enfermedades genéticas

marco teórico - Patología general

Robbins

Las enfermedades genéticas son mucho más comunes de lo que se creía anteriormente. Se
estima que la frecuencia de la enfermedad genética en sujetos vivos es de 670 por 1000. Se incluyen
en este número no sólo son enfermedades genéticas "clásico", pero también el cáncer y las
enfermedades cardiovasculares, las dos principales causas de muerte en el mundo occidental.
Ambos tienen componentes genéticos importantes. Las enfermedades cardiovasculares como la
aterosclerosis y la hipertensión, lo que resulta de la interacción entre el gen y el medio ambiente, y
ahora se sabe que la mayoría de los cánceres resultantes de la acumulación de mutaciones somáticas
(capítulo 7).
enfermedades genéticas encontradas en la práctica médica sólo representan la punta de un
iceberg, que son los que tienen errores genotípicas menos extremas, lo que permite un desarrollo
embrionario completo y un nacimiento vivo. Se estima que el 50% de los abortos involuntarios en
el embarazo temprano tienen anomalía cromosómica demostrable; esto es en adición y varios
errores detectables más pequeños y muchos otros todavía más allá de nuestro alcance de
identificación. Aproximadamente el 1% de todos los recién nacidos tiene una anomalía
cromosómica grave, y aproximadamente el 5% de las personas menores de 25 años a desarrollar
una enfermedad grave con un importante componente genético. ¿Cuántas mutaciones permanecen
ocultos?
El borrador de la secuencia del genoma humano se ha completado y se ha aprendido mucho
acerca de la "arquitectura genética" de los seres humanos. Algunas de las cosas reveladas fueron
inesperados. Por ejemplo, ahora sabemos que menos del 2% de la codificación del genoma humano
para las proteínas es más de la mitad como códigos de bloque nucleótidos cuyas funciones son
misterioso. Lo que era totalmente inesperado fue que sólo los seres humanos tienen 30.000 genes en
lugar de los 100.000 predicho anteriormente. Muy excepcionalmente, este número no es mucho más
grande que una planta de mostaza, con 26.000 genes! Sin embargo, también se sabe que por corte y
empalme alternativo, 30000 genes pueden dar lugar a más de 100.000 proteínas. Además, los
estudios muy recientes indican que las proteínas pueden estar formados completamente cortadas y
conectados entre sí para dar lugar a péptidos que no se predijeron en la estructura del gen. Los seres
humanos no son tan pobres después de todo. Con la finalización del proyecto del genoma humano,
un nuevo término, llamados genómica, fue introducido en el vocabulario médico. Mientras que la
genética es el estudio de un solo gen o unos pocos genes y sus efectos fenotípicos, la genómica y el
estudio de todos los genes del genoma y sus interacciones. Análisis de tumores por micromatrices
de ADN (microarrays; Capítulo 7) es un ejemplo del uso clínico genómico actual. Sin embargo, la
contribución más importante de la genómica para la salud humana será la clarificación de las
enfermedades multifactoriales complejas que surgen de la interacción de múltiples genes con
factores ambientales.
Otro sorprendente revelación de los recientes avances en la genómica es que, en promedio,
dos individuos comparten 99,9% de sus secuencias de ADN. Por lo tanto, la notable diversidad de
humano codificado es de alrededor de 0,1% de nuestro ADN. Los secretos de la predisposición a la
enfermedad y la respuesta a los agentes medioambientales y drogas deben entonces residir en estas
regiones variables. Aunque es pequeño en comparación con la secuencia total de nucleótidos que
0,1% representa alrededor de 3 millones de pares de bases. La forma más común de variación de
ADN en el genoma humano es un polimorfismo de nucleótido único (SNP). Típicamente, el SNP
son bi-alélica (es decir, sólo existen dos opciones para un locus dado en la población), y pueden
ocurrir en cualquier parte en el genoma - dentro de los exones, intrones o regiones inter-génicas.
Menos de 1% de SNPs se producen en regiones de codificación. Que, evidentemente, podría
cambiar el producto del gen y generar una enfermedad. Mucho más comúnmente, sin embargo, el
SNP es meramente un marcador que es co-heredó con el gen causante de la enfermedad, debido a la
proximidad física. Otra forma de expresar esto es decir que el SNP y el factor genético están en
desequilibrio de ligamiento. Mucho esfuerzo está en marcha para construir mapas de SNP del
genoma humano por lo que es posible descifrar los determinantes de la enfermedad. A medida que
la genómica implica el estudio de la proteómica todas las secuencias de ADN que se ocupan de la
medición de todas las proteínas expresadas en una célula o tejido. En la actualidad, los avances de
la proteómica se produce después de la genómica, debido a que la metodología para identificar
cientos de proteínas diferentes al mismo tiempo no está completamente desarrollado, pero aún se
está haciendo un gran esfuerzo.
Aunque genómica y la proteómica están revelando una gran cantidad de información,
nuestra capacidad para organizar y extraer información de este vasto conjunto de datos no está
completamente desarrollado aún. Para analizar los patrones de expresión que implica
simultáneamente miles de genes y proteínas necesarias de un desarrollo paralelo de técnicas
computacionales que pueden manejar grandes colecciones de datos. En respuesta a esto, una nueva
disciplina bioinformática interesantes llaman. Este biólogos involucrados, computacional, los
científicos físicos y matemáticos, un verdadero ejemplo de un enfoque multidisciplinario en la
práctica médica moderna.
Gran parte de este progreso en genética médica resultó en espectaculares avances de la
biología molecular, que implica la tecnología de ADN recombinante. Los detalles de estas técnicas
son bien conocidas ahora y no se repiten aquí. Algunos ejemplos, sin embargo, el impacto de la
tecnología del ADN recombinante en la medicina merecen atención:

