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Revista Internacional de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas

ISSN- 0975-1491 Vol 3, Suppl 3, 2011

  Artículo de investigación

Mejora de las propiedades FISICOQUÍMICAS DE trihidrato de amoxicilina 


  POLVO por recristalización a valores de pH diferentes
 

SHAHHET L, D. ALRAGHBAN A un,  D. CHEHNA. M. F segundo  

un Departamento de Farmacia,  segundo Departamento de Química Farmacéutica y Control de Calidad de la Facultad de Farmacia, Universidad de Alepo, 
Alepo, Siria 

  Recibido el 17 febrero de 2011, revisado y aceptado: 11 Marzo 2011

ABSTRACTO 

El propósito de esta investigación fue el de investigar y mejorar algunas propiedades físico-químicas y de estado sólido de trihidrato de amoxicilina. Esta materia prima se obtuvo de diferentes
proveedores y diferían en tanto la distribución de tamaño de partícula y la forma cristalina.  

El tamaño de partícula y cristalino de la forma se determinó utilizando ocho tamices y un microscopio de fluorescencia de barrido, respectivamente. El fármaco se llenó en cápsulas de gelatina dura como una dosis
única de 250 mg. la disolución del fármaco se evaluó usando el probador de disolución. Las muestras se analizaron usando un espectrofotómetro UV a una longitud de onda de 272 nm. 

Los resultados indicaron que las velocidades de disolución de trihidrato de amoxicilina se ven afectados tanto por la forma de los cristales y el tamaño de partícula. Para mejorar la velocidad de disolución del

trihidrato de amoxicilina, que se recristalizó a partir de soluciones acuosas a valores de pH diferentes (2, 4, 7, 9 y 11). muestras de trihidrato de amoxicilina recristalizadas a partir de soluciones acuosas a pH 7 y pH

9 parecen tener propiedades fisicoquímicas superiores a las muestras de trihidrato de amoxicilina originales.  

El pH del medio de cristalización tuvo un efecto significativo sobre la velocidad de disolución de polvo de trihidrato de amoxicilina.  

Las muestras se recristalizaron a pH 11 y pH 9 mostraron velocidades de disolución más altas en comparación con las muestras recristalizadas a pH 2, pH 4, pH 7 y las muestras de trihidrato de amoxicilina
originales, pero la fluidez del polvo recristalizado a pH 11 era muy pobre en comparación con otras muestras.  

palabras clave:  trihidrato de amoxicilina, velocidad de disolución, tamaño de partícula, Crystal forma, recristalización.    

INTRODUCCIÓN  condiciones de cristalización tales como el tipo del medio de cristalización y el pH de la


cristalización 3.   Hay varios informes de cambiar el hábito cristalino en presencia de
formas de estado sólido exhiben propiedades fisicoquímicas variables que afectan a su
impurezas durante la cristalización 2,4 y 10.   El objetivo de este estudio fue para lograr
rendimiento de procesamiento y el producto. 
mejores propiedades fisicoquímicas de polvo de trihidrato de amoxicilina a través de
La forma y el área de superficie de una partícula afectan a la capacidad de flujo de un polvo. El recristalización a partir de soluciones acuosas a diferentes valores de pH. La amoxicilina
área de superficie por unidad de masa es una característica importante de un polvo al llevar a
es un antibiótico semisintético (presente como trihidrato de amoxicilina y la amoxicilina de
cabo estudios de la velocidad de disolución. De acuerdo con la ecuación de disolución clásica de
sodio). Es un análogo de la ampicilina, derivado del núcleo básico penicilina ácido
Noyes y Whitney, la velocidad de disolución de un fármaco es directamente proporcional a su
6-aminopenicilánico 5,6 y 9.   la amoxicilina 
área superficial disponible para la disolución 1.   Este hecho podría ser utilizado para mejorar la
velocidad de disolución de fármacos poco solubles en agua como trihidrato de amoxicilina.
Muchas sustancias que son químicamente idénticos pueden tener diferencias significativas en
sus propiedades fisicoquímicas, como la capacidad de flujo y perfiles de disolución 2.    trihidrato molecular  fórmula  es 

do dieciséis H 19 norte 3 O 5 S • 3H 2 O, y el peso molecular es 419,45. Químicamente, amoxicilina 


trihidrato  es  (2S, 5R, 6R) -6 - [(R) - (-) - 2-amino-2- (p-
hidroxifenil) acetamido] -3,3  dimethyl7-oxo-4-tia-1-azabi-
La técnica de cristalización puede cambiar la forma del cristal y el tamaño de partícula. La
ciclo [3.2.0] trihidrato de ácido heptano-2-carboxílico y puede ser representado estructuralmente
naturaleza y el alcance de estos cambios dependen de la 
como se muestra en la figura 1.   

