Neuropsicofarmacología COMENTARIOS ( 2013) 38, 62-76

y 2013 American College of Neuropsychopharmacology. Todos los derechos reservados 0893-133X / 13

...............................................................................................................................................................
REVISIÓN
62 www.neuropsychopharmacology.org

El papel de la acetilación de histonas en la formación de la memoria y de

padecimientos cognitivos

Lucía Peixoto 1 y Ted Abel *, 1

1 Departamento de Biología, Facultad de Ciencias y Artes de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA, EE.UU.

formación de la memoria a largo plazo requiere la síntesis de la transcripción y proteínas. Durante las últimas décadas, una gran cantidad de conocimiento se ha adquirido
con respecto a los jugadores moleculares que regulan el programa transcripcional ligada a la consolidación de la memoria. Los mecanismos epigenéticos han demostrado ser
esencial para la regulación de la expresión génica neuronal, y acetilación de histonas ha sido uno de los más estudiados y mejor caracterizada. En esta revisión, se resumen
las líneas de evidencia que han demostrado la relevancia de la acetilación de histonas en la memoria, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Grandes avances
se han hecho en la identificación de los autores y gomas de borrar marcas de acetilación de histonas durante el aprendizaje. Sin embargo, las identidades de los reguladores
aguas arriba y abajo objetivos que median el efecto de los cambios en la acetilación de histonas durante la consolidación de memoria permanecen restringidos a un puñado
de moléculas. Esbozamos un modelo general por el cual co-represores y coactivadores regulan la acetilación de histonas durante el almacenamiento de la memoria y discutir
cómo los recientes avances en la secuenciación highthroughput tienen el potencial de cambiar radicalmente nuestra comprensión de cómo opera el control epigenético en el
cerebro.

Comentarios (Neuropsicofarmacología 2013) 38, 62-76; doi: 10.1038 / npp.2012.86; publicado en línea el 6 de junio de 2012

palabras clave: aprendizaje y la memoria; cognición; molecular y la neurobiología celular; neurofarmacología; epigenética; acetilación de histonas

INTRODUCCIÓN la última década, se han acumulado pruebas de que el cerebro utiliza para
codificar las marcas epigenéticas respuestas a los estímulos ambientales y sus
Durante mucho tiempo se ha reconocido que no puede haber cambios de larga
comportamientos asociados (Borrelli et al, 2008). Tanto la acetilación de
duración en el fenotipo que no están codificados en la secuencia de ADN de una
histonas y la metilación del ADN han demostrado que desempeñan un papel
célula. El término epigenética fue acuñado originalmente por Waddington en
importante en la consolidación de la memoria. Esta revisión se centra en la
1942 (Waddington, 1942) para explicar los cambios fenotípicos que se producen
comprensión del papel de uno de estos procesos de acetilación, histona,
a partir de una célula a otra durante el desarrollo. Se define independientemente
por Nanney en 1958 (Nanney, 1958) como 'mecanismos auxiliares que
en la expresión de una larga duración, pero
intervienen en la determinación de que las especificidades deben expresarse en
el comportamiento increíblemente maleable, memoria. acetilación de histonas ha sido
cualquier célula particular.' Todo es et al ( 2007b) cristaliza la definición molecular
el mecanismo epigenético más caracterizado involucrado en la formación de memoria,
de la epigenética como 'la suma de las alteraciones a la plantilla de la cromatina
y su relevancia se ha demostrado tanto en condiciones fisiológicas y patológicas. Sin
que establecer y propagar diferentes patrones de expresión génica
embargo, una comprensión completa de los mecanismos por los que la acetilación de
(transcripción) y el silenciamiento de la misma genoma colectivamente'. Aunque
histonas controla los patrones de expresión de genes que codifican la memoria a largo
una vez se pensó como un proceso más o menos irreversible que ocurre en
plazo sigue siendo difícil de alcanzar.
células en división, se sabe ahora que los mecanismos epigenéticos pueden ser
dinámicos. En

Acetilación de histonas y el control de la expresión génica

* Correspondencia: Dr. T Abel, Departamento de Biología, Universidad de Pennsylvania,
traslacional Centro de Investigación, Sala de 10 a 133,
La construcción de 421, 3400 Civic Center Boulevard, Philadelphia, PA 19104-6168, EE.UU., Tel:
+1 215 898 3100, Fax: +1 215 898 8780, correo electrónico: abele@sas.upenn.edu
Recibido el 1 de marzo de 2012; 28 revisada abril de 2012; aceptado 30 de de abril de 2012
La expresión génica en eucariotas está fuertemente influenciado por el estado de
la cromatina, el complejo de las proteínas y el ADN que constituye los
cromosomas y permite que el genoma lineal de existir dentro del núcleo de una
célula. Los cambios en la estructura de la cromatina regulan la accesibilidad y el
reclutamiento de

..............................................................................................................................................

