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Artículo de investigación
un Departamento de Farmacia, segundo Departamento de Química Farmacéutica y Control de Calidad de la Facultad de Farmacia, Universidad de Alepo,
Alepo, Siria
ABSTRACTO
El propósito de esta investigación fue el de investigar y mejorar algunas propiedades físico-químicas y de estado sólido de trihidrato de amoxicilina. Esta materia prima se obtuvo de diferentes
proveedores y diferían en tanto la distribución de tamaño de partícula y la forma cristalina.
El tamaño de partícula y cristalino de la forma se determinó utilizando ocho tamices y un microscopio de fluorescencia de barrido, respectivamente. El fármaco se llenó en cápsulas de gelatina dura como una dosis
única de 250 mg. la disolución del fármaco se evaluó usando el probador de disolución. Las muestras se analizaron usando un espectrofotómetro UV a una longitud de onda de 272 nm.
Los resultados indicaron que las velocidades de disolución de trihidrato de amoxicilina se ven afectados tanto por la forma de los cristales y el tamaño de partícula. Para mejorar la velocidad de disolución del
trihidrato de amoxicilina, que se recristalizó a partir de soluciones acuosas a valores de pH diferentes (2, 4, 7, 9 y 11). muestras de trihidrato de amoxicilina recristalizadas a partir de soluciones acuosas a pH 7 y pH
9 parecen tener propiedades fisicoquímicas superiores a las muestras de trihidrato de amoxicilina originales.
El pH del medio de cristalización tuvo un efecto significativo sobre la velocidad de disolución de polvo de trihidrato de amoxicilina.
Las muestras se recristalizaron a pH 11 y pH 9 mostraron velocidades de disolución más altas en comparación con las muestras recristalizadas a pH 2, pH 4, pH 7 y las muestras de trihidrato de amoxicilina
originales, pero la fluidez del polvo recristalizado a pH 11 era muy pobre en comparación con otras muestras.
palabras clave: trihidrato de amoxicilina, velocidad de disolución, tamaño de partícula, Crystal forma, recristalización.
También, las diversas formas hidratadas de amoxicilina, incluyendo monohidrato, aún más mejorada por la adición de β inhibidores de betalactamasa, tales como ácido clavulánico,
dihidrato, trihidrato y, se han reportado, entre los cuales, el trihidrato es la forma hidratada esta combinación hace que la amoxicilina más resistente a la hidrólisis enzimática de la medio de
más estable 7,8 y 15. trihidrato de amoxicilina tiene una buena bioavilability oral que no se ve enlace en la β anillo de lactama y por lo tanto mejora las actividades bacterianas amoxicilina contra
afectada por la ingestión concomitante de alimentos. La eficacia de la amoxicilina es muchos β -lacatmase bacterias productoras dieciséis.
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La cristalización del trihidrato de amoxicilina, como los otros fármacos cristalinos, juega un papel
crítico en el control de la forma cristalina, forma, tamaño, y distribución de tamaño 11.
El objetivo de este estudio fue para conseguir las propiedades fisicoquímicas mejoradas
de amoxicilina trihidrato polvo mediante
Procedimiento para la estimación de la distribución de tamaño de partícula
recristalización a partir de soluciones acuosas a diferentes valores de pH 13. En este estudio, se
utilizó un microscopio de fluorescencia de barrido (SFM) para investigar la forma de los cristales de muestras de trihidrato de amoxicilina se tamizaron con ocho tamices utilizando tamizadora
trihidrato de amoxicilina obtenida de diferentes proveedores y de recristalización a diferentes electromagnética durante 10 minutos. Se seleccionaron Tamices para cubrir toda la gama de tamaños
valores de pH. La distribución del tamaño de partícula se ha determinado utilizando tamices de las partículas presentes en las muestras de ensayo (45 m-1 mm).
El nido de tamices se ensambla con la pantalla más gruesa en la parte superior y la más fina en
la parte inferior.