Fig. 1: Estructura molecular del trihidrato de amoxicilina 

También, las diversas formas hidratadas de amoxicilina, incluyendo monohidrato, aún más mejorada por la adición de  β inhibidores de betalactamasa, tales como ácido clavulánico,
dihidrato, trihidrato y, se han reportado, entre los cuales, el trihidrato es la forma hidratada esta combinación hace que la amoxicilina más resistente a la hidrólisis enzimática de la medio de
más estable 7,8 y 15.   trihidrato de amoxicilina tiene una buena bioavilability oral que no se ve enlace en la β anillo de lactama y por lo tanto mejora las actividades bacterianas amoxicilina contra
afectada por la ingestión concomitante de alimentos. La eficacia de la amoxicilina es  muchos  β -lacatmase bacterias productoras dieciséis.   
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La amoxicilina es bactericida en acción y actúa a través de la inhibición de la biosíntesis de Prueba de fluidez 


mucopéptido pared celular de los organismos susceptibles. La amoxicilina / clavulanato se
muestras de trihidrato de amoxicilina obtenidos de diferentes proveedores se sometieron a
ha demostrado que tienen una amplia gama de actividad que incluye cepas β-lactamasa
esta prueba mediante el uso de un cilindro aforado de 250 ml en el aparato de densidad
productoras de tanto gram-positivas y aerobios gramnegativos, anaerobios facultativos, y
compactada con un peso de la muestra de ensayo de 100 g. El volumen aparente sin
anaerobios obligados. Muchas cepas de los siguientes organismos, incluyendo la producción
resolver (V 0)   y el volumen aprovechado final (V grifo)   se midieron, se obtuvo un promedio de
de β-lactamasa cepas, aisladas a partir de fuentes veterinarias, se encontró que eran
tres determinaciones. 
susceptibles a la amoxicilina / clavulanato in vitro, pero la importancia clínica de esta
actividad no se ha demostrado para algunos de estos organismos en animales dieciséis.   La
amoxicilina en forma de trihidrato está disponible en el mercado en diversas formas, densidad aparente y la densidad compactada se calculan como sigue: 
incluyendo cápsulas, comprimidos, suspensiones y viales. trihidrato de amoxicilina como
materia prima se obtuvo a partir de diferentes proveedores. Este material diferían en tamaño   

de partícula y la forma de cristal 12,14.   


El índice de compresibilidad y la relación de Hausner se calcularon como se describe en la
Farmacopea de Estados Unidos USP 30 monografía utilizando valores medidos para la
densidad aparente y densidad compactada como sigue: 

La cristalización del trihidrato de amoxicilina, como los otros fármacos cristalinos, juega un papel
  
crítico en el control de la forma cristalina, forma, tamaño, y distribución de tamaño 11.   

  
El objetivo de este estudio fue para conseguir las propiedades fisicoquímicas mejoradas 
de  amoxicilina  trihidrato  polvo  mediante 
Procedimiento para la estimación de la distribución de tamaño de partícula 
recristalización a partir de soluciones acuosas a diferentes valores de pH 13.   En este estudio, se
utilizó un microscopio de fluorescencia de barrido (SFM) para investigar la forma de los cristales de muestras de trihidrato de amoxicilina se tamizaron con ocho tamices utilizando tamizadora
trihidrato de amoxicilina obtenida de diferentes proveedores y de recristalización a diferentes electromagnética durante 10 minutos. Se seleccionaron Tamices para cubrir toda la gama de tamaños
valores de pH. La distribución del tamaño de partícula se ha determinado utilizando tamices de las partículas presentes en las muestras de ensayo (45 m-1 mm). 