Neuropsicofarmacología COMENTARIOS

REVISIÓN
la maquinaria transcripcional al ADN y por lo tanto determinar si se puede
producir la transcripción. El nucleosoma, la unidad fundamental de cromatina,
se compone de un octámero de las cuatro histonas del núcleo (H3, H4, H2A,
H2B y) alrededor del cual se envuelve ADN (Luger et al, 1997). modificaciones
de las histonas abarcan una variedad de modificaciones post-traduccionales a
las colas de las proteínas histonas y están entre las formas más estudiados
de los mecanismos epigenéticos que controlan la expresión de genes
(Kouzarides, 2007). En particular, la acetilación de histonas, que implica la
adición de grupos acetilo a lisinas presentes en las colas N-terminales en la
superficie del nucleosoma,
está asociada con activo
de transcripción (Hebbes et al, 1988).
Originalmente, el modelo por el que la acetilación de histonas promueve la
transcripción se basó en la suposición de que neutralización de carga sobre la
acetilación de las lisinas en colas de las histonas se afloje la atracción
electrostática entre el ADN y las histonas y facilitar la transcripción (Davie y
Chadee,
1998). Aunque está claro que la acetilación de histonas altera directamente
estructura de la cromatina y la accesibilidad, los experimentos en la levadura y in
vitro han sugerido que la neutralización de la carga es poco probable que la causa
(Choi y Howe, 2009). estudios de levadura de mutagénesis han demostrado que
las sustituciones sitio de acetilación de la lisina a arginina y deleciones en las colas
de la histona H3 ambos conducen a promotor GAL hiperactivación (Mann y
Grunstein, 1992). In vitro estudios también han demostrado que la interacción entre
colas de las histonas y el ADN no se debilita por acetilación en condiciones
fisiológicas (Mutskov et al, 1998). Esta evidencia sostiene que el reconocimiento de
las lisinas acetiladas probablemente es más importante que el cambio en la carga
en sí, un punto que probablemente se aplica a los sistemas de mamíferos también.
La evidencia más reciente ha demostrado que las histonas acetiladas también son
capaces de servir como etiquetas moleculares. Las proteínas con bromodomains,
que se encuentran con frecuencia en los complejos que después de la traducción
modifican la cromatina incluyendo coactivadores transcripcionales, tales como
CBP, p300, y PCAF (MUJTABA
et al, 2007; Sánchez y Zhou, 2009; Zeng y Zhou, 2002), son capaces de unirse
acetyllysines. Ya sea que la acetilación de histonas promueve la transcripción a través
de remodelación de la cromatina directa, como la apertura de estructura de la
cromatina, o el reclutamiento de otros factores todavía se discute. Ambos mecanismos
no son mutuamente excluyentes trabajo y probablemente en relación a afectar a la
expresión génica.
El hecho de que las modificaciones de histonas pueden reclutar otras proteínas
por el reconocimiento de la histona modificada a través de dominios de la proteína
es una idea central de la hipótesis código de histonas (Allis et al, 2007b; Jenuwein y
Allis, 2001). La hipótesis código de histonas se refiere a la combinación de
modificaciones dentro y entre las histonas que el código de información que no
están presentes en la secuencia de ADN y predice que las marcas de modificación
en las colas de las histonas deben proporcionar sitios de unión para las proteínas
con funciones reguladoras que son capaces de 'leer' dichas marcas. ¿Cómo se
establecen o se quitan esas modificaciones es un paso clave en la regulación
epigenética, y una gran cantidad de trabajo ha demostrado que la cola de la histona
se establecen modificaciones ( 'escrito') o eliminado
acetilación de histonas en la memoria
L y T Peixoto Abel
...............................................................................................................................................................
63
escritores Borradores Los lectores
ac ac C.A
ac ac C.A
C.A C.A C.A
CBP HDAC1 CBP
p300 HDAC2 p300
PCAF HDAC3 PCAF
HDAC4 proteínas que
contienen
bromodomain
Figura 1 . Escritores, borradores y lectores de marcas de las histonas durante la formación de memoria a
largo plazo. Las moléculas que regulan la acetilación de histonas colas se pueden agrupar
conceptualmente en tres categorías (Borrelli et al,
2008): escritores, las enzimas que son capaces de añadir grupos acetilo a las lisinas en las colas
(Kats); Gomas de borrar, las enzimas que eliminan los grupos acetilo (KDACs); y lectores, las
proteínas que poseen bromodomains y puede reconocer lisinas acetiladas (incluyendo Kats). Para más
detalles sobre la evidencia que vincula los escritores mencionados, borradores y lectores, véanse los
cuadros 2 y 3.
( 'Borrado') por la acción de complejos enzimáticos asociadas a la cromatina.
Como 'escritores' de marcas de acetilación de histonas a menudo poseen
bromodomains, que son capaces de 'leer' las marcas, así, creando la posibilidad
de un bucle de retroalimentación positiva. La dependencia contexto de la función
de determinadas modificaciones, así como la superposición entre 'lectores' y
'escritores', ha dado lugar a la propuesta de un 'lenguaje' en lugar de un código
de histonas (Lee et al, 2010) (Figura 1). Queda por demostrar si las interacciones
acetil-lisina / bromodomain son suficientes para mediar en la orientación de los
complejos de la cromatina modificadores a regiones específicas o requieren
diafonía con otros tipos de modificaciones. Sin embargo, cada vez más pruebas
ha apuntado a la contratación de 'lectores' como la función clave de la acetilación
de histonas (Yun et al, 2011). Por lo tanto, los patrones de acetilación de histonas
pueden inducir la transcripción por el reclutamiento directo de otras proteínas y no
necesariamente por la desestabilización de la interacción entre las histonas y el
ADN, aunque ambos mecanismos no son mutuamente excluyentes. Se demostró
desde el principio que la acetilación de histonas es rápida y reversible (DeLange y
Smith, 1971). Los niveles de acetilación de las histonas son controlados por el
equilibrio de las proteínas con actividad de histona desacetilasa (HDAC) histona
acetiltransferasa (HAT) y. Sombreros son frecuentemente coactivadores
transcripcionales y poseen bromodomains, mientras que las HDAC son
generalmente parte de complejos correpresores. Muchas enzimas HAT y HDAC
se ha demostrado que las proteínas objetivo nonhistone, y se les dio un nombre
más genérico para reflejar este fenómeno: lisina-acetiltransferasas (Kats) y
histonas lisina (KDACs; Allis et al, 2007a; Choudhary et al,
2009). Aunque la nomenclatura de Kats se ha cambiado para reflejar esto, la
nomenclatura de KDACs ha seguido siendo el mismo que ya tenían una
nomenclatura coherente (Allis et al, 2007a). Por lo tanto, individuo
..............................................................................................................................................
Neuropsicofarmacología COMENTARIOS
 acetilación de histonas en la memoria
L y T Peixoto Abel
...............................................................................................................................................................
REVISIÓN
64