MATERIALES Y MÉTODOS
Materiales tamizadora electromagnética se utiliza para realizar análisis de tamiz. El análisis de tamizado
se completa cuando el peso de cualquiera de los tamices de ensayo no cambia en más de un
La amoxicilina trihidrato estándar (US Pharmacopeia, número de catálogo: 1031503, 5% o 0,1 g del peso anterior como se describe en la USP 30 monografía. Análisis de tamizado
RTECS Número: XH8310000), trihidrato de amoxicilina como materia prima se obtuvo a se realizó a temperatura ambiente controlada y a una humedad relativa del ambiente.
partir de (1- DSM antiinfecciosos Egipto SAE, por lotes. No: A449822, 2-Omán
Chemicals, lote. No: 53-06090-0730A, 3-DSM anti-Infectives India Limited, lote. No:.
M521414), cápsulas duras (tamaño 4), tamizadora electromagnética equipado con ocho Preparación de cápsulas de gelatina dura y pruebas de disolución
MÉTODOS
Cada ensayo se realizó por triplicado y se encontró que la desviación estándar relativa
preparación Buffer
sea menor que 3% Tolerancia USP: No menos de 80% de la cantidad indicada de
El cloruro de potasio KCl y ácido clorhídrico HCl se utiliza para la preparación de medio trihidrato de amoxicilina se disuelve en 60 minutos. Los perfiles de liberación in vitro de
con pH = 2. tampones de pH = 4 y pH = 7 se prepararon a partir de monohidrato de diferentes muestras de trihidrato de amoxicilina se compararon mediante factores de
fosfato de potasio K 2 HPO 4 y NaOH hidróxido de sodio. Tampones de pH = 9 y pH = 11 se similitud, F2, tal como se define por la siguiente ecuación 12: F2 = 50.log {[1 + 1 / nΣ (Rt-Tt) 2]
prepararon a partir de hidróxido de sodio NaOH y cloruro de sodio NaCl.
-0,5. 100} donde n: es el número de puntos de tiempo en el que se determinó por ciento de
fármaco disuelto, Tr: es el% disuelto de la muestra en un punto de tiempo dado y Tt: es
procedimiento recristalización el% disuelto de la muestra para la comparación en el mismo punto de tiempo. El factor de
muestras de trihidrato de amoxicilina se recristalizaron a partir de soluciones acuosas a similitud se ajusta el resultado entre 0 y 100. Es 100 cuando los perfiles ensayo y de
valores de pH diferentes (2, 4, 7, 9 y 11). soluciones acuosas saturadas de trihidrato de referencia son idénticas y se aproxima a 0 cuando aumenta la disimilitud. Un F2 por
amoxicilina con diferentes valores de pH se prepararon disolviendo 3 g de trihidrato de encima de 50 indica que los dos perfiles son similares.
amoxicilina en 90 ml de medio apropiado a 80 ° C.
Las soluciones saturadas se filtraron a través de filtro Millipore con un tamaño de poro de menos de
0,45 mm y los filtrados se mantuvieron a 8 ° C durante un período de 48 horas. Los cristales
precipitados se separaron por filtración y se recogieron después de 48 horas.
medición del pH
Los cristales se extienden sobre una placa de Petri, durante la noche y se secó adicionalmente en un horno El pH de una solución de 2 mg / ml trihidrato de amoxicilina en agua destilada (preparada
de vacío, a temperatura ambiente (25 ± 2 ° C) durante 2 días secó al aire. Los cristales se almacenaron a usando un baño ultrasónico) se midió usando un medidor de pH.
temperatura ambiente antes de su uso.
