Chimie far a euti ă

Curs Nr. 2

04.10.2017

1
Relaţii î tre proprietăţile fizi o- hi i e şi a tivitatea
far a ologi ă a su sta ţelor edi a e toase

1. Proprietăţi fizico-chimice şi activitatea far a ologi ă

1.1. Greutatea ole ulară/ Mări ea moleculei
1.2. Proprietăţile acido-bazice/ Gradul de ionizare
1.3. Solubilitatea în apă
1.4. Solubilitatea în lipide şi oefi ie ţii de partiţie
2. Topologia ole ulară şi activitatea iologi ă
2.1. Conceptul de stru tură: constituţie, configuraţie şi conformaţie. I pli aţii în activitatea
far a ologi ă.
2.2. Enatioselectivitatea în activitatea medicamentelor
2.3. Enantioselectivitatea în far a o i eti ă

2
 Conceptul Drug-like

Drug-like
= proprietăţile fizi o-chimice ale moleculelor are le o feră su esul in vivo
Lipinski C.A.: „Medi a e tele drug-like sunt defi ite a a ei o puşi are au suficiente
proprietăţi ADME acceptabile şi o toxi itate a epta ilă pe tru a tre e de Faza I li i ă
din etapele de dezvoltare ale u ui edi a e t.”
Lipinski CA, Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability. J Pharmacol Toxicol
Methods. 2000 Jul-Aug;44(1):235-49.

1. Masa moleculară
2. pKa şi proprietăţile a ido-bazice
3. Solu ilitatea î apă
4. Lipofilia
3
 Masa ole ulară/ ări ea ole ulei
Moleculele mici vor difuza mult mai repede Thomas Graham
of Scotland
decât moleculele mari, voluminoase ~1830

Ex.: Anestezicele Legea lui Graham

-difuzează rapid pri e ra e Rata difuziei pasive este invers
proporţio ală u rădă i a pătrată di
Procaina M = 236 asa ole ulară.
Lidocaina M= 234
Bupivacaina M = 288
Ropivacaina M = 274

M = 350 este opti ă pentru o

Ex epţii!! ole ulă de tip „drug-like”
Proteaza HIV, i hi itorii de re i ă
(media masei moleculare 680-700)
4
 Proprietăţile a ido-bazice/ Gradul de ionizare

Majoritatea medicamentelor sunt ionizabile.

Di L, Kerns EH – Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods,

Academic Press Elsevier, Amsterdam, Boston, 2016
5
Proprietăţile a ido-bazice/ Gradul de ionizare

Aciditatea sau bazicitatea u ui o pus joa ă u rol ajor î :

 A sor ţia şi tra sportul la lo ul de a ţiu e

 Legarea o pusului de lo ul de a ţiu e / Eficacitatea
 Metabolizarea / Toxicitatea
 Eliminarea

6
 Proprietăţile a ido-bazice/ Gradul de ionizare

Fluid pH
pH-ul variază în organism
Umoare apoasă 7.2

Sânge 7.4
A elaşi o pus
Colon 5-8
ionizat / neionizat
Duoden (gol) 4.4-6.6

Duoden (cu alimente) 5.2-6.2

Saliva 6.4 Ex.

Co puşii azi i nu vor fi la fel de bine
Intestin subţire 6.5 a sor iţi î sto a a şi o puşii a izi,
Stomac (gol) 1.4-2.1 deoarece for a eio izată va fi ea are
va difuza în sânge.
Stomac (cu alimente) 3-7 La pH-ul stomacului, o puşii a izi vor fi
Transpiraţie 5.4 prepo dere t î for a eio izată.
Urină 5.5-7.0

7
 Proprietăţile a ido-bazice/ Gradul de ionizare

Exemplu:
Acidul acetilsalicilic
Aspirina

Acid / pKa ~ 3-3,5

Aproape în totalitate ionizată la pH fiziologic.
În mediu acid al stomacului este aproape în totalitate eio izată ( reşte rata de a sor ţie).

8
 Proprietăţile a ido-bazice/ Gradul de ionizare

Ibuprofen
(Advil, Nurofen)

Da ă pKa = 4,4, la pH=7.0, care este % ionizare = ?

şi … [A-] + [HA] = 100

sau

𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎
Ibuprofen % ionizare = + 𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎 x 100 =
−4.4

+ −4.4 x 100 =
2. 3
= + 2. x 100 = 3 x100 = 99.75

9
 Proprietăţile a ido-bazice/ Gradul de ionizare

De ce este importantă valoarea pKa?

