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• Genética

ENARM - México
Manual CTO
de Medicina y Cirugía

3.ª edición

Grupo CTO
Editorial
Genética

Manual CTO
de Medicina y Cirugía

3. ª edición

Grupo CTO
Editorial
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04. Mecanismos mutacionales ...................................... . 12

05. Tecnología genética.................................................................. 13


5.1. Citogenética _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 13
5.2. Biología molecular 13

06. Genética del cáncer ....................................................... . ...... . . 15


01. Introducción a la genética . . . .... 1
6.1. El cáncer como enfermedad genética _ _ _ 15
1.1. Célula _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ __ 6.2. Características de las células
1.2. Ácidos nucleicos _ _ _ _ _ _ _ __ 4 de los tumores malignos _ _ _ _ _ _ _ 15
6.3. Oncogenes y transformación celular 16
6.4. Herencia del cáncer 16
02. Regulación y expresión
de los genes ...... . ........... . ... ................................................................... 5
07. Glosario..................................................................... .......... ........................... 18
2.1 . Factores que afectan a la transcripción _ __ 5
2.2. Regulación postranscripcional (el ARNm) . 5
2.3. Traducción _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ 6
Bibliografía ..................................................................................................................... 20

03. Herencia y enfermedad.................................................... 7


3.1. Herencia autosómica _ _ _ _ _ _ __ 7
3.2. Herencia ligada al sexo _ _ _ _ _ __ 8
3.3. Herencia autosómica influida por el sexo ..... 8
3.4. Herencia mitocondrial _ _ _ _ _ _ __ 8
3.5. Anomalías cromosómicas _ _ _ _ _ __ 9
Genética •

Introducción a la genética

Se tratan conceptos que sí son relevantes para discriminar. Es conveniente que este capítulo
(y otros que ya se indicarán) se lean despacio, entendiendo las cosas, recordando conceptos.
ENARM Si se asimilan estos capítulos, llamados "conceptuales': no será necesario volver a estudiarlos.

La genética surge como la ciencia que estudia la herencia y la expresión de los Citoplasma: es el medio coloidal que se encuentra entre la mem-
caracteres hereditarios. Desde ese concepto clásico, culminado con los expe- brana plasmática y la membrana nuclear. Contiene unas estructuras
rimentos de Mendel hasta nuestros días, los conocimientos de la genética se membranosas llamadas orgánulos y el citoesqueleto, compuesto
han extendido a todos los campos de la biología y, por supuesto también, a por diversas estructuras (actina y tubulina, fundamentalmente) im-
la medicina. En este Manual se pretende, de una manera concisa y con claro · plicadas en la forma y movilidad de los componentes celulares.
carácter práctico, facilitar el acceso a los conceptos básicos de la asignatura. Retículo endoplasmático liso {REL): se sintetizan ácidos grasos y
moléculas fosfolipídicas.
Retículo endoplasmático rugoso {RER): contiene los ribosomas
1.1. Célula en los que se produce el proceso de la traducción (síntesis de proteí-
nas desde el ARN mensajero).
Mitocondrias: son las fábricas de energía de la célula, en ellas tienen
La célula define a la unidad básica morfológica y funcional de vida. En lugar los procesos oxidativos de la respiración celular. Contienen su
función de la manera en que organiza su material genético, se divide en propio ADN, de características similares al de las células procariotas.
dos tipos fundamentales: célula eucariota y célula procariota.
Procesos de división de la célula eucariota
La célula eucariota: se caracteriza por tener una estructura llamada nú-
cleo, delimitada por una membrana (membrana nuclear) que contiene Todas las células somáticas de un individuo contienen el mismo número de
el material genético en forma de ADN asociado a diversas proteínas for- cromosomas. En la especie humana los cromosomas están duplicados'. por
mando la cromatina que durante los procesos de división celular se con- ello somos individuos diploides (2n) {Figuras 2 y 3). Los cromosomas de cada
densa dando lugar a los cromosomas. par se denominan homólogos y contienen los mismos genes, pero difiriendo
su procedencia (materna o paterna). Cada cromosoma visualizado en meta-
Tipos de cromosomas según la situación del centrómero: fase contiene dos cromátidas exactas, llamadas cromátidas hermanas (ambas
Metacéntricos, central. del mismo origen). Es importante nombrar a la pareja de cromosomas sexua-
Submetacéntricos, ligeramente desplazado del centro. les, que en el caso de los individuos masculinos no son homólogos (XY).
Subtelocéntricos o acrocéntricos, cercano a uno de los extremos
del cromosoma (los brazos son desigual_es). Mitosis
Telocéntricos, en un extremo cromosómico.
Es el proceso de división celular por el que, a partir de una célula 2n, se
La célula procariota: no tiene núcleo. El ADN se almacena como una originan dos idénticas (cada una de ellas 2n). Requiere la duplicación previa
molécula circular. del ADN (fase S del ciclo celular) y la división en dos núcleos y, por tanto,
dos células (cariocinesis y citocinesis). Las fases de la mitosis son {Figura 4):
Estructura de la célula eucariota 1. Profase: migración de los centríolos (polarización de la célula), forma-
ción del huso mitótico, desaparición de la membrana nuclear y con-
Membrana plasmática {Figura 1): delimita a la célula. Fundamen- densación de la cromatina formando los cromosomas.
talmente es una bicapa lipídica, en la que aparecen múltiples molé- 2. Prometafase: desplazamiento de los cromosomas.
culas insertadas (proteínas, glicolípidos, etc.), que permiten a la célu- 3. Metafase: máxima visualización de los cromosomas en la placa
la relacionarse con el medio externo. metafásica.
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4. Anafase: separación de cromáti- Membrana


Membrana citoplasmática
das hermanas y migración hacia
los polos celulares.
Mitocondrias
S. Telofase: división del citoplasma
(citocinesis) y formación de dos Vesícula picnótica
células independientes.

Meiosis Ribosomas

Obtención de cuatro células haploides


(n) a partir de una diploide (2n). Es el
proceso fundamental para la forma- Vacuolas

ción de los gametos o células de la re-


producción sexual. Fases de la meiosis: Retículo endoplasmático liso
1.ª división meiótica (Figura 5): Liposomas
Profase 1:
Leptoteno, condensación Aparato de Golgi
de cromatina, formación
de cromosomas. Figura 1. Componentes de la célula eucariota
Zigoteno, búsqueda del
cromosoma homólogo
y formación del comple- Anafase GO-G1 G2 Metafase
Telómero
jo sinaptinémico.
Paquiteno, sinapsis entre
Brazo P
cromosomas homólo-
gos y recombinación ge- Centró mero
nética entre cromátidas
homólogas (Figura 5).
Oiploteno, visualización BrazoQ
de las zonas de sobre-
cruzamiento o quiasmas
entre las cromátidas ho- Telómero
mólogas.
Oiacinesis, desaparición
de la membrana nuclear y Figura 2. Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular
separación de los cromo-
somas, que permanecen
unidos por los quiasmas.

Metafase 1: máxima visua-


lización de los cromosomas
M(mitosis)
en la placa metafásica. s
Anafase 1: disyunción o se-
paración de los cromosomas
En una célula en división continua
(uno a cada polo celular). Erro-
res en esta fase dan lugar a las
aneuploidías.
Telofase 1: formación de
membrana nuclear y separa-
ción celular.

