Chimie far a euti ă

Curs Nr. 13

20.12.2017

1
Chinolonele antibacteriene

Continuare curs TBL

2
 Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Farmacofori comuni - clasa chinolonelor antibacteriene

Legarea de ADN-giraza,
Controlează ADN-
giraza şi topoizomeraza IV
activitatea bacteriene,
a ti a teria ă transportul bacterian
pote ţa

Activitatea
a ti a teria ă pote ţa
spectru de activitate şi
propr. farmacocinetice

Activitatea a ti a teria ă pote ţa),

Proprietăţile
farmacocinetice, activitatea
unele proprietăţi far a o i eti e
pe bacteriile anaerobe

3
 Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Elemente structurale ese ţiale - activitatea bacteriană

2.Un ciclu B aromatic 1.Ciclul A de tip piridinic, nesaturare între poz. 2-3,
preze ța u ei grupări fu țio ale cetonice (oxo) în
poziția 4, su stituție la ato ul de N di poziția 1

Da ă legătura esaturată di poziţia -3 a

i lului este redusă, dispare a tivitatea
a ti a teria ă!
 Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă
Poziţia :
R5 O OH Înlocuirea atomului de N
5 4 - cu O sau C → o puși i a tivi;
R6
Y
3
O - cu S → o puși u a tivit. ≈ a idului nalidixic.
6

X 2
R7 7
z N
Su stituţia î poziţia N1
- ese ţială pentru activitatea a ti i ro ia ă!
8 1

R8 R1

Substituentul
Alchil:
- etil (ex. norfloxacina) , ciclopropil (ex. ciprofloxacina) – cresc activitatea antibacteriană
- metil, n-propil – o puşi u activitate mai s ăzută
- reşterea lungimii catenei de carbon a substituentului alchil s ade a tivitatea a ti i ro ia ă ex epţie terţ-butil)
‐ fenil-alchil; u ât radi alul al hili ataşat grupării fe il este ai are u atât scade efectul biologic:
-(CH2)3C6H5 < - CH2 - CH2 - C6H5 < - CH2 - C6H5.

Grupări nesaturate (-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3) pot fi favorabile a tivităţii

antibacteriene (nu reşte pe ăsura reşterii lu gi ii radi alului nesaturat)

În general - odifi ările posi ile î poziția N a u leului hi olo i cresc activitatea
pe bacteriile Gram (+) și scad activitatea pe bacteriile Gram (-)
 Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Poziţia :
Înlocuirea atomului de carbon C2
R5 O OH un atom de N
5 4
→ CINOLINE
R6 3 ex. o ţi erea cinoxacinei
Y O
6
(acidul 1-etil-1,4-dihidro-4-oxo-[1,3]-dioxolo-[4,5-g]-cinolin-3-carboxilic)
X 2
7
R7 z N
8 1

R8 R1

Su stituţia î poziţia Retrasă şi î SUA

(ex. –OH, -CH3)

→ derivaţi inactivi!
Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Poziţia şi :
Grupările 3- ar oxil și -oxo - ese țiale!
- centrul de legare de enzimele ADN-giraza
și topoizomeraza IV a teria ă.

• Modifi ările din poz. și

-afe tează activitatea a ti a teria ă: i flue țarea afi ității pe tru ele
două e zi e a terie e ți tă
- sunt implicate în fenomenul de complexare cu ionii metalici

Lipsa grupării –COOH (poz.3)

- s ăderea drasti ă / anularea a tivității antibacteriene!
Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Poziţia :
Unele odifi ări pot fi benefice proprietăților
o pușilor si tetizați numeroase î er ări de
sus stituții): -NO2, -NH2, -OH, haloge i, grupări al hil,
heterocicluri: pirol, piperidi ă)

- metil → reșterea pote țialului antimicrobian!