 base molecular de la enfermedad humana: Dos estrategias generales se han utilizado para
aislar y caracterizar genes implicados en enfermedades humanas. El enfoque funcional a la
clonación o clásica, se ha utilizado con éxito para estudiar una variedad de errores innatos
del metabolismo, tales como la fenilcetonuria y trastornos de la síntesis de hemoglobina.
Común a estas enfermedades genéticas es el conocimiento del producto génico anormal y la
proteína correspondiente. Cuando se conoce la proteína afectada, una variedad de métodos
se puede emplear para aislar el gen normal, para clonar y en el final a determinar los
cambios moleculares que afectan a genes en pacientes con la enfermedad. En cuanto a varias
enfermedades comunes mono-genética como la fibrosis quística, no había ninguna pista
sobre la naturaleza del producto del gen defectuoso, se utilizó una técnica alternativa
llamado enfoque de clonación posicional o el "gen candidato". Esta estrategia ignora
inicialmente las pistas del fenotipo y es guiado por la cartografía del fenotipo de la
enfermedad en una localización cromosómica particular. Este mapeo se facilita si la
enfermedad está asociada con un cambio reconocible citogenética (por ejemplo, síndrome X
frágil) o por un análisis de ligamiento. En este último, la ubicación aproximada del gen se
determina mediante su unión a SNPs o "gen marcador" están cerca de ese locus enfermedad
conocida. Una vez que el gen mutante se encuentra en una región de límites bastante
estrechos, el siguiente paso es clonar varias piezas de segmento de ADN relevante en el
genoma. La expresión del ADN clonado in vitro, seguido de la identificación de productos
de proteína puede ser usado para identificar la proteína aberrante codificada por los genes
mutados. Este enfoque ha sido utilizado con éxito para diversas enfermedades tales como la
fibrosis quística, neuro-fibromatosis, distrofia muscular (una enfermedad hereditaria
caracterizada por debilidad muscular progresiva), la condición de los riñones poli-quística y
la enfermedad de Huntington. Además de este enfoque paso a paso, sólo para clonar genes,
el análisis de microarrays de cDNA permite la detección simultánea de miles de genes y sus
productos de ARN. Cuando los tejidos normales y enfermos se analizan de esta manera,
múltiples cambios en los niveles de expresión de genes pueden ser detectados,
proporcionando de ese modo una lista más completa de los cambios genéticos en los tejidos
enfermos.
 Producción de agentes biológicamente activos humanos. Una gran cantidad de agentes
 biológicamente activos ultra-puro puede ser producido en cantidades prácticamente
ilimitadas mediante la inserción del gen que codifica para las bacterias u otras células
apropiadas en cultivo de tejidos. Algunos ejemplos de productos de ingeniería genética
disponibles en la actualidad incluyen el receptor de TNF por TNF bloqueo en el tratamiento
de la artritis reumatoide, la activación de plasminógeno de tejido para el tratamiento de
estado trombótico, hormona de crecimiento para el tratamiento de estados de deficiencia, la
eritropoyetina para revertir varios casos de anemia y factores de diferenciación mieloide y
de crecimiento (estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, factor, factor
estimulante de colonias de granulocitos) para aumentar la producción de monocitos y
neutrófilos en bajo óseas estados función de la médula.
 terapia génica. El objetivo del tratamiento de enfermedades genéticas mediante la
transferencia de células somáticas transfectadas con el gen normal, a pesar de que
conceptualmente simple, todavía tienen que mejorar para grandes escalas. Los problemas
incluyen el diseño de vectores apropiados para transportar el gen, además de las
complicaciones inesperadas que resultan de la inserción aleatoria del gen normal en el
genoma huésped. En los últimos casos bien documentados, la terapia génica en pacientes
con SCID, ligada a X; tuvo que ser interrumpido, que no tienen la cadena gamma común de
receptores de citoquinas debido a que el gen transducido se insertó siguiente
(inmunodeficiencia combinada grave Capítulo 6) un gen huésped que controla la
proliferación celular. La interrupción resultante dio las células T de pacientes de leucemia.
 el diagnóstico de enfermedades. Las sondas moleculares están demostrando ser
extremadamente útil en el diagnóstico de enfermedades genéticas como tanto no genético
(por ejemplo, infecciosa). La aplicación de diagnóstico de la tecnología del ADN
recombinante se detalla más adelante en este capítulo.

Este fondo de desarrollo de la genética humana nos permite clasificar las enfermedades
humanas en tres categorías: (1) los determinados por el medio ambiente, (2) las determinadas
genéticamente y (3) aquellos en los que hay influencia de los factores ambientales y genéticos. La
obesidad puede parecer ser representativa de la primera categoría; Sin embargo, hasta ahora, con el
descubrimiento de genes que controlan la saciedad y metabolismo de la energía (capítulo 9), es
evidente que el exceso de nutrición - todas las enfermedades y un mayor o menor grado - está
condicionado por genotipo. En la tercera categoría por encima de encajar varias enfermedades
humanas importantes, tales como la úlcera péptica, diabetes mellitus, aterosclerosis, la
esquizofrenia, enfermedades autoinmunes, y la mayoría de los cánceres, en donde claramente la
naturaleza y la creación representan papeles significativos.
Está más allá del alcance de este libro revisa las enfermedades genéticas humanas normales.
Es beneficioso para revisar algunos conceptos fundamentales que sustentan nuestra comprensión de
las enfermedades genéticas. En primer lugar, sin embargo, aclaramos algunos términos comúnmente
utilizados - hereditaria, congénita y la familia. Las enfermedades hereditarias, por definición, se
derivan de uno de los padres y se transmiten en la línea germinal a través de las generaciones y por
lo tanto están familiarizados. congénita término significa simplemente "nace con". Algunas
enfermedades congénitas no son, por ejemplo genética, sífilis congénita. No todas las enfermedades
genéticas son congénitas; pacientes con enfermedad de Huntington, por ejemplo, comienzan a
expresar su condición sólo después de 20 o 30 años.