2.ª división meiótica: consta de s


profase 11, metafase 11, anafase 11 y
telofase 11, y es fundamental para
la separación de cada cromátida
En una célula que se detiene
en una célula que será, por tanto,
en GO y podría reentrar en ciclo
haploide. con los estímulos adecuados

Finalmente, se debe señalar que exis-


ten diferencias fundamentales entre la Figura 3. Ciclo celular

01 · Introducción a la genética
Genética 1 01

Cromatina

Cromosomas
condensándose con dos cromátidas
Citoplasma

Célula normal Interfase Profase temprana

Microtúbulos
cinetocóricos

~-,. . --
Envoltura nuclear Cromosomas
fragmentada Microtúbulos en placa ecuatorial
del huso
Centrómero

Migración
de centríolos
hacia los polos

polares
Acortamiento
Profase tardía Metafase Anafase
de microtúbulos

Cromosomas
en la proximidad del polo Agrupamiento
de cromosomas

Microtúbulos
citocinesis interzonales

Reconstrucción
Desaparición de envoltura nuclear
de microtúbulos y ásteres

Telofase Citocinesis Dos células hijas


(División del citoplasma)

Figura 4. Distintas fases de la mitosis


Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición

2 3 4 1 2 3 4 2 3 4 diferentes tipos de nucleótidos, así como


la estructura, estabilidad y organización
dan lugar a diferentes tipos de ácidos nu-
cleicos. Los nucleótidos están formados
por: una pentosa (azúcar), una base nitro-
genada y un grupo fosfato.

Según la pentosa se define:


· 2-desoxirribosa: ADN (ácido desoxirri-
2 3 4 1 2 3 4 2 3 4 bonucleico).
· Ribosa: ARN (ácido ribonucleico).

Según la base nitrogenada se diferencian:


· Purinas: guanina (G) y adenina (A), co-
munes para ADN y ARN.
· Pirimidinas: uracilo (U), exclusivo para
ARN; ti mina (T), exclusivo del ADN, y cito-
sina (C) común a ADN y ARN.
La pareja superior real iza una recombinación sencilla, sólo afecta a dos cromátidas
En la pareja inferior, el proceso es más complejo y engloba a todas las cromátidas
ADN
Figura 5. Recombinación de dos parejas de cromosomas
Los conceptos clave sobre la estructura
meiosis de los gametos masculinos (espermatogénesis) y la de los gametos del ADN son:
femeninos (oogénesis): en la oogénesis las dos células formadas tras la prime- Doble cadena.
ra división meiótica no reciben la misma cantidad de citoplasma, siendo la Complementariedad de bases (A-T, G-C).
mayor el oocito secundario y la menor el primer corpúsculo polar; en la mujer Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la información genética.
la meiosis se interrumpe en la Profa se 1, no reiniciándose hasta el momento de
la ovulación y finalizando sólo tras la fecundación. ARN
En cuanto a las claves del ARN:
1.2. Ácidos nucleicos Mayoritariamente se encuentra en forma de cadena sencilla.
Existen tres formas principales, ARN mensajero (ARNm), ribosomal
(ARNr) y de transferencia (ARNt).
Los ácidos nucleicos son polímeros formados por la unión de su estructu- Inestable, de vida media corta, está implicado en los procesos de
ra fundamental, el nucleótido, mediante enlaces de tipo fosfodiéster. Los expresión y regulación de los genes.

" Las uniones intercelulares: desmosomas, hemidesmosomas y


Ideas clave r'/ uniones GAP.

" Los orgánulos celulares. " Diferencias entre las moléculas de ADN y de ARN

" Diferencias entre células eucariotas (con núcleo y ribosomas


80S) y procariotas (sin núcleo y con ribosomas 70S).

01 · Introducción a la genética
G ,.
_ enet1ca _______ ..

Regulación y expresión
de los genes

Se deben recordar y manejar los conceptos con soltura para abordar los capítulos posteriores,
que sí son importantes. No es un capítulo para repasar; sólo es aconsejable leerlo y asimilarlo
ENARM la primera vez que se enfrente con la asignatura.

Todas las células somáticas de nuestro organismo contienen la misma infor- lntensificador: al que se unen proteínas denominadas factores de
mación genética (genotipo), sin embargo, el conjunto de los genes que ex- transcripción y otras proteínas reguladoras. Controlan la tasa de
presan (fenotipo) son diferentes entre ellas, dando lugar a células de extirpes transcripción.
y funciones totalmente distintas. Incluso una misma célula puede expresar Silenciador: reprimen la transcripción.
genes diferentes en función de múltiples factores; un ejemplo clásico son
los linfocitos T que, en función de su estado de activación y de las vías por las
que se ha activado, expresarán genes distintos (activación de la expresión 2.2. Regulación postranscripcional
del gen), que posteriormente pueden volver a no expresar (represión).
(el ARNm)
Básicamente el paso de la información genética a su producto proteico,
se resume en dos conceptos clave: En la transcripción se ha formado el ARNm, por la acción de la ARN polimerasa
Transcripción: paso de ADN a ARNm (sucede en el núcleo). 11 a partir de una cadena molde de ADN. Este ARNm sólo contiene la informa-
Traducción: paso de ARNm a proteína (sucede en el citoplasma a ción correspondiente a los exones del gen, no siendo transcrita la secuencia
nivel del RER). de los intrones (véanse las definiciones en el Capítulo 7, Glosario). Una vez for-
mado el transcrito (ARNm) diversos factores pueden modificar la expresión:
Splicing alternativo: un mismo gen (ADN) puede dar lugar a dife-
2.1. Factores que afectan rentes ARNm omitiendo unos u otros exones. Para algunos genes
este fenómeno es fisiológico, mientras que en otros casos se produ-
a la transcripción ce por mutaciones en las secuencias adyacentes a los límites entre
exón e intrón, confundiendo a la maquinaria de corte (splicing) que
Organización del ADN: la cromatina debe estar descondensada para reconoce dónde comienza y termina el exón.
poder ser transcrita.

Metilación de ADN: ocurre en los do- Factor de Proteína de unión


Hormonas transcripción a TATA
bletes CG ("islas" CG), a mayor metila-
ción, menor expresión.
Secuencia i:lel en
Regiones de los genes: los genes con-
tienen tres tipos de regiones que inter-
vienen en su transcripción (Figura 1):
Promotor: sobre su secuencia
se unen la ARN polimerasa y los
factores de transcripción, con- Transcripción
tienen secuencias típicas (TATA, Receptores hormonales
CAAT y GC). Inician la transcrip-
ción basal. Figura 1. Promotor de un gen
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Vida media del ARNm: viene condicionada por su secuencia, por el ADN
nivel de traducción y por unas moléculas de ARN denominadas ARN

-
Transcripción
corto de interferencia (ARNsi).
ARN f
@

Los principales mecan ismos de regulación de la ex-


presión de los genes suceden a nivel pretranscripcio-
nal, transcripcional y postranscripcional.
Maduración
(splicing) !
Péptido
j Traducción
j
2.3. Traducción

Es el proceso por el que, a partir de una molécula de ARNm, se sintetiza una Plegamiento
proteína (Figura 2). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El ribosoma de las Cadena a Cadena ~
células eucariotas está formado por dos subunidades (una 60S y otra 40S).

La lectura de la secuencia de nucleótidos del ARNm se realiza siempre


/
siguiendo unas mismas reglas, el código genético, que cumple estas ca-
Proteína (heterodímero)
racterísticas básicas:
Es universal, para virus, procariotas y eucariotas.
Se organiza en codones o tripletes, cada tres nucleótidos se escribe Figura 2. Síntesis de una proteína compuesta por dos péptidos
la secuencia necesaria para codificar un aminoácido (aa). cod ificados por genes distintos (heterodímero)
Las combinaciones de los cuatro nucleótidos que existen organ iza-
dos en distintas combinaciones de tripletes (43 = 64) es superior al El transporte de los aminoácidos hacia el ribosoma y su unión en un
número de aminoácidos que existen (20). De este modo, cada am i- orden determinado establecido por la secuencia del ARNm, se produ-
noácido puede ser codificado por más de un triplete, esto se deno- ce gracias a la mo lécu la del ARNt. Esta molécula contiene un triplete
mi na código degenerado. de nucleótidos denominado anticodón, que es complementario a los
Cada triplete sólo codifica un aminoácido, por ello el código no tiene codones del cód igo genético y su aa correspondiente. El ARNt se une
ambigüedades. al ARNm en función de la complementariedad de las bases del anti-
Existen codones que señalizan el comienzo y el final de la traducción. codón/codón.

segmentos de ADN no codificante (intrones). Los genes proca-


1de as eI ave ,, riotas no contienen intrones.