Ex. GREPAFLOXACINA (1989) (Glaxo Wellcome)

- ai a tivă pe bacteriile Gram(+) vs. ciprofloxacina

- efecte negative: prelungirea intervalului QT afe tare ardia ă

- Retragere de pe piață - 1999
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3634b1a_tab5b.htm
 Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă
Poziţia :

Înlocuirea C6 cu N → efect antimicrobian crescut ≈

acidul nalidixic, dar inferior 6-fluorochinolonelor.
Ex. acidul pipemidic, acidul piromidic (pirido-pirimidine),
din prima ge erație

Introducerea unui atom de F în poz. C6

→ reștere spe ta uloasă a a tivității antimicrobiene!
- a res ut gradul de pe etrare î elula a teria ă și activitatea împotriva
bacteriilor Gram (-)

- FLUMECHINA - primul compus fluorurat (1973)

- ↑ a tivității antibacteriene
- foarte a tivă și pe a teriile Gram (-) rezistente la acidul
nalidixic
Stru tură fa ultativă!
Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

NORFLOXACINA si tetizată

 T1/2 mai lung ( ... 8 ore)/ vs. 1,5 - … 6-7 acid nalidixic
 Legare mai mică de proteinele plasmatice (15-50%)/ vs. 93-97% acidul
nalidixic
 Activitate superioară pe a teriile Gram (-)
aprobat de FDA în 1986
şi uz veterinar
Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Pefloxacina

profilul farmacodinamic mai

bun
(T1/2 mai lung = 8-12 ore, legare
ai redusă de protei ele
plasmatice)

- Alţi halogeni în C6 - ↑ reșterea a tivității antibacteriene, dar ai redusă

vs. a alogii fluorurați
- Pote țial a ti i ro ia : F > Cl > Br
 Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Poziţia :

Su stitue ţii - pot fi legaţi prin N, C, S sau O.

Volumul substituentului - i flue ţează a tivitatea

Su stitue ţii - resturi heterociclice (piperazinil, pirolidinil,
pirolil, tiazolidinil, tiomorfolinil)
-activitate ai u ă de ât su stitue ţii cu volum mic (-H, - Cl, - CH3).

se preferă restul
piperazinic

Gruparea piperazinică - salt ajor î evoluţia a estei clase:

- ↑ abilitatea de a penetra peretele celulei bacteriene, respectiv activitatea
pe bacteriile Gram(-), cu o oarecare activitate pe bacteriile Gram(+);
- ↑a tivitatea a ti a teria ă pe Pseudomonas aeruginosa.
Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Poziţia :

Su stituția pe nucleul piperazinil

‐ poziția 4 de pe restul piperazinil (ex. 4-metil, vezi PEFLOXACINA),
‐ alte poziţii: poziția 3 (3-metil produce î u ătăţirea a sor ţiei orale şi a tivitatea
a ti a teria ă)
‐ ... ulte alte su stituţii

Introducerea unor bicicluri în poz. 7

- ex. MOXIFLOXACINA spectru larg de activitate, lipofilă,
T1/2 mai lung (12 ore).
 Relaţii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

Poziţia :

Înlocuirea C de la C8 cu N → 1,8-naftiridine
reşterea a tivităţii antimicrobiene
(ex. GEMIFLOXACINA, î orelaţie u eilalţi su stitue ţi .

GEMIFLOXACINA apro ată de FDA î 00 , ge eraţia a IV-a

- selectivitate pentru bacteriile Gram(+)
- eficacitate pe ale orală și su uta ată, T1/2 lung,
- utilizată în trata e tul ro şitelor şi pneumoniilor
2009 – retrasă datorită pote ţialului alergiza t
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Applicati
on_withdrawal_assessment_report/2010/01/WC500060988.pdf

Su stitue ţi î poz.
- -F, -Cl, -O-CH3, -CH3 - ↑a tivităţii antibacteriene, în special pe bacteriile Gram (+);
- alţi su stitue ţi - au modificat negativ activitatea a ti a teria ă;
- preze ța unui halogen în poz. 8 poate rește T1/2, a sor ția și a tivitatea pe a teriile a aero e;
- !!! o pușii dihaloge ați prezi tă î a elaşi ti p și fototoxi itate mare
Reprezentanţi

