ERES TERAPEUTICO

lia corticotrofina

fenilbutazona

ico

prednisolona
Sistemas alifaticos
Idos de la nifedipina y carbociclicos total
o parcialmente saturados
OOmetacina

eI propranolol
grupo acet6nido

lOSina (ECA)
En este capitulo indicaremos los metod os generales utilizados mas frecuente­
monas hipofisarias mente en la sintesis de farmacos que contienen grupos funcionales simples como
alcoholes, cetonas, esteres, carbamatos 0 guanidinas, en un sistema alifatico 0 car­
bocfclico, total 0 parcialmente saturado.

2. 1. Alcoholes y cetonas
-'­
o terapeutico. Como
EI esquema retrosintetico que conduce a la obtencion de alcoholes, tanto secun­
mrcas registradas de
darios como terciarios, y compuestos carbonflicos (cetonas y aldehidos) se indica
~o de Especialidades
en la figura 2.1.
mnaceuticos, 2001):
D, Aspac®, Bandol®,
En general, los alcoholes se obtienen a partir de los correspondientes aldehi­
luorol®, Efferalgan®, dos 0 cetonas por reaccion con nucleofilos, bien sea por reduccion con hidruros 0
por adicion de reactivos organometalicos (reactivos de Grignard, derivados orga­
Melabon Infantil®,
opain®, Temperal®, noliticos, etc.). Asimismo, tambien es posible el empleo de nucleofilos carbonados
generados por tratamiento con una base adecuada a partir de esteres, nitrilos 0 deri­
vados nitrados que posean atomos de hidrogeno acid os en posicion u.
lIlarcas registradas y
EI zeranol es un estrogeno semisintetico no esteroideo que se obtiene a partir
!ncia entre ambas es
de la zeralenona, un producto natural,por hidrogenacion con Ni-Raney (figura 2.2).
f<irmaco 0 principio
Los dos diastereomeros formados se separan por cristalizacion.
, las marcas registra­
Por otra parte, la sintesis del coleretico Jenipentol y del analgesico tramadol se
IIlbre atiende a inte­
lleva a cabo por adicion de reactivos de Grignard sobre precursores carbonflicos
!ca.
adecuados (figura 2.3).

- - - - ­- - - - - - - ­
- - - - ­ -­ -

- - ­ ----­
-
- ­ -
- ­- - - - ­
22 PARTE I: METOOOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

retrosintesis
Rl OH
R2XR 3
l
sintesis

(E ,. eN, N~. etc.)

(M zMaX, Li)

FIGURA 2.1. Metodos de sinlesis de olcoholes y cetonos.

l
1. H2 , Ni-Raney

HO 2. cristaUzaci6n fracc.

o
zeralenona z.,.anol

FIGURA 2.2. Oblencion del zeronol 0 partir d. 10 zerolenono. l

a)
.,

fenipentol I
b)

Q OCH3
Mg,THF,

Br

{:t}-tramadol

FIGURA 2.3. Oblencion d. olcoholes par odicion de reoctivos de Grignord sobre derivodos
corbonilicos.
rUEs TERAPEunco SISTEMAS AliFATICOS Y CARBOcicLiCOS TOTAL 0 PARCIALMENTE SATURADOS 23

Por ultimo, una de las sintesis descritas para el eutomero del tuberculostatico
etambutol se inicia con la preparacion del (±)-2-amino-l-butanol mediante una reac­
cion de Henry entre ell-nitropropano y el formaldehido (figura 2.4). Posteriormente
el amino alcohol racemico se resuelve por cristalizacion fraccionada de su sal con
acido L-tartarico. Es de sefialar que este compuesto se administro durante mucho
tiempo como mezc1a de isomeros obtenidos a traves de esta misma secuencia obvian­
do la etapa de resolucion del racemico.

CH 31 base C~H3 1. H2, Ni-Raney

" + HCHO- ----­
N02 HO N0 2. resoluci6n
2

CH
31 . . . . . CI

CI' ..........