KDACs serán nombrados como HDAC1-11, mientras que la función
deacetilasa lisina en general será referido como KDAC. La disponibilidad de los
inhibidores de KDAC y anticuerpos histona modificationspecific ha permitido
para una comprensión más a fondo de la dinámica de acetilación de histonas y
su relación con la expresión génica. Los estudios han demostrado que la
rápida rotación de acetilación está ligada a la activación transcripcional
(Waterborg, 2002). La unión de ambos Kats y KDACs a regiones promotoras
se correlaciona positivamente con la expresión de genes en todo el genoma
(Wang et al, 2009). También se ha informado de que el uso de inhibidores de
KDAC puede regular a la baja la expresión de genes y la acetilación niveles en
algunos promotores pesar mundial
aumentos en la histona
acetilación (Rada-Iglesias et al, 2007). Por lo tanto, la regulación de la expresión
génica por las funciones de acetilación de histonas probables a través de rápida
rotación de marcas de histona y el reclutamiento dinámico de factores para el ADN
que ellos mismos pueden afectar la función de la maquinaria transcripcional.
Numerosos estudios han reportado cambios en la acetilación de histonas y la
expresión de genes siguientes diversas señales de activación. Sin embargo, uno de
los ejemplos más notables de la función de la acetilación de histonas en la
regulación de la función biológica es su papel en la formación de aprendizaje y la
memoria.
La acetilación que une a la memoria: los cambios globales en la
acetilación de histonas, KDAC actividad, y los efectos de los inhibidores
KDAC en el Aprendizaje
Los primeros estudios que utilizan la incorporación de acetato radioactivo mostraron
que la acetilación de histonas se aumentó en el hipocampo después de la formación,
en comparación con los controles no entrenados, mientras que la acetilación de
histonas se redujo en otras regiones del cerebro tales como la corteza (Schmitt y
Matthies,
1979). Más de dos décadas después, la acetilación de histonas se demostró que
era un componente crítico de la formación de memoria (Alarcón et al, 2004; Korzus et
al, 2004; Levenson et al,
2004). inhibidores KDAC tales como tricostatina A (TSA) y butirato de sodio
(NaB) mejoran la LTP, y la inyección sistémica de NaB mejora la memoria en
vivo ( Levenson et al, 2004). intrahipocámpica
inyección de TSA inmediatamente después
aprendizaje produce mejoras en la memoria a largo plazo sin afectar la memoria a
corto plazo (Vecsey et al, 2007), lo que sugiere que la acetilación de histonas es
necesario para la consolidación de la memoria. Los estudios también han demostrado
que la inyección de NaB puede facilitar la formación de memoria a largo plazo para los
estímulos débiles y mejorar la persistencia de la memoria a largo plazo (Stefanko et al, 2009).
Por lo tanto, la acetilación de histonas tiene un papel funcional en la formación de
memoria a largo plazo. acetilación de la histona se produce en una variedad de
posiciones de lisina dentro de las cuatro proteínas del núcleo de histona (Roth et al, 2001;
Shahbazian y Grunstein, 2007; Suganuma y Workman,