1.Acidul nalidixic
2.Norfloxacina
3.Pefloxacina
4.Ciprofloxacina
.Ofloxa i a şi Levofloxa i a
6.Moxifloxacina
Acidul nalidixic
-pri a ge eraţie

Acidum nalidixicum (F.R.X), Nalidixic acid (E.Ph.9)

Acid nalidixic
Acid 1-etil-7-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic

Proprietăţi
• pul ere ristali ă al ă sau sla găl uie, fără iros
• pra ti i solu il î apă, solu il î lorură de etile , foarte puţi solu ilă î
a eto ă şi al ool. se dizolvă î soluţii de hidroxizi şi ar o aţi al ali i.
• p.t. ~ 230 °C.
 Acidul nalidixic
Utilizări:
Chimioterapic urinar
I fe ţii uri are o o i ro ie e sau poli i ro ie e produse de germeni sensibili, în special bacili Gram(-).
Profilaxia de durată a i fe ţiilor uri are re ure te, î azul i terve ţiilor hirurgi ale di sfera aparatului uri ar.

Spectrul antibacterian:
- specii sensibile: Escherichia coli, Klebsiella, Proteus vulgaris; specii inconstant sensibile: Salmonella,
Shigella, Serratia spp., Proteus mirabilis.

Doza uzuală adulţi : 1 g la 12 ore, 1 – săptă â i sau ai ult)

Co trai di aţii, pre auţii

Nu se ad i istrează la opii şi adoles e ţi î perioada de reştere
o drotoxi itate , sar i ă, alăptare, i sufi ie ţă hepati ă şi re ală.
Î ti pul ad i istrării se evită expu erea la soare, pot apare rea ţii uta ate de
fotosensibilizare (fototoxicitate).
În timpul tratamentului cu chinolone, foarte rar, s-au raportat te di ite u posi ilă
evoluţie spre ruptură de te do î spe ial te do ul a hilea ).
Norfloxacina
-a doua ge eraţie

Norfloxacinum (E.Ph.9)
Norfloxacina
Acid 1-etil-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,4dihidrochinolin-3-carboxilic

Utilizări:

INTERN
- Trata e tul i fe ţiilor aparatului uri ar (cistite, pielite, prostatite).
400 mg la 12 ore, 7 – 10 zile. Nolicin, Norfloxacin etc.
Doze mari + uri ă al ali ă → ristalurie compr. filmate 400 mg
(hidratare ade vată î ti pul tratamentului)

EXTERN
Tratamentul i fe ţiilor oftal i e superficiale, otice
şi profilaxie

Norflox pi ături oftal i e/auri ulare sol. . %

Unguent oftalmic 0,3% (î alte ţări
Pefloxacina
-a doua ge eraţie
Pefloxacini mesilas dihydricus, Pefloxacin mesilate dihydrate (E.Ph.8)
Mesilat de pefloxa i ă dihidrat
Metansulfonatul acidului 1-etil-6-fluor-7-(4-
metilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidrochinolin-
3-carboxilic

Substituent 4'metil pe restul piperazi i di poziţia 7

– si ilară orfloxa i ei
- profil farmacocinetic mai bun decât norfloxacina (t1/2 mai lung, 8- ore, legare ai redusă de
proteinele plasmatice)
400 mg la 12 ore
în i fe ţiile tra tului uri ar, se poate ad i istra un comprimat filmat o
dată la ore realizează o e traţii ari î uri ă

Pefloxacin Laropharm – comprimate filmate 400 mg

 Ciprofloxacina
-a doua ge eraţie

Ciprofloxacinum (E.Ph.9)
Ciprofloxacina

Acid 1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-dihidrochinolin-3-carboxilic
(sau clorhidrat)