mutaciones

La mutación se puede definir como un cambio permanente en el ADN. Las mutaciones que
afectan a la línea germinal se transmite a la progenie y pueden conducir a enfermedades
hereditarias. Las mutaciones que surgen en las células somáticas no causan enfermedades
hereditarias, pero son importantes en la génesis del cáncer y algunas malformaciones congénitas.
 Sobre la base de la extensión de los cambios genéticos, las mutaciones se pueden clasificar
en tres categorías. mutaciones genómicas que comprometen la ganancia o pérdida de cromosomas
enteros, lo que lleva a la monosomía o trisomía. mutaciones cromosómicas resultado de la
reordenación del material genético y dan lugar a cambios estructurales notables en el cromosoma.
Las mutaciones que implican cambios en el húmero de cromosomas se transmiten a baja frecuencia
porque la mayoría son incompatibles con la supervivencia. La gran mayoría de mutaciones
asociadas con enfermedades hereditarias son mutaciones de genes sub-microscópicas. Estos pueden
resultar en supresión parcial o completa de un gen o, más a menudo afectar a una sola base. Por
ejemplo, un solo nucleobase puede ser sustituida por una base diferente, lo que resulta en una
mutación puntual. Con menos frecuencia, uno o dos pares de bases pueden ser insertados o
eliminados a partir del ADN, lo que conduce a cambios en el marco de lectura de la cadena de
ADN; por lo que se conocen como mutaciones en fase de lectura. Las consecuencias de los cambios
varían dependiendo de varios factores, incluyendo el tipo de mutación y sitio genómico afectados
por ella. cambios específicos en detalle y sus efectos se discuten con enfermedades relevantes a lo
largo del texto. Aquí, una breve revisión de los principios generales relacionados con los efectos de
las mutaciones del gen.

 Las mutaciones puntuales dentro de las secuencias de codificación: Un punto de

mutación (sustitución de un solo nucleótido) puede cambiar el código de tri-nucleótidos y
conducir a un aminoácido de reemplazo para otro en el producto génico. ¿Cómo estos
cambios alteran el significado del código genético, que a menudo se llaman mutación sin
sentido. Si la sustitución de este aminoácido causa poco cambio en la función de la proteína,
la mutación se denomina mutación sin sentido "conservadora". Por otro lado, una mutación
de sentido erróneo "no conservadora" sustituye el aminoácido normal para otra muy
diferente. Un excelente ejemplo de esto es la mutación de células falciformes que afecta a la
cadena de la beta-globina de la hemoglobina (Capítulo 13). Aquí, el tri-nucleótidos (CTC
GAC el ARN mensajero (ARNm)) que codifica ácido glutámico se cambia a ACC (o GUG
en el ARNm), que codifica valina. Esta sustitución de un solo aminoácido altera las
propiedades fisicoquímicas de la hemoglobina, lo que conduce a la anemia de células
falciformes. En la producción de una sustitución de aminoácido, una mutación puntual
también puede cambiar un codón de aminoácido en un codón de parada o el codón de parada
(mutación sin sentido). Tomando beta-globina de nuevo como ejemplo, un punto de
mutación que afecta el codón de glutamina (CAG) crea un codón de parada (UAG) si U se
sustituye con C. Este cambio conduce a la terminación prematura de la traducción del gen
beta-globina y el péptido resultante se degrada rápidamente. Las personas afectadas no
tienen la cadena de la beta-globina y desarrollan una forma severa de anemia llamada beta0
talasemia (Capítulo 13).
 Las mutaciones dentro de secuencias no codificantes: Efectos deletéreos también pueden
ser el resultado de mutaciones que no conlleve los exones. Como es bien sabido, la
transcripción del ADN se inicia y regulada por secuencias de promotor que se encuentran
acentuadoras y debajo o por encima del gen. mutaciones puntuales o deleciones que
implican estas secuencias reguladoras pueden interferir con la unión de factores de
transcripción y por lo tanto conducir a una marcada reducción o ausencia total de la
transcripción. Este es el caso de algunos tipos de anemias hemolíticas hereditarias. Además,
las mutaciones puntuales dentro de intrones conducen a uniones defectuosas de secuencias
intrónicas. Por lo tanto, a su vez, interfiere con el procesamiento normal de las
transcripciones iniciales de ARNm mensajero y resultar en la falta de formación de
transcritos de ARNm maduros. En consecuencia, la traducción puede no ocurrir, y el
producto génico no se sintetiza.
 Las deleciones e inserciones: Pequeñas deleciones o inserciones que implican la
codificación de plomo secuencia a los cambios en el marco de lectura de la cadena de ADN;
por lo que se conocen como mutaciones fase de lectura. Si el número de pares de bases es de
 tres o múltiple involucrado de tres, no se produce el cambio en la fase de lectura; por el
contrario, se sintetiza una proteína que carece de o tiene uno o más aminoácidos.
 Las mutaciones de las repeticiones de trinucleótidos: Las mutaciones de repeticiones tri-
nucleótidos pertenecen a una categoría especial debido a que estas mutaciones se
caracterizan por amplificación de una secuencia de tres nucleótidos. Aunque la secuencia de
nucleótidos específica que difiere de amplificación sufre en diversas enfermedades, casi
todas las secuencias comparten la guanina nucleótidos (G) y © de citoquinas. Por ejemplo,
el síndrome de X frágil, el prototipo de esta clase de enfermedades, exitem 250-4000
repeticiones sucesivas de la secuencia CGG en el gen llamado FMR-1. En la población
normal, el número de repeticiones es pequeño, el promedio tri-nucleótido 29. Estas
expansiones prevenir la expresión normal del gen FMR-1, generando un retraso mental. Otra
característica distintiva de las mutaciones de repeticiones tri-nucleótidos es que son
dinámica (es decir, aumenta el grado de amplificación durante la gametogénesis). Estas
características, que se analizan en detalle a continuación, influyen en el patrón de herencia y
fenotípicas manifestaciones de enfermedades causadas por esta clase de mutaciones.