(analizador de tamaño de partícula). 

El nido de tamices se ensambla con la pantalla más gruesa en la parte superior y la más fina en
la parte inferior. 
MATERIALES Y MÉTODOS

Materiales  tamizadora electromagnética se utiliza para realizar análisis de tamiz. El análisis de tamizado
se completa cuando el peso de cualquiera de los tamices de ensayo no cambia en más de un
La amoxicilina trihidrato estándar (US Pharmacopeia, número de catálogo: 1031503, 5% o 0,1 g del peso anterior como se describe en la USP 30 monografía. Análisis de tamizado
RTECS Número: XH8310000), trihidrato de amoxicilina como materia prima se obtuvo a se realizó a temperatura ambiente controlada y a una humedad relativa del ambiente. 
partir de (1- DSM antiinfecciosos Egipto SAE, por lotes. No: A449822, 2-Omán
Chemicals, lote. No: 53-06090-0730A, 3-DSM anti-Infectives India Limited, lote. No:.
M521414), cápsulas duras (tamaño 4), tamizadora electromagnética equipado con ocho Preparación de cápsulas de gelatina dura y pruebas de disolución 

tamices (1-1mm, SS-316, Serial No : 


trihidrato de amoxicilina obtenida de diferentes proveedores y se recristalizó trihidrato de
amoxicilina a diferentes valores de pH se llenaron en cápsulas de gelatina dura como una
0500083, 2-850μm, SS-316, de serie. No: 0500298, 3-600μm, SS-316, de serie. No:
dosis de 250 mg. Se utilizó un aparato de disolución USP I de (cestas). Las cápsulas se
0500107, 4-500μm, SS-316, de serie. No: 02020126, 5 250 micras, SS-316, de serie. No:
0201981, 6-125μm, SS-316, de serie. No: 02019652, 7-63μm, SS-316, de serie. No: colocaron en las cestas antes de la iniciación de la prueba de disolución, que se realizó a
02010043, 8-45μm, SS- 37 0  C y 100 rpm usando 900 ml de agua como medio de disolución. 
316, de serie. No: 02107007), aparato de densidad compactada (Campbell Electronics,
modelo: C-TDA2, Serial No:. CTD-30), medidor de pH (CRISON Instrumento SA
Titromatric, Serial No:. 00404), A doble haz JASCO V-650 (. Serial No: A025561150)
espectrofotómetro, microscopio de fluorescencia de barrido (BRUNEL microscopio Ltd, Se recogieron muestras a los 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 y 90 minutos y 
modelo: SP-98-FL invertido).  analizado  inmediatamente  después  muestreo  mediante UV 
espectrofotómetro a una longitud de onda de 272 nm en porciones filtradas de la solución de ensayo. 

MÉTODOS   
Cada ensayo se realizó por triplicado y se encontró que la desviación estándar relativa
preparación Buffer 
sea menor que 3% Tolerancia USP: No menos de 80% de la cantidad indicada de

El cloruro de potasio KCl y ácido clorhídrico HCl se utiliza para la preparación de medio trihidrato de amoxicilina se disuelve en 60 minutos. Los perfiles de liberación in vitro de
con pH = 2. tampones de pH = 4 y pH = 7 se prepararon a partir de monohidrato de diferentes muestras de trihidrato de amoxicilina se compararon mediante factores de
fosfato de potasio K 2 HPO 4   y NaOH hidróxido de sodio. Tampones de pH = 9 y pH = 11 se similitud, F2, tal como se define por la siguiente ecuación 12:   F2 = 50.log {[1 + 1 / nΣ (Rt-Tt) 2]
prepararon a partir de hidróxido de sodio NaOH y cloruro de sodio NaCl. 
-0,5. 100} donde n: es el número de puntos de tiempo en el que se determinó por ciento de
fármaco disuelto, Tr: es el% disuelto de la muestra en un punto de tiempo dado y Tt:   es
procedimiento recristalización  el% disuelto de la muestra para la comparación en el mismo punto de tiempo. El factor de

muestras de trihidrato de amoxicilina se recristalizaron a partir de soluciones acuosas a similitud se ajusta el resultado entre 0 y 100. Es 100 cuando los perfiles ensayo y de
valores de pH diferentes (2, 4, 7, 9 y 11). soluciones acuosas saturadas de trihidrato de referencia son idénticas y se aproxima a 0 cuando aumenta la disimilitud. Un F2 por
amoxicilina con diferentes valores de pH se prepararon disolviendo 3 g de trihidrato de encima de 50 indica que los dos perfiles son similares.
amoxicilina en 90 ml de medio apropiado a 80 ° C. 