Ciprofloxacinum hydrochloridum,
Ciprofloxacin hydrochloride (E.Ph.9)
Clorhidratul de iprofloxa i ă
 Ciprofloxacina
Utilizări:
Ad i istrare siste i ă:
i fe ţii respiratorii (determinate de bacterii Gram(-), Pseudomonas aeruginosa), ORL (otite, sinuzite),
i fe ţii re ale şi ale ăilor uri are, i fe ţii ge itale, i fe ţii ale tra tului gastro-i testi al, i fe ţii ale pielii şi
ale ţesuturilor oi, i fe ţii ale oaselor şi arti ulaţiilor, a trax.
500 - 750 mg de 2 ori pe zi 7 -14 zile.

Ciprobay, Ciprinol, Cuminol, Ciprinol etc.

-comprimate filmate de 250, 500, 750 mg
-comprimate fil ate u eli erare prelu gită , g
-sol perfuza ilă g/ l, g/ l, g/ l, g/ l
(clorhidratul de ciprofloxacina)

Ad i istare topi ă:
- i fe ţii o ulare: ul ere or ee e, o ju tivite a terie e, lefarite, profilaxie
- i fe ţii ale ure hii u ger e i se si ili otite
U gue t oftal i , soluţie oftal i ă , %.
 Ofloxacina
-a doua ge eraţie
O
Ofloxacinum, Ofloxacin 9
8
7
O
COOH COOH
(E.Ph.9) F
6
F

Ofloxacina 10
N 4 N N
N
.....H N O
N O CH3
H3C
H3C 1 3 CH3 O
H
2

E.Ph.9: Acidul (RS)-9-fluor-3-metil-10-(4-metilpiperazin-1-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-

benzoxazin-6-carboxilic (racemic)

Enantiomerii - deter i aţi de poziţia î spaţiu a grupării etil,

activitate a ti a teria ă diferită
- enantiomerul S este 8 - 125 ori mai activ î fu ţie de spe ia a teria ă faţă de
enantiomerul R.
Enantiomerul (S, levogir) = levofloxacina
 Ofloxacina
Utilizări:
Intern: i fe ţii uri are, i fe ţii gi e ologi e, i fe ţii arti ulare, i fe ţii respiratorii, ORL, i fe ţii uta ate şi
a ţesuturilor oi, i fe ţii gastroi testi ale
200 – g la ore sau doză u i ă

Tarivid, Zanocin, Uniflox, Ofloxacin etc.

- comprimate filmate 200, 400 mg

Ad i istare topi ă:
- i fe ţii o ulare i fe ţii ale or eei, pleoapelor, sa ului la ri ar
Floxal - u gue t oftal i , pi ături oftal i e , %
 Levofloxacina
-a treia ge eraţie
Levofloxacinum
Acidul (3S)-9-fluor-3-metil-10-(4-
Levofloxacina
metilpiperazin-1-il)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-
USP41 NF36 – 4 monografii pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-
(nu are monografie în E.Ph.9) carboxilic (izomerul S, levogir)

Indicaţii
Intern: si uzită a ută, i fe ţii respiratorii exa er ate, i fe ţii uri are e o pli ate, i fe ţii uta ate
şi ale ţesuturilor oi
250 mg – g, o dată sau de două ori pe zi, 7 – 14 zile

Tavanic, Fleraday, Evolox, Levotor, Levofloxacina etc.