Para resumir, las mutaciones pueden interferir con la síntesis de proteínas en varios niveles.
La transcripción puede suprimirse con deleciones genéticas y mutaciones puntuales que implican
secuencias de promotor. El procesamiento anormal de ARNm puede ser resultado de mutaciones
que afectan a intrones o uniones de empalme, o ambos. La traducción se ve afectada si se crea un
codón de terminación (terminación de la cadena mutación) dentro de un exón. Por último, algunas
mutaciones puntuales pueden conducir a la formación de proteína anormal sin interrumpir cualquier
etapa de la síntesis de proteínas.
Para concluir, cabe señalar que, en raras ocasiones, las mutaciones pueden tener un efecto
protector. Como se discutió en la sección 6, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) utiliza
el CCR5 receptor de citoquina para entrar en las células; una deleción en el gen de CCR5 protege
así de la infección por VIH.
Ahora dirigimos nuestra atención a tres categorías principales de enfermedades genéticas y:
(1) las enfermedades relacionadas con el gran efecto genes mutantes; (2) enfermedades con
herencia multi-factorial, y (3) Trastornos cromosómicos. La primera categoría incluye varias
enfermedades relativamente poco comunes, tales como enfermedades de almacenamiento y errores
innatos del metabolismo, todo lo cual resulta de mutaciones en los genes individuales de gran
efecto. Como la mayoría de estas enfermedades sigue la herencia mendeliana clásica estándar, que
también son conocidos por enfermedades mendelianos. La segunda categoría incluye algunas de las
enfermedades más comunes en los seres humanos, tales como la hipertensión y la diabetes mellitus.
Son llamadas multifactoriales porque están influenciados por factores genéticos y factores
ambientales. El componente genético implica el conjunto de resultados de múltiples genes de efecto
pequeño; la contribución del medio ambiente puede ser grande o pequeña, y en algunos casos, es
necesario para la expresión de la enfermedad. La tercera categoría incluye las enfermedades que
resultan de mutaciones genómicas y cromosómicas y por lo tanto se asocian con cambios numéricos
o estructurales en los cromosomas.
Para estas tres categorías bien establecidas, debe añadirse a un grupo heterogéneo de
enfermedades monogénicas con patrones de herencia no clásicos. Este grupo incluye enfermedades
que resultan de mutaciones tri-nucleótidos, los que surgen en el ADN mitocondrial y aquellos donde
la transmisión es influenciada porInprintingmosaicismo genómico o gonadal. Enfermedades de este
grupo son causadas por mutaciones en los genes individuales, pero no siguen el patrón de herencia
mendeliana. Estos se discuten más adelante en este capítulo.

enfermedades mendelianas

Todas las enfermedades mendelianas son el resultado de mutaciones en los genes

individuales expresaron gran efecto. No es necesario que las leyes de Mendel detalle aquí porque
todos los estudiantes de biología, y posiblemente todo el guisante de jardín, han aprendido sobre
ellos como un niño. Sólo unos pocos relevancia médica de los comentarios se hacen.
El número de enfermedades mendelianas conocidos ha crecido en proporciones
monumentales. Se estima que cada individuo es portador de cinco a ocho genes deletéreos. La
mayoría de estos son recesivos y por lo tanto no trae efecto fenotípico grave. Alrededor del 80% al
85% de estas mutaciones están familiarizados. El resto es nuevas mutaciones adquiridasde nuevo
para un individuo afectado.
Algunas mutaciones autosómicas producen expresión parcial en el heterocigoto y la
expresión completa en el homocigoto. anemia de células falciformes es causada por la sustitución
de la hemoglobina normal (HbA) por la hemoglobina S (HbS). Cuando un individuo es
homocigótico para el gen mutante es cualquier hemoglobina anormal, Hb, y hasta la saturación de
oxígeno normal, la enfermedad se expresa completamente (por ejemplo, los eritrocitos de células
falciformes todo deformidad y anemia hemolítica). En heterocigotos sólo una proporción de la
hemoglobina es Hb (HbS con el resto), y por lo tanto, de células falciformes hemólisis de glóbulos
rojos y, posiblemente, sólo se produce cuando hay exposición a baja tensión de oxígeno. Esto se
conoce como rasgo de células falciformes para diferenciar la anemia de células falciformes
completa.
Aunque la expresión de genes se describe comúnmente como dominante o recesivo en
algunos casos, ambos alelos de un par de genes pueden expresarse plenamente en el heterocigoto -
una condición llamada co-dominancia. Los antígenos de compatibilidad del grupo histo-sangre y
son buenos ejemplos de co-dominante de herencia.
Un gen mutante puede conducir a muchos efectos finales, llamado pleiotropismo; en
contraste, las mutaciones en varios locus genético pueden producir las mismas características
(heterogeneidad genética). anemia de células falciformes puede servir como un ejemplo de
pleiotropismo. En esta enfermedad hereditaria, no sólo el punto de mutación provoca que la HbS
que predispone a la hemólisis de eritrocitos, así como eritrocitos anormales tienden a causar
obstrucción en los vasos más pequeños, induciendo, por ejemplo, fibrosis de la bazo y la médula
infartos cambios orgánicos. Los diversos trastornos finales están todos relacionados con el defecto
primario en la síntesis de hemoglobina. Por otro lado, la sordera profunda, una entidad clínica
aparentemente homogénea resultante de cualquiera de los 16 tipos diferentes de mutaciones
autosómicas recesivas. El reconocimiento de la heterogeneidad genética es importante no sólo en el
asesoramiento genético, pero también es relevante para la comprensión de la patogénesis de algunas
enfermedades comunes como la diabetes mellitus.
Por último, cabe señalar que no todos los cambios de nucleótidos producen los genes que
causan la enfermedad. Cuando se produce un cambio en el ADN de al menos 1% de la población, se
denomina polimorfismo. SNPs, la forma más común de polimorfismo, se describieron
anteriormente en este capítulo.

Enfermedades con herencia multifactorial

Como se muestra anteriormente, las enfermedades multifactoriales resultantes de acciones

combinadas de las influencias ambientales om dos o más mutados genes con efectos aditivos. El
componente genético tiene un efecto de dosis - cuanto mayor sea el número de genes deletéreos
heredado, más grave es la expresión de la enfermedad. Cómo los factores ambientales influyen
significativamente en la expresión de estas enfermedades, el término poligénica no debe ser
utilizado.
Varias características fenotípicas normales se rigen por herencia multifactorial como el color
del pelo, los ojos y la piel, la altura y la inteligencia. Estos rasgos exhiben variación continua en
grupos de población, produciendo una curva en forma de campana de distribución. Las influencias
ambientales, sin embargo, cambió de forma significativa la expresión fenotípica de las
características multifactoriales. Por ejemplo, la diabetes mellitus tipo II tiene varias características
de la enfermedad multifactorial. Se reconoce clínicamente que los individuos a menudo expresan la
enfermedad después de aumentar de peso. Por lo tanto, la obesidad y otras influencias ambientales,
desenmascara el carácter genético de la diabetes. influencias nutricionales pueden causar gemelos
idénticos lleguen a diferentes alturas. Todo niño privado de la cultura no puede alcanzar su plena
capacidad intelectual.
Los siguientes rasgos caracterizan la herencia multifactorial. Fueron establecidos por la
herencia multifactorial de malformaciones congénitas y, con toda probabilidad, prevalecen para
otras enfermedades multifactoriales.

