Chimie far a euti ă

Curs Nr. 1

27.09.2017
Reguli de participare la curs

- Preze a nu este obligatorie!

- Telefoanele mobile nu se i la î de â ă în timpul
cursului (doar pe sile ios în gea tă, rucsac, hai ă etc.) şi
nu sunt utilizate decât în pauză;
- Nu se i tră şi se iese din sală în timpul cursului;
- Atitudinea la acest curs va fi de respect reciproc şi în acord
cu regulamentele UMF Tg Mureş.
Chi ia far a euti ă este …

- dis ipli ă de specialitate a î vă ă â tului farmaceutic, ce se situează între chimie

şi farmacologie, incluzând aici designul, sinteza şi dezvoltarea unor noi su sta e
medicamentoase
- i pli ă identificarea, sinteza şi dezvoltarea unor noi e tită i chimice, susceptibile
pentru utilizare terapeuti ă
- se o upă şi cu studiul medicamentelor folosite deja în terapie, cu proprietăţile
biologice, respectiv relaţiile stru tură-activitate far a ologi ă ale acestora
- se a ează pe aspectele calitative ale su sta ţelor medicamentoase şi are ca scop
asigurarea alităţii su sta ţei în contextul utilizării terapeutice a acestora.

- ştii ă ultidis ipli ară o i â d hi ia orga i ă, a orga i ă, io hi ie,

far a og ozie, far a ologie, iologie ole ulară sau hi ie-fizi ă.
Su sta ă edi a e toasă

→ Materia pri ă u itară, are î ur a opera iu ilor

teh i ii far a euti e, si gură sau aso iată u alte
su sta e edi a e toase, poate fi tra sfor ată î
medicament.

[***Legea nr. 95/2006 - privi d refor a î do e iul să ătății]:

Su sta ța
- orice materie, indiferent de origine, care poate fi:
• u a ă, precum: sânge uman și produse derivate din sângele uman;
• a i ală, precum: microorganisme, animale întregi, părți de organe,
se reții animale, toxine, extracte, produse derivate din sânge;
• vegetală, precum: microorganisme, plante, părți de plante, se reții
vegetale, extracte;
• hi i ă, precum: elemente, su sta țe chimice naturale și produși
chimici o ți uti prin transformare hi i ă sau si teză.
Medicamentul

→ Orice su sta ă sau amestec de su sta e care pot fi

administrate la om pentru profilaxia (prevenirea),
ameliorarea, diagnosticul şi/sau tratamentul bolilor sau
pentru odifi ări ale fu iilor fiziologice.
[include medicamentele prescrise, OTC-uri, vaccinuri,
produse pe ază de plante, derivate din sânge (ex. ser,
plas ă , etc.]

[***Legea nr. 95/2006 - privi d refor a î do e iul să ătății]

Medicamentul
= orice su sta ță sau o i ație de su sta țe preze tată ca având
proprietăți pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om;
= orice su sta ță sau o i ație de su sta țe care poate fi folosită sau
ad i istrată la om,
- fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea fu țiilor fiziologice
prin exercitarea unei a țiu i farmacologice, imunologice sau metabolice, -
- fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.
 Medicamentul – categorii particulare

[***Legea nr. 95/2006 - privi d refor a î do e iul să ătății].

Categorii particulare de medicamente:

medicamentul imunologic
(vaccinuri, toxine, seruri sau produse alergene)
medicamentul homeopat
orice edi a e t o ți ut di su sta țe u ite sușe ho eopate î a ord u u pro edeu de fa ri ație
homeopat;
medicamentul radiofarmaceutic - ori e edi a e t are, atu i â d este gata de folosire, o ți e
î orporați, î s opuri edi ale, u ul sau ai ulți radio u lizi izotopi radioa tivi);
generatorul de radionuclizi - orice sistem care este folosit într-un medicament radiofarmaceutic;
kitul (trusa) - ori e preparat are ur ează să fie re o stituit sau o i at u radio u lizi î
edi a e tul radiofar a euti fi al, î od o iș uit î ai tea ad i istrării lui;
precursorul radionuclidic - ori e alt radio u lid produs pe tru radio ar area altei su sta țe î ai tea
ad i istrării;
medicament derivat di sâ ge u a sau plas ă u a ă - edi a e t pe aza de o stitue ți di
sânge (albumina, fa tori de oagulare și i u oglo uli e de origi e u a ă .
 Clasificarea ATC a medicamentelor