" Los genes contienen secuencias promotoras e intensificadoras " El ADN se transcribe a ARN prima ri o (copia del gen) y debe
que regulan su expresión. ser procesado para elimina r los intrones (splicing) y obtener el
ARNm, que será traducido a péptido en los ribosomas.
" Concepto de gen: secuencia de ADN que codifica una molécula
compleja. Los genes no sólo codifican proteínas, también co- " En ocasiones, un único gen puede dar lugar a distintas cadenas
difican cadenas peptídicas de proteínas poliméricas, ARN de peptídicas por maduración alternativa del ARN (splicing alter-
transferencia y ARN ribosómicos. nativo).

" La secuencia de los genes eucariotas no es continua, consiste en


segmentos de ADN codificante (exones) que llevan intercalados

02 · Regulación y expresión de los genes


Genética 1

Herencia y enfermedad

Dentro de las enfermedades La más frecuente de todas las enfermedades que si-
genéticas, las monogénicas guen la herencia autosómica dominante es la hiper-
(las que siguen las leyes colesterolemia familiar.
de Mendel) son de las más
importantes. Es aconsejable
estudiar y repasar este capítulo. Patrón hereditario. Los alelos dominantes (patológicos o no) siguen un
patrón característico:
Transmisión vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor
afectado. No hay portadores sanos (aunque sí modificaciones de la
La herencia es la transmisión de unas determinadas características en- expresión).
tre individuos, de una generación a otra. Este capítulo se centrará en Afecta a ambos sexos por igual, el individuo sano es genotípicamen-
los mecanismos básicos de la herencia implicados en las enfermedades te homocigoto recesivo.
genéticas humanas. Se debe recordar que los individuos de la especie Un enfermo tendrá un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos
humana son diploides, es decir, que para cada gen, han heredado dos sanos.
copias o alelos, uno de procedencia paterna y otro de procedencia ma- Los hijos sanos de un afectado sólo tendrán hijos sanos.
terna. Se va a utilizar la siguiente nomenclatura: A (alelo "enfermo") y a Cierta proporción de afectados se deben a una mutación de novo
(alelo "sano"). o espontánea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, este con
patrón de herencia dominante.
Ejemplos de enfermedades con cada tipo de herencia se muestran en las
tablas de este capítulo.
Corea de Huntington
Distrofia miotónica
3.1. Herencia autosómica Enfermedad de Alzheimer
Esclerosis tuberosa
Esferocitosis hereditaria
Es la herencia que se transmite en genes que se encuentran en los auto- Hipercolesterolemia familiar
somas o cromosomas no sexuales. Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2
Osteogénesis imperfecta
Autosómica dominante Otosclerosis
Poliposis colónica familiar
Para que se transmita la enfermedad, sólo se requiere un alelo enfermo.
Poliquistosis renal del adulto
Para estas enfermedades existirán dos genotipos y dos fenotipos básicos:
Síndrome de Marfan
Aa o aA: enfermo.
aa: sano. Tabla 1. Enfermedades con herencia autosómica dominante

La mayoría de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos caracte- Autosómica recesiva
rísticas que no aparecen en síndromes recesivos: edad tardía de aparición
y expresión clínica variable. Esta última característica está en función de la Un individuo sólo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfermos.
penetrancia y expresividad del gen afectado. Los genotipos/fenotipos posibles son:
aa: sano.
Se conocen más de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia (Tabla aA o Aa: sano portador.
1). La más frecuente es la hipercolesterolemia familiar. AA: enfermo.
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Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y X recesiva: todas las hijas de un varón enfermo serán portadoras sanas.
transmitir la enfermedad. No se transmite nunca de padre enfermo a hijo varón enfermo (ya que el
padre sólo transmite su cromosoma Y a los hijos varones).
Patrón de herencia:
Transmisión horizontal, en la que padres sanos pueden tener hijos X dominante: pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad de
enfermos. la afectación suele ser menor que en los varones afectados. Esto se expli-
Un progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el otro proge- ca debido al fenómeno de Lyon o inactivación de un cromosoma X en las
nitor también sea portador. mujeres. En cada célula XX uno de los dos cromosomas X está inactivado,
esta inactivación es independiente para cada célula y clásicamente se ha
Se pueden dar los siguientes casos: definido como aleatoria.
Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos y Actualmente los conceptos de herencia ligada al X recesiva y dominan-
50% portadores. te son muy discutidos, decantándose la mayoría de los autores por los
Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos serán enfer- términos herencia ligada al X con expresividad variable y penetrancia in-
mos, otro 25% sanos y el 50% restantes portadores. completa ..
Sólo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sa-
nos. Herencia ligada al cromosoma Y

La consanguinidad favorece la reunión en un individuo de genes recesi- Sólo se pueden transmitir de varón a varón. En el cromosoma Y se en-
vos poco frecuentes de tal forma que en poblaciones endogámicas son cuentran genes determinantes para una correcta definición del sexo fe-
más frecuentes las enfermedades de base genética transmitidas con he- notípico (gen SRY, relacionado con síndrome del testículo femineizante)
rencia recesiva. y para el desarrollo de la espermiogénesis.

La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cierta


enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado. Un ejemplo se tiene 3.3. Herencia autosómica influida
en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia falciforme, más
resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos copias no
por el sexo
alteradas del gen de la anemia falciforme).
Muchas enfermedades, cuyos /oci se sitúan en autosomas, se expresan en
La enfermedad monogénica autosómica recesiva más frecuente es la ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatosis es una
anemia drepanocítica (Tabla 2). enfermedad autosómica recesiva que tiene una incidencia diez veces in-
ferior en mujeres. Se piensa que este hecho es debido a factores ajenos a
la enfermedad, como la pérdida de hierro menstrual o la ingesta de hierro
Déficit de a,-antitripsina Poliquistosis renal infantil más reducida en mujeres.
Enfermedad de Tay-Sachs Talasemia a
Enfermedad de Wilson Talasemia~ Otro ejemplo es la calvicie: los heterocigotos para un par de alelos au-
Fibrosis quística Xeroderma pigmentosum tosómicos son calvos si son varones, y tienen pelo normal si son muje-
Hemocromatosis res. Por tanto, el gen responsable del fenotipo de la calvicie se manifiesta
como dominante en los hombres y recesivo en las mujeres.
Tabla 2. Enfermedades con herencia autosómica recesiva

3.4. Herencia mitocondrial


La enfermedad monogénica autosómica recesiva más
frecuente es la anemia drepanocítica.
Como se expuso en el primer capítulo, las mitocondrias son unas estruc-
turas membranosas contenidas en el citoplasma de las células eucariotas.
Recuerdan a organismos procariotas especialmente por el hecho de que
contienen su propio material genético (ADN) con la organización típica
3.2. Herencia ligada al sexo de estos organismos.

El ADN mitocondrial se transmite de manera casi exclusiva por vía mater-


Es la herencia que se transmite en genes que se localizan en los cromo- na (tanto a hijos varones, como a mujeres), ya que sólo el ovocito aporta
somas sexuales (X o Y). mitocondrias durante la fecundación al cigoto. El ADN mitocondrial sufre
una alta tasa de mutaciones, por lo que en un mismo individuo y célula
Herencia ligada al cromosoma X pueden existir diferentes ADN mitocondriales (heteroplasmia). Esta ca-
racterística confiere una gran variabilidad a la expresión de las enferme-
Existe herencia ligada al X dominante y recesiva. Como los indi- dades con herencia mitocondrial.
viduos masculinos sólo portan un cromosoma X (XY) en el caso
de heredar el alelo enfermo, siempre serán fenotípicamente en- Algunos cuadros de encefalopatía y miopatías se transmiten característi-
fermos. camente por herencia mitocondrial.