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Los valores medidos utilizando un medidor de pH calibrado se podían reproducir a 0,02 pH 9 y pH 11 dieron como resultado cristales más grandes que el de las muestras sin tratar.
unidades de pH, como se describe en la monografía USP30.
determinación de la forma cristalina de trihidrato de amoxicilina Las muestras no tratadas de trihidrato de amoxicilina que se obtuvieron de tres
proveedores diferentes, mostraron diferentes longitudes de cristales de trihidrato de
microscopio de fluorescencia (microscopio BRUNEL Ltd.) con una cámara digital junto con el
amoxicilina.
software del ordenador se utiliza para registrar las imágenes de partículas. Las imágenes ópticas se
llevaron a cabo mediante la difusión suavemente la muestra de polvo sobre los trozos de vidrio. Los cambios en la longitud de los cristales originales podrían deberse a la variación de pH
del medio de preparación de trihidrato de amoxicilina que difería de un proveedor a otro 9.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN pH de la solución se encuentra entre la forma cristalina más importante factor que afecta a
la amoxicilina trihidrato, que deben ser controlados cuidadosamente basa en la
La Figura 2 muestra las micrografías de fluorescencia de barrido (SFM) de cristales de
Farmacopea de los Estados Unidos (USP 30) especificaciones. Se investigó la relación
trihidrato de amoxicilina sin tratar (a partir de trihidrato de amoxicilina obtenida de
entre la solución (2 mg / ml) pH de las muestras originales de trihidrato de amoxicilina y la
diferentes proveedores) y tratados obtenidos por recristalización en diferentes valores de
pH. Es claro a partir de la figura que la recristalización de trihidrato de amoxicilina a longitud del cristal.
diferentes valores de pH afectó el tamaño de los cristales de trihidrato de amoxicilina. De
acuerdo con SFM, la longitud de la amoxicilina trihidratada cristales cambiado en todas las
muestras recristalizadas y tenía los valores entre 2,2 μ my
Como en la Tabla 1, el polvo de trihidrato de amoxicilina sometido al presente estudio
26.4 μ metro. El pH del medio de cristalización no tuvo ningún efecto significativo sobre la forma de los tenía un intervalo de pH más estrecha de 4,29 a 483. Sin embargo, estos polvos
cristales. mostraron una variación significativa en las características fisicoquímicas. A pesar de que
USP 30 monografía amplía la solución de trihidrato de amoxicilina (2 mg / ml) Rango de
Los cambios en la longitud de los cristales de trihidrato de amoxicilina pueden ser debido a la pH de 3,5 a
alteración del pH o la presencia de algunos aditivos en el medio 13. Las figuras también muestran 6,0, el polvo de trihidrato de amoxicilina sometido al presente estudio tenía un intervalo de pH
una clara diferencia en el tamaño de los cristales tratados en comparación con el material sin más estrecha de 4,29 a 4,83. Sin embargo, estos polvos mostraron
tratar. Se puede concluir que la cristalización de trihidrato de amoxicilina a partir de agua destilada un significativo variación en las propiedades fisicoquímicas
a pH 7, características.
Tabla 1: valores de pH de las soluciones de amoxicilina trihidrato (2 mg / ml) que han sido obtenidos a partir de diferentes proveedores.
valor de pH 1 Solución:: Número valor de pH 2 Solución:: Número valor de pH 3 Solución:: Número
de Proveedor 4,29 de Proveedor 4,33 de Proveedor 4,83
el número del proveedor: 1 el número del proveedor: 2 Número de Proveedor: 3
recristaliza a pH 2 recristaliza a pH 2 recristaliza a pH 2
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el número del proveedor: 1
el número del proveedor: 2 Número de Proveedor: 3
recristaliza a pH 4
recristaliza a pH 4 recristaliza a pH 4
el número del proveedor: 1 el número del proveedor: 2 Número de Proveedor: 3
recristaliza a pH 7 recristaliza a pH 7 recristaliza a pH 7
el número del proveedor: 1 el número del proveedor: 2 Número de Proveedor: 3
recristaliza a pH 9 recristaliza a pH 9 recristaliza a pH 9
el número del proveedor: 1 Número de Proveedor: 3
el número del proveedor: 2
recristaliza a pH 11 recristaliza a pH 11 recristaliza a pH 11
Fig. 2: Las imágenes ópticas de cristales de trihidrato de amoxicilina usando microscopio de fluorescencia de barrido
más baja se observó para los cristales recristalizado en medios con pH 2 (f2 <50). La disolución de los cristales. Los efectos observados se han atribuido a las diferentes velocidades
de disolución intrínsecas de diferentes cristales cuyas áreas relativa diferir de hábito de hábito y
velocidad de disolución de los cristales recristalizados en medios con pH 7 fue más alta que
también a su interacción con el disolvente en cuestión 3. Es posible que la presencia de algunos
los cristales de trihidrato de amoxicilina sin tratar como se muestra en la figura 3, 4 y 5. aditivos en el medio de crecimiento de cristales puede bloquear el crecimiento de los sitios de
energía más altos de la superficie de cristal, que los hace menos disponible para la disolución
activa 4. Estos hallazgos sugieren que la técnica de preparación de trihidrato de amoxicilina a
controlar el pH de cristalización y la forma del cristal como consecuencia 13.