Anatomical Therapeutic Chemical Classification System

după riteriul a ato i , terapeuti și hi i )
cuprinde 5 nivele

Nivel

1) ANATOMIC lo ul a ato i de a țiu e al edi a e tului - otat u literă are)

2) TERAPEUTIC
(grupa terapeuti ă pri ipală - otată cu ifră)

3) TERAPEUTIC
(subgrupa terapeuti ă - otată cu literă mare)

4) CHIMIC FARMACOTERAPEUTIC ( otată u literă mare)

5) CHIMIC (se referă la su sta ța hi i ă, DCI - otată cu

ifră)
Clasificarea ATC a medicamentelor

Alprazolam - Cod ATC N05BA12.

Nivelul 1: N - SISTEMUL NERVOS (Anatomic)

Nivelul 2: 05 – Psiholeptice (Terapeutic – gr. terapeutică pri ipală)
Nivelul 3: B – Anxiolitice (Terapeutic – subgr. terapeutică)
Nivelul 4: A - Derivaţi de e zodiazepi ă (Chimico-farmacoterapeutic)
Nivelul 5: 12 – Alprazolamum (Chimic)

[***WHO Collaborating Centre for Drug Statistics

Methodology]
http://www.whocc.no/atc/structure_and_principles/]
Nevoia de medicamente

• populaţia devine tot mai î ai tată î vârstă

• reşterea u ărului olilor aso iate u ar fi diabetul,
o ezitatea, a erul, durerea, afe ţiu ile ardiovas ulare,
osteoporoza, boala Alzheimer et ….
Ra iu i pe tru apari ia de oi ole ule î pia a
far a euti ă

1. Baza ştii ifi ă pentru conceperea de noi tratamente ale bolilor - î reştere o sta tă;
2. Nu ărul spe ialiştilor u e perie ţă î dezvoltarea medicamentului - î reştere;
3. Succese încurajatoare importante înregistrate în trecut;
4. Muta iile are apar o sta t î azul i ro ilor patoge i, î spe ial î azul a teriilor şi
viruşilor, impun o cerere de medicamente la are î ă u s-a i stalat reziste a;
5. Noi boli pot fi diagnosticate cu tehnologia din e î e ai oder ă şi vor necesita
tratament;
Ra iu i pe tru apari ia de oi ole ule î pia a
far a euti ă

6. Re u oaşterea valorii medicinii preventive conduce la un anume tip de molecule noi

(exemple: utilizarea statinelor, medicamente destinate controlului HTA etc.);
7. Perfe io area si tezelor hi iei orga i e permite cu eficacitate si teza totală a
o puşilor aturali, are u era posi ilă î tre ut (exe plu esilatul de er uli ă –
Halaven - aprobat în anul 2010 pentru tratamentul cancerului de sân, este un analog
sintetic al unui compus natural cu peste 20 de centri chirali);
8. So ietatea „are o evoie şi doreşte a se o porta a u „vi de ător .
9. Cu o reştere a uală a pie ei edi a e telor de -5% la nivel mondial, u o i ă
expunere la ciclurile recesiunii economice, i dustria far a euti ă ră â e o i dustrie
foarte profita ilă, are u este depe de tă de aterii pri e şi vul era ilă politi .
 Normative ale medicamentelor