 El riesgo de expresar una enfermedad multi-factorial está condicionado por el número de

genes mutantes heredados. Por lo tanto, el riesgo es mayor en los hermanos de los pacientes
que tienen la enfermedad de expresión severa. Por ejemplo, el riesgo de labio leporino en los
hermanos de un caso índice es de 2,5% del labio leporino es unilateral, pero si 6% Bi-lateral.
Del mismo modo, cuando el mayor número de familiares afectados, mayor es el riesgo de
otros familiares.
 La tasa de recurrencia de la enfermedad (que van del 2% al 7%) es el mismo para todos
pariente de primer grado (es decir, padres, hermanos y niños) del individuo afectado. Por lo
tanto, si los padres tienen un hijo afectado, el riesgo de que el próximo hijo será afectado es
del 2% al 7%. Del mismo modo, existe la misma posibilidad de que uno de los padres se ve
afectada.
 La probabilidad de que ambos son gemelos idénticos se ve afectada significativamente
menor que 100%, pero es mucho mayor que los gemelos idénticos no se ven afectados. La
experiencia ha demostrado que, por ejemplo, la frecuencia de concordancia para gemelos
idénticos está en el intervalo de 20% a 40%.
 El riesgo de recurrencia de la anormalidad fenotípica en los embarazos posteriores depende
del resultado de los embarazos anteriores. Cuando un niño se ve afectada, existe hasta un
7% de probabilidad de que el próximo hijo a ser afectado, pero después de dos hijos, el
riesgo aumenta a un 9%.
 La expresión de una característica multi-factorial puede ser continua (ausencia de un
fenotipo distinto, por ejemplo, altura) o discontinua (con un fenotipo distinto, por ejemplo,
diabetes). En este último, la condición se expresa sólo cuando la influencia combinada de
los genes y del medio ambiente que cruza un cierto umbral. En el caso de la diabetes, por
ejemplo, el riesgo de expresión fenotípica aumenta cuando los niveles de glucosa en sangre
se cruzan un cierto nivel.

La conferencia de herencia a una enfermedad debe hacerse con precaución. Depende de

muchos factores, pero principalmente en la reunificación familiar y la exclusión de todos los modos
de transmisión mendeliana y el cromosoma. Una gama de niveles de gravedad sugestivos de una
enfermedad es la herencia multi-factorial, pero como se muestra arriba, la expresividad variable y
penetrancia reducida sólo los genes mutantes también pueden dar cuenta de este fenómeno. Debido
a estos problemas, a veces es difícil distinguir entre la herencia mendeliana y multifactorial.
A diferencia de las enfermedades mendelianas, muchos de ellos del grupo inusual,
multifactorial incluye algunas de las dolencias comunes de los cuales los seres humanos son
herederos. La mayoría de estas enfermedades se describe en los capítulos correspondientes de este
libro en otros lugares.

cariotipo normal

Como es bien sabido, las células somáticas contienen 46 cromosomas; Estos comprenden 22
pares homólogos de autosomas y dos cromosomas sexuales, XX en las mujeres y XY en los
hombres. El estudio de los cromosomas - cariotipo - es la herramienta básica de citogenetista. El
procedimiento común para la producción de propagación cromosómico es detener la división de
células en mitosis durante la metafase huso mitótico mediante el uso de inhibidores (por ejemplo,
colcemid) y luego teñir los cromosomas. En una extensión cromosómica, los cromosomas
individuales toman la forma de dos cromátidas conecte primero el centrómero. Un cariotipo es la
disposición estándar de un cromosómica extendido en metafase manchado fotografiado y donde los
pares de cromosomas se disponen en la disminución de los tamaños.
Se han desarrollado una variedad de métodos de tinción que permiten la identificación de
cada cromosoma individual, basándose en patrones fiables y distintivos de bandas claras y oscuras a
lo largo de la longitud del cromosoma. Las bandas más comúnmente empleado utilizando la tinción
de Giemsa y se denomina por tanto bandas G G. En aproximadamente 400 a 800 bandas por
conjunto haploide se puede detectar. La resolución obtenida por técnicas de bandeo se puede
mejorar en gran medida mediante la obtención de células en la profase. Los cromosomas
individuales aparecen marcadamente alargada y hasta 1.500 bandas pueden ser reconocidos por
cariotipo. El uso de estas técnicas de bandeo permite la identificación precisa de cada cromosoma,
así como el diseño de los puntos de interrupción precisas y otros cambios, como se describe a
continuación.
Antes de esta discusión cariotipo completo, debe hacer una salvedad respecto a algunos
términos citogenéticas comunes. Los cariotipos se describen a menudo el uso de un sistema de
notación simplificada. La siguiente secuencia se utiliza: se da primero el número total de
cromosomas; seguido de la adición sexo y, finalmente, la descripción de las anormalidades en orden
numérico ascendente. Por ejemplo, un hombre con trisomía 21 se designa 47, XY, + 21. Algunas de
las notaciones que denotan cambios estructurales en los cromosomas se describen en el texto junto
ace anomalías. Aquí hay que mencionar que el brazo corto del cromosoma se llama p (depetit) Y el
brazo largo se llama Q (la siguiente letra del alfabeto). En un cariotipo bandeado, cada brazo del
cromosoma se divide en dos o más regiones de bandas prominentes. Las regiones están numeradas
(por ejemplo, 1, 2, 3) desde el centrómero. Cada región está dividida en sub-bandas y sub-bandas y
estos también están ordenadas numéricamente. Por lo tanto, la notación se refiere al segmento
cromosómico Xp21.2 situado en el brazo corto del cromosoma X en la región 2, la banda 1 y 2
subbanda.
La hibridación fluorescente "in situ". hibridación fluorescente "in situ" (FISH) se ha
convertido en un poderoso aliado en el cariotipo de rutina y el aumento de la potencia de análisis
genético. La limitación principal es que el cariotipo sólo es aplicable a células que se dividen o
pueden ser inducidas a dividir in vitro. Este problema puede ser solapada por las sondas de ADN
que reconocen secuencias cromosómicas específicas. Estas sondas se marcan con tintes
fluorescentes y se aplicaron a núcleos en interfase. La sonda se une a su secuencia complementaria
en el cromosoma y por lo tanto marca el cromosoma específico, que luego se puede ver con un
microscopio fluorescente. La FISH se puede usar entonces para enumerar los cromosomas en los
núcleos en interfase. Sin embargo, la aplicación de los peces no se limita a los núcleos en interfase.
Mediante el uso de sondas de ADN que son específicos para regiones específicas de cromosomas,
pone FISH pueden utilizar para demostrar las sutiles micro-deleciones, translocaciones y cambios
complejos telomérica que no se detectó en el cariotipo de rutina. Además de su utilidad diagnóstica,
FISH también se puede utilizar como una herramienta para mapear físicamente aislados nuevos
genes de interés clínico. nuevas secuencias de ADN se marcan con tintes fluorescentes y después se
aplican a la diseminación cromosómica. ADN se une a su secuencia complementaria, y por lo tanto
indica la ubicación del gen en un punto específico. pintura cromosómico es una extensión de FISH,
donde todo el cromosoma puede ser etiquetado por una variedad de sondas de ADN fluorescentes
que se unen a varios sitios a lo largo de un cromosoma particular. El número de cromosomas que se
pueden detectar de forma simultánea por la pintura cromosoma está limitada por la disponibilidad
de tintes fluorescentes que excitan diferentes longitudes de onda de la luz visible. De este modo, la
pintura ha cromosoma capacidad de visualizar los 46 cromosomas humanos al mismo tiempo
limitado. Esta dificultad se superó mediante la introducción del cariotipo espectral. Mediante el uso
de una combinación de fluorocromos, y cinco señales generadas por ordenador apropiado, todo el
genoma humano puede ser visualizado. El cariotipo espectral (SKY) es tan poderoso que puede
muy bien ser llamado "cariotipo espectacular."
Otra aplicación reciente de FISH compara directamente el contenido de ADN de las
poblaciones normales y tumorales de células marcadas de forma diferente por su co-hibridación en
espalhos cromosómica en metafase común (hibridación genómica comparativa) o en una serie de
clones de ADN placas de vidrio alineados (hibridación genómica comparativa en el arreglo). Por lo
tanto, se puede determinar cambios en el número de copias del gen de tumores específicos.