La velocidad de disolución de los materiales podría verse afectada por varios factores, incluyendo
cambios en la morfología, tamaño de partícula y la adsorción de los aditivos sobre la superficie del
cristal 2.
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120
100
80
Dis s olución%
60
Proveedor, número de s: 3
40
20
pH = 7
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90
ime T (min)
Fig. 3: Perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 7 del número 3 del proveedor
F2 = 71,68.
120
100
80
disolución%
60
Proveedor, número de s: 2
40
pH = 7
20
0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90
ime T (min)
Fig. 4: Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 7 de número 2 del proveedor
F2 = 47.919.
120
100
80
disolución%
60
Proveedor, número de s: 1
40
pH = 7
20
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90
ime T (min)
Fig. 5. Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 7 de número del proveedor 1
F2 = 43,28.
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120
100
pH = 2 pH = 4 pH = 7 pH = 9 pH
80
= 11 Proveedor, s número: 3
disolución%
60
40
20
0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90
ime T (min)
Fig. 6: Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 2, 4, 7,9 y 11 obtenida
del No3 del proveedor.
Es claro a partir de las figuras 3, 4 y 5 que los perfiles de disolución de trihidrato de Esto puede explicarse por la presencia de diferentes formas sólidas del mismo compuesto
amoxicilina se recristalizó a pH 7 de número del proveedor 1 y 2 eran diferentes a los químico que puede exhibir diferentes propiedades físicas y químicas incluyendo
perfiles de disolución de las muestras originales, pero el perfil de disolución de trihidrato solubilidad y profiles.It disolución podría sugerir que las características fisicoquímicas de
de amoxicilina se recristalizó a pH 7 de number3 del proveedor fue similar al perfil de polvo de trihidrato de amoxicilina son significativamente variable entre diferentes lotes de
disolución de la muestra original.
diferentes proveedores 12.
120
pH = 2 pH = 4 pH = 7 pH = 9 pH
100
= 11 Proveedor, s número: 2
80
disolución%
60
40
20
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90
ime T (min)
Fig. 7: Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó a pH 2, 4, 7,9 y 11 obtenida
de No2 del proveedor.
120
100
pH = 2 pH = 4 pH = 7 pH =
80
9 pH = 11 proveedor, s No.1
60
40
20
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90
Fig. 8. Los perfiles de disolución de las cápsulas preparadas a partir de no tratada y trihidrato de amoxicilina se recristalizó a pH 2, 4, 7,9 y 11 obtenida
del No1 del proveedor.
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muestras de trihidrato de amoxicilina no tratadas y recristalizadas se tamizaron por en tamaños de partícula de menos de 45μm a más de 1 mm y la distribución del tamaño de
tamizadora electromagnética que contiene ocho tamices durante 10 minutos. Los resultados partícula son diferentes de una muestra a otra. Los resultados se muestran en las figuras 9,
han demostrado que estas muestras diferían 10 y 11
Fig. 9: distribución del tamaño de partículas de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó obtenido a partir del número del proveedor 1
Fig. 10: distribución del tamaño de partículas de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó obtenido a partir del número 2 del proveedor
Fig. 11: distribución del tamaño de partículas de trihidrato de amoxicilina sin tratar y se recristalizó obtenido a partir del número 3 del proveedor
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Las figuras 9, 10 y 11 muestran que recristalizaron trihidrato de amoxicilina a pH 11 y 9 y la cohesión de los materiales, porque todos estos pueden influir en el índice de
contienen pequeñas partículas de más de trihidrato de amoxicilina se recristalizó a pH 2 y 4. compresibilidad observado. El índice de compresibilidad y la relación de Hausner se
Por lo tanto, la capacidad de flujo de estos polvos podrían estimarse para estudiar el efecto determinan midiendo tanto la densidad aparente y la densidad compactada de un polvo. Para
de la diferente distribución del tamaño de partícula sobre la el flujo de polvo.
