Membrana sinovial

Tiene dos funciones principales en la homeostasis: producir lubricantes que permitan que las
superficies del cartílago funcionen en un entorno de baja fricción y que proporcionen nutrientes al
cartílago, que carece de su propio suministro de sangre.

Una sinovial saludable es una estructura bastante delicada con un revestimiento de la íntima
compuesto por sinoviocitos similares a los macrófagos y FLS y un sublíneo compuesto por
fibroblastos, adipocitos, vasos sanguíneos y células inmunitarias dispersas.

El revestimiento de la íntima no es una barrera en el sentido tradicional porque carece de una

membrana basal y uniones estrechas, tiene fugas y permite el tráfico relativamente libre de
células y proteínas en el líquido sinovial.

Dos cambios patogénicos clave en la membrana sinovial son evidentes en la AR. En primer lugar, el
revestimiento de la íntima se expande enormemente debido al aumento y la activación de ambos
tipos de sinoviocitos, que son una fuente importante de citocinas y proteasas. Los sinoviocitos de
tipo macrófago producen una variedad de citoquinas proinflamatorias, que incluyen IL-1, IL-6,
factor de necrosis tumoral (TNF) y otras. Aunque FLS expresa IL-6, su característica más destacada
es la producción de cantidades prodigiosas de MMP y mediadores de moléculas pequeñas como
prostaglandinas y leucotrienos.

El segundo cambio asociado con la AR es la infiltración de células inmunes adaptativas en el

segmento sinovial. Aproximadamente la mitad de las células subliminales son células T de
memoria CD4 + que pueden infiltrar difusamente el tejido o, en 15-20% de los pacientes, formar
centros germinales ectópicos en los que proliferan las células B maduras, diferencian y producen
anticuerpos. También están presentes las células B, los plasmablastos y las células plasmáticas,
muchas de las cuales producen RF o ACPA. Los estudios de reordenamientos genéticos de
inmunoglobulinas y la expresión enzimática tisular relevante asociada con centros germinales
ectópicos sugieren que las células productoras de autoanticuerpos (incluidas las que producen
isotipos IgG, IgM e IgA) experimentan maduración de afinidad en el tejido, lo que sugiere una
respuesta inmune continua a nativo o péptidos alterados

Sin embargo, la contribución relativa de estas vías sinoviales a la patogénesis global no está clara
ya que la mayor proporción de maduración de afinidad se produce antes de la aparición clínica de
la enfermedad. Las células dendríticas foliculares presentadoras de antígeno, los macrófagos y los
mastocitos también se distribuyen a través del sublíceo sinovial; los neutrófilos son curiosamente
deficientes. Algunos estudios sugieren que distintos subtipos de histología sinovial (es decir,
patotipos que incluyen patrones inflamatorios versus no inflamatorios) están asociados con el
fenotipo clínico o la respuesta a agentes específicos.

Daño a las articulaciones

J El daño al cartílago y al hueso debido a la invasión sinovial en estructuras articulares adyacentes

es un signo cardinal de AR. Las vías involucradas en el daño son probablemente heterogéneas e
incluyen
mecanismos entre individuos que son ACPA positivos y aquellos que son ACPA negativos y tal vez
incluso aquellos que tienen otros autoanticuerpos.

Macrófagos, los neutrófilos (particularmente en el espacio del líquido sinovial) y los mastocitos
contribuyen al daño de las articulaciones a través de la liberación de citoquinas y MMP. Las
erosiones óseas se deben en gran medida a la maduración y activación de los osteoclastos (células
que resorben los huesos) por el activador del receptor del ligando factor nuclear κB (RANK,
también conocido como TNFRSF11A) (RANKL, también conocido como TNFSF11) producido por las
células T, junto con TNF, IL-6 e IL-1 producidos por macrófagos y FLS en el revestimiento sinovial.
Los osteoclastos pueden degradar la matriz ósea mineralizada al producir proteasas, incluida la
catepsina K, en un microambiente de tejido local único acidificado

AR preclínica

El desarrollo de la AR está determinado por un genotipo predisponente sobre el cual operan los
factores ambientales y genéticos para finalmente resultar en la inflamación y respuesta sinovial
destructiva. La forma en que los factores de riesgo ambientales contribuyen a la enfermedad no se
comprende por completo.

Sin embargo, parece que los factores estresantes en, por ejemplo, el humo del cigarrillo pueden
actuar sobre las células en los sitios de la mucosa y promover la conversión postraduccional del
aminoácido arginina a citrulina en un rango de proteínas, incluyendo proteínas intracelulares
(como histonas) y proteínas de matriz (por ejemplo, fibronectina, colágeno, fibrinógeno, enolasa y
vimentina) a través de la inducción de peptidil arginina deiminasas en un proceso llamado
citrulinación (también conocido como deiminación).

La citrulinación también puede ser inducida por la microbiota: P. gingivalis, que es común en la
enfermedad periodontal, expresa peptidil arginina deiminasas y puede inducir citrulinación y de
ese modo promover la generación de ACPA. Además, A. actino mycetemcomitans, que produce
una toxina que aumenta la afluencia de calcio a los neutrófilos, puede conducir a la citrulinación
de péptidos y se ha implicado recientemente en la etiología de la AR.

Después de la citrulinación u otras modificaciones postraduccionales (por ejemplo, acetilación o

carbamilación), los péptidos alterados se unen a heterodímeros de proteína MHC, especialmente
los que contienen el epítopo compartido, lo que conduce a la presentación de antígenos a las
células T, que a su vez estimulan a las células B a sintetizar un rango de anticuerpos que reconocen
autoproteínas, que incluyen RF (IgG dirigidas) y ACPA (dirigidas a proteínas citrulinadas)-

Curiosamente, este proceso podría considerarse una respuesta inmune normal a un antígeno
alterado en lugar de una verdadera autoinmunidad. Otros mecanismos de modificación de
proteínas, como la acetilación o la carbamilación no enzimática, también pueden convertir a las
autoproteínas en objetivos para la generación de autoanticuerpos.