Farmacopeile
Far a opeea Ro â ă

Prima farmacopee -1862

- farmacistul Constantin Hepites / li a lati ă şi î li a ro â ă
- ediţiile ulterioare au apărut u ai î li a ro â ă.
Far a opei de referi ță î Ro â ia

Farmacopeea Ro â ă, Edi ia a X-a (1993) (F.R. X) - codul

oficial al normativelor care asigură calitatea medicamentelor în
ţara oastră

Farmacopeea Europeană (E.Ph.9)

E.Ph.9 şi eri ţele sale este î vigoare / legală, î statele e re ale
Co ve ţiei Far a opeei Europe e şi U iu ea Europea ă.

România a aderat la Co ve ia pentru Elaborarea Farmacopeei

Europene (Strasbourg 2001)

- obligativitatea respe tării prevederilor i ter a io ale privind calitatea

su sta elor medicamentoase
- reşte şi mai mult i porta ţa ela orării unor strategii de a aliză şi control al
su sta elor medicamentoase, în conformitate cu te di ţele de optimizare şi
eficientizare o ti uă a metodelor de a aliză utilizate
Descoperirea medicamentelor

Obiectivul principal al Chimiei farmaceutice

- a ide tifi a oi o puşi are pot fi utiliza i a pri ipii a tive î
trata e telor diverselor afe iu i.

Tipul de compus identificat:

• Compus nou natural
• Compus organic sintetic
Ex epţii, ex. u ii o puşi etali i carbonatul de litiu - efecte psihotrope caracteristice în
psihoza a ia ală
Primele descoperiri

1.Probe o i ute di plante e . a ul de grădi ă,

ătrăgu a), care au condus la descoperirea morfinei,
codeinei, papaverinei, atropinei (principii active)

2.Sinteza unui compus (aproape la întâmplare) + studiu (efecte

farmacologice posibile)
- au fost des operiţi o puşi i teresa ţi, are au avut apli aţii
clinice, dar fără a se u oaşte u pre izie e a is ul de
a iu e (ex. descoperirea diazepamului).
- prin sele ie dintr-u u ăr foarte are de o puşi
(procedeu ineficient, hiar da ă se o ţi ea u o pus „ ap de
serie”, care trebuia optimizat pentru a deveni medicament).
Epo a oder ă

1. Stabilirea u ei „ i te
lo ul de a ţiu e are poate fi u re eptor, o e zi ă, ADN-ul etc.)
u de va a ţio a viitorul o pus

farmacologia + biochimia, iologia ole ulară, ge eti a, studiul siste elor biologice

2. Decizia tipului de compus care trebuie creat

- Etapă de grafi ă ole ulară şi hi ie o puterizată
„desig -ul raţio al”

3. Metodele statistice azate pe orelaţia proprietăţilor fizi o- hi i e u pote ţialul

biologic - utilizate pe tru a e pli a şi opti iza a tivitatea iologi ă
Drug design

Concept mai nou – realizarea unui medicament pe aza prezu tivelor i te

biologice ale acestuia

i ta - o ole ulă cheie i pli ată într-o cale eta oli ă care este spe ifi ă stării
patologice respective, sau eventual în supravieţuirea unui anumit agent patogen.

Structura hi i ă a su sta ei medicamentoase care i tera ţio ează specific cu

biomolecula, se odelează i i ial digital (molecular docking); totuşi, da ă se ajunge la
si teză hi i ă, pot apărea dis orda ţe între su sta ţa virtuală şi cea reală.
Drug design

A do area ole ulară (molecular docking) - design de

medicament pe baza structurii chimice; ea ai o u ă
etodă are a fost larg utilizată de la î eputul a ilor `80.

Cum?
- programe bazate pe diferi i algoritmi
Metodă care prezice structura unui complex intermolecular format între două sau mai
multe molecule componente.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151162/pdf/nihms-308746.pdf
Drug design

Andocarea ole ulară (molecular docking)

- un liga d flexi il şi u re eptor rigid
(utilizată pe o perioadă lu gă de ti p, ră â e î o ti uare ea ai populară
etodă are este î uz).