- comprimate filmate 250 mg, 500 mg
- soluţie perfuza ilă g/ l, g/ l

Topic
- i fe ţii a terie e oftal i e exter e,
la pa ie ţii u vârsta ≥ a
Oftaquin g/ l pi ături oftalmice

http://www.uspnf.com/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/usp-nf-index.pdf
 Moxifloxacina
-a patra ge eraţie

Moxifloxacini hydrochloridum, Moxifloxacin hydrochloride (E.Ph.9)

Moxifloxacina

Acidul 1-ciclopropil-7-[(1S,6S)-2,8-diazabiciclo [4.3.0]non-8-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic

Spectru de activitate:
Microorganisme aerobe Gram (+): speciile de Corynebacterium inclusiv, Corynebacterium diphtheriae,
Staphylococcus aureus se si il la eti ili ă , Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Grupa
Streptococcus viridans
Microorganisme aerobe Gram (-): Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca,
Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens
Microorganisme anaerobe: Proprionibacterium acnes
Alte microorganisme: Chlamydia trachomatis
Moxifloxacina
-a patra ge eraţie

Utilizare :
- Si uzită a teria ă a ută, i fe ţii respiratorii î are u sunt eficiente alte antibiotice;
- Afe ţiu i i fla atorii pelvi e uşoare pâ ă la oderate, î aso iere u alte hi ioterapi e
a ti a terie e ade vate de exe plu o efalospori ă , datorită reşterii reziste ţei Neisseria
gonorrhoeae la oxifloxa i ă.

Administrare (doar la adulţi peste 18 ani!) :

400 g o dată pe zi, 7 – 10 – 14 zile, î fu ţie de diag osti .

Avelox, Vigamox
- comprimate filmate 400 mg,
- sol. perf. g/ l, pi ături oftal i e g/ l
 Evoluţie”Histori ký”

1962 1970 1980 1990 2000

Acid nalidixic Miloxacina Fleroxacina Danofloxacina Ibafloxacina
Acid oxolinic Rosoxacina Ofloxacina Trovafloxacina Garenoxacina
Acid piromidic Flumechina Amifloxacina Alatrovafloxacina
Cinoxacina Acid pipemidic Temafloxacina Levofloxacina Nadifloxacina –
Norfloxacina Lomefloxacina Orbifloxacina uz topic
Pefloxacina Tosufloxacina Marbofloxacina
Enoxacina Ciprofloxacina Moxifloxacina
Enrofloxacina Balofloxacina
Sparfloxacina Difloxacina
Prulifloxacina Pradofloxacina
Grepafloxacina Gatifloxacina
Clinafloxacina Gemifloxacina
Sarafloxacina

27
EvoluţieHistori ký”
Historical

2000 2009 2014 2015 2017

Besifloxacina Nemonoxacina Finafloxacina Delafloxacina
-uz oftalmic - fără fluor! - 8 ciano - trifluoro

In dezvoltare:
Antofloxacina
Irloxacina
Rosafloxacina
Olamufloxacina, HSR-903
Caderofloxacina, CS-940
Merafloxacina, CI-934
Sinafloxacina
Zabofloxacina, DW-224a
Avarofloxacina, JNJ-Q2

28
Rea ţii adverse/Co trai di aţii/
Pre auţii, re o a dări

Material facultativ (minicurs)

Monografii importante

Sulfafurazol
Sulfatiazol
Sulfametoxazol, trimetoprim
Sulfadoxina, pirimetamina
Sulfasalazina
Ftalilsulfatiazol
Sulfa eta ida sodi ă
Sulfadiazina
Mafenid
Dapsona
(...31 - 46)
30
 II. Sulfonamide u a ţiu e siste i ă şi durată medie
NH2
Sulfamethoxazolum (DCI) (F.R.X)/Sulphamethoxazole (E.Ph.9)
Sulfametoxazol
4-Amino-N-(5-metilizoxazol-3-il)benzensulfonamida

SO2 NH
N
Pulbere ristali ă al ă, al -găl uie, fără iros, gust sla a ar. Este fotose si ilă! O CH3
I solu ilă î apă, uşor solu ilă î a eto ă, foarte puţi solu ilă î al ool.
Caracter amfoter. Punct de topire în intervalul 169 - 172°C.