'MlS.

etambutol

FIGURA 2..4. Reoccion de Henry entre el formoldehido y el l·nitropropono.

La mayoria de los metodos sinteticos que conducen a cetonas alifaticas se basan

en la adicion de un compuesto organometaIico, generalmente un reactivo de
Grignard, a un nitrilo y en la posterior hidrolisis de la imina intermedia. Un ejem­
plo representativo se encuentra en una de las ultimas etapas de la sintesis del anal­
gesico opioide metadona, en la que tiene lugar la adici6n de un reactivo de Grignard
sobre un ~-aminonitrilo intermedio (figura 2.5). La metadona racemica resultante
puede resolverse por cristalizaci6n con acido (+ )-tartarico para dar el enantiome­
ro activo, de configuraci6n absoluta R .
.
,

CH a, ~CH3 CH3, ~CH3

~~~:
~"'CH3
N

~
1.CHiMgBr : CH3
2. HaO(±) r'1 r'1
~ ~
CHa 0 CH 3 0

(±)-metadona (R)-metadona
--fX H3CH

~'~'
FIGURA 2.5. Sintesis de 10 (R)-metadono.

Otro metodo de sintesis de cetonas alifaticas se basa en el empleo de reaccio­

nes de condensaci6n ald6lica entre la posicion a de una cetona y un compuesto car­
t)-4ramadol bonilico adecuado. Esta aproximacion se ha empleado con exito en la obtenci6n
Jnc:ud sobra derivados de algunos farmacos colereticos como la eic/ovalona 0 la tenilidona (figura 2.6).
N6tese que en ambos casos se trata de una doble condensacion ald6lica, 10 que hace
24 PARTE I: METODOS GENERALES DE SlNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO
f

I
innecesario la activaci6n de una de las dos posiciones a de la cetona de partida fren­
"
l
te ala otra.

o
CH30~,,<:::
'.7 '.7 OCH 3
~ I I
HO ~ ~ OH
ciclovalona
b)

tenilidona

FIGURA 2.6. Sintesis de cetonas alifaticas por condensaci6n ald6lica.

2.2. Esteres y carbamatos

Los metodos mas usuales para la formaci6n de esteres consisten en la reacci6n
entre un haluro de acilo y un alcohol en presencia de una base, generalmente trie­
tilamina 0 piridina. Esta ultima suele emplearse tambien como disolvente de la reac­
ci6n en muchos casos. Como altemativa a los haluros de acilo pueden usarse los
correspondientes anhfdridos, cuya reactividad es comparable a la de aquellos. La
reacci6n de esterificaci6n es muy frecuente en sfntesis de farmacos, ya que son numerosos
los que contienen una funci6n de este tipo. EI cLoruro de acetiLcolina, un neuro­
transmisor, y el acetato de menadioL, un antihemornigico, son dos ejemplos repre­
sentativos (figura 2.7).

cloruro de acetilcolina

b) o
O)lCH 3

~CH3
~ 0-y CH 3
o
acetato de menadiol
FIGURA 2.7. Farmacos obtenidos por esterificaci6n de alcoholes 0 fenoles.
TERES TERAPEUTICO SISTEMAS ALiFATICOS Y CARBOcicLiCOS TOTAL 0 PARCIALMENTE SATURADOS 25

etona de partida fren­ Los carbamatos son esteres de acidos carbamicos, compuestos inestables que
se descomponen produciendo anhfdrido carbonico y una amina 0 amoniaco, si se
trata de un carbamato no sustituido. A diferencia de los acidos carbamicos, los car­
bamatos son compuestos estables cuya sfntesis puede llevarse a cabo de acuerdo
con los procedimientos que se indican en la figura 2.8.

I retrosintesis
oII a aO b
1 H ~ II ~ 2
Y-C-0-R 2 ¢::= R -N-rC-r0-R
isocianato cianato
Y = CI: cloroformiato
2
il a +
b
Y = R 0: carbonato

oII
CI-C-Cl
fosgeno
)n ald6lica.