Acetilación de histonas y el establecimiento de memoria a largo

plazo 2011). Inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) estudios han identificado cambios
en la acetilación de histonas o posiciones dentro de las histonas particulares con la
Durante mucho tiempo se ha sabido que la formación de memoria a largo plazo
formación de larga termmemory y la plasticidad sináptica. La Tabla 1 resume estos
requiere la síntesis de transcripción y proteínas en vivo ( Agranoff et al, 1967;
resultados. Los estudios iniciales identificaron un aumento de la acetilación de las
Inundar et al, 1973). Ese requisito también se ha demostrado en ex vivo modelos
histonas H3 y H4 después de la facilitación del 5-HT en Aplysia ( Guan
de plasticidad sináptica, tales como potenciación a largo plazo (LTP) (Nguyen et
al, 1994; Stanton y Sarvey, 1984). También se ha demostrado que esta exigencia
et al, 2002). Levenson et al ( 2004) a continuación, mostraron que los niveles de la
se limita a 'períodos críticos' después de aprender (Bourtchouladze et al, 1998;
histona H3 acetilada aumentaron 1 h después de condicionamiento del miedo
Igaz et al, 2002), lo que demuestra que hay una línea de tiempo necesaria de
contextual en el área CA1 del hipocampo. La inhibición latente, sin embargo, el
eventos de expresión génica. La regulación de la transcripción necesaria para la
aumento de la histona H4 pero no acetilación H3. estimulación Forskolin de
plasticidad sináptica y la formación de memoria a largo plazo ha demostrado ser
cortes de hipocampo induce acetilación de H3K14 histona pero no de H4
dependiente de la respuesta de cAMP elemento vinculante proteína (CREB), así
(Chwang et al, 2007). tratamiento BDNF también induce acetilación H3 en K9 y
como el NF- k B familia de factores de transcripción (Albensi y Mattson, 2000;
K14 (Calfa et al, 2011). Los estudios en ratas después de Morris laberinto de agua
Gutiérrez y Davies, 2011; Pittenger et al, 2002; Sakamoto et al, 2011). Varios
de formación muestran aumento de la acetilación de histonas H2B, H3, y H4,
genes, en particular de genes tempranos inmediatos (IEGs), se han implicado
pero sólo aumenta en H2B y H4 acetilación son exclusivos de la versión de la
como dianas, incluyendo c-fos, BDNF, Egr1, y la familia NR4A de factores de
plataforma oculta de la tarea (Bousiges et al, 2010). Estudios recientes han
transcripción (Dragunow, 1996; Hawk y Abel, 2011a; Pérez-Cadahia et al, 2011).
demostrado un aumento de la acetilación de las histonas H3K9, K14, H4K5, K8 y
Más recientemente, se ha demostrado que la regulación de la transcripción a
K12 (pero no K16) a 1 h después de miedo contextual acondicionado en ratones
través de la acetilación de histonas es esencial para la formación de la memoria,
jóvenes sanos (Peleg
el establecimiento de modificaciones epigenéticas como un mecanismo potencial
para la persistencia de la memoria a largo plazo. Sin embargo, todavía no está
claro cómo los cambios epigenéticos son funcionalmente relacionado con los
cambios transcripcionales específicos. En esta sección se resumen las líneas de et al, 2010). Una fuerte correlación se ha informado entre la actividad

evidencia que se han ligado a la acetilación de histonas formación de la memoria transcripcional y la acetilación de la histona H3 y H4 residuos de lisina

y de lo que sabemos sobre las vías moleculares que subyacen a este fenómeno.
(Pokholok et al, 2005). La relación entre la acetilación de H2B y la expresión
génica es menos conocido, pero se ha informado a reflejar la de H3 y H4 sólo
en los genes más transcritas (Myers et al, 2003). Es probable que la acetilación
de H2B, H3 y H4 tiene un papel en el almacenamiento de memoria. Sin
embargo, los residuos de las histonas H3 y H4 son acetilados y desacetilada
por

..............................................................................................................................................