Identificare
Pe baza spectrului IR. Metoda CSS.
Rea ţii de identificare:
- Rea ţiile spe ifi e a i elor aro ati e pri are: rea ţia de diazotare NaNO2/HCl şi uplare u beta-
aftol, se o ţi e u pre ipitat pre ipitat roşu–portocaliu intens;
Dozare
Metoda itrito etri ă E.Ph.9) – pote ţio etri .
Metoda itrito etri ă F.R. X . Su sta ţa se dizolvă î HCl, se adaugă apă, KBr, gal e de eta il şi se
titrează u NaNO2 pâ ă la oloraţie sla -găl uie.

31
II. Sulfonamide u a ţiu e siste i ă şi durată medie
Sulfametoxazol
Utilizări
Co i aţie u tri etopri ul 5:1) (sulfametoxazol 400 mg + trimetoprim 80 mg/cp)
Trimetoprimul - inhibitor de dihidrofolatredu tază
A ţiu e si ergi ă, spectru mai larg de ât fie are o po e tă î parte - inhibarea a două etape de
formare a folatului activ:
- încorporarea PABA de ătre o po e ta pteridi i ă lo ată de sulfo a idă şi
- transformarea acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic (trimetoprim).

I di aţii
- i fe ţiile uri are, i fe ţii ale ăilor rohopul o are, i fe ţii ORL, i fe ţii ale orga elor ge itale,
i fe ţii digestive, i fe ţii produse de Pneumocystis carinii, toxoplas oză, o ardioză, fe ră tifoidă.
Doza - 2 cp (800 mg sulfametoxazol /160 mg trimetoprim) de 2 x/zi, după ese di i eaţa şi seara
ad i istrate u o a titate sufi ie tă de li hid.

SULFAMETHOXAZOLUM + TRIMETHOPRIMUM,
Sinonim COTRIMOXAZOL
SUMETROLIM, EPITRIM, CO - TRIM ELL, BITRIM, TAGREMIN
Suspe sie orală, comprimate

32
Inhibitori de dihidrofolat redu tază
NH2
CH2 OCH3
Trimethoprimum (DCI)(F.R.X), (E.Ph.9) N
Trimetoprim
5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidin-2,4-diamina H2N N OCH3
OCH3

Pulbere ristali ă al ă, fără iros, gust amar. Foarte puţi solu ilă î apă, puţi solu ilă î al ool,
eta ol şi cloroform. Punct de topire în intervalul 199 -203°C.

Utilizare
Agent bacteriostatic foarte activ - inhibitor de dihidrofolatredu tază
( o verteşte acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic în metabolismul bacterian, având o mare afinitate
pe tru a eastă e zi ă)

Co i aţia trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol)

• ăreşte spe trul de a tivitate şi s ade ris ul apariţiei reziste ţei
• are ava tajele u ei a sor ţiei digestive u e, distri uţiei u e î ţesuturi şi li hide iologi e şi a
eli i ării uri are su for a u or eta oliţi a tivi .

Se poate utiliza şi a age t u i î i fe ţii uri are; la oi î ţară u este autorizat.

33
dihidropteroatsintetaza

34
35
36
III. Sulfa ide u a ţiu e u a ţiu e siste i ă şi eli i are le tă

Sulfadoxinum (DCI), Sulfadoxine (E.Ph.9)

4-amino-N-(5,6-dimetoxipirimidin-4-il)benzensulfonamida

Cristale sau pul ere ristali ă al ă sau al -găl ui, fotose si ilă, foarte puţi solu ilă î apă, puţi solu ilă î al ool şi
metanol. Se dizolvă î soluţii de hidroxizi al ali i şi î a izi i erali diluaţi. Pu t de topire: se topește la aproxi ativ
198°C, cu descompunere. Se păstrează protejată de lu i ă.

Me a is ul de a ţiu e
- este comun cu cel al clasei sulfonamidelor antibacteriene i hi ă dihidropteroatsintetaza).
T1/2 lung, de peste 7 zile.