03 · Herencia y enfermedad
Genética 1 03
Algunos ejemplos de enfermedades que se transmiten con este tipo de en otro cromosoma; el contenido genético de la célula es el mismo,
herencia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome MELAS (del inglés por lo que no suele afectar al individuo donde se presenta (reordena-
myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y el síndrome miento balanceado o equilibrado) pero, al separarse los cromosomas
MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas). en la meiosis, unos gametos llevan el cromosoma delecionado y otros
el que tiene el fragmento añadido, lo que originará que, en la descen-
dencia, aparezcan monosomías o trisomías parciales.
3.5. Anomalías cromosómicas Traslocación. Se produce una deleción en dos cromosomas y, en la
reparación, se intercambian los segmentos. Se denomina también
traslocación balanceada o recíproca. La nomenclatura de las traslo-
Las alteraciones cromosómicas que pueden originar patologías son caciones consiste en: la letra t y, entre paréntesis, los cromosomas
de dos tipos: estructurales y numéricas. Cualquier anomalía cromo- implicados por orden numérico, separados por punto y coma. Por
sómica puede presentarse de modo congénito en la totalidad de las ejemplo, la traslocación 8-14 del linfoma de Burkitt se indicaría así
células del organismo (el cigoto ya presentaba la alteración), o bien t(8;14).
en células aisladas (mosaicismo). Se considera que del 65% al 80% Cromosomas dicéntricos. Es una traslocación o transposición en
de las alteraciones cromosómicas del cigoto se asocian con abortos la que el segmento traslocado lleva centrómero; por tanto, el nuevo
espontáneos. cromosoma tendrá dos centrómeros.
Cromosomas en anillo. Se produce una deleción en los dos polos
La mayoría de los casos son esporádicos y no existe una historia familiar; de un cromosoma y en la reparación se empalman ambos extremos.
el riesgo de recurrencia en madres que tienen ya un hijo con una altera- lsocromosomas. Deleción de un brazo y duplicación del otro, dan-
ción cromosómica es del 1%. Existen anomalías cromosómicas adquiri- do lugar a cromosomas con ambos brazos idénticos.
das (sólo afectan a algunas células y tejidos del organismo) en patologías Roturas cromosómicas. Hay cuadros clínicos, de herencia autosó-
como el cáncer, la exposición a mutágenos químicos y radiaciones ioni- mica recesiva, en los que se observan abundantes roturas cromo-
zantes. En los casos adquiridos suele haber una gran heterogeneidad en sómicas, como el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y el
las alteraciones cromosómicas, mientras que en los congénitos la altera- xeroderma pigmentosum, que, como se vio anteriormente, se deben
ción es la misma para todas las células afectadas. a una reparación defectuosa de las lesiones en el ADN.
Traslocación robertsoniana (Figura 2). Es una situación interme-
Anomalías cromosómicas estructurales dia entre las anomalías numéricas y estructurales. Se produce por
la fusión de cromosomas acrocéntricos. Los brazos largos de ambos
Consisten en una reordenación lineal de los genes sobre los cromosomas cromosomas quedan preservados. Los gametos que producen los
(Figura 1). La incidencia es de uno cada 2.000 nacimientos, siendo las portadores de esta traslocación dan lugar a trisomías o monosomías
más frecuentes las deleciones y traslocaciones. de un cromosoma completo. El individuo con fenotipo normal por-
Deleción. Pérdida de un segmento cromosómico y, por tanto, de la tador de la traslocación posee 45 cromosomas (uno de ellos en rea-
información contenida en él. Una deleción se nombra con el núme- lidad es doble). Algunos casos de síndrome de Down o de Patau se
ro del cromosoma y el brazo afectados, seguida del signo menos. producen por este mecanismo. Los enfermos presenta n 46 cromo-
Microdeleción. Son deleciones no observables por técnicas cito- somas, uno de ellos doble.
genéticas habituales (pero sí por
técnicas de biología molecular).
Tienen interés clínico las delecio-
nes:
13q 14- brazo largo del cro-
mosoma 13, asociada al reti-
noblastoma.
22q 11- brazo largo del cro-
mosoma 22, asociada al sín-
drome de Di George.
5p 15- brazo corto del cro-
mosoma 5, que origina el Deleción Transposición Traslocación Inversión
síndrome del maullido de
gato.

Duplicación. Repetición de un
segmento cromosómico.
Inversión. Cambio de sentido de
un segmento cromosómico.
Transposición. Un segmento
delecionado de un cromosoma
se traslada a otra posición, bien
dentro del propio cromosoma o a
otro distinto. En el 15% de las de- Dicéntricos En anillo lsocromosomas
leciones, el fragmento se traspone Figura 1. Anomalías cromosómicas estructurales
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por falta de disyunción (separación


de cromosomas o cromátidas) en la
meiosis. Un 1% son mosaicos: coexis-
Cromosomas ten células 46 y 47,+21, y se originaron
recombinados por fa lta de disyunción en una de las
14 14
primeras mitosis de la vida embriona-
ria. El 3-4% tienen un reordenamien-

/
Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocación robertsoniana t(l 4;21) en las células geminales son:
to balanceado (traslocación robert-
soniana), siendo la más frecuente
t(l 4q;21 q). Los genes responsables de
la patología típica del síndrome están
en la región 21 q22.1 del cromosoma.
En esta zona se sitúan cinco genes,
siendo los más interesantes la supe-
róxido dismutasa-1 (SODl) y GART.
SODl es una enzima que cataboliza el
paso de radicales de oxígeno a peróxi-
Resultados tras la fusión con un gameto normal do de hidrógeno. La sobreexpresión
t t t t t podría tener que ver con el envejeci-
miento prematuro de los pacientes.

------
Figura 2. Traslocación robertsoniana, un portador asintomático puede tener hijos con trisomía

Anomalías cromosómicas numéricas


El gen GART codifica tres enzimas bá-
sicas en la síntesis de purinas, cuyos
niveles están aumentados permanen-
temente en los pacientes. Esto podría
explicar las anomalías neuropsíquicas
del síndrome. El riesgo de recurrencia es de 1-2% según dos factores:
edad de la madre y posibilidad de que los progenitores sean porta-
El número euploide de cromosomas es 46 (diploide); existe una anomalía dores de una traslocación.
numérica cuando hay una variación (ganancia o pérd ida) del número eu- Trisomía del 18. Síndrome de Edwards. Predomina en mujeres.
ploide. Poliploidía: la célula tiene un número de cromosomas distinto de El 95% de los fetos afectados acaba como abortos espontáneos, y
46, pero múltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploide, 92; etc.), el 1,7% de las de los que llegan a nacer, el 90% muere en el primer año de vida.
concepciones son de embriones poliploides, pero todos acaban como Origen: no disyunción cromosómica en la meiosis. El riesgo de recu-
abortos espontáneos. Aneuploidía: situación en la que una célula tiene rrencia es del 1%.
un número de cromosomas distinto del euploide y que no es mú ltiplo de Trisomía del 13. Síndrome de Patau. El 90% muere en el primer
23. Las trisomías son las aneuploidías más frecuentemente observadas en año de vida.
la especie humana. Origen: en el 80% de los casos, una no disyunción meiótica; en el res-
tante 20%, uno de los padres es portador de una traslocación entre
Las aneuploidías distintas de las trisomías y el síndrome de Turner que los cromosomas 13 y 14: t(l 3;14q).
afectan a todas las células del organ ismo no son compatibles con la vida,
pero sí se pueden observar en material de abortos y en grupos celulares Alteraciones de los cromosomas sexuales
aislados en patologías genéticas adquiridas (cáncer y exposición a mutá-
genos químicos y radiaciones). Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen como
rasgo principal infertilidad, mientras que las autosómicas originan malfor-
Anomalías cromosómicas más frecuentes maciones graves y retraso mental. Las más frecuentes son:
Síndrome de Turner (45,X). Es la única monosomía compatible con
Trisomías la vida. Frecuencia: 1/5.000 mujeres. Aunque es la aneuploidía más
habitual en embriones humanos, la mayor parte no llega a nacer,
El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por tanto, uno de más. Más siendo la frecuenc ia de abortos espontáneos de los fetos 45, X del
de la mitad de los abortos espontáneos presentan aneuploidía, habién- 99%.
dose detectado trisomías de todos los pares, excepto del 1. La trisomía Un 50% son monosomías puras (45, X): todas sus células tienen 45
más frecuente en la especie humana es la del par 16, pero sólo se ve en cromosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un
abortos espontáneos. cariotipo 46, XX, pero uno de los cromosomas X es anormal, existien-
do deleciones en su brazo corto.
Sólo se ven en la práctica médica enfermos con trisomías de los gonoso- La patología del síndrome se debe a la no expresión de algunos ge-
mas y de los pares 21, 13 y 18. A la edad adulta sólo llegan los pacientes nes, situados en el segmento homólogo del cromosoma X, que de-
de síndrome de Down y los portadores de trisomías de gonosomas. ben estar duplicados para un metabolismo celular normal. Se debe
Trisomía del 21. Síndrome de Down. Es la trisomía más frecuente recordar que estos genes no se inactivan por efecto Lyon.
en clínica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 78% de los fetos Síndrome de la "superhembra" o triple X (47,XXX). Origen: no
con esta trisomía no llegan a nacer (abortos espontáneos). disyunción meiótica. Es un síndrome mal definido. La mayor parte
El 95% de los enfermos tienen cariotipo 47,+21 y se han originado de las ocasiones no aparece patología. Se ha asociado con retraso