Neuropsicofarmacología COMENTARIOS
 acetilación de histonas en la memoria

REVISIÓN L y T Peixoto Abel

...............................................................................................................................................................

sesenta y cinco

TABLA 1 Resumen de la acetilación de histonas marcas demostrado ser alterado por Largo Plazo formación de la memoria y la plasticidad sináptica

posición Borrador Lector Cambio en la acetilación después de

acetilado Escritor (acetilado) (desacetilada) (reconocido) enterarse / plasticidad sináptica

H2A K5, K7 CBP / p300, HAT1, Rpd3 (HDAC1-2) Reducido en CBP ratones mutantes (Valor et al, 2011)
Esa1 (MYST2)

H2B K5, K12, CBP / p300, GCN5 Rpd3 (HDAC1-2) Hda1 Reducido en CBP ratones mutantes (Alarcón et al, 2004; Valor et al, 2011)
K15, K20 (HDAC4-7) inducida después de MWM (Oculta 4 visibles) (Bousiges et al, 2010)

H3 K9, K14, K18, K23, K9: GCN5 / PCAF K14: Rpd3 (HDAC1-2) K9 / K14: TAFIID K9:
K27, K36 CBP / p300, GCN5 / HDAC8 K9: SIRT1 PCAF K14: DPF3b, PCAF Inducida tras LTF en Aplysia ( Guan et al, 2002) no se reduce en CBP ratones
PCAF K18: CBP / p300, K36: PCAF mutantes (Alarcón et al, 2004) inducida en rodajas de hipocampo después de FSK y
GCN5 / PCAF K23 / PDA (K14, Chwang et al, 2007) inducido después de CFC 1 h pero no 24 h (Levenson et
K27: GCN5 al, 2004) inducida tras el condicionamiento del miedo desencadenado en la amígdala
(Monsey et al, 2011) inducida en NR4A2 y NR4A1 promotor después de CFC + TSA
(Vecsey et al, 2007) inducido al enterarse de la aversión al alimento en los moluscos
(Danilova et al, 2010) K9, K14: inducida por 1 h después de CFC (Peleg et al, 2010)
K9, K14 inducida después de MWM (tanto visible y oculto) (Bousiges et al, 2010) K9,
K14 inducida después del tratamiento BDNF (Calfa et al, 2011) K14 disminuyó en CBP
KO focal (Barrett et al, 2011) Reducción en CBP ratones mutantes (Valor et al, 2011)

H4 K5, K8, K12, Esa1 (MYST2) K5, 8, Rpd3 (HDAC1-2) K16: K5 (DEAC): SMRT K8: BRG1 Inducida tras LTF en Aplysia ( Guan et al, 2002) no se reduce en CBP ratones
K16, K20 12: CBP / p300, HAT1 SIRT1 (SWI / SNF) K12: BDF1 mutantes (Alarcón et al, 2004) No inducida en rodajas de hipocampo después de FSK
K16 - MOF (SWR1) K16: SIRT1, y PDA (Chwang et al, 2007) inducida después de la inhibición latente pero no CFC
NURF301 (ISWI) K20: CBP (Levenson et al, 2004) No es inducida después de condicionamiento del miedo Cued
en la amígdala (Monsey et al, 2011) inducido en NR4A2 y NR4A1 promotores
después de CFC + TSA (Vecsey et al, 2007) K5, K12: aumentó en los ratones KO
HDAC2 (Guan et al, 2009) K5, K8, K12: inducidas 1 h después de CFC (pero no K16)
(Peleg et al, 2010) K12: inducida después de MWM (oculto 4 visibles) (Bousiges et al, 2010)
K8 disminuyó en CBP KO focal (pero no K12; Barrett et al, 2011) Reducción en CBP
ratones mutantes (Valor et al, 2011)

Abreviaturas: CFC, el condicionamiento del miedo contextual; MWM, Morris laberinto de agua. Sobre la base de
Shahbazian y Grunstein (2007) y Suganuma y mano de obra (2011).
ortólogos humano / ratón de las proteínas de levadura en las columnas 3, 4 y 5 (en paréntesis) fueron asignadas mediante la base de datos OrthoMCL (http://www.orthomcl.org). residuos individuales en la columna 6 indican cuando se
prueba.