Utilizare
- în o i aţie u pirimetamina pentru tratamentul sau
prevenirea malariei.
- în trata e tul diferitelor i fe ţii î edi i a veteri ară

[Acidul foli este ese ţial pe tru si teza, repararea şi etilarea ADN-
ului, fii d vital pe tru reşterea elulei Plasmodim falciparum
protozoar, parazit are provoa ă alaria). Fără a id foli , parazitul are
difi ultăţi î a se reprodu e.] 37
Inhibitori de dihidrofolat redu tază

Cl
NH2
Pyrimethaminum (DCI), Pyrimethamine (E.Ph.9)
Pirimetamina N
5-(4-clorofenil)-6-etilpirimidina-2,4-diamina
H2N N CH2 CH3

Derivat de piri idi ă di lasa i hi itorilor de dihidrofolatredu tază.

Me a is de a ţiu e:
- i hi ă dihidrofolat reductaza ase ă ător e a is ului de a ţiu e al tri etopri ului .

Antiparazitar.
- î trata e tul toxoplas ozei şi alariei.
Nu este autorizată la oi î ţară (www.anm.ro)

WHO Model List of Essential Medicines a tualizată î artie

co pus u i / o i aţii
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/20th_EML2017_FINAL_amendedA
ug2017.pdf?ua=1

38
IV. Sulfa ide u a ţiu e la ivelul tu ului digestiv

- A so ţie s ăzută intestin, a ţiune locală, utilizare î i fe ţii i testi ale

Sulfasalazinum (DCI)/Sulfasalazine (E.Ph.9)

Sulfasalazina
Acid 2-hidroxi-5[2-[4-(piridin-2ilsulfamil)fenil]diazenil]benzoic
Sinonime: salazosulfapiridina, salazina

Pulbere fi ă gal e ă sau gal e - ru ă, i solu ilă î apă, foarte puţi solu ilă î al ool.
Se dizolvă î soluţii diluate de hidroxizi al ali i.

Utilizare
Efect antibacterian:
- tratamentul episoadelor acute ale bolii Crohn şi colitei ulcerative, e ţi erea re isiu ii
olitei ul erative; se ad i istrează 1 – 2 g de 4x/zi

39
IV. Sulfa ide u a ţiu e la ivelul tu ului digestiv

Sulfasalazina
Efect antiinflamator (prin acidul 5-aminosalicilic sin. esalazi a, are se eli erează î olo
- tratamentul artritei reu atoide la adulţi şi a poliartritei reu atoide juve ile, are u răspu d
suficient de bine la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS);
- Adm. 2 – 3 g pe zi.

Mesalazinum (DCI)/Mesalazine (E.Ph.9)

Mesalazina (Acidul 5-amino-2-hidroxi-benzoic)

SULFASALAZIN EN comprimate de 500 mg

40
IV. Sulfa ide u a ţiu e la ivelul tu ului digestiv

Phthalylsulfathiazolum (DCI) / Phthalysulfathiazole (E.Ph.9)

Ftalilsulfatiazolul
Acid 2-[[4-(tiazol-2-ilsulfamil)fenil]carbamil]benzoic
Acid 4-(2-tiazolilsulfamil)-ftalinic
Compus ristali al , fără iros, gust sla a ar, fotose si il.
I solu il î apă, solu il î DMF, puţi solu il î a eto ă şi al ool.
Caracter acid, se dizolvă î hidroxizi şi ar o aţi al ali i.

O ţi ere
- prin acilarea sulfatiazolului cu anhidrida ftalică î soluţie de al ool a solut sau a id acetic

Utilizare
Este o sulfa idă foarte a tivă î i fe ţiile tu ului digestiv - prin hidroliză eli erează î i testi ul gros
sulfatiazol (ftalilsulfatiazolul poate fi considerat un prodrug).
Administrare: 4-8 g pe zi î i fe ţii i testi ale.

