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FÁRMACOS
Tema 5
Índice de contenidos
2
1. Concepto y consecuencias
2. Metabolismo hepático
3. Metabolismo extrahepático
4. Cinética de metabolismo
5. Factores que afectan al metabolismo
6. Inducción enzimática
7. Inhibición enzimática
8. Metabolitos activos
9. Metabolismo enantioselectivo
10. Métodos de estudio del metabolismo de fármacos
Concepto y consecuencias
3
CONCEPTO
Transformación del fármaco en otra forma química, que recibe el
nombre de metabolito, debido a la acción de enzimas presentes
en el organismo
CONSECUENCIAS
Inactivación
Activación (profármacos)
Potenciación
Toxicidad
3
Metabolismo hepático
4
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Metabolismo hepático
6
Reacciones en fase I
Oxidación no microsomial:
• Desaminación oxidativa
• Oxidación de alcoholes y
aldehídos
• Oxidación de purinas
Metabolismo hepático
7
Reacciones en Fase II
Glucuronoconjugación
Metilación
Acetilación
Conjugación con sulfato
Conjugación con péptidos
Conjugación con glicina (hipuratos)
Conjugación con glutatión
Metabolismo hepático
8
NADP+
citosol P-450
Fe
Flavoproteína
membrana
NH2
CYP1A2 CYP2E1
CYP2C
CYP2D6 CYP3A
Metabolismo hepático
10
Reacciones en fase II
Reacción Enzima Grupos funcionales
Glucuronidación UDP-glucuroniltransferasa -OH -COOH
-NH2 -SH
Condensación Varios
11
Metabolismo hepático
12
pulmón 0,0046 61
riñón 0,135 88
colon 0,016 -
piel 0,12 -
0.9
0.8
intestino
0.7
veloc. metabolismo/formación
cerebro
0.6
(nmol/h mg prot)
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
ketamina norketamina dehidronorketamina
2 3
1000 1 1000 1000
10 10 10
Km Conc
Normalmente C<< Km
Vmax Excepciones:
Veloc . C K'm C •fenitoína
Km •propranolol
Factores que afectan al
17
metabolismo
1. Factores endógenos:
Fisiológicos:
Especie
Edad
Sexo
Factores genéticos
Patológicos
2. Factores exógenos:
Dieta
Factores ambientales Inducción enzimática
hombre 360
18
Factores que afectan al metabolismo:
influencia de la especie
19
CYP450 3A5
Vincristina M1
Toxicidad neuropática
CYP4503A5
Menor toxicidad
Afroamericanos > Caucásicos
GeneChip
Factores que afectan al metabolismo:
polimorfismo genético
26
26
Zafra-Ceres M et al. International Journal of Medical Sciences 2013;10:932-937
Factores que afectan al metabolismo:
edad
27
Duración del efecto del hexobarbital (175 mg/Kg, ip) en el conejo según la edad
27
Factores que afectan al metabolismo:
edad
28
Fármacos inductores:
Fenobarbital
Dexametasona
Fenitoína
Omeprazol Consecuencias:
Rifampicina Reducción de la eficacia (lo más frecuente)
Tacrólimus Riesgo de toxicidad (profármacos)
Isoniazida Desarrollo de tolerancia
Inducción enzimática
35
Björkhem-Bergman L et al.
Drug Metabolism and Pharmacokinetics.
doi: 10.2133/dmpk.DMPK-13-SH-138
Inhibición enzimática
36
Albendazol Claritromicina
Codeína Fluoxetina
Ebastina Itraconazol
Flutamida Ketamina
Loratadine Quinidina
Losartán Espironolactona
Risperidona Verapamilo
Tamoxifen
Metabolitos activos
39
N-desaminación de sertralina ( )
N-desaminación de N-desmitilsertralina ( )
0.9
0.8
intestino
0.7
veloc. metabolismo/formación
cerebro
0.6
(nmol/h mg prot)
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
ketamina norketamina dehidronorketamina
Adaptado de: Gascón AR et al. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics
1993;18:S220-S223
Métodos de estudio del metabolismo
de fármacos: fracciones subcelulares
47
MTX: metotrexato