Receptorul – este flexibil!

Andocarea unui receptor flexibil, î ă reprezi tă o mare provocare pentru
metodele de andocare ole ulară.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25330975
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26313123
Criterii pe tru a oua ole ulă să poată fi o siderată
medicament

 Să fie apa ilă să ati gă „ i ta (locul de a ţiu e, re eptorul

 Să fie ara terizată de u profil farmacocinetic acceptabil
 Să fie î tr-o forma far a euti ă ade vată prin care ajunge în organism
 Să fie sigură, fără rea ţii adverse, to i itate
Etape majore în descoperirea unui medicament

.Cer etarea fu da e tală

- Identificarea bolii
- Ide tifi area / Validarea „ţi tei” far a euti e
- Ide tifi area ole ulelor „ ap de serie”
- Optimizarea ole ulelor „ ap de serie”
2.Studii pre-clinice
3.Studii clinice
4.Aprobarea şi pu erea î ir ula ie
Etape majore în descoperirea unui medicament

- un pro es a evoios, ostisitor şi î delu gat.

Cer etarea fu da e tală

Sinteza de oi o puşi chimici

Din surse naturale:

- plante (glicozidele cardiotonice),
- ţesuturi de origi e a i ală (heparina),
- culturi microbiene (benzilpenicilina)
- intermediul tehnologiei genetice (insulina).

Sinteze chimice - marea ajoritate a o puşilor utiliza i î terapie su t o puşi

organici.
e epţii, e : u ii o puşi etali i .

O ole ulă ouă este o siderată NCE (new chemical entity)

= ole ulă hi i ă dezvoltată de o o pa ie i ovatoare, are după testele
li i e, ar putea fi utilizată î trata e tul u ei stări patologi e.
 Cer etarea fu da e tală

Modificarea compusului cu scopul î u ătă irii

proprietă ilor biologice ale farmacoforului

Farmacoforul - defi i ii
- este partea o po e tă a moleculei respo sa ilă pentru activitatea iologi ă a
acestuia (Paul Ehrlich, 1908)
- „caracteristicile structurale prezente în ole ulă ce sunt recunoscute de receptor şi
sunt responsabile pentru activitatea iologi ă a acesteia” (Peter Gund, 1977)

- ansamblu de caracteristici sterice şi electronice care sunt necesare pentru asigurarea

i tera iu ilor supramoleculare având o i tă iologi ă bine defi ită şi care
de la şează sau lo hează un răspu s biologic (IUPAC - International Union of Pure
Applied Chemistry)
Ex. de caracteristici ale farmacoforului: molecula hidrofo ă (hidrofilă), nucleu
aromatic, acceptor/donor de electroni, cation/anion.
 Cer etarea fu da e tală

Modelul Easson-Stedman al i tera iu ilor medicament-receptor

Începutul anilor `30

Aranjarea tridi e sio ală a atomilor unei molecule care să per ită o i tera iu e
spe ifi ă de legare cu un receptor este de u ită farmacofor.
Farmacoforul = fa a ioa tivă a moleculei (porţiu ea care sta ileşte i tera ţiu i
intermoleculare cu receptorul
[Easson LH, Stedman E. Studies on the relationship between chemical constitution and physiological
action. V. Molecular dissymmetry and physiological activity. Biochem J 1933;27:1257–1266.]

farmacofor

receptor
 Cer etarea fu da e tală

SAR - Structure-activity relationship

Rela ii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă

SCOP: deter i ă partea din structura compusului „ ap de serie” care este respo sa ilă
atât pentru activitatea iologi ă e efi ă cât şi a rea ţiilor adverse.
UTILITATE: dezvoltarea unui nou medicament care să fie cu o activitate iologi ă mai mare,
o altă activitate iologi ă faţă de medicamentul i iţial şi mai puţi e efecte adverse.