enfermedades citogenéticas

Las aberraciones citogenéticas enfermedades (mutaciones cromosómicas) subyacentes

pueden tomar la forma de número anormal de cromosomas o cambios en la estructura de uno o más
cromosomas. El complemento cromosómico normal se expresa como 46, XX para las mujeres y 46,
XY para los hombres. Cualquier múltiplo exacto del número haploide y la llamada euploide. Si se
produce un error durante la meiosis o mitosis, sin embargo, y la célula para adquirir un
complemento cromosómico que no es exacta múltiplo de 23 se llama aneuploidía. Las causas
comunes de la aneuploidía es la no disyunción y el retraso de la anafase. La primera se produce
cuando un par de cromosomas homólogos no se separan durante la primera división mitótica, o
cromátidas no están separados ni la segunda división meiótica u en divisiones celulares mitóticas, lo
que resulta en dos células aneuploides. Cuando se produce la no disyunción durante la
gametogénesis, los dos gametos formados tienen un cromosoma extra (n + 1) dentro de un
cromosoma, o (n-1). La fertilización de estos gametos por los resultados normales de gametos en
dos tipos de cigotos - trissômicos (2n + 1) o monossômicos (2n-1). En la anafase de retardo, uno de
los cromosomas homólogos durante la meiosis, o retarda cromátidas en la mitosis y se queda atrás
en el núcleo celular. El resultado es una normal y otra célula con monosomía. Como se verá más
adelante, monosomía o trisomía involucrando a los cromosomas sexuales y aberraciones aún más
extraño son compatibles con la vida y por lo general se asocian con diversos grados de alteraciones
fenotípicas. La monosomía que implica un autosoma es por lo general la pérdida de información
genética tanto para permitir nacido vivo o incluso la embriogénesis, pero algunas trisomías
autosómicas permiten la supervivencia. Con la excepción de la trisomía 21, todas generan hijos con
discapacidad severa que a menudo mueren a una edad temprana.
De vez en cuando, se producen errores mitóticos en el desarrollo inicial y dan lugar a dos o
más poblaciones de células en el mismo individuo, una condición llamada mosaicismo. El
mosaicismo mitótica puede ser el resultado de errores durante la segmentación del óvulo fertilizado
o células somáticas. El mosaicismo que afecta a los cromosomas sexuales es relativamente común.
En la división del óvulo fertilizado, un error puede causar una de las células hijas a recibir tres
cromosomas sexuales, mientras que el otro recibe sólo una, generando, por ejemplo, un mosaico 45,
X / 47, XXX. Todas las células de la progenie de cada uno de estos precursores poseen tanto un
complemento 47, XXX o 45, X. Este paciente es una variante del mosaico síndrome de Turner, en la
medida de la expresión fenotípica depende del número y distribución de las células 45, X. Si se
produce el error en una tarde mosaico de escisión de poseer tres poblaciones de células, con algunos
que tiene un complemento normal 46, XX (es decir, 45, X / 46, XX / 47, XXX). repetidos errores
mitóticos pueden dar lugar a diversas poblaciones de células.
El mosaicismo autosómica parece ser mucho menos común que la participación de los
cromosomas sexuales. Un error en una división mitótica temprana que afecta a los cromosomas por
lo general conduce a un mosaico inviable con monosomía autosómica. En raras ocasiones, la
pérdida de una línea de células se tolera poco práctico durante la embriogénesis, la generación de un
mosaico (por ejemplo, 46XY / 47, XY, + 21). Un paciente de este tipo es una trisomía mosaico 21
con expresión variable de síndrome de Down, en función de la proporción de células que expresan
la trisomía.
 Una segunda categoría de aberraciones cromosómicas se asocia con cambios en la estructura
de los cromosomas. Para ser visible por técnicas rutinarias de bandas, una cantidad relativa de ADN
(aproximadamente 4 millones de pares de bases), que contiene muchos genes debe estar
involucrado. La resolución es mucho mayor con FISH. cambios estructurales en los cromosomas
generalmente resultan de la rotura de cromosomas seguido por pérdida o reordenamiento del
material. Estos cambios se producen de forma espontánea a una tasa baja que se incrementa por la
exposición a mutágenos ambientales tales como radiación ionizante y los productos químicos.
Además, varias enfermedades genéticas autosómica recesiva - anemia de Fanconi, síndrome de
Bloom, y ataxia-telangiectasia - están asociados con altos niveles de inestabilidad cromosómica,
tanto las que se conocen como el síndrome de cromosoma rotura. Como se discutió en el capítulo 7,
hay un alto riesgo de cáncer en todos estos síndromes. En la siguiente sección, que brevemente se
revisan las formas más comunes de los cambios en la estructura de los cromosomas y la notación
utilizada para mostrarlos.
Una deleción se refiere a la pérdida de una porción de un cromosoma. La mayoría de las
deleciones son intersticial, pero supresiones terminales pueden ocurrir en raras ocasiones. Las
deleciones intersticiales se producen cuando hay dos rompe en uno de los brazos cromosómicos,
seguido por la pérdida de material cromosómico entre la rotura y la fusión de los extremos rotos.
Puede especificar en el que se produjeron bandas región y que se rompe. Por ejemplo, un 46, XY,