Modifi ările valorii pKa în cadrul unei serii, în etapele de descoperire a unui
medicament, pot afecta eficacitatea, farmacocinetica şi profilul de sigura ţă.
Di L., Kerns E. H., Drug-Like Properties: Concepts, Structure, Design, and Methods, Academic Press, London,
2016

Principala utilizare a valorii pKa

– evaluarea a sor ţiei su sta ţei a tive şi distri uţiei în studiile de far a o i eti ă
10
 Proprietăţile a ido-bazice/ Gradul de ionizare

HA → H+ + A- BH+ → H+ + B

Bariera lipidi ă

HA → H+ + A- BH+ → H+ + B
For a io izată
Su sta ţa va ti de să ră â ă î ediul apos al sângelui
Plasma pH - 7.4
For a eio izată
Su sta ţa traversează membranele lipidice (în ţesutul hepati pe tru
a fi eta olizată, î ri i hi pe tru ex reţie, î ţesuturi pe tru
depozitare sau în ţesutul re eptor 11
 Solu ilitatea î apă

De e este i porta tă?

Mole ula a tivă

- tre uie să se dizolve î apă î ai te de a i tera ţio a u ori e
proces în organism, inclusiv traversarea prin membranele
lipidice.

- Solu ilitatea este deter i ată de stru tura, for a o pusului are este
i trodus î soluţie şi ara teristi ile soluţiei o poziţia şi o diţiile fizi e
ale soluţiei .
12
 Solu ilitatea î apă
Strategii de odifi are a stru turii pe tru reşterea solu ilităţii

1.Adăugarea u ei grupări io iza ile

(- NH2, -COOH)

2.Adăugarea legăturilor de hidroge

(legături de hidroge do oare şi a eptoare, ex. -OH şi -NH2)

13
 Solu ilitatea î apă
Strategii de odifi are a stru turii pe tru reşterea solu ilităţii

3.Adăugarea u ei grupări polare

Solubilitatea

Gruparea ester (mai

polară)

Gruparea ester(mai
polară) /Reducerea
catenei de la C5 la C1

Gruparea carboxil
(mai polară şi ionizabilă)
I hi itori de epoxid hidrolază
14
 Solubilitatea în apă
Strategii de odifi are a stru turii pe tru reşterea solu ilităţii

4.Reducerea masei moleculare

Masa ole ulară (M) ~ ări ea ole ulei.

Masă ole ulară are

- S ăderea solu ilităţii↓
- Co e traţia o pusului este redusă ↓ la suprafaţa
epiteliului intestinal
- Împiedicarea difuziei pasive↓

5.Su stituţia î afara pla ului pe tru a redu e

î pa hetarea ristali ă

Ex. Adăugarea unei grupări etil s hi ă

planaritatea moleculei, rezultă o î trerupere a
î pa hetării ristali e, pe tru a for a u ristal
cu o energie mai mare, care este mai solubil

15
 Solubilitatea în apă
Strategii de odifi are a stru turii pe tru reşterea solu ilităţii

6.Conceperea unui prodrug

Prodrug / Promedicament
= compus biologic inactiv care poate fi
eta olizat î orga is u o ţi erea
u ei su sta ţe a tive edi a e t

Fosfofenitoina este promedicamentul

fenitoinei (anticonvulsivant )

7.Reducerea Log P
↓reducerea Log P ( oefi ie tul de partiţie ↑ reşterea solu ilităţii
(expu ere are siste i ă, ↑C ax în sânge)

16
 Coefi ie tul de partiţie (LogP)

C0 = o e traţia su sta ţei î faza orga i ă

Cw = o e traţia su sta ţei î apă

LogP ( P = 10, Log P = 1) P>1 (logP>0) LIPOFILIC

P<1 (logP<0) HIDROFILIC

„Drug-like → 0.5 < LogP < 3

Echilibru între permeabilitatea prin
e ra e şi solu ilitate

17
 A sor ţia edi a e telor
- condiţii

 Masă ole ulară i ă

 Cara ter hidrofil /solu ilitate î apă
 Caracter lipofil / solubilitatea în lipide
Log P; optim în intervalul 0.5 < LogP < 3

! Echilibru între caracterul hidrofil/lipofil

18
 Clasificarea BCS

Clasificarea BCS (The Biopharmaceutics Classification System)

Ideală pe tru
Ne esită for ulare/
medicamentele
solu ilitatea s ăzută
cu administrare li itează a sor ţia
orală