Las soluciones saturadas se filtraron a través de filtro Millipore con un tamaño de poro de menos de
0,45 mm y los filtrados se mantuvieron a 8 ° C durante un período de 48 horas. Los cristales
precipitados se separaron por filtración y se recogieron después de 48 horas. 
medición del pH 

Los cristales se extienden sobre una placa de Petri, durante la noche y se secó adicionalmente en un horno El pH de una solución de 2 mg / ml trihidrato de amoxicilina en agua destilada (preparada
de vacío, a temperatura ambiente (25 ± 2 ° C) durante 2 días secó al aire. Los cristales se almacenaron a usando un baño ultrasónico) se midió usando un medidor de pH. 
temperatura ambiente antes de su uso. 

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Los valores medidos utilizando un medidor de pH calibrado se podían reproducir a 0,02 pH 9 y pH 11 dieron como resultado cristales más grandes que el de las muestras sin tratar. 
unidades de pH, como se describe en la monografía USP30. 

determinación de la forma cristalina de trihidrato de amoxicilina  Las muestras no tratadas de trihidrato de amoxicilina que se obtuvieron de tres
proveedores diferentes, mostraron diferentes longitudes de cristales de trihidrato de
microscopio de fluorescencia (microscopio BRUNEL Ltd.) con una cámara digital junto con el
amoxicilina. 
software del ordenador se utiliza para registrar las imágenes de partículas. Las imágenes ópticas se
llevaron a cabo mediante la difusión suavemente la muestra de polvo sobre los trozos de vidrio.  Los cambios en la longitud de los cristales originales podrían deberse a la variación de pH
del medio de preparación de trihidrato de amoxicilina que difería de un proveedor a otro 9.  

RESULTADOS Y DISCUSIÓN  pH de la solución se encuentra entre la forma cristalina más importante factor que afecta a
la amoxicilina trihidrato, que deben ser controlados cuidadosamente basa en la
La Figura 2 muestra las micrografías de fluorescencia de barrido (SFM) de cristales de
Farmacopea de los Estados Unidos (USP 30) especificaciones. Se investigó la relación
trihidrato de amoxicilina sin tratar (a partir de trihidrato de amoxicilina obtenida de
entre la solución (2 mg / ml) pH de las muestras originales de trihidrato de amoxicilina y la
diferentes proveedores) y tratados obtenidos por recristalización en diferentes valores de
pH. Es claro a partir de la figura que la recristalización de trihidrato de amoxicilina a longitud del cristal. 
diferentes valores de pH afectó el tamaño de los cristales de trihidrato de amoxicilina. De
acuerdo con SFM, la longitud de la amoxicilina trihidratada cristales cambiado en todas las
muestras recristalizadas y tenía los valores entre 2,2 μ my 
Como en la Tabla 1, el polvo de trihidrato de amoxicilina sometido al presente estudio
26.4 μ metro. El pH del medio de cristalización no tuvo ningún efecto significativo sobre la forma de los tenía un intervalo de pH más estrecha de 4,29 a 483. Sin embargo, estos polvos
cristales.   mostraron una variación significativa en las características fisicoquímicas. A pesar de que
USP 30 monografía amplía la solución de trihidrato de amoxicilina (2 mg / ml) Rango de
Los cambios en la longitud de los cristales de trihidrato de amoxicilina pueden ser debido a la pH de 3,5 a 
alteración del pH o la presencia de algunos aditivos en el medio 13.   Las figuras también muestran 6,0, el polvo de trihidrato de amoxicilina sometido al presente estudio tenía un intervalo de pH
una clara diferencia en el tamaño de los cristales tratados en comparación con el material sin más estrecha de 4,29 a 4,83. Sin embargo, estos polvos mostraron 
tratar. Se puede concluir que la cristalización de trihidrato de amoxicilina a partir de agua destilada un  significativo  variación  en  las propiedades fisicoquímicas 
a pH 7,  características. 
 