La presencia de ACPA circulantes, otros anticuerpos (como RF) y citoquinas y quimiocinas

proinflamatorias circulantes se pueden detectar hasta 10 años antes del inicio clínico de la
enfermedad, lo que apunta a la activación inmune durante el período preclínico. La presencia de
ACPA, pero también de RF, se asocia con un curso de enfermedad más agresivo y, por lo tanto,
puede usarse no solo como marcador de diagnóstico sino también como marcador de pronóstico.
Los ACPA son heterogéneos, pero su fina especificidad (es decir, el perfil exacto de reconocimiento
de péptidos) no parece predecir el curso clínico. Sin embargo, las muestras de biopsia sinovial de
individuos positivos para autoanticuerpos a menudo son normales, incluso en presencia de
artralgias, aunque también se puede encontrar infiltración sinovial con células inflamatorias en
ausencia de signos y síntomas clínicos.

La presencia de ACPA solo no es suficiente para causar sinovitis; es probable que se requiera un
golpe adicional (por ejemplo, formación de inmunocomplejos, activación del complemento o
lesión microvascular) para iniciar la sinovitis clínica caracterizada por un aumento de la
permeabilidad vascular y la entrada de células inflamatorias en la membrana sinovial

RA temprana y establecida

La AR temprana se caracteriza por una inflamación sinovial basada en la infiltración de células

mononucleares, dominada por células T CD4 y macrófagos, junto con la activación temprana de la
célula estromal.

Además de ACPA, otros autoanticuerpos que reconocen inmunoglobulinas (es decir, RF), colágeno
tipo 2 (particularmente en forma oxidada), glucosa-6-fosfato isomerasa, proteoglicanos, antígenos
nucleares y otros autoantígenos articulares expanden las vías por las cuales los autoanticuerpos
probablemente contribuyen a patogenesia. Finalmente, el papel de los macrófagos y los
fibroblastos en la perpetuación de la sinovitis es más prominente en la enfermedad establecida.
Los patrones de metilación del ADN en FLS aislados de individuos con RA temprana difieren de
aquellos de individuos con enfermedad establecida; el análisis de la vía mostró que las principales
diferencias se encuentran en la diferenciación celular, la adhesión y la proliferación.

Pannus: tejido inflamatorio que invade y destruye el tejido sinovial unido a la superficie articular
La destrucción de las estructuras articulares está a cargo de enzimas proteolíticas que se liberan localmente
en el transcurso de la reacción iriflamatoria. Estas incluyen metaloproteinasas, serinoproteasas y
agrecanasas, que digieren la matriz extracelular.

Manifestaciones clínicas

 Articulares: Los sujetos experimentan rigidez y dolor articular que, en general, son peores
en la mañana y mejoran al paso del día

signos de inflamación articular como tumefacción, aumento de temperatura, eritema y dolor a

la palpación. La artritis es simétrica e incluye pequeñas articulaciones de manos y pies

Las deformidades más características de la mano son la desviación cubital de los dedos, la
deformidad "en ojal" y la deformidad "en cuello de cisne"

 Extraarticulares: De 20 a 25% de los pacientes (particularmente aquellos con enfermedad

grave) tiene nódulos subcutáneos o subperiósticos, los llamados nódulos reumatoides.
vasculitis.

Autoanticuerpos (especificos y generales)

Patogénesis
 Anticuerpos

Los loci específicos de clase II del antígeno leucocitario humano (HLA, también conocido como
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)), que codifican moléculas del MHC que pueden
contener el epítopo compartido, muestran una asociación muy fuerte con la AR. El epítopo
compartido es un motivo de aminoácido específico comúnmente codificado por algunos alelos del
locus HLA-antígeno D relacionado (DR), especialmente HLA-DRB1 * 01 y HLA-DRB1 * 04, que se
asocian significativamente con el riesgo de desarrollar AR

Estos péptidos alterados son presentados por APC´s,

activando una respuesta inmune adaptativa en tejidos linfoides, produciendo la formación de
autoanticuerpos.

Las células del estroma (como los sinoviocitos similares a los fibroblastos (FLS)), las APC y los
macrófagos se pueden activar localmente y producir una variedad de factores inflamatorios. La
respuesta autoinmune provocada por el sistema inmune desencadena la inflamación sinovial, pero
puede requerir un segundo golpe, como la formación del complejo inmune y la activación del
complemento, para inducir o aumentar la producción de citoquinas y la pérdida vascular sinovial.

Las acciones paracrinas y autocrinas de las citocinas, junto con la respuesta inmune adaptativa
persistente, pueden perpetuar la enfermedad y finalmente llevar a la destrucción del cartílago y el
hueso.

Vías efectoras mediante las cuales las células T promueven la sinovitis.

H Las células T sinoviales podrían contribuir a la sinovitis directamente a través de la producción

de citocinas inflamatorias

https://www.intechopen.com/books/innovative-rheumatology/extraskeletal-manifestations-in-
rheumatoid-arthritis-clinical-cases

http://harrisonmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1717&sectionid=114936472

http://www.svreumatologia.com/wp-content/uploads/2013/10/Cap-1-Artritis-Reumatoide.pdf

El complejo HLA ayuda al sistema inmunitario a distinguir las proteínas del cuerpo de las proteínas
producidas por invasores extraños, como virus y bacterias.