)nsisten en la reaccion
iSe, general mente trie­
D disolvente de la reac­
FIGURA 2.8. Mlltodos de obtenci6n de carbamatos.
cilo pueden usarse los
lie a la de aquellos. La
~ ya que son numerosos
El metodo mas frecuente para la obtencion de carbamatos consiste en la reac­
Iced/colina, un neuro­
cion de un c1oroformiato con una amina 0 amoniaco cuando se desea un carbamato
ID dos ejemplos repre­
no sustituido sobre el :itomo de nitrogeno. A su vez, el cloroformiato procede de
la reaccion de un equivalente de alcohol con fosgeno. De esta forma se obtiene el
estiramato, un relajante muscular, el hipnotico etinamato 0 el para simpatico mime­
tico betanecol (figura 2.9). No obstante, la reaccion del fosgeno con exceso de un
alcohol conduce a los correspondientes carbonatos, que pueden emplearse tambien
en la sintesis de carbamatos por reaccion con una amina.
Aunque menos empleados, los isocianatos son tambien precursores de carba­
rum de acetilcolina matos por reaccion con alcoholes. En este caso se obtienen carbamatos sustituidos
sobre el atomo de nitrogeno. Es interesante mencionar que los isocianatos proce­
o den de la alquilacion del cianato, que pese a tratarse de un anion bidentado da lugar
0)lCH3 a reacciones de N-alquilacion con haluros de alquilo (figura 2.10).
~CH3
~ °i(CH 3
2.3. Guanidinas

o La sfntesis de guanidinas se suele llevar a cabo por condensacion entre una

acetato de menadiol
S-metiltiourea y una amina primaria (figura 2.11). Las S-metiltioureas se obtienen,
a su vez, por alquilacion de la correspondiente tiourea con yoduro de metilo. Es
des 0 fenoles.
interesante sefialar que la alquilacion de las tioureas con electrofilos carbonados
26 PARTE I: METODOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO
l
a) ~OH
"
OH
1. COCI 2
I~ 2. NH3
estiramato

.CH
Na HX 1.COCI2
+ HC"'CH - - ­
U
NH 2. 3

etinamato

c) CH 3 o CH3
1. COCI 2 G
HO~ H
2
NAo..-l-
­ 10
CI
CH3-~-CH3
CI
CH 3
betanecol

FIGURA 2.9. Sintesis de fermacos que contienen la funci6n carbamato.

acfc;e]
l ~=c=9.
t ~ R-N=C=O

isocianatos

FIGURA 2.10. Reactividad del cianato frente a haluros de alquilo.

retrosintesis
NH NH
H 2
S=C=N-R 2
1 H II H 2 II
R -N-C-N-R ==> CH 3S-C-N-R ==>
guanidinas S-metiltioureas isotiocianatos

sintesis

SCH 3 NH
1 H II H 2
I R -N-C-N-R
C=NH
I guanidinas
NH
R2
FIGURA 2.11. Esquema general para la sintesis de guanidinas.

tiene lugar sobre el atomo de azufre, mas blando que el de nitr6geno. Por otra par­
te, las tioureas se obtienen por tratamiento de isotiocianatos con aminas.
EI antiarritmico meobentina contiene una N,N' -dimetilguanidina procedente de la
reacci6n de la S-metiltiourea convenientemente sustituida con metilamina (figura 2.12).

--- ~------------,--

---
- -
flIRES TERAPEUTICO SISTEMAS AliFATICOS Y CARBOCicliCOS TOTAL 0 PARCIAlMENTE SATURADOS 27

~'
N
~\ ~ CH CH3'NANLCH3

~~6 H H
meobentina

FIGURA 2.12. Sintesis de la meobentina.

etinamato

CH3
'O~· G El guanadrel es un antihipertensor que posee una estructura de guanidina. Su
, 10CI sintesis comprende la preparaci6n de una amina primaria por el metodo de Gabriel.
CH:t-~-CH3
CH 3
EI posterior tratamiento de la misma con S-metiltiourea conduce al farmaco indi­
cado (figura 2.13).