Tabla 1: valores de pH de las soluciones de amoxicilina trihidrato (2 mg / ml) que han sido obtenidos a partir de diferentes proveedores. 

Número de Proveedor  valor pH 


1  4.29  
2  4.43  
3  4.83  

  

     
valor de pH 1 Solución:: Número valor de pH 2 Solución:: Número valor de pH 3 Solución:: Número
de Proveedor 4,29  de Proveedor 4,33  de Proveedor 4,83 
 

     
el número del proveedor: 1 el número del proveedor: 2 Número de Proveedor: 3
recristaliza a pH 2  recristaliza a pH 2  recristaliza a pH 2 

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el número del proveedor: 1
el número del proveedor: 2 Número de Proveedor: 3
recristaliza a pH 4 
recristaliza a pH 4  recristaliza a pH 4 

     
el número del proveedor: 1 el número del proveedor: 2 Número de Proveedor: 3
recristaliza a pH 7  recristaliza a pH 7  recristaliza a pH 7 

     
el número del proveedor: 1 el número del proveedor: 2 Número de Proveedor: 3
recristaliza a pH 9  recristaliza a pH 9  recristaliza a pH 9 

 
   
el número del proveedor: 1 Número de Proveedor: 3
el número del proveedor: 2
recristaliza a pH 11  recristaliza a pH 11  recristaliza a pH 11 

Fig. 2: Las imágenes ópticas de cristales de trihidrato de amoxicilina usando microscopio de fluorescencia de barrido 

 Los perfiles de disolución de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó se muestran en

las Figuras 6, 7 y 8. Se desprende de las figuras que se observó la velocidad de disolución


La formación de cristales y sus propiedades, tales como tamaño de partícula, longitud de cristal
más alta para los cristales recristalizados en medios con pH 11 y la velocidad de disolución y condiciones hidrodinámicas relacionado durante la disolución influyen en los perfiles de

más baja se observó para los cristales recristalizado en medios con pH 2 (f2 <50). La disolución de los cristales. Los efectos observados se han atribuido a las diferentes velocidades
de disolución intrínsecas de diferentes cristales cuyas áreas relativa diferir de hábito de hábito y
velocidad de disolución de los cristales recristalizados en medios con pH 7 fue más alta que
también a su interacción con el disolvente en cuestión 3.  Es posible que la presencia de algunos
los cristales de trihidrato de amoxicilina sin tratar como se muestra en la figura 3, 4 y 5.  aditivos en el medio de crecimiento de cristales puede bloquear el crecimiento de los sitios de
energía más altos de la superficie de cristal, que los hace menos disponible para la disolución
activa 4.    Estos hallazgos sugieren que la técnica de preparación de trihidrato de amoxicilina a
controlar el pH de cristalización y la forma del cristal como consecuencia 13.  
La velocidad de disolución de los materiales podría verse afectada por varios factores, incluyendo
cambios en la morfología, tamaño de partícula y la adsorción de los aditivos sobre la superficie del
cristal 2.   

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100

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Dis s olución%

60

Proveedor, número de s: 3
40

20
pH = 7

0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

ime T (min)
 

Fig. 3: Perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 7 del número 3 del proveedor 
F2 = 71,68. 

120

100

80
disolución%

60
Proveedor, número de s: 2

40
pH = 7

20

0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

ime T (min)
 

Fig. 4: Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 7 de número 2 del proveedor 
F2 = 47.919. 

120

100

80
disolución%

60
Proveedor, número de s: 1

40
pH = 7
20

0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

ime T (min)
 

Fig. 5. Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 7 de número del proveedor 1 
F2 = 43,28. 

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pH = 2 pH = 4 pH = 7 pH = 9 pH
80
= 11 Proveedor, s número: 3
disolución%
60

40

20

0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

ime T (min)
 

Fig. 6: Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 2, 4, 7,9 y 11 obtenida 
del No3 del proveedor. 