03 · Herencia y enfermedad
Genética 1 03
mental leve y psicosis. En pacientes que poseen más de tres cromo- chado, como si se hubiese roto por mínimas manipulaciones (frágil).
somas X (48, XXXX, 49, XXXXX, et c.) aparece retraso mental y cuadros Sintomatología: retraso mental y genit ales, orejas y nariz de mayor
psicóticos, que son más intensos cuanto mayor sea el número de tamaño del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso
cromosomas X. mental moderado.
Síndrome de Klinefelter (47, XXV). Apa rece en hombres. Origen: Otras anomalías en cromosomas sexuales. Son anom alías fre-
no disyunción meiótica. En el 60% de los casos, el cromosoma X ex- cuentes ent re los cromosomas X e Y la formación de isocromo-
t ra es de origen materno. A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY. somas (deleción de un brazo y du pl icación del otro) o la deleción
En sus células tienen un corpúsculo de Barr, característ ica propia de de un brazo o de t od o el cromosom a, dando lugar a cuadros
las células "femeninas". cl 'nicos no puros po r aparecer en el mismo individuo varios ca-
Sintomatología: microrquidia, azoospermia y ginecomastia. En algu- riotipos.
nos casos aparece ret raso mental y conducta antisocial. Molas hidatiformes. Constituyen un caso excepcional de alteracio-
Síndrome del "supermacho" (47,XYY). En est udios de cribado rea- nes numéricas en embriones. Conviene recordar que las molas se
lizados sobre recién nacidos que luego fueron controlados, se evi- originan a partir de un embarazo anormal, las vellosidades corióni-
denció que son más altos q ue la media, suelen tener inteligencia cas crecen de modo anormal y constituyen un tumor invasivo (véase
normal o algo disminuida, generalmente no son estériles (pueden Sección de Ginecología, para más información). Las molas son de dos
tener hijos sanos) y tienen un riesgo elevado de padecer problemas tipos:
conductuales. Completa. No contiene feto. Las células tienen un cariotipo 46,
Síndrome del cromosoma X frágil o de Martin-Bell. Es, en fre- XX, siendo todos los cromosomas de origen paterno. Todos los
cuencia, la segunda causa de retraso mental t ras el síndrome de marcadores son homocigotos, es decir, los dos cromosomas de
Down y la primera ligada al sexo. Se trata de un síndrome recesivo li- cada pareja son idénticos entre sí. Se piensa que se origina por
gado a la fragilidad de la región Xq27.3 (telómero del brazo largo del fecundación de un ovocito sin núcleo.
cromosoma X). El mecanismo de la enfermedad es, como en la corea Parcial. Contiene rest os de placenta y/o un feto atrófico. Son t ri-
de Huntington, la expansión de secuencias de t ripletes. El síndrome ploides, el contenido haploide adicional puede ser paterno o
se denomina así porque el telómero presenta un aspecto deshila- materno.

" Las aneuploidías son anomalías cromosómicas numéricas en las


Ideas clave que el número de cromosomas no es el euploide (46) y no es
múltiplo de 23. Si son anomalías múltiplo de 23, se denomina-
" Concepto de fenotipo y genotipo: el patrimonio genético de un rían poliploidía. Las trisomías son las aneuploidías más frecuen-
individuo recibe el nombre de genotipo. El fenotipo es la expre- tes de la especie humana.
sión observable fruto de la expresión génica.
" La más frecuente es la trisomía del 16, sólo vista en abortos es-
" Concepto de locus genético: el lugar concreto que ocupa un pontáneos.
gen en el genoma humano (localización en un determinado
segmento de un cromosoma concreto). " La más frecuente en la clínica es el síndrome de Down, trisomía
del 21 , única trisomía que alcanza la etapa adulta.
" Alelos: son las distintas formas que puede adoptar la secuencia
de un gen polimórfico. Si las dos copias de un gen son iguales, " Otras trisomías, aparte del Down, vistas en la clínica serían la
el individuo es homocigoto para ese gen; si son distintas (dos trisomía del 13 (síndrome de Patau) y del 18 (síndrome de Ed-
alelos diferentes), el individuo es heterocigoto. wards), que no suelen llegar al año de vida; y las de los cromo-
somas sexuales.
" Alelo dominante: se expresa con estar presente en un cromoso-
ma (heterocigosis). " El síndrome de Down como primera causa de retraso mental y
la segunda, el síndrome de X frágil (primera causa de retraso
" Alelo recesivo: sólo se puede expresar si ambos alelos son igua- ligado al sexo).
les (homocigosis).
" El síndrome de X frágil es una enfermedad por expansión de
" Alelos codominantes: se expresan independientemente de cuál tripletes, como el corea de Huntington, distrofia miot ónica de
sea el otro alelo del cromosoma homólogo. Steinert y síndrome de Kennedy.

" Penetrancia de un alelo es la probabilidad de que se presente " La herencia poligénica se implica en las enfermedades cróni-
un determinado fenotipo (enfermedad) entre las personas que cas más comunes del hombre: diabetes, enfermedad coronaria,
poseen ese alelo. artrosis, esquizofrenia, psicosis maniacodepresiva, epilepsia...
Participan distintos alelos en distintos loci de forma aditiva e
" Expresividad es la fuerza con que se manifiesta un determinado independiente.
alelo penetrante.
" La herencia mitocondrial o materna son los genes contenidos
" Existen casos de traslocación robertsoniana con fenotipo nor- en el ADN mitocondrial. Se hereda siempre desde la madre y
mal y genotipo de 45 cromosomas (uno de ellos doble), cuya se transmite a todos sus hijos/ as. Esto es porque, en la fecun-
descendencia puede dar origen a trisomías (Down). Por ello se dación, es el ovocito quien aporta las organelas del nuevo ser.
realizan estudios de cariotipo paterno y materno. Ej emplo de enfermedad: neuropatía óptica de leber.
,.
____ ___ _________ Genéfic_a__

Mecanismos mutacionales

Se debe estudiar este apartado con detenimiento. Las cuestiones de enfermedades genéticas
suelen ser bastante generales y se pueden abordar con los principios generales que se verán
en este capítulo, aunque también es aconsejable estudiar las peculiaridades de algunas de ellas
en la asignatura correspondiente, cuando sea indicado.