SAR
- efectuarea unor odifi ări i ore ale stru turii u ui o pus „ ap de serie şi
evaluarea odifi ărilor iologi e surve ite î ur a a estor odifi ări.

Modifi ări structurale - exemple:

1. Mări ea şi for a ate ei de ar o ;
2. Natura şi gradul de su stituţie;
3. Stereo hi ia o pusului „ ap de serie”
Cer etarea fu da e tală

SAR - Structure-activity relationship

Rela ii stru tură hi i ă – a tivitate iologi ă
Cer etarea fu da e tală

QSAR - Quantitative structure-activity relationship

Rela ii a titative stru tură hi i ă - activitate

QSAR ale farmacoforului joa ă un rol important în găsirea o puşilor care să prezinte
pote ţă, selectivitate, far a o i eti ă ava tajoasă şi toxicitate s ăzută.

Analiza QSAR
- structura hi i ă a o pusului este orelată a titativ cu un proces bine definit, cum ar
fi a tivitatea iologi ă sau rea tivitatea hi i ă.

E istă mai multe teorii QSAR, principalele bazându-se pe parametrii electronici, sterici sau pe lipofilie
valorile log P, oefi ie tul de partiţie .

A tivitatea iologi ă = f(proprietă ile fizi o- hi i e sau/şi stru turale).

 Dezvoltarea pre li i ă

Studiile non-clinice (preclinice)

- oferă i for aţii despre efectele biologice ale noilor su sta ţe
- vizează i vestigaţii biochimico-farmacologice (legarea pe receptori) sau experimente pe
culturi celulare, celule sau organe izolate
- orice pote ţial edi a e t se testează pe a i ale.

I vestiga iile toxi ologi e

- servesc evaluării pote ţialului to i î utilizarea a ută sau ro i ă, ge oto i , utage i ,
ar i oge eti şi teratoge .

I vestiga iile farmacocinetice

- o puşii sunt studiaţi din punct de vedere farmacocinetic (sub
aspectul a sor ţiei, distri uţiei, metabolismului şi eli i ării,
ADME)

- - - -→ ul i o puşi su t i ade va i!
Dezvoltarea pre li i ă

10

Molecula inovatoare

Vinde li e ţa
Începe faza
moleculei altei
de teste clinice
companii
 Testele clinice

Studiile de fază I
- pe volu tari să ătoşi pe tru a verifi a da ă efe tele o servate pe a i ale apar şi la o .
Se deter i ă rela ia doză-efect.

Studiile de fază II
- pote ţialele edi a e te se testează pe pa ie ţi sele taţi - se verifi ă eficacitatea
terapeuti ă î afe iu ea pe tru are au fost dezvoltate.
Da ă efe tul terapeuti este evide t şi efe tele adverse a epta ile, atu i se va tre e la ...

Studiile de fază III

- noul medicament se va administra unui u ăr are de
pa ie ţi, rezultatele terapeutice se o pară u cele
o i ute pri terapia o ve io ală.
Testele clinice

Faza a III-a
Faza a II-a
Faza I 1000 – 3000
parti ipa i
100 – parti ipa i
Pa ie i sele ta i
20 – 8 parti ipa i Pa ie i sele ta i 1-4 ani
Volu tari să ătoşi pâ ă la a i
pâ ă la âteva lu i - Studiul sigura ţei,
- Studiul efi a ităţii- compararea cu terapiile
-Relaţia doză efe t- o ve ţio ale-

25- % rată de
% rată de su es succes
% rată de su es
 Autorizarea

Decizia de pu ere pe pia ă a u ui ou edi a e t î ur a ererii produ ătorului se fa e

de ătre u orga is aţio al de regle e tare

ANMDM
http://www.anm.ro/anmdm/

EMA
http://www.ema.europa.eu/e
ma/

FDA
http://www.fda.gov/

După apro are, oul edi a e t poate fi o er ializat su o de u ire o er ială.