el índice de compresibilidad y la relación de Hausner, la escala generalmente aceptada de la
capacidad de flujo como se describe en la monografía USP30 se da como sigue:
muestras de trihidrato de Densidad aparente Densidad compactada índice de compresibilidad Índice de personaje de
amoxicilina (mg / ml) (mg / ml) (IC)% Hausner flujo
N0.1 del proveedor 0.64 0.8 20 1.25 Justa
* trihidrato de amoxicilina obtiene a partir de NO.1 del proveedor y se recristalizó a diferentes valores de pH.
* * trihidrato de amoxicilina obtiene a partir de NO.2 del proveedor y se recristalizó a diferentes valores de pH.
* * * trihidrato de amoxicilina obtiene a partir de NO.3 del proveedor y se recristalizó a diferentes valores de pH. Los resultados
de fluidez en la Tabla 3 mostraron que el trihidrato de amoxicilina se recristalizó a pH 11 era muy pobre en comparación con el
partículas aumentan de tamaño, las propiedades mecánicas o físicas de las partículas y su
trihidrato de amoxicilina se recristalizó a pH 2, 4, 7, 9 y polvo de trihidrato de amoxicilina sin tratar.
embalaje se vuelven importantes. Como es evidente de la Tabla 3, no hubo diferencias
significativas en las características de flujo entre los materiales recristalizados en diferentes
medios pH (2,4,7 y 9), pero se obtuvo un valor diferente a pH 11. Se debe principalmente a
Las propiedades de flujo de un resultado de material desde un número de fuerzas. Las partículas diferencias en el distribución de tamaño de partícula.
sólidas se atraen entre sí y las fuerzas que actúan entre las partículas cuando están en contacto
son las fuerzas de superficie predominantemente. Hay muchos tipos de fuerzas que pueden actuar
CONCLUSIONES
entre partículas sólidas: (i) fuerzas de fricción, (ii) fuerzas de tensión superficial, (iii) fuerzas
mecánicas causadas por enclavamiento de partículas de forma irregular, (IV) fuerzas muestras de trihidrato de amoxicilina recristalizadas a partir de soluciones acuosas a pH 7
electrostáticas, (v) cohesiva o fuerzas de van der Waals. Todas estas fuerzas pueden afectar a las y pH 9 parecen tener una solubilidad superior y propiedades fisicoquímicas en
propiedades de flujo de un sólido. En el caso de partículas finas (≤ 125um), la magnitud de las comparación con las muestras de trihidrato de amoxicilina originales. Amoxicilina Trihidrato
fuerzas de fricción y de van der Waals generalmente predominan. Para partículas más grandes (> recristalizado a pH 11 mostró velocidades de disolución más altas y muy, muy pobre
125um), las fuerzas de fricción normalmente predominan sobre las fuerzas de van der Waals 3. carácter del flujo en comparación con muestras recristalizó a pH 2, pH 4, pH 7 y las
Tambien como muestras de trihidrato de amoxicilina originales.
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Esto podría explicarse por las diferencias en la distribución del tamaño de partículas y el 4. Meenan PA, SR Anderson, Klug DA. "La influencia de las impurezas
aumento de pequeñas partículas que son de menos de 125 micras y estos pueden conducir a y disolventes de cristalización" En: Myerson AS, ed Handbook of Industrial
una mala fluidez. Crystallization Boston, MA:... Butterworth- Heinemann; 2002: 67Y97.
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