Mutación es la alteración en la secuencia del ADN. El concepto Otros tipos de mutaciones son las ganancias (inserciones) o pérdidas (de-
clásico de que mutación era igual a enfermedad está en desuso leciones) de más de un nucleótido y el cambio en el sentido de orienta-
en la actualidad . No se debe confundir mecanismo mutacional ción del ADN (inversión).
con tipo de herencia . Las mutaciones se clasifican de diferentes
maneras en función de cómo se originan y de qué cambios produ- Mutación por expansión de tripletes; algunos genes contienen una
cen. zona de repetición de un triplete de nucleótidos determinados. Estas
Mutaciones espontáneas: se producen de manera natural general- regiones son inestables, pudiendo en el proceso de replicación de
mente durante la replicación del ADN en el ciclo celular. ADN aumentar el número de repeticiones por encima del de los alelos
Mutaciones inducidas: se producen por la acción de agentes exter- normales y dando lugar a enfermedades.
nos (radiaciones, agentes químicos ...).
Mutaciones somáticas: afectan a cualquier células menos a los ga- Ejemplos de enfermedades cuyo mecanismo mutacional es la expansión de
metos, por ello no se transmiten a la descendencia. tripletes son el síndrome del X frágil (triplete CGG), la corea de Huntington
Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se transmiten a la (CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) y la distrofia miotónica de Steinert (CTG).
descendencia.
Mutación puntual: afecta a un único nucleótido. Se asimila al Mutaciones de Splicing; afectan a nucleótidos situados en las regiones
término SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Si no produce flanqueantes entre exones e intrones.
cambio de aminoácido (aa), se denomina mutación silente. Si se
produce cambio de aa, se denomina mutación de cambio de
sentido. Si produce un codón de parada (codón stop) prematu-
La ataxia de Friedrich, la corea de Huntington, la dis-
ro, se denomina mutación sin sentido. Asimismo, inserciones o trofia miotónica de Steinert y el síndrome del X frágil
deleciones de un nucleótido pueden alterar la pauta de lectura se producen por expansión de tripletes.
del gen.

" Existen seis mecanismos básicos en el origen de las enfermeda-


Ideas clave des genéticas:
Gen mutante único (monogénicas)
" Una enfermedad genética es aquella que aparece como con- Poligénicas (las más frecuentes)
secuencia de una información genética incorrecta, ya sea una Anomalías cromosómicas
mutación o una alteración en secuencias reguladoras que pro- Expansión de secuencias
duzca una variación en los niveles de expresión génica. Mecanismos deficientes de reparación del ADN
• Defectos del ADN mitocondrial
_Genética

Tecnología genética

Es aconsejable este tema haciendo un esfuerzo por y hacer el funcionamiento de las diferentes

ENARM técnicas. Los conceptos de biotecnología se encuentra en un nivel básico de conocimiento


de las bases de la técnicas y sus aplicaciones.

De manera simple se podrían dividir las técnicas de estudio genético en Primers u oligonucleótidos, son secuencias, de aproximadamente
dos grandes grupos: la citogenética y la biología molecular. 25 nucleótidos, diseñadas para ser específicas de las zonas iniciales
(primer 5') y fina les (primer 3') del fragmento de ADN que se quiere
amplificar. Son necesarios, ya que dan la "señal" a la Taq polimerasa
5.1. Citogenética para comenzar a funcionar.
Cloruro magnésico (Mg Cl 2), cofactor necesario para la Taq polime-
rasa.
La citogenética engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecno-
logía ha evolucionado desde el clásico cariotipo (visualización de los La PCR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un número de-
cromosomas en metafase a través de un microscopio), hasta las mo- terminado de veces en una máquina llamada termociclador. Cada ciclo
ciernas técnicas de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Estas téc- consta de tres fases:
nicas se han utilizado para el estudio de aneuploidías (monosomías y Desnaturalización, se produce a 95 OC:, el ADN pasa a estar en forma
trisomías) y para la determinación de traslocaciones cromosómicas, de cadena sencilla.
fundamentalmente. Anillamiento, generalmente entre 54 OC: y 64 °C, la temperatura
se baja para permitir que los primers se unan específicamente a su
secuencia complementaria sobre el ADN desnaturalizado del indi-
5.2. Biología molecular viduo. La temperatura de anillamiento viene determinada por la se-
cuencia de nucleótidos del primer.
Elongación, la Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las re-
Cuando se requeriere una aproximación mayor al estudio de los genes giones donde han hibridado los primers y comienza a generar una
(determinación de la secuencia genética, análisis de mutaciones...), las cadena de nucleótidos complementaria al ADN molde. La tempera-
técnicas de la citogenética no aportan el grado de resolución necesario. tura óptima son 72 °C.
Se entra entonces en el ámbito de la biología molecular.
El producto de amplificación obtenido tras realizar la PCR (amplicón)
Reacción en cadena de la polimerasa puede ser posteriormente analizado por diferentes técnicas. A continua-
ción, se describen muy brevemente algunas de ellas.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es la técnica básica de la
biología molecular. Si el objetivo es el estudio de un determinado gen de Secuenciación directa: consiste en la obtención de la secuencia nucleó-
un individuo, se necesita amplificar de manera específica el fragmento tido a nucleótido.
concreto del genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen mi-
llones de copias de ese fragmento. Sin entrar en detalle, se debe conocer RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism):tras someter al amplicón
los elementos básicos de una PCR: a una digestión enzimática, se obtienen fragmentos de ADN de diferente
ADN problema (el ADN del individuo a estudio). tamaño. Se utilizan las denominadas enzimas de restricción; existen múl-
Taq polimerasa, es la enzima encargada de unir nucleótidos para tiples enzimas de restricción, siendo su acción específica de secuencia.
sintetizar las moléculas de ADN a partir del molde del ADN del pa- En función de si esa secuencia se encuentra o no en nuestro amplicón, la
ciente. enzima cortará o no el ADN.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición

Otras técnicas grad iente de potencial eléctrico y, a continuación, hacerlas pasar a


través de un tubo de vacío de gran longitud en "vuelo libre", ya sin
8/ot: las técnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte campo eléctrico.
físico (genera lmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una El tiempo que tarda en llegar la proteína ionizada desde donde se
molécula para su posterior estud io. En función de qué molécula se produjo hasta el detector situado al fi nal del tubo de vacío es propor-
trate, se habla de Southern Blot (ADN), Northern Blot (ARN), Western cional a su masa. La sensibi lidad de estos sistemas perm ite calcu lar
Blot (proteínas). la masa con una resolución inferior al Dalton (la masa del protón), y
Arrays: sobre una superficie denominada ch ip, se colocan fragmen- esto es suficiente para distingui r no sólo entre varias proteínas, sino
tos de ADN complemen tarios a los genes que interesa estudiar y se también entre diferentes modificaciones postraduccionales como
enfrentan con los del paciente. Su mayor aplicabi lidad se da en el fosfori lación, acetilación, glicosi lación, etcétera.
estud io de expresión de genes. Citometría de flujo: principalmente dirigida al estudio de molécu-
Espectrometría de masas: explicado de forma sencilla, un espec- las presentes en las membranas celulares, mediante su identificación
trómetro de masas es un equipo en el que se convierten las pro- con anticuerpos monoclonales marcados con moléculas capaces de
teínas en iones en estado gaseoso, para luego acelera rlas en un emiti r fl uorescencia al ser excitadas con una luz láser.

" Animales transgénicos son aquellos a los que se les ha transfec-


Ideas clave tado en sus células un gen (humano o de otra especie) y se les
obliga a expresarlo.
" Sondas génicas: fragmento de ácido nucleico monocatenario
complementario de otro que se quiere localizar, al que se une " Los arrays de DNA son matrices de fragmentos de ADN que
por complementariedad de bases. permiten valorar de modo simultáneo la expresión de miles de
genes.
" La reaccción en cadena de la polimerasa (PCR) es una técnica
que permite amplificar secuencias específicas de ADN, lo que " La citometría de flujo es una técnica que permite estudiar indi-
posibilita obtener millones de copias de un ADN en unas pocas vidualmente miles de células marcadas con anticuerpos fluores-
horas. centes en pocos minutos y, de ese modo, valorar la expresión de
marcadores fenotípicos como CD4 y/o CDS.

05 · Tecnología genética
_Genética------- ...