del (16) (p11.2p13.1) describe puntos de corte en el brazo corto del cromosoma 16 en 16p11.2 y
16p13.1 material de pérdidas entre las pausas. Las deleciones terminales resultantes de roturas en
solamente uno de los brazos cromosómicos, produciendo un fragmento sin centrómero, que
entonces se pierde la siguiente división celular. El extremo del cromosoma roto está protegido por la
adquisición de secuencias teloméricas.
Un cromosoma en anillo es una forma especial de eliminación. Se produce cuando se
produce una ruptura en ambos extremos de una fusión cromosómica de los extremos dañados. Si el
material genético importante para la perdida, puede haber anomalías fenotípicas. Esto se puede
expresar como 46 XYR (14). Los cromosomas en anillo normalmente no se comportan de la
meiosis o mitosis y suelen dar lugar a consecuencias graves.
La inversión se refiere a dos reordenamientos que implican roturas cromosómicas en un
segmento con re-incorporación. Este tipo de inversión, que implica sólo un brazo del cromosoma,
se llama paracéntricas. Si se rompe se producen en lados opuestos del centrómero, se sabe que
pericentric. Las inversiones son a menudo compatibles con el desarrollo normal.
La formación de iso-cromosomas se produce cuando un brazo de un cromosoma se pierde y
el otro se duplica, la generación de un cromosoma que consiste en sólo dos brazos cortos y dos
largos brazos. Una información genética iso-cromosoma tiene morfológicamente idénticas en
ambos brazos. El iso-cromosómica más común en niños nacidos vivos es que rodea el brazo a lo
largo del X y i es designado (X) (q10). El iso-cromosoma Xq monosomía está vinculado a genes del
brazo corto de la X y la trisomía para los genes de la largo brazo de la X.
En una translocación, un segmento de un cromosoma se transfiere a otro. En una forma,
llamada translocación equilibrada recíproca, sólo hay roturas en cada uno de dos cromosomas con
intercambio de material. Este tipo de translocación no puede ser descubierto y sin las técnicas de
bandeo. Una translocación equilibrada recíproca entre el brazo largo del cromosoma 2 brazo corto
del cromosoma 5 se escribiría 46, XX, t (2; 5) (q31; p14). Este individuo tiene 46 cromosomas con
morfología alterada de los cromosomas 2 y un cromosoma 5. Puesto que no había pérdida de
material genético, el individuo es probable fenotípicamente normal. Un portador de translocación
equilibrada, sin embargo, tienen mayores posibilidades de producir gametos anormales. Por
ejemplo, en el caso citado anteriormente, se puede formar un gameto que contiene un cromosoma
normal de 2:01 5 cromosoma translocado. Este gametos sería desequilibrada, ya que no contiene el
complemento normal de material genético. La fertilización posterior por la formación de gametos
normales conduciría a un cigoto anormal (no balanceada) la generación de un aborto espontáneo o
el nacimiento de un niño con formato incorrecto. El otro patrón importante de translocación se
llama translocación robertosoniana (o fusión céntrica) una translocación entre dos cromosomas
acrocéntricos. Por lo general, los saltos se producen cerca del centrómero de cada cromosoma. La
transferencia de los segmentos conduce entonces a un muy gran cromosoma y el otro
extremadamente pequeña. Generalmente, se pierde el pequeño producto; sin embargo, debido a que
lleva sólo los genes altamente redundantes (por ejemplo, genes de ARN ribosómico), esta pérdida es
compatible con un fenotipo normal. Una translocación Robertsonian se encuentra en 1 de cada
1.000 individuos aparentemente normales. Esta translocación significativamente también es capaz
de generar una progenie anormal, como se discute más adelante con síndrome de Down.
Muchas otras aberraciones numéricas y estructurales se describen en los textos
especializados, y el número de cariotipos anormales que se encuentran en las enfermedades
genéticas aumenta cada mes. Como se señaló anteriormente, desórdenes cromosómicos detectados
representan clínicamente sólo la "punta del iceberg". Se estima que aproximadamente el 7,5% de
todas las concepciones tiene una anomalía cromosómica, la mayoría de los cuales no es compatible
con la vida. Por lo tanto, las anomalías cromosómicas son identificados en el 50% de abortos
involuntarios en el 5% de los niños que nacen muertos o mueren en el posparto inmediato. Incluso
en nacidos vivos, la frecuencia es de aproximadamente 0,5% a 1%. Está más allá del alcance de este
libro discutir las enfermedades más reconocidos clínicamente cromosómicas. Por lo tanto, nos
centramos la atención en aquellos que son más comunes.

trastornos monogénicos con herencia no clásica

Se ha vuelto muy evidente que la transmisión de determinadas enfermedades monogénicas

no sigue los principios clásicos de mendeliana. Este grupo de enfermedades se pueden clasificar en
cuatro categorías:

 Las enfermedades causadas por mutaciones de repeticiones de nucleótidos, tri-

 Las enfermedades causadas por mutaciones en los genes mitocondriales
 Las enfermedades asociadas con la impronta genómica
 Las enfermedades asociadas con mosaicismo gonadal

Características clínicas y moleculares de algunas enfermedades monogénicas que

ejemplifican los patrones de herencia no clásicos se describen a continuación.

