Sólo hay dos tejidos gluconeogénicos.

Hígado y riñón

Cerebro, músculo, etc.

 REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGENESIS Y GLUCOLISIS:

La gluconeogénesis y la glucolisis están reguladas conjuntamente y de forma recíproca.

LA REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS REGULADORAS se realiza por:
1- el nivel de algunos metabolitos.
2- por control hormonal.

1- El control por metabolitos se ejerce (activación o inhibición) sobre las enzimas reguladoras en
cada una de las vías.
En la gluconeogénesis sobre las:
piruvato carboxilasa,Fructosa-2, 6-bisfosfatasa.El AMP y la F-2,6-BP son los metabolitos que
regulan conjuntamente las dos vías (ver esquema al lado). La gluconeogénesis se ve favorecida
cuando abundan las moléculas oxidables a partir de las cuales se puede iniciar la síntesis de
glucosa (piruvato, oxalacetato, etc.) y la energía necesaria (ATP, NADH).

2- El control hormonal que activa la fosforilación

(adrenalina, glucagón) o la defosforilación (insulina)
se ejerce sobre la enzima bifuncional PFK2 / F-2,6-
BPasa.
VER ESQUEMA SIGUIENTE.
Las hormonas regulan la actividad enzimática
mediante señales que acaban produciendo
fosforilaciones-defosforilaciones de las enzimas,
que modifican la actividad de las mismas.
La acción hormonal (adrenalina, glucagon)
promueve la fosforilación de la enzima bifuncional:
PFK2 – F-2,6_BPasa. Cuando la proteína está
fosforilada se activa su actividad F-2, 6-BPasa, que
degrada la F-2,6-BP y en consecuencia, se
suspende tanto la activación de la glucólisis, como
la inhibición de la gluconeogénesis.
Cuando la enzima está defosforilada se activa la
PFK2 y en consecuencia aumenta el nivel de F-2,
6-BP, luego se activa la PFK1 y la glucolisis y se
Inhibe la F-2, 6-BPasa y la gluconeogénesis.

Las velocidades de las enzimas que catalizan reacciones en el equilibrio o próximas a él (DG 0'~0),
se regulan por las concentraciones relativas de los sustratos y los productos.

En las reacciones que transcurren fuera del equilibrio (DG0' -) los cambios en la concentración de
los sustratos no ejercen efecto alguno sobre la velocidad de la reacción

Flujo de metabolitos de una reación: J = vf - vr

- En el equilibrio: J = 0 (vf = vr )
- Fuera del equilibrio: vf >> vr por lo que J = vf
 Podemos entonces sacar ciertas conclusiones importantes:
1) El flujo de una vía metabólica en estado estacionario es constante y está determinado por la
velocidad de la(s) reacción(es) que transcurren fuera del equilibrio, también llamadas reacciones
limitantes de la velocidad de la ruta metabólica.
2) Será necesario incrementar (o disminuir) enormemente la velocidad de cualquier enzima de una
reacción fuera del equilibrio para poder modificar el flujo de la reacción. Esto se logra
mediante interacciones alostéricas.
3) El flujo de una vía metabólica está determinado por la velocidad de la(s) reacción(es) que
transcurre(n) fuera del equilibrio (=reaciones limitantes)
4) Para comprender cuáles son los puntos de regulación, debemos repasar la energética de toda la
vía glucolítica.

DG0' DG
Reación Enzima
(kcal/mol) (kcal/mol)
1 Hexoquinasa o Glucoquinasa - 4.0 - 8.0
2 Fosfoglucoisomerasa + 0.4 - 0.6
3 Fosfofructoquinasa-1 - 3.3 - 5.3
4 Fructosa-1,6-bis-fosfato aldolasa + 5.7 - 0.3
5 Triosa-fosfato isomerasa + 1.8 + 0.6
Gliceraldehído-3-fosfato
6 + 1.5 - 0.4
deshidrogenasa
7 Fosfoglicerato quinasa - 4.5 + 0.3
8 Fosfoglicerato mutasa + 1.06 + 0.2
9 Enolasa + 0.4 - 0.8
10 Piruvato quinasa - 7.5 - 4.03

Existen pues tres puntos de regulación:

hexoquinasa, fosfofructoquinasa-1 (el punto más importante) y piruvato quinasa.