diferentes enzimas y reclutan diferentes complejos de proteínas (revisado en
Suganuma y Workman, 2011; resume en la Tabla 1). Por lo tanto, es posible
que las diferentes formas de aprendizaje darán como resultado diferentes
patrones de acetilación en promotores específicos que conduzcan a la
activación de un solapamiento todavía programa transcripcional ligeramente
divergentes. Debido a la inhibición de KDACs conduce a mejoras de memoria,
es razonable proponer que KDACs actúan como genes supresores de la
memoria-(Abel et al, 1998). Hay cuatro clases de KDACs, basados ​en
homología de secuencia y estructura del dominio. El uso de knockout de genes
selectiva y la supresión génica siRNA en conjunción con los enfoques
farmacológicos ha permitido el estudio de la función de la específica
KDACs en la memoria (ver Tabla 2 para un resumen de la participación en la
formación de la memoria KDAC). TSA y NAB son amplia clase I y clase II
inhibidores KDAC (Dokmanovic et al,
2007). Utilizando MS-275, un inhibidor de KDAC selectivo, se ha demostrado
recientemente que la clase I inhibición KDAC es suficiente para mejorar la
memoria (Hawk et al, 2011b). La sobreexpresión de HDAC2 (pero no HDAC1)
disminuye la plasticidad sináptica y la formación de la memoria y HDAC2
knockouts muestran mejoras de memoria (Guan et al,
2009). A pesar de que la sobreexpresión de HDAC1 no interrumpe consolidación
de la memoria inicial, se ha demostrado recientemente para afectar el miedo
extinción (Bahari-Java et al, 2012). Regulación a la baja de HDAC3 usando
genética y farmacológica

..............................................................................................................................................

Neuropsicofarmacología COMENTARIOS
 acetilación de histonas en la memoria
L y T Peixoto Abel
...............................................................................................................................................................
REVISIÓN
66

TABLA 2 Resumen de KDAC Participación en Largo Plazo formación de la memoria

Expresión del
cerebro un
Clase KDAC Localización inhibidor KDAC Interacción con otros HDAC Participación en el aprendizaje y la memoria

yo HDAC1 Núcleo TSA, MS275, VPA segundo, 0.3 HDAC2 (Sin3, NuRD, y Sin efecto de la sobreexpresión en la memoria (Guan et
NAB, SAHA complejos CoREST) al, 2009)

HDAC2 Núcleo TSA, MS275, VPA segundo, 1.6 HDAC1 (Sin3, NuRD, y La sobreexpresión suprime mejora la memoria y
NAB, SAHA complejos CoREST) supresión (Guan et al, 2009),

HDAC3 Nucleus / citoplasma, TSA, MS275, VPA segundo, 0.8 HDACs 4, 5, y 7 La inhibición mejora la memoria
membrana de plasma NAB, RGFP136, SAHA (McQuown et al, 2011)

HDAC8 Núcleo TSA, MS275, VPA segundo, F

NAB, SAHA

IIA HDAC4 núcleo / citoplasma TSA, Vähä, NaB F HDAC3 complejo / SMRT / N-CDR

HDAC5 núcleo / citoplasma TSA, Vähä, NaB 7.2 HDAC3 complejo / SMRT / N-CDR bloques de reclutamiento de facilitación a largo plazo en Aplysia

( Guan et al, 2002)

HDAC7 núcleo / citoplasma TSA, Vähä, NaB 0.8 HDAC3 complejo / SMRT / N-CDR

HDAC9 núcleo / citoplasma TSA, Vähä, NaB 0.8

IIB HDAC6 citoplasma TSA, Vähä, SAHA 4.5

HDAC10 Nucleus / citoplasma TSA F

III sirtuinas F

IV HDAC11 F

un EST, PER / 100 000 etiquetas.

segundo VPA no inhibe HDAC de clase II a concentraciones fisiológicas (Fass et al, 2010). Sobre la base de

McQuown y Wood (2011) y Sengupta y Seto (2004).

enfoques en el hipocampo es suficiente para mejorar la memoria miedo actividad KDAC y el tratamiento crónico TSA realmente inhibe aún más la
contextual (McQuown et al, 2011). bloques de reclutamiento HDAC5 inducción de acetilación de histonas y la formación de la espina dendrítica por
facilitación a largo plazo en Aplysia ( Guan BDNF (Calfa et al, 2011). Aunque esto podría ser debido a un efecto techo, es
et al, 2002). Se conocen KDACs clase II (HDAC 4, 5, 7, y 10) para interactuar importante tener en cuenta que a pesar de la inhibición KDAC produce mejoras de
con las HDAC de clase I, en particular, con los complejos que contienen memoria a corto plazo, podría tener el efecto contrario con la exposición a largo
HDAC3-(McQuown y Wood, plazo. Por último, pero no menos importante, los efectos de los inhibidores KDAC
2011). Es probable que la clase I KDACs: HDAC1, HDAC2, y HDAC3, están en el aprendizaje pueden no estar mediadas exclusivamente a través de sus
implicados en la regulación epigenética de la memoria a largo plazo; Sin efectos sobre las proteínas histonas, como la acetilación de NF k B se ha
embargo, su contribución individual sigue siendo poco clara. KDACs no se unen demostrado que mejora la retención de la memoria a largo plazo (Yeh et al, 2004).
ADN directamente pero son una parte de complejos multiproteicos corepressor Se necesitan más estudios para comprender las funciones específicas de HDAC2
transcripcionales (Sengupta y Seto, 2004). HDAC1 y HDAC2 se encuentran y HDAC3, así como otros componentes de los complejos correpresores, en la
juntos en complejos correpresores que contienen Sin3a, NuRD, y CoREST. formación de aprendizaje y memoria. Los niveles de acetilación de las histonas se
HDAC3 requiere la unión con los corepressors de receptores nucleares N-COR han demostrado para ser cambiado en otras regiones del cerebro, además de la
o SMRT para la actividad. In vitro hipocampo, tales como la amígdala lateral (Adachi et al, 2009; monsey