IIanecoI
I carbamato.
()
p-TsOH o~o H
NaH

:Ie alquilo.

sotiocianatos guanadrel

FIGURA 2.13. Slntesis del guanadrel.

NH
, II H 2
t-C-N-R 2.4. Sistemas carbociclicos
uanidinas
En este apartado se introduciran algunos de los procesos mas representativos
que conducen ala obtenci6n de cicloa1canos de interes terapeutico. En el caso de
onidinas. cic1opropanos y cic1obutanos se prestara especial atenci6n a los metodos que ori­
ginan dichos sistemas a partir de precursores de cadena abierta. Para los deriva­
litr6geno. Por otra par­
dos cic1opentanicos (a excepci6n de los analogos de prostaglandinas, que se trata­
)S con aminas.
ran en el capitulo 17), cic1ohexanicos y sus hom610gos superiores, resulta dificil ele­
IDidina procedente de la
gir criterios que permitan una sistematizaci6n adecuada de los distintos metodos
netilamina (figura 2.12).
sinteticos que pueden emplearse para su obtenci6n. Por ello, no los vamos a con­
28 PARTE I: METODOS GENERALES DE SiNTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUTICO

siderar de forma independiente sino que, a 10 largo del texto, se iran comentando
individualmente aquellos aspectos que se consideren de inten!s.

2.4. 1. Ciclopropanos y ciclobutanos

La mayoria de los metod os sinteticos que conducen a ciclopropanos se basan

en reacciones de inserci6n de carbenos sobre olefinas. Una reacci6n cbisica es la
de Simmons-Smith, en la que tiene lugar la formaci6n de un carbeno in situ por des­
composici6n de un dihaloalcano en presencia de zinc 0, alternativamente, de die­
tilzinc. En la figura 2.14 se indica un ejemplo de esta reacci6n en el contexto de la
sfntesis de un amllogo de la vitamina D3 actualmente en desarrollo como antican­
ceroso.

~OH CH,I,I E',z" ~~OH ________ _

yu
TBOMSO
CH 2CI 2 l?
TBOMSO

amilogo vitamina 0 3

FIGURA 2.14. Sintesis de cicloproponos por reocci6n de Simmons-Smith.

Un metodo alternativo para la generaci6n de carbenos es la descomposici6n

de diazocompuestos, como se ilustra en la sfntesis del antiarrftmico cifenlina y del
antidepresivo tranilcipromina (figura 2.15). La cifenlina contiene ademas un nuc1eo

(±)-cifenlina

8<B
"-':: "-':::: 1. N=N=CH-C02 Et
I
(h­
) 2. separacion cis/trans
(±)-tranilcipromina

FIGURA 2.15. Sintesis de 10 (±).<:ifenlino y de 10 I±J-tranilcipromino.

l'ERES TERAPEUTICO SISTEMAS AliFATICOS Y CARBOcicliCOS TOTAL 0 PARCIAlMENTE SATURADOS 29

'. se iran comentando de 2-imidazolina. Los metod os generales de sfntesis para este heterociclo se des­
:res. criben en el apartado 4.6.
La sintesis de la tranilcipromina es tambien interesante por otros aspectos. Asi,
la reacci6n de inserci6n del carbeno conduce a la mezc1a de is6meros cis y trans
del2-fenilcicIopropanocarboxilato de etilo, que deben separarse en una etapa pos­
terior. Por otra parte, el grupo amino procede de la reacci6n de degradaci6n de
dopropanos se basan Curtius, que consiste en la pir6lisis de una acilazida para dar un isocianato. Dicho
reacci6n clasica es la isocianato es precursor de una amina primaria por hidr6lisis 0 bien de carbamatos
arbeno in situ por des­ por tratamiento con un alcohol (figura 2.16).
:mativamente, de die­
in en el contexto de la
oII 0(\ H20 ~ R-NH 2