,
Genética del canear

El tema más importante Alteración de membrana. Los gangliósidos de la membrana celular


ENARM de la asignatura. son de cadena más corta que los de las células normales.
La relación núcleo-citoplasma está desplazada a favor del núcleo.
Otras alteraciones bioquímicas son: citoesqueleto desagregado, sín-
tesis de colágeno anormal y resurgimiento del fenotipo fetal (desdi-
6.1. El cáncer como enfermedad ferenciación).
Como consecuencia de la desdiferenciación, aparece la expresión de
genética moléculas típicas de células embrionarias que pueden ser utilizadas
como marcadores tumorales (Tabla 1). Su presencia no significa que
La totalidad de las células malignas presentan algún tipo de alteración exista un tumor, aunque ayuda mucho para orientar el diagnóstico
genética que transmiten a sus células hijas y que es la responsable del y juegan un papel en el seguimiento (por ej., detectar precozmente
fenotipo maligno. una recidiva).

Esta alteración puede ser tan sutil como una simple mutación en una
Marcador Tumores en los que aparece
base en un único gen (e-ras, por ejemplo), o ser tan evidente como una
poliploidía (células con hasta 90 cromosomas). a-fetoproteína Testículo y carcinoma hepático
Ca 125 Ovario y endometrio
Ca 19.9 Páncreas
6.2. Características de las células Antígeno carcinoembrionario Gastrointestinales
(CEA) Próstata
de los tumores malignos Antígeno prostático específico Ovario y testículo
(PSA)
Las características biológicas de estas células que las diferencian de las ~-hCG
células normales son: Tabla 1. Principales marcadores tumorales

Crecimiento exagerado Alteraciones genéticas

Estas células no envejecen, por lo que proliferan continuamente. La au- La gran mayoría de las veces, la alteración genética es tan grande que
sencia de envejecimiento es debida, entre otras causas, a la sobreexpre- puede evidenciarse por técnicas citogenéticas y pueden observarse al-
sión de la enzima telomerasa, lo que impide que se acorten los telómeros teraciones tanto en el número como en la forma de los cromosomas. En
de los cromosomas. otros casos donde la alteración es menos evidente (mutaciones puntua-
les) es necesario recurrir a técnicas de biología molecular.
Alteraciones celulares
Angiogénesis
Pérdida de la inhibición por contacto. Si se pone en cultivo células
diploides, según va aumentando su número confluyen unas sobre Las células tumorales y las transformadas son capaces de producir el TAF
otras, y llega un momento en el que cubren toda la superficie y cesa (factor de angiogénesis tumoral), que algunos autores consideran como
la reproducción celular. miembro de la familia de los FGF (del inglés fibroblast growth factor). Di-
A ese proceso se le llama inhibición por contacto. Las células trans- cho factor induce a la formación de vasos sanguíneos, lo que permite que
formadas continúan creciendo porque son incapaces de inhibir su el tumor esté bien vascularizado y sus células no se necrosen por falta de
crecimiento, aunque cubran toda la superficie. nutrientes.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición

lnvasividad alteradas. Si existe una copia sana, se comporta como dominante y la


enfermedad no se desarrolla. Suelen codificar proteínas cuya misión
Metástasis es sacar a la célula del ciclo celular y pasarla a GO.

Hace referencia a la capacidad que adquieren las células tumorales, para Genes de factores supresores. Son genes implicados en el control de
desprenderse del tumor primario y migrar a través de la circulación san- salida del ciclo celu lar. Se debe recordar que también se les conoce como
guínea y/o linfática, dando lugar a tumores secundarios. En el desarrollo antioncogenes.
de las metástasis están implicados mecanismos de alteración en genes
de enzimas proteolíticas y de moléculas de adhesión celular. En los tu- Cuando no se expresan o lo hacen de forma ineficiente, dejan de ejer-
mores con alta capacidad invasiva se han detectado niveles elevados de cer el control sobre dicho ciclo, impidiendo que la célula deje el ciclo de
metaloproteinasas (enzimas proteolíticas), siendo estas, además, insensi- división y vuelva a GO. Entonces, el ciclo celular se vuelve incontrolado.
bles al control por sus moléculas reguladoras: los inhibidores tisulares de Cuando existen lesiones en el ADN, p53 detiene la maquinaria del ciclo
las metaloproteínasas (TIMP). Asimismo se ha observado que las uniones celular el tiempo necesario para que el sistema de reparación del ADN
entre células están disminuidas, presentando los tumores niveles dismi- repare los defectos. Si el daño de las moléculas es tan intenso que el siste-
nuidos de la molécula E-caderina. ma es incapaz de repararlo, p53 se encarga de enlazar con la maquinaria
de autodestrucción celular (apoptosis). La pérdida de función de p53 im-
pedirá que una célula pueda reparar su ADN, con lo que irá acumulando
6.3. Oncogenes y transformación mutaciones, es decir, se irá haciendo más anaplásica y agresiva; además,
será incapaz de autodestruirse.
celular

Se denomina oncogén a un gen que, como consecuencia de una altera- 6.4. Herencia del cáncer
ción en su código o en su regulación, codifica una proteína capaz de des-
encadenar la transformación maligna en la célula portadora de ese gen.
Una célula normal no tiene oncogenes, tiene genes de control del ciclo El cáncer no se hereda según los postulados clásicos de la herencia men-
celular; cuando uno de estos genes se altera o se desregula, es cuando deliana. La patología oncológica que se va a encontrar en la práctica mé-
pasa a denominarse oncogén. dica es de origen adquirido, aunque pueden existir situaciones con una
predisposición genética. El caso mejor estudiado de herencia de cáncer
Atendiendo al mecanismo de acción de las proteínas por ellos codifica- es el del cáncer de colon, donde se ha comprobado que, además del gen
das, se puede clasificar a estos genes en cuatro grupos: predisponente, es necesaria una serie de mutaciones en otros genes que
Control de la entrada en el ciclo celular. La existencia de una tienen lugar a lo largo de la vida, siguiendo las leyes del azar. La única di-
proteína codificada por un oncogén haría que la célula entra- ferencia entre un sujeto que hereda el gen predisponente y otro sano es
se en ciclo (y, por tanto, se dividiese), sin que nadie le hubiese que, en el primero, el camino que tiene que realizar una célula para llegar
dado la orden para ello, y una vez originadas dos células hijas, a ser maligna es más corto.
volverían ambas a entrar en ciclo. Es el mecanismo por el que
actuaban los primeros oncogenes descritos, como por ejemplo: La pérdida de función de los factores supresores precisa la alteración de
SRC. RAS, HER2 y MYC. los dos genes situados en ambos cromosomas homólogos. Existen suje-
Control de la salida del ciclo celular. A los genes normales (no al- tos heterocigotos que heredan de sus progenitores un cromosoma con
terados) que codifican moléculas encargadas de desmontar la ma- una copia alterada (oncogén recesivo) y otro con una copia sana. Este
quinaria de división celular, cuando se descubrieron, se les llamó último se comporta de modo dominante, por lo que no manifestarán la
antioncogenes (u oncogenes recesivos). Las proteínas que codifican enfermedad. En estos sujetos es probable que, según avanzan los años,
son los factores supresores, por ejemplo, Rb y p-53. Las formas pato- alguna de sus células pierda o mute la copia del gen sano y pase a tener,
lógicas de los factores supresores son incapaces de inducir la salida por tanto, dos oncogenes. Este tipo de mecanismo de oncogénesis apa-
del ciclo celular, manteniendose por ello activa la maquinaria de di- rece, generalmente, en personas de más de SO años, siendo el mecanis-
visión celular. mo de génesis más frecuente del cáncer hereditario.
Control de la muerte celular programada (apoptosis). Al alterar-
se el gen en cuestión la célula se negaría a suicidarse, cuando fuera La situación de heterocigoto se producirá en las familias portadoras de
instada a ello, por haberse detectado cualquier mutación en la mis- mutaciones en estos genes y en ellas habrá una alta incidencia de tu-
ma. Son genes de este tipo BCL-2 y FAS. mores. El mecanismo de herencia, aunque aparentemente dominante,
Sistema de reparación de lesiones en el ADN. Si se alteran los me- en realidad es recesivo, pero modificado por la influencia del ambiente
canismos de reparación, es fácil que surjan mutaciones en cualquie- (mutágenos químicos, radiaciones, etcétera).
ra de los genes de los tres grupos estud iados anteriormente que, al
no ser reparadas, llevan a la enfermedad de modo rápido. El síndrome de Li Fraumeni es el síndrome de cáncer familiar mejor co-
nocido y se debe a la herencia, en heterocigosis, de una copia alterada
Los oncogenes pueden comportarse de modo dominante o recesivo: del gen de p53 (el más frecuentemente alterado en patología tumoral
Oncogenes dominantes. Producen transformación, aunque la otra humana) situado en el brazo corto del cromosoma 17 (Crl 7p). Se trata de
copia del gen esté sana. Suelen codificar formas anómalas (hiperfun- familias donde son muy frecuentes los tumores (siendo el tumor más típi-
cionantes) de proteínas que inician el ciclo celular. co el sarcoma de partes blandas), pudiendo padecer un mismo individuo
Factores supresores (oncogenes recesivos). Para que induzcan la varios tumores diferentes a lo largo de la vida. Los tumores que padecen
transformación celular, es preciso que las dos copias del gen estén con mayor frecuencia son los de colon, mama y piel.