Strategii de tip pro-drug,

utilizarea de age ţi de Co i aţii î tre 2 and 3
reştere a per ea ilităţii

http://www.fda.gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm128219.htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112588/
19
 Regulile lui Lipinski
Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., & Feeney, P.J. (1997) Experimental and
Cele 5 reguli (Ro5) computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery
and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 23, 3–25

1. <5 legături de H donoare

2. M < 500
3. logP < 5
4. < 10 legături de H acceptoare
5. Substratele pentru transportorii biologici su t ex epţii de la
regulă

6. Aria suprafeţei polare ≤ 140 A2 sau suma

legăturilor de hidrogen donoare şi acceptoare
Extensii ale Ro5 ≤
7. Legături rotatorii ≤
20
 Regulile lui Lipinski
Furosemidul (compus diuretic) se potriveşte regulii lui Lipinski?
LogP 2,29 Masa ole ulară: 330,74

1.Da (4 leg. donoare de H < 5)

2.Da (M < 500)
1. <5 legături donoare de H
2. M < 500
3.Da (Log P < 3)
3. logP < 5 4.Da (7 leg. acceptoare de H -la
4. < 10 legături acceptoare de H atomi cu electroni neparticipanţi-
5. Substratele pentru transportorii biologici sunt
ex epţii de la regulă < 10)
6. Aria suprafeţei polare ≤ 140 A2 sau suma 5. -
legăturilor do oare şi acceptoare de hidrogen ≤ 6.Da (11 < 12)
7. Legături rotatorii ≤
7.Da (5 < 10)

21
Relaţii î tre proprietăţile fizi o- hi i e şi a tivitatea
far a ologi ă a su sta ţelor edi a e toase

2. Topologia ole ulară şi activitatea iologi ă

22
 Conceptul de structură.
Constituţie, configuraţie şi conformaţie

„Medi a e t”
= Mole ulă hi i ă

Cole ţie de frag e te ole ulare î tr-un sistem

tridimensional → proprietăţile su sta ţei a tive
1. Proprietăţi fizi o-chimice
2. Forma moleculei (geometrie, conformaţie, topologie)
3. Proprietăţile stereo hi i e
4. Proprietăţi ele tro i e

TOPOLOGÍE s.f. 1. Ra ură a geo etriei are studiază proprietățile figurilor di spațiu di
pu t de vedere alitativ. 2. Mat. Mulți e de părți ale u ei ulți i, supusă a u itor
o diții; o otopie. [Ge . -iei. / < fr. topologie, cf. gr. topos – loc, logos – studiu].

23
Implicaţii î a tivitatea far a ologi ă

Legarea de un
receptor specific

24
 Implicaţii î a tivitatea far a ologi ă

Eritromicina
(agent antibacterian)

Exemplu:
Structura 3D a Eritromicinei

25
 Izomeri

Molecule
- o poziţie ato i ă ide ti ă (for ula ole ulară),
- diferite ara ja e te ale legăturilor di tre ato i sau orie tare diferită a atomilor în
spaţiu

Izomerism
3.Configuraţional
1.Constituţional,
(izomerie
de structură sau
geo etri ă sau
poziţie
opti ă
2.Conformaţional

26
 Exemple izomeri /1.Izomerie de constituţie
de stru tură sau poziţie

Enfluran
F5C3H2OCl Cate ol Rezor i ol Hidro hi o ă

A eeaşi o poziţie ato i ă

Diferenţe în proprietăţile fizi e şi hi i e
Izofluran

27
 Exemple izomeri/3.Izomerie de configuraţie

Stereoizomeri
3.1.Izomeri geometrici
- Proprietăţi fizi o-chimice foarte diferite, refle tate î a tivitatea far a ologi ă

Ex. Dietilstilbestrol
- estrogen nesteroidian
sintetic

Izomerul Trans – izomerul activ Izomerul Cis

- i tera țiu ile de rezo a ță și i terfere ță doar 7% activ!
i i ă steri ă ți cele două i ele
aro ati e și ei doi su stitue ţi etil în
a elași plan
 Exemple izomeri /3.Izomerie de configuraţie
3.2.Izomeri optici
Compuşi aturali
(enantiomeri puri) Produşi si teti i hirali
(racemice)

Aminoacizi: l-izomeri
Glucide naturale(carbohidraţi): d-izomeri

Enantiomeri

o Proprietăţi fizi e şi hi i e ide ti e (în general)

o Fie are e a tio er roteşte pla ul lu i ii polarizate u a elaşi u ghi, dar î
dire ţii diferite
o Difere ţe î i tera ţiu ea u alte su sta ţe hirale
 Exemple izomeri /3.Izomerie de configuraţie
3.2.Izomeri optici