Es claro a partir de las figuras 3, 4 y 5 que los perfiles de disolución de trihidrato de Esto puede explicarse por la presencia de diferentes formas sólidas del mismo compuesto
amoxicilina se recristalizó a pH 7 de número del proveedor 1 y 2 eran diferentes a los químico que puede exhibir diferentes propiedades físicas y químicas incluyendo
perfiles de disolución de las muestras originales, pero el perfil de disolución de trihidrato solubilidad y profiles.It disolución podría sugerir que las características fisicoquímicas de
de amoxicilina se recristalizó a pH 7 de number3 del proveedor fue similar al perfil de polvo de trihidrato de amoxicilina son significativamente variable entre diferentes lotes de
disolución de la muestra original.   
diferentes proveedores 12.  

120

pH = 2 pH = 4 pH = 7 pH = 9 pH
100

= 11 Proveedor, s número: 2
80
disolución%

60

40

20

0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

ime T (min)
 

Fig. 7: Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 2, 4, 7,9 y 11 obtenida  
de No2 del proveedor. 

120

100
pH = 2 pH = 4 pH = 7 pH =
80
9 pH = 11 proveedor, s No.1

60

40

20

0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

Fig. 8. Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de no tratada y trihidrato de amoxicilina se recristalizó a pH 2, 4, 7,9 y 11 obtenida 
del No1 del proveedor. 

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muestras de trihidrato de amoxicilina no tratadas y recristalizadas se tamizaron por en tamaños de partícula de menos de 45μm a más de 1 mm y la distribución del tamaño de
tamizadora electromagnética que contiene ocho tamices durante 10 minutos. Los resultados partícula son diferentes de una muestra a otra. Los resultados se muestran en las figuras 9,
han demostrado que estas muestras diferían  10 y 11 

Fig. 9: distribución del tamaño de partículas de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó obtenido a partir del número del proveedor 1 

Fig. 10: distribución del tamaño de partículas de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó obtenido a partir del número 2 del proveedor 

Fig. 11: distribución del tamaño de partículas de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó obtenido a partir del número 3 del proveedor

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Las figuras 9, 10 y 11 muestran que recristalizaron trihidrato de amoxicilina a pH 11 y 9 y la cohesión de los materiales, porque todos estos pueden influir en el índice de
contienen pequeñas partículas de más de trihidrato de amoxicilina se recristalizó a pH 2 y 4. compresibilidad observado. El índice de compresibilidad y la relación de Hausner se
Por lo tanto, la capacidad de flujo de estos polvos podrían estimarse para estudiar el efecto determinan midiendo tanto la densidad aparente y la densidad compactada de un polvo. Para
de la diferente distribución del tamaño de partícula sobre la el flujo de polvo. 
el índice de compresibilidad y la relación de Hausner, la escala generalmente aceptada de la
capacidad de flujo como se describe en la monografía USP30 se da como sigue: 

El índice de compresibilidad se ha propuesto como medida indirecta de la densidad aparente, el tamaño y


forma de la partícula, área superficial, contenido de humedad 

Tabla 2: Los criterios aceptados para el índice de compresibilidad y de la relación de Hausner 

relación de Hausner  personaje de flujo  índice de compresibilidad (IC)% 

1,00-1,11  Excelente  <10  

01.12 a 01.18  Bueno  11-15  

01.19 a 01.25  Justa  16-20  

1,26-1,34  Pasable  21-25  

1,35-1,45  Pobre  26-31  

1,46-1,59  Muy pobre  32-37  

> 1.60  Muy, muy pobre > 38  

Tabla 3: índice de compresibilidad y de relación de Hausner valores de muestras de trihidrato de amoxicilina 

muestras de trihidrato de Densidad aparente Densidad compactada índice de compresibilidad Índice de personaje de
amoxicilina  (mg / ml)  (mg / ml)  (IC)%  Hausner  flujo 
N0.1 del proveedor  0.64  0.8  20  1.25  Justa  

pH = 2 *  0.63  0,78 19.2 1.23  Justa  

pH = 4 *  0.62  0.79  21.5  1.27  Pasable  


pH = 7 *  0.61  0.8 23.7 1.3  Pasable  
pH = 9 *  0.6  0.8  25  1.33  Pasable  
pH = 11 *  0.4  0,73 45.2 1.8  Muy, muy
pobre  
N0.2 del proveedor  0.65  0,81  19.7  1.2  Justa  