estudios han demostrado que el reclutamiento de Sin3 corepressor resultados

complejos en la desacetilación de las histonas H3 y H4, mientras que el
reclutamiento de los complejos resultados N-CoR / SMRT en la desacetilación de
la histona H3 solamente (Vermeulen et al, 2004). Estos resultados proporcionan
evidencia de que los complejos correpresores que contiene KDAC-distintas
pueden jugar diferentes papeles en la regulación de la transcripción. También se
sabe que la N-CoR interactúa con Sin3a (Jones et al,
2001), y por lo tanto la disección de cuál de los KDACs que se encuentran en los
complejos es responsable de la represión transcripcional presente en las
neuronas puede no ser posible. Es probable que la contratación de ambos
complejos corepressor HDAC2 y HDAC3 es relevante para la consolidación de la
memoria, pero puede variar con diferentes paradigmas de aprendizaje o de
plasticidad sináptica en una manera que los espejos reportaron cambios en H3 o
H4 acetilación. Una observación interesante es que la inducción de acetilación H3
por tratamiento con BDNF requiere
et al, 2011). deterioro de la memoria relacionado con el envejecimiento normal se
asocia con la falta de acetilación de la histona H4, que puede ser rescatado por el
tratamiento con inhibidores KDAC para restaurar la función de memoria (Peleg et al, 2010).
acetilación de histonas también se ha demostrado ser inducida después del
entrenamiento aversión a la comida en moluscos (Danilova et al, 2010), y la
sobreexpresión así como RNAi mediada desmontables de la histona desacetilasa
Rpd3 se ha demostrado que afectar la memoria a largo plazo en Drosophila ( Fitzsimons
y Scott, 2011). Por lo tanto, la evidencia sostiene que la acetilación de histonas es
un mecanismo general de almacenamiento de memoria. Se ha demostrado que la
proporción de genes cuya expresión es sensible a la inhibición KDAC en cultivo
celular es segundo 2% de las transcripciones expresadas (Van Lint et al, 1996), y
aunque la acetilación de histonas está generalmente correlacionada con la
transcripción activi-

..............................................................................................................................................