Enantiomeri

Se i ţele de hi e Uleiul de e tă
 Exemple izomeri /3.Izomerie de configuraţie
3.2.Izomeri optici
Morfina
Levogir enantiomorf 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)

5 atomi chirali

Seria morfinanilor
Levo o puşi izo erii levogiri
– analgezice opioide
Dextro o puşi izo erii dextrogiri
– fără proprietăţi a algezi e!!!
 Exemple izomeri/3.Izomerie de configuraţie
3.2.Izomeri optici
Alt centru chiral decât atomul de carbon Sulf
Esomeprazol (S-enantiomer) /
Fosfor
Omeprazol (racemic)
Ci lofosfa idă (agent antineoplazic)
(I hi itor de po pă de proto i)

Azot
Rotamerii metaqualonei
(hipnotic, anticonvulsivant)
 Tragedia talidomidei

Talidomida
Începutul anilor 1950,
Chemie Grunenthal
Germania

- Pres risă pe tru a preve i greţurile (RS)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-

matinale ale gravidelor î 46 de ţări isoindol-1,3(2H)-diona

12.000 copii
R - enantiomer – hipnotic, sedativ
S – enantiomer - teratogen produ e alfor aţii, a o alii
http://www.youtube.com/watch?v=RBtgAz70_JY
 Proprietăţi far a odi a i e ale u ei pere hi de
enantiomeri (A şi B)
.A tivitatea far a ologi ă provi e de la u si gur stereoizomer,
enantiomerul fiind biologic inert (A, B=0).
Valsartan (antagonist al receptorului angiotensinei II, dilată vasele de sâ ge şi redu e presiu ea
arterială)
- Utilizat doar S-enantiomerul

2.Amândoi enantiomerii au profil farmacodinamic similar (A = B).

Verapamil (antagonist al canalelor de calciu/antihipertensiv, util în angina
ardia ă et .)
S-verapamil /R-verapamil

Alte exemple:
ciclofosfamida (antineoplazic), flecainida (antiaritmic), fluoxetina (antidepresiv).
 Proprietăţi far a odi a i e ale u ei pere hi de
enantiomeri (A şi B)

.U e a tio er este ai pote t de ât elălalt (A > B)

Izomerul levogir al tuturor beta-blocantelor > izomerul dextrogir
Ex.
Propranolol
S(-)-propranololul este 100 x ↑decât R(+)- propranololul

Ex. Ofloxacina Levofloxacina

(R,S) racemic (S) enantiomer 8 - 125 x ↑ fu ţie de spe ia a teria ă)
antibiotic vs. (R)-izomer
fluoro hi olo ă

Vezi Co ve ţia Cahn-Ingold-Prelog - Sistemul R/S

https://www.youtube.com/watch?v=95z-HuMgLR8&list=PL7B03F168883BC7D
 Proprietăţi far a odi a i e ale u ei pere hi de
enantiomeri (A şi B)

4.A tivitatea far a odi a i ă diferă atât de ult – au diferite i di aţii

terapeutice A ≠ B).
dextrometorfan - antitusiv levopropoxifen – antitusiv
levometorfan – analgezic dextropropoxifen – analgezic

DARVON (dextropropoxifen) NOVRAD (levopropoxifen)

 Proprietăţi far a odi a i e ale u ei pere hi de
enantiomeri (A şi B)
5. E a tio erii pot avea efe te opuse la ivelul a eluiaşi re eptor (A↑ B↓).
(R)-sopromidina - H2-agonist, S-sopromidina antagonist
- a alogi de hista i ă
Racematul – ago ist parţial pe preparate di atriu de o ai.

6.A ii stereoizo eri au a tivitate iologi ă, dar rea ţiile adverse su t

asociate predominant cu un singur enantiomer (A = B!!!).

DOPA
(precursor de catecolamine /tratamentul bolii Parkinson)
- Toxi itate gravă agra ulo itoza a D-izomerului,
- doar forma Levo, L-Dopa este utilizată î terapie

D. O. P. A.
(S)-2-Amino-3-(3,4-
dihidroxifenil)propanoic acid
 Proprietăţi far a odi a i e ale u ei pere hi de
enantiomeri (A şi B)

7.Rea ţiile adverse su t aso iate u a ii e a tio eri, dar activitatea

iologi ă este predo i a tă doar la u e a tio er (A+! = B!!!).

Citalopram (antidepresiv)
Escitalopram (izomerul S) - este de 100 x mai potent decât R(-)-enantiomerul său.
R-izomerul - o tri uie ai ult la rea ţii adverse de ât S-izomerul său.