41
 V. Sulfamide utilizate local

Sulfacetamidum natricum (DCI)/ Sulfacetamide sodium (E.Ph.9)

Sulfa eta idă sodi ă
Acetil[4-aminofenil)sulfonil)azanida de sodiu

Pulbere ristali ă al a sau al a găl uie, fără iros, u gust sla

a ar. Este solu ilă î apă, puţi solu ilă î al ool, a eto ă,
cloroform. Soluţia apoasă are rea ţie al ali ă.

Utilizare
- trat. conjunctivitelor şi i fe ţii o ulare u ger e i sensibili

Pi aturi oftal i e, u gue t oftal i , soluţie topi ă

USP
Sulfacetamide Sodium
Sulfacetamide Sodium Ophthalmic Ointment
Sulfacetamide Sodium Ophthalmic Solution
Sulfacetamide Sodium Topical Suspension
Sulfacetamide Sodium and Prednisolone Acetate Ophthalmic Ointment
Sulfacetamide Sodium and Prednisolone Acetate Ophthalmic Suspension
42
 V. Sulfamide utilizate local

Sulfadiazinum (DCI) / Sulfadiazine (E.Ph.9)

Sulfadiazina
4-Amino-N-pirimidin-2il-benzensulfonamida
NH 2
Foarte folosită este sarea de argi t: sulfadiazi a arge ti ă

Utilizare
- N
Extern - de re ă % pe tru profilaxia şi trata e tul
SO2-N
i fe ţiilor plăgilor a ţiu e pri sulfo a idă şi Ag eli erat
lent)
+ N
Ag

FLAMMAZINE (patentul original)

DERMAZIN
CICATROL ar ă ro â eas ă, for ulă origi ală deţi ută de
A ti ioti e Iaşi
FLAMMACERIU o i aţie u itrat de eriu
REGEN-AG
43
 V. Sulfamide utilizate local

Mafenid
4-(Aminometil)benzensulfonamida
4-Homosufanilamida

Sub for ă de a etat are o ografie î Far a opeea SUA

(Mafenide acetate USP, Benzensulfonamida, 4-(aminometil)-, monoacetat)
http://www.uspbpep.com/usp32/pub/data/v32270/usp32nf27s0_m46360.html

Utilizare
- su for ă de a etat şi are u spe tru a ti a teria ase ă ător sulfa idelor, i luzâ d î plus şi
bacterii anaerobe (Clostridium welchii).
Avantaj: a ţiu ea a ti a teria ă u este i flue ţată de pH-ul acid al mediului (puroi).
Extern - re ă, soluţie topi ă, î trata e tul arsurilor.

44
 Sulfone

Clasă ai puţi a tivă de ât sulfonamidele; mecanism de a ţiu e similar sulfonamidelor

Câteva sulfone s-au dovedit eficiente în tratamentul leprei – boala Hansen oală provo ată
de Mycobacterium leprae).
Se esti ează ă î lu e su t peste ilioa e de azuri.

Se e şi si pto e:
http://www.cdc.gov/leprosy/symptoms/index.html
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs101/en/
http://asylumeclectica.com/malady/archives/leprosy.htm

- sulfonele cu utilitate li i ă:
reprezentant important - dapsona.

45
 Sulfone

Dapsonum (DCI)/Dapsone (E.Ph.9)

Dapsona
4,4'-sulfonildianilina
Sinonime: p,p'-diaminodifenilsulfona, DDS

Utilizare
-în trata e tul tuturor for elor de lepră î o i aţie u rifampicina şi clofamizina.
-în trata e tul der atitei hepretifor e şi u eori, î o i aţie u pirimetamina în tratamentul
alariei iar î o i aţie u trimetoprimul pentru tratamentul Pneumocystis pneumonia.
Rea ţii adverse: a e ie he oliti ă, ethe oglo i e ie şi efe te toxi e hepati e.

DISULONE comprimate 100 mg (autorizat la noi în ţară www.anm.ro).

46