06 · Genética del cáncer


Genética 1 06
paración de defectos en el genoma celular. Si la reparación se
Ideas clave torna imposible, p53 media la apoptosis celular.

'9 Las células malignas surgen de alteraciones genéticas. '9 Rb y p53 son genes que codifican, por ello, la salida del ciclo
celular (oncogenes recesivos).
'9 Se denomina oncogén al gen que, alterado o desregulado, co-
difica una proteína capaz de malignizar la célula. Puede haber '9 Src, Ras, Her2 y Myc son genes que codifican la entrada al ciclo
oncogenes dominantes (malignizan, aunque la copia de su ale- celular.
lo sea normal) y recesivos o factores supresores (no malignizan,
funcionan con una copia sana). '9 El Her2 es diana de diversos fármacos utilizados para el trata-
miento del cáncer de mama.
'9 La base genética de la mayoría de síndromes de cáncer familiar
es la mutación en la línea germinal de un alelo de un gen supre- '9 Bcl-2, Fas son genes que controlan la apoptosis; su alteración
sor de tumores e inactivación somática del segundo alelo por también acaba en cáncer.
agentes ambientales. .
'9 Las células malignas tienen un fenotipo especial: no se inhiben
'9 El gen diana que más frecuentemente se altera en las neoplasias por contacto, poseen una relación núcleo-citoplasma a favor
humanas es el p53 (el síndrome de cáncer familiar que origina del núcleo, no envejecen, se desdiferencian y expresan sustan-
se denomina Li Fraumeni). La proteína p53 es un sistema de re- cias que sirven para seguimiento clínico.
______.___ nética

Glosario

Fenocopia: rasgo fenotípico originado por causas no genéticas, pero


Se debe prestar atención
que puede ser igual a un fenotipo de origen genético. La fenocopia no
a este capítulo para dominar
los conceptos fundamentales es heredable. Por ejemplo, la catarata congénita en un tercio de los casos
y así poder entender es de causa genética, pero también pueden existir fenocopias por causa
la asignatura en su totalidad. infecciosa, como el virus de la rubéola.

Fenotipo: las características observables de un organismo.

Alelos: formas alternativas de un gen. Gen: secuencia de ADN que codifica un polipéptido. Unidad física funda-
mental de la herencia.
Aneuploidía: alteración en el número de cromosomas de un individuo
o célu la, por la que su número de cromosomas no es múltiplo exacto del Genoma: dotación genética característica de una especie o individuo.
contenido haploide.
Genotipo: conjunto de los alelos (variante concreta de cada gen) que
Anticodón: secuencia de tres nucleótidos perteneciente a la molécula contiene un individuo.
de ARNt y que es complementaria a los codones del ARNm según las
normas del código genético. Haplotipo: grupo de genes que se heredan juntos.

Autosoma: cromosoma que no interviene en la determinación del sexo. Heterogeneidad genética: una misma enfermedad puede tener dife-
rentes causas genéticas (Tabla 1). Se divide en:
Cariotipo: disposición ordenada de mayor a menor tamaño de los cro- Heterogeneidad genética de locus, mutaciones en diferentes ge-
mosomas de un individuo, visualizados a partir de células en metafase. nes producen la misma enfermedad.
Heterogeneidad genética de alelo, mutaciones diferentes en un
Codón: secuencia de tres nucleótidos que codifica para un aminoácido o mismo gen.
para una señal de parada (codón stop) en la transcripción del ARNm.

Cromatina: complejo formado por ADN y proteínas. Es la forma organi- Albinismo


zativa que adopta el ADN en las células eucariotas. Su unidad fundamen- Ataxia telangiectasia
tal es el nucleosoma (histona + 200 pares de bases de ADN). Atrofia medu lar espi nal del adu lto
Enfermedad granu lomatosa crónica
Cromosoma: molécula de ADN, proteínas y ARN que contiene la infor- Inmunodeficiencia combinada grave
mación genética de una manera lineal. Es posible visualizarlo durante la Retinitis pigmentaria
mitosis y la meiosis.
Síndrome de Ehlers-Danlos
Sordera
Epigenética: ciencia que estudia la secuencia de metilación de los ge-
nes, implicada en los procesos de expresión de los mismos. Tabla 1. Enfermedades con heterogeneidad genética

Exón: segmento de ADN de un gen que se transcribe a ARNm y se tra- Heterocigoto: individuo que para un determinado gen contiene dos
duce a proteína. alelos (o variantes) distintas.

Expresividad: grado en que se expresa un fenotipo para un genotipo Homocigoto: individuo que para un determinado gen contiene dos ale-
determinado. los idénticos.
Genética 1 01
lmprinting: situación en que la expresión de un gen es diferente si el gen lntrón: secuencia de ADN de los genes que es eliminada en el ARNm
se hereda del padre o de la madre (Tabla 2). Están implicados procesos maduro y no se traduce a proteína.
de metilación.
Ligamiento o desequilibrio de ligamiento: situación en la que dos
Existen enfermedades de imprinting paterno (corea de Huntington) y de genes tienden a heredarse juntos. A mayor cercanía entre genes, mayor
imprinting materno (distrofia miotónica de Steinert). Asimismo, mutacio- posibilidad de ligamiento.
nes en un mismo gen originan dos cuadros clínicos totalmente distintos
si se heredan del padre o de la madre (síndrome Prader-Willi/síndrome Locus: lugar que ocupa un gen en el cromosoma.
de Angelman).
Mosaicismo: coexistencia en un individuo de dos cargas genéticas dife-
rentes procedentes de un mismo cigoto.
Enfermedades con imprinting

Paterno Materno Penetrancia: proporción de individuos que, teniendo un determinado


genotipo, lo expresan.
Ataxia espinocerebelosa Distrofia miotónica
Corea de Huntington Neurofibromatosis tipo 2
Pleiotropía: una mutación afecta en un mismo individuo a diferentes
Neurofibromatosis tipo 1 Síndrome de Angelman
caracteres.
Síndrome de Prader-Willi

Tabla 2. Enfermedades con imprinting SNP: s glas provenientes del inglés Single Nucleotide Polymorphism o po-
limorfismo de un único nucleótido. Define variantes genéticas presentes
en la población que implican una única base nitrogenada. Se han descri-
to SNP en algunos genes que aparecen en mayor proporción en pobla-
El intrón es muy " intronvertido" y no dice nada. ciones de individuos afectos de una determinada enfermedad que en
población sana. Un ejemplo serían los SNP descritos en el gen NOD2/
CARDl 5 asociados a enfermedad inflamatoria intestinal.

" Comprensión del concepto de imprinting como con se-


Ideas clave . cuencia de fenómenos modificadores de la expresión
de los genes.
" Diferencias entre heterogeneidad genética de locus y de ale-
lo.
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición

Bibliografía

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