi t a o ia al rea tivul Tolle s .


→u precipitat alb de sare de argint.
21
Identificare (vezi LP)

4. De elarea sulfului di ole ulă


Gruparea sulfa il su a ţiu ea diferiţilor oxida ţi a id azoti , perhidrol et . poate fi
pusă î evide ţă su for ă de sulfat u o sare solu ilă de ariu.
-SO2- → oxidare → SO42-
5. Descompunerea ter i ă piroliză
→ se produ topituri şi su li ate de diferite oloraţii.

- Dozare (vezi LP)


1. Metoda ro ato etri ă KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3 Br2 + 6KCl + 3H2O

Br2 + 2KI = I2 + 2 KBr


I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6

22
Dozare (vezi LP)

2. Metoda acido- azi ă în ediu parţial apos ediu a este a eto ă şi apă, titrare
u NaOH, i di ator fe olftalei ă sau neapos ediu de di etilfor a idă, se titrează
cu CH3-ONa, indicator albastru de timol).

3. Metoda itrito etri ă se azează pe proprietăţile a i elor aro ati e pri are de a
se diazota î preze ţa a idului azotos, î ediu de a id lorhidri . Sulfa ida se dizolvă
într-u ex es de HCl şi se titrează u o soluţie de NaNO2, i di ator tropeoli ă .

4. Metoda arge to etri ă se azează pe for area sării de argi t şi pe deter i area
ex esului de rea tiv u o soluţie de NH4SCN î preze ţa NH4)Fe(SO4)2.

5. Metode colorimetrice are se azează pe rea ţia de diazotare şi uplare.

6. Alte metode: gravimetrice, spectrofotometrice în domeniul UV.

23
A tivitatea far a ologi ă

Chimioterapice bacteriostatice!

Spectrul de activitate:
• coci Gram pozitivi (Streptococcus pyogenes)
• coci Gram negativi (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorhoeae)
• bacili Gram pozitivi (Clostridium tetani)
• bacili Gram negativi (Shigella, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Hemophilus influenzae,
Proteus, Salmonella, Brucella)
• altele: Nocardia, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Pasteurella pestis.

Utilizare:
-dizenteria a ilară auzată de Shigella (medicamente de ele ţie
-i fe ţii urinare, biliare, respiratorii, i fe ţii ale mucoasei genitale/oculare
-holeră sau iu ă.

I porta ţa sulfonamidelor în terapie - s ăzută!


Creşterea reziste ţei bacteriene; înlocuite de o puşi u i di e terapeuti şi
activitate mai mare.
24
A tivitatea far a ologi ă

Sulfonamidele N- a ilate şi salazoderivaţii


datorită grupării ar oxili e io izate la pH-ul intestinal nu se absorb (!)

 promedicamente

Utilizare
Sulfamidele N-4 acetilate:
- tratamentul i fe ţiilor intestinale
- sterilizarea pre- şi postoperatorie a intestinului
Salazoderivaţii au şi a ţiu e a tii i fla atoare (în artrita reu atoidă, spo dilită
a hiloza tă et .).
25
Rea ţii adverse/Co trai di aţii

• Cristalurie, o stru ţie re ală, he aturie, la ivel re al; recomandare: administrarea de


a tităţi ari de li hide , - 2 l pe zi), alcalinizarea urinii (administrarea de NaHCO3
î ai te de ad i istrarea sulfa idei este e efi ă ;
• Rea ţii adverse alergi e erupţii cutanate, fotosensibilizare);
• Tul urări digestive greaţă, vo ă, diaree, oli i a do i ale ;
• Modificarea tabloului sa gui agra ulo itoză, tro o itope ie, a e ie he oliti ă ;
• Efecte neurologice (nevrite periferice, insomnie, cefalee)

Co trai di aţii:
Nu se aso iază u derivaţi ai PABA (ex. unele anestezice locale)!;
Nu se aso iază u a tisepti e uri are are eli erează for aldehidă (ex.
metenamina) → for area pri o de sare a u or o puşi azo eti i i,
i solu ili î apă şi toxici!
26
I. Sulfonamide u a ţiu e siste i ă şi durată s urtă

Sulfafurazolum (DCI)/ Sulfafurazole (E.Ph.9)


Sulfafurazol
4-amino-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)benzensulfonamida
Proprietăţi
Compus cristalin alb-găl ui, i solu il î apă, foarte puţi solu il î al ool.
Caracter amfoter.

- a ţiu e de durată s urtă; T1/2 plasmatic - 6,6 ore; a sor ţie digestivă u ă, difuzează î toate
ţesuturile; metabolizare, mai ales prin N-acetilare la nivelul ficatului
- avantaj - nu produce leziuni renale din cauza cristaluriei, fiind solubil în uri ă

Indicat în i fe ţii produse de germeni sensibili: i fe ţii uri are acute, trahom o ju tivită
gra uloasă auzată de ger e i di ge ul Chlamydiae , i fe ţii ge itale, i fe ţii pul o are u
Chlamidia trachomatis edi a e tele de pri ă alegere sunt tetraciclinele şi eritro i i a ,
i fe ţii ORL si uzită, otită edie , o ardioză, i fe ţii iliare, dize terie a ilară.

Administrare: i iţial î pri a zi g la 6 ore, apoi âte 1 g la 6 ore / zi.


Sulfafurazolum Arena cp 500 mg (www.anm.ro)
27
I. Sulfonamide u a ţiu e siste i ă şi durată s urtă

Sulfathiazolum (DCI) / Sulfathiazole (E.Ph.9)


Sulfatiazol
4-Amino-N-(tiazol-2-il)-benzensulfonamida

Pulbere ristali ă, al -găl uie, gust a ar, fără iros, fotose si ilă.
I solu ilă î apă, puţi solu ilă î al ool. Caracter amfoter. Punct de topire: 200 – 203ºC.

Utilizări:
-spectru larg, a ţiu e de s urtă durată
Intern
Sulfa idă a tivă (multe specii bacteriene au devenit rezistente), utilizat în meningite acute, pneumonii,
otite. Poate produce cristalurie.
Sarea de sodiu - uşor solu ilă î apă ad i istrare pare terală

Extern - u gue t, pul ere pe plăgi.

28

You might also like