Autorizarea
Faza a IV-a
Pe par ursul utilizării, o ti uă o servarea efe telor
medicamentului (studii li i e de fază IV). Mii de parti ipa i

Pa ie i sele ta i
Mai mult de 1 an

- Studiul efi a ităţii pe

Far a ovigile ă ter e lu g şi a
- Totalitatea a ţiu ilor de preve ire şi ide tifi are a raportului cost-
efe telor adverse ale edi a e telor di testările li i e eficacitate-
şi post arketi g
70-9 % rată de
succes
Post-autorizare

Se evaluează î ti p raportul risc – beneficiu, dar tre uie avut î vedere şi raportul
cost – beneficiu.

-→ Costul ediu al u ui edi a e t se ridi ă la o su ă uriaşă,

........................... 1.250.000.000 Euro.
Autorizarea

De u ire o er ială /
Denumire o u ă i ter a io ală - DCI (Denominations communes internationales)

De u irea o er ială
AMOXICILLINUM (DCI)

Prote ţia o ferită de patent permite doar titularului brevetului de a

o er ializa oua su sta ţă pe tru o perioadă i e deter i ată de
timp.
După e e piră prote ţia pri revet, edi a e tul poate fi i trodus pe
piaţă a generic, sub de u irea o u ă i ter aţio ală, sau su alte
de u iri şi de alţi produ ători.
https://www.youtube.com/watch?v=Wt61-4IDrvU
Bibliografie selectivă

Căr i:
• Rusu A., Hancu G., Chi ie far a euti ă. Sulfo a ide a ti a terie e şi a ti ioti e β-lactamice,
Editura U iversit Press, Tîrgu Mureş, 2016
• Rusu A., Uivaroşi V., Chinolone antibacteriene – evoluţie şi perspe tive de dezvoltare. Editura
Medi ală,
• Oniga O, Nastasă C., Tiper iu B., Io uţ I. – Chi ia şi a ţiu ea a ti ioti elor a ti a terie e, Editura
Medi ală „Iuliu Haţiega u” Cluj-Napoca, 2013
• Trandafirescu C., Sbârcea L., Chi ie far a euti ă. Chimioterapice a tii fe ţioase, Editura Mirton,
Ti işoara,
• Hațiega u E, Du itres u D, Ste oza C, Moruș iag L – Chi ie terapeuti ă, vol. , Ed. Medi ală,
Bu urești, .
• Oniga O., Ghiran D., Tiperciuc B. - Chi ie far a euti ă. A tisepti e, dezi fe ta te şi hi ioterapi e
generale, Ed. Accept, Cluj-Napoca, 1999.
• *** - European Pharmacopoeia 8th edition, Council of Europe, Strasburg, 2014.
• *** - Far a opeea Ro â ă, Ediţia a X-a, Editura Medi ală, Bu ureşti, 99 .
• *** - Memomed 2017, Me orator de Medi a e te Ghid Far a oterapi , Ed. Mi esa , Bu urești,
2014.
Cursuri UMF Tg. Mureş
• Gyéresi Á., Hancu G., Székely P. - Su sta ţe edi a e toase a orga i e, Litografia UMF Târgu Mureş,
2008.
• Kele e H., Chi ie far a euti ă. Chi ioterapi e u spe ifi itate li itată, Litografia UMF Târgu
Mureş, .
Bi liografie sele tivă

Beale J.M. Jr., Block J.H., Wilso a d Gisvold’s Text ook of Orga i Medi i al a d
Pharmaceutical Chemistry, 12th edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia,
2011
Bartfai T., Lees G.V., The Future of Drug Discovery, Elsevier Academic Press, Amsterdam,
2013
Di L., Kerns E. H., Drug-Like Properties, Second Edition, Academic Press, London, 2016