pH = 2 **  0.63  0.79  20.25  1.25  Justa  

pH = 4 **  0.62  0.8 22.5 1.29  Pasable  


pH = 7 **  0.63  0.79  20.25  1.25  Justa  

pH = 9 **  0.6  0.79 24.05 1.31  Pasable  


pH = 11 **  0.39  0,72  45.8  1.84  Muy, muy
pobre  

N0.3 del proveedor  0.63  0.79 20.25 1.25  Justa  

pH = 2 ***  0.61  0,78  21.79  1.27  Pasable  


pH = 4 ***  0.62  0.79 21.51 1.27  Pasable  
pH = 7 ***  0.63  0.8  21.25  1.26  Pasable  
pH = 9 ***  0.6  0,78  23.07  1.3  Pasable  
pH = 11 ***  0.4  0,71  43.66  1.77  Muy, muy
pobre  

* trihidrato de amoxicilina obtiene a partir de NO.1 del proveedor y se recristalizó a diferentes valores de pH. 
* * trihidrato de amoxicilina obtiene a partir de NO.2 del proveedor y se recristalizó a diferentes valores de pH. 
* * * trihidrato de amoxicilina obtiene a partir de NO.3 del proveedor y se recristalizó a diferentes valores de pH. Los resultados
de fluidez en la Tabla 3 mostraron que el trihidrato de amoxicilina se recristalizó a pH 11 era muy pobre en comparación con el
partículas aumentan de tamaño, las propiedades mecánicas o físicas de las partículas y su
trihidrato de amoxicilina se recristalizó a pH 2, 4, 7, 9 y polvo de trihidrato de amoxicilina sin tratar. 
embalaje se vuelven importantes. Como es evidente de la Tabla 3, no hubo diferencias
significativas en las características de flujo entre los materiales recristalizados en diferentes
medios pH (2,4,7 y 9), pero se obtuvo un valor diferente a pH 11. Se debe principalmente a

Las propiedades de flujo de un resultado de material desde un número de fuerzas. Las partículas diferencias en el distribución de tamaño de partícula. 
sólidas se atraen entre sí y las fuerzas que actúan entre las partículas cuando están en contacto
son las fuerzas de superficie predominantemente. Hay muchos tipos de fuerzas que pueden actuar
CONCLUSIONES 
entre partículas sólidas: (i) fuerzas de fricción, (ii) fuerzas de tensión superficial, (iii) fuerzas
mecánicas causadas por enclavamiento de partículas de forma irregular, (IV) fuerzas muestras de trihidrato de amoxicilina recristalizadas a partir de soluciones acuosas a pH 7
electrostáticas, (v) cohesiva o fuerzas de van der Waals. Todas estas fuerzas pueden afectar a las y pH 9 parecen tener una solubilidad superior y propiedades fisicoquímicas en
propiedades de flujo de un sólido. En el caso de partículas finas (≤ 125um), la magnitud de las comparación con las muestras de trihidrato de amoxicilina originales. Amoxicilina Trihidrato
fuerzas de fricción y de van der Waals generalmente predominan. Para partículas más grandes (> recristalizado a pH 11 mostró velocidades de disolución más altas y muy, muy pobre
125um), las fuerzas de fricción normalmente predominan sobre las fuerzas de van der Waals 3.   carácter del flujo en comparación con muestras recristalizó a pH 2, pH 4, pH 7 y las
Tambien como  muestras de trihidrato de amoxicilina originales. 

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Shahhet et al.  
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92 100

Esto podría explicarse por las diferencias en la distribución del tamaño de partículas y el 4. Meenan PA, SR Anderson, Klug DA. "La influencia de las impurezas 
aumento de pequeñas partículas que son de menos de 125 micras y estos pueden conducir a y disolventes de cristalización" En: Myerson AS, ed Handbook of Industrial
una mala fluidez.  Crystallization Boston, MA:... Butterworth- Heinemann; 2002: 67Y97. 

estudios de recristalización se han realizado para investigar el posible efecto del pH de