;arrollo como antic an­ II+~. ~.
R-C-N=N=N R-C-N: ----. R-N=C=O
~ ____ ~H
R'OH R'O-C-N-R

FIGURA 2.16. Degradoci6n de Curtius de acilazidas.

Gtro de los metodos generales de sintesis de cic1opropanos que encuentra apli­

caci6n en la sfntesis de farmacos es la adici6n de iluros de azufre sobre sistemas
carbonilicos a,[:3-insaturados. Debido a la elevada longitud del enlace C-S, esta trans­
formaci6n es poco sensible al impedimento estereo. En la figura 2.17 se indica un
ejemplo relacionado con los esteroides, un grupo de compuestos en el que esta reac­
analogo vitamina D3 ci6n se emplea frecuentemente (vease el capitulo 14).
immons-Sm ith.

5 es la descomposici6n
rritmico cifenlina y del
tiene ademas un nucleo

H'C,H
1\
-~-CH-CH-

(±)-cifenlina
o
oII
CH 3 -S-CH 3

FIGURA 2.17. Formaci6n de ciclopropanos por odici6n de iluros de azufre sobre

_ I
) if ~
"'NH

(±)-tranilcipromina
2
cetonas a/~insaturados,

En ocasiones, la formaci6n de cicIopropanos tiene lugar por doble alquila­

likipromina. ci6n de un grupo metileno activo con un electr6filo bidentado adecuado. La Sln­
30 PARTE I: METODOS GENERALES DE SINTESIS DE SISTEMAS DE INTERES TERAPEUnCO

tesis del antidepresivo midalcipr(m (figura 2.18) constituye un ejemplo de esta

estrategia.

1. NaNH2 • tolueno

~ 2·cl~
~CN 3.NaOH 0

midalcipran

FIGURA 2.18. Sintesis del midalcipran.

La estrategia anterior es tambien una de las que suele emplearse para la sinte­
sis de ciclobutanos. Un ejemplo 10 encontramos en el antidepresivo y anorexigeno
(±)-sibutramina, en el que la formaci6n del anillo de ciclobutano tiene lugar por
doble alquilaci6n del grupo metileno del 4-clorofenilacetonitrilo con ell ,3-dibro­
mopropano (figura 2.19).

1. HCONH 2 • HCOOH

2.H30
o
(±)-sibutramina

FIGURA 2.19. Sintesis de la (±}-sibutramina.

Las cicloadiciones fotoquimicas [2+2] constituyen uno de los metod os de sin­

tesis de ciclobutanos mejor estudiados. Los sistemas de dobles enlaces conju­
gados (dienos, sistemas carbonilicos a,~-insaturados, derivados del acrilonitri­
10, etc.) son los mas adecuados para este tipo de reacciones, debido a que la con­
jugaci6n del sistema permite que la absorci6n de energia para alcanzar el esta­
do excitado tenga lugar a longitudes de onda mayores_ En cualquier caso, estos
procesos sue len llevarse a cabo en presencia de fotosensibilizadores_ La sinte­
sis del farmaco lobaplatin (figura 2.20) constituye un ejemplo de este tipo de
reacciones.
IJERES TERAPEUTICO SISTEMAS ALlF.A.TICOS Y CARBOcicLiCOS TOTAL 0 PARCIALMENTE SATURADOS 31

'e un ejemplo de esta CN

CH;F" 1. hv o!!. r--ICN 1. LiAIH4 ONH2
'<', /CI
+ ----- U . "Pt,
2. separacion "" 2. K2PtCIJ H20 "" .'. CI
cisitrans CN '-NH 2

I 1. AgNOy H20 e
2. Diaion SA10A, OH NH
~ (resina de intercambio ionico)
-------------.
O'~
',p{
2 orO

3. acido L-Iactico ""'-NH

" ,
°" CH 3
2
lobaplatfn

FIGURA 2.20. Sinlesis dellobaplalin.

mplearse para la sinte­

:presivo y anorexigeno
butano tiene lugar por
ritrilo con ell,3-dibro­

(±)-sibutramina

) de los metodos de sin­

: dobles enlaces conju­
:rivados del acrilonitri­
es, debido a que la con­
a para alcanzar el esta­
~n cualquier caso, estos
lsibilizadores. La sinte­
:jemplo de este tipo de