El mecanismo consiste en las interacciones alostéricas de ciertos compuestos, que actúan

como moduladores (externos o internos) sobre las quinasas.

 Regulación de la fosfofructoquinasa-1

Esquema

Es el punto más importante de la regulación del flujo glicolítico:

1.- No hay monosacárido (salvo la fructosa hepática) que entre en la glucólisis y que no pase
por la fosfofructoquinasa.
2.- Por la hexoquinasa no pasan las glucosas provenientes de la glucogenolisis.
3.- La piruvato quinasa es la última reacción de la glucólisis y no puede ser, por tanto, el
principal punto regulador de la vía.

- Tetrámero de 360 kDa
- Cada subunidad tiene
dos sitios de unión para el ATP
Fosfofructoquinasa-1:
Efectores alostéricos:
Estados conformacionales:
Inh.: ATP, Fosfocreatina
Act.: AMP, Pi, F6P,
T R
F2,6bP, F1,6bP.
Inhibición por ATP

El ATP se une a:

1) Centro activo (sustrato, que se une igual a las formas T y R) y

2) Sitio alostérico (ATP como inhibidor, que se une preferentemente a la forma T), ejerciendo
como efector negativo.
La base estructural del comportamiento alostérico con ATP es conocida: interviene
la Arg162 de cada subunidad y el segmento en el que está (a-hélice en la forma R) .
El ADP se une a su sitio alostérico de la enzima y con ello previene la unión del ATP al suyo,
evitando que se pase al estado T. con ello, la presencia de ADP previene la inhibición ejercida
por el ATP.
El AMP reduce la inhibición inducida por el ATP
El ATP y el AMP se pueden originar por la ación de dos enzimas:
Creatina quinasa: Adenilato quinasa:
Fosfocreatina + ADP ------> ATP + Creatina 2ADP ------------------> ATP + AMP

La adenilato quinasa amplifica la señal metabólica de pequeños descensos en [ATP] en las

células musculares:
Un descenso del 10%[ATP] (1 a 0.9 mM)
En el músculo:
prococará:
[ATP] = 50 [AMP]
- 100% incremento [ADP] (0.1 a 0.2 mM)
[ATP] = 10 [ADP]
- 400% incremento [AMP] (0.02 a 0.1 mM)

3) Papel de la fructosa-2,6-bis-fosfato

fosfofructoquinasa-
2
fructosa-6-P + ATP ---------------------------------> ADP + fructosa-2,6-bis-P

Es el activador alostérico más potente (0.1 mM) de la PFK-1, siempre que exista AMP.
Esdecir, para anular la inhibición del ATP, AMP y f2,6bP deben estar presentes.

La fructosa-2,6-bis-P impide queel flujo glicolítico se detenga cuando haya ciertos niveles de
ATP en la célula.

4) Papel regulador del "ciclo de fructosa-6-P"

Los mecanismos alostéricos sobre la PFK, por sí solos, no pueden explicar cómo se logran los
incrementos del 100% en el flujo glucolítico que a veces se producen en la célula.
La reacción catalizada por la PFK transcurre fuera del equilibrio, por lo que cambios en vf no
 afectarán el flujo a través de esa reacción.
El recurso para incrementar el flujo J es originar un "ciclo de sustrato" con la F6P, utilizando
la enzima fructosa-1-6-bis-fosfatasa.
fructosa16bisfosfatasa
fructosa-1,6-bis-fosfato + H2O ----------------------------------------> fructosa-6-P + Pi
DG = - 2.0 kcal/mol
Con esa enzima el sustrato está contínuamente regenerándose (entrando en un cíclo fútil,
también denominado "ciclo de sustrato"), y ralentizando el flujo de la reacción.
La acción conjunta de los activadores alostéricos y del ciclo de la F6P explican el elevado
aumento del flujo glucolítico ante pequeñas variaciones de aquéllos.

 Regulación de la hexoquinasa

Esquema

Inhibida por Glc-6-P

Activada por Pi

 Regulación de la piruvatoquinasa

Esquema

Inhibida por Fosfocreatina y ATP

Activada por ADP y fructosa-2,6-bis-P
Glicolisis Gluconeogénesis