5. Zayed MA, Abdallah SM. "Investigación síntesis y estructura de los complejos
cristalización en la solución del polvo (2 mg / ml) pH. Los resultados mostraron que a antibiótico amoxicilina de los elementos del bloque d". Spectrochim Acta A Mol
medida que el pH de la cristalización se incrementó mediante la adición de NH 4 OH, el pH Biomol Spectrosc. 2005; 61: 2231Y2238. 
del polvo resultante se movió hacia el límite superior de la gama de pH especificada y las
propiedades fisicoquímicas del polvo resultante mejorado. La posible explicación para 6. Michael IP. "La Química de la β-lactamas". Glasgow. REINO UNIDO: 
esta observación podría ser el aumento de la solubilidad de las impurezas en el agua Chapman & Hall; 1992. 
mediante el aumento del pH. Por lo tanto, aumentando el pH de cristalización dio como 7. Giron D, Goldbronn Ch, Mutz M, Pfeffer S, Piechon PH, Schwab PH.
resultado la presencia de más impurezas en la forma iónica y menos impurezas "caracterizaciones de estado sólido de hidratos farmacéuticas". J Therm Anal
co-precipitación con las partículas de amoxicilina. Este fenómeno podría conducir a Calorim. 2002; 68: 453Y465. 
condiciones de cristalización más favorables, y por lo tanto aumentar la calidad de la 8. Shefter E, Fung H, Mok O. "La deshidratación de monohidrato de teofilina cristalina
trihidrato de amoxicilina se cristaliza. El posible mecanismo detrás de este fenómeno es y trihidrato de ampicilina". J Pharm Sci. 1973; 62: 791Y794. 
que las caras de los cristales son a veces incapaz de discriminar entre el anfitrión y la
molécula de impureza.  9. Boles MO, Girven RJ, Gane PAC. "Las estructuras de trihidrato de amoxicilina y
una comparación con las estructuras de ampicilina". Acta Crystallogr. 1976; B34:
461Y466. 
10. Mukuta T, Lee AY, Kawakami T, Myerson AS. "Influencia de 
impurezas sobre la transformación solución mediada de ingrediente farmacéutico
Esto puede conducir a consecuencias negativas como impurezas incorporadas pueden activo" Cryst Crecimiento Des 2005; 5:.. 1429Y1436. 
cambiar las propiedades físicas y químicas de los cristales a la peor. 
11. Sumie Yoshioka, Valentino J.Stella. "Estabilidad de los medicamentos y 
formas de dosificación" Editores Académicos Kluwer 2002; 107: 139-..
EXPRESIONES DE GRATITUD 
146. 
Gracias por el Prof. M. F. Chehna por sus consultas y Asia Industrias Farmacéutica de 12. Y. Kobayashi, Sh. Ito, Sh. Itai, K. Yamamoto. "Propiedades fisicoquímicas y
apoyo financiero para este estudio.  biodisponibilidad de polimorfos carbamazepina y se deshidratan. Int". J. Pharm.
2000; 193: 137-146. 
Referencias  13. Y. Javadzadeh et al. "Mejora de las propiedades físico-mecánicas de la
carbamazepina por recristalización en diferentes valores de pH". Acta Pharm.
1. Noyes, W. R. Whitney. "La tasa de disolución de las sustancias sólidas en sus propias
2009; 59: 187-197. 
soluciones". Mermelada. Chem. Soc. 1987; 19: 930-934. 
14. Bhattacharyya PK, Cort WM. En: Florey K, ed. " Analítico 
2. Nokhodchi, N. Bolourtchian, R. Dinarvand. "Disolución y comportamientos Perfiles of Drug Substances" 1978; 19Y41:. 20-42. 
mecánicos de la carbamazepina se recristalizó en solución de alcohol en la 15. Boles MO, Girven RJ. "Las estructuras de ampicilina: una 
presencia de aditivos". J. Cryst. Crecimiento. 2005; 274: 573-584.  comparación de las formas anhidrato y trihidrato. Acta Crystallogr" 1976; B32:.
2279Y2284. 
3. Michael E. Aulton, "El diseño y la fabricación de medicamentos,  16. Richard A.Harvey,  Pamela  C.Champ.  "Farmacología. 
Farmacia", tercera edición, Churchill Livingstone 2007:. 111-133.  Lippincott, s opiniones Illustrated" Tercera edición de 2004;.. 353-372.

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