Diagnóstico molecular

Las aplicaciones médicas de la tecnología del ADN recombinante han alcanzado la mayoría
de edad. Con el proyecto genoma humano, sondas de ADN pueden ser herramientas poderosas en el
diagnóstico de enfermedades humanas, tanto genéticos y adquiridos. técnicas de diagnóstico
moleculares han encontrado aplicación en prácticamente todas las áreas de la medicina. Estos
incluyen los siguientes:

 La detección de mutaciones heredadas que están involucrados en el desarrollo de trastornos

genéticos tanto prenatal como después del nacimiento.
 La detección de mutaciones adquiridas que están involucrados involucrados en el
diagnóstico de cáncer.
 El diagnóstico preciso y clasificación de cáncer, especialmente aquellos que se originan en
el sistema hematopoyético.
 El diagnóstico de enfermedades infecciosas, incluyendo la infección por VIH.
 Determinación de parentesco e identidad en los trasplantes, las pruebas de paternidad y la
medicina forense.
 Además, los usos futuros de diagnóstico molecular incluyen la detección de polimorfismos
que influyen en la susceptibilidad a la enfermedad, tal como ocurre, por ejemplo, en el cáncer de
pulmón. Como se describe en el Capítulo 15, algunos polimorfismos en el sistema de
monooxigenasa P-450 predisponen al cáncer de pulmón inducida por el tabaquismo. Relacionada
con este campo, la farmacogenética eta donde algunos polimorfismos determinan la susceptibilidad
a las acciones y los efectos adversos a los fármacos. Se cree que a través del análisis a grandes
escalas, los perfiles genéticos completos pueden permitir a los individuos el diagnóstico
presintomático de todo posible riesgo genético de enfermedades y enfermedades inducidas por el
medio ambiente. Esta poderosa capacidad de difusión, como es comprensible, muchas
preocupaciones sobre el uso confidencial y ético de la información genética.
En la siguiente sección, se revisan brevemente las aplicaciones de diagnóstico de técnicas
moleculares, ya que se relacionan con enfermedades genéticas.

El diagnóstico de enfermedades genéticas

El diagnóstico de enfermedades genéticas requiere el examen de material genético (es decir,

cromosomas y genes). Por lo tanto, se emplean dos métodos principales: el análisis citogenético y el
análisis molecular. El análisis citogenético necesita cariotipo.
análisis cromosómico prenatal debe ofrecerse a todos los pacientes que están en riesgo de
los niños anormales citogenético. Se puede realizar en células obtenidas de la amniocentesis,
biopsia de vellosidades coriónicas o sangre de cordón umbilical. Algunas pautas importantes son:

 La edad materna avanzada (más de 34 años) debido al aumento del riesgo de trisomías.
 Un padre que lleva una translocación equilibrada recíproca, una translocación o inversión
Robertsoniana (en estos casos, los gametos se puede desequilibrar, y por lo tanto los niños
están en riesgo de enfermedades cromosómicas).
 Un padre con un hijo con una anomalía cromosómica.
 Un padre que es portador de una enfermedad genética, ligada a X (para determinar el sexo
del feto).

El análisis citogenético postnatal se realiza generalmente en linfocitos de sangre periférica.

Las indicaciones son como sigue:

 anomalías congénitas múltiples

 retraso mental o retraso en el desarrollo inexplicable
 aneuploidía Sospecha (por ejemplo, las manifestaciones de síndrome de Down)
 autosomas desequilibradas sospechosos (por ejemplo, síndrome de Prader-Willi)
 anormalidad sospechada en los cromosomas sexuales (e..g, síndrome de Turner)
 Infertilidad (para descartar anormalidades en los cromosomas sexuales)
 Abortos involuntarios múltiples (para descartar los padres como careadores translocaciones
desequilibradas, ambas partes deben ser evaluados)

Muchas enfermedades genéticas son causadas por cambios sutiles en los genes individuales
que no pueden ser detectados por cariotipo. Tradicionalmente, el diagnóstico de enfermedades
monogénicas ha dependido de la identificación de productos génicos anormales (por ejemplo,
enzimas o hemoglobina mutante) o sus efectos clínicos tales como anemia o retraso mental (por
ejemplo, fenilcetonuria). Ahora es posible para identificar las mutaciones a nivel de ADN y
proporcionar el diagnóstico genético de varias enfermedades mendelianas graves. El uso de
tecnología de ADN recombinante para el diagnóstico de enfermedades hereditarias tiene varias
ventajas sobre otras técnicas de:

 Es muy sensible. La cantidad de ADN necesaria para el diagnóstico por técnicas de

hibridación molecular se puede obtener fácilmente a partir de células de 100.000. Por otra
parte, el uso de PCR permite la amplificación de ADN o ARN en un millón de veces, por lo
que es posible el uso de hasta 1 100 células o la celda para su análisis. Pequeñas cantidades
de sangre entera o sangre incluso seco pueden ser suficientes para la amplificación de ADN
por PCR.
 pruebas basadas en el ADN no dependen de un producto génico que puede ser producida
sólo en ciertas células especializadas (por ejemplo, cerebro) o cuya expresión se produce
sólo tarde en la vida. Debido a que prácticamente todo del cuerpo afectadas las células
individuales tiene el mismo ADN, el post-cigóticos cada célula llevar el mismo gen mutante.

Estas dos características tienen profundas implicaciones para el diagnóstico prenatal de

trastornos genéticos debido a que un número suficiente de células se puede obtener en unos pocos
mililitros de biopsia de vellosidades coriónicas o fluido amniótico puede ser realizada en el primer
trimestre.
Hay dos enfoques distintos para el diagnóstico de enfermedades monogénicas por
tecnología de ADN recombinante: la detección directa de mutaciones y la detección indirecta
basados en la unión de gen de la enfermedad con un "gen marcador" inofensivo.