Neuropsicofarmacología COMENTARIOS

REVISIÓN
dad, se demostró el principio que TSA puede regular diferencialmente genes diana
CREB contribuyendo a ya sea la activación o el cese de la transcripción (Fass et
al, 2003). Como los efectos de mejora de la memoria de los inhibidores de KDAC
son dependientes de la transcripción y la traducción, es probable que los efectos
de la acetilación de histonas en la memoria están restringidos a un pequeño
subconjunto de los genes que son alterados. En la siguiente sección se discute lo
que se sabe acerca de los mecanismos moleculares que median los efectos de la
acetilación de histonas en la memoria y sus objetivos.
La definición de las vías moleculares que conducen a cambios en la
acetilación de histonas
La regulación de la transcripción necesaria para la plasticidad sináptica y la
formación de memoria a largo plazo ha demostrado ser dependiente de
factores de transcripción CREB y NF k B (Albensi y Mattson, 2000; Gutiérrez y
Davies, 2011; Pittenger et al, 2002; Sakamoto et al, 2011). bindingprotein CREB
(CBP), un coactivador transcripcional con actividad KAT, también se ha
demostrado ser esencial para la formación de la memoria a largo plazo.
Varias líneas de CBP ratones mutantes han confirmado su papel esencial en
el aprendizaje; y la memoria y las mutaciones en CBP causan el síndrome de
Rubinstein-Taybi (RSTS), un trastorno del desarrollo neurológico
caracterizado por deterioros cognitivos (Alarcón et al, 2004; Bourtchouladze
et al, 2003; oike et al, 1999; Tanaka et al, 1997; Madera et al,
2005). Al principio, se demostró que la actividad de CBP KAT era un componente
crítico de la consolidación de la memoria (Korzus
et al, 2004). También se demostró que se requiere el dominio de unión a
CREB (KIX) para la memoria a largo plazo (Wood
et al, 2006). El efecto de los inhibidores KDAC en memoria a largo plazo ha
demostrado ser CBP dependiente e implicar su interacción con CREB
(Alarcón et al, 2004; Haettig et al,
2011; Korzus et al, 2004; Vecsey et al, 2007). A pesar de todos los estudios de
ratones mutantes de CBP han encontrado alteraciones de la memoria, los
resultados en cuanto a tareas específicas han sido contradictorios. rendimiento
Variando en la navegación espacial se ha observado en diferentes ratones
mutantes CBP (Alarcón
et al, 2004; Korzus et al, 2004). A pesar de múltiples estudios que demuestran un papel para
la CBP en el condicionamiento del miedo (Alarcón
et al, 2004; Barrett et al, 2011; Chen et al, 2010; Korzus et al,
2004; Vecsey et al, 2007; Madera et al, 2005), algunos estudios no han visto los déficits en
el condicionamiento del miedo a largo plazo (Valor
et al, 2011), por lo que el reconocimiento de objetos la única tarea que se ve afectado
de forma coherente. No todas las supresiones están completos y cada uno de los
mutantes estudiados no estaban en las bases genéticas puras idénticos, lo que ha
demostrado ser esencial en los estudios de CREB (Graves et al, 2002). Por lo tanto,
una pequeña población de neuronas CBP-positivos puede ser suficiente para
paradigmas que, o bien la participación de varios ensayos o generen recuerdos
persistentes de aprendizaje. También es difícil determinar si los defectos observados
en los modelos anteriores son a causa de la compensación del desarrollo, como la
mayoría de los estudios se han basado en ratones transgénicos.
Estudios recientes han tratado de abordar el efecto de la supresión de la CBP desde el
cerebro postnatal de una manera restringida espacio,
acetilación de histonas en la memoria
L y T Peixoto Abel
...............................................................................................................................................................
67
para aislar el papel de la CBP en el aprendizaje de distancia de sus efectos sobre el
desarrollo. Chen et al ( 2010) mostraron que la CBP parece ser necesaria en las
neuronas excitadoras del cerebro anterior posnatal tanto para corto plazo y la
formación de la memoria a largo plazo. Este es el primer estudio que reporta déficit
de memoria a corto plazo en los mutantes de CBP; sin embargo, la B6 / 129 fondo
híbrido utilizado en el estudio se ha demostrado que presentan déficit de memoria a
corto plazo cuando se combina con mutaciones CREB (Graves et al, 2002), y por lo
tanto no está claro si la supresión de la CBP es de hecho la causa del déficit de
memoria a corto plazo. Valor et al ( 2011) observaron defectos en el reconocimiento
de objetos novela, pero no en otras tareas de memoria, tales como el
condicionamiento del miedo contextual y laberinto acuático de Morris. eliminación
focal de CBP en área CA1 del hipocampo utilizando vectores virales afecta L-LTP (5 y
ráfagas) y memoria a largo plazo para el miedo contextual y reconocimiento de
objetos (Barrett
et al, 2011). Aunque se ha informado de que la CBP + /
transgénicos sólo muestran déficits en la acetilación de H2B, pero no de H3 o H4
(Alarcón et al, 2004), eliminación focal de CBP en el hipocampo produce déficits en
H2BK12, H3K14, y acetilación H4K8 (Barrett et al, 2011) y supresión cerebro
anterior muestra déficits en H2A, H2B, H3 y H4 acetilación (Valor et al, 2011). Es
posible que los modelos transgénicos globales muestran compensación durante el
desarrollo o que los anticuerpos-residuo específico de lisina más reciente son más
sensibles. El déficit reportado por Barrett et al ( 2011) es de hecho mayor en H2B
acetilación, pero H4K8 acetilación se ve afectado, mientras que H4K12 no es, por
tanto, un anticuerpo que reconoce diversas formas de H4 acetilado no será capaz
de detectar la diferencia. Como se mencionó antes, las diferentes tareas de
aprendizaje parecen mostrar diferencias en el que marcas específicas de las
histonas están alteradas por la formación. Debido H2B acetilación parece estar
preferentemente afectados en los mutantes de CBP, es posible que los paradigmas
de aprendizaje cuyo programa transcripcional es más dependiente de H2B
acetilación se ven afectados en mayor medida. En general, aunque está claro que
la CBP desempeña un papel en la memoria, y que la función depende de su
actividad KAT, el mecanismo exacto sigue siendo difícil de alcanzar. La
determinación de los genes regulados por el CBP es un paso crucial para la
comprensión de su papel en la memoria.
Compensación de la función de CBP por la expresión de parálogos de la CBP
también puede ser un factor de confusión en el análisis de estos diferentes ratones
mutantes. Esto es particularmente un problema para los mutantes de CBP constitutivos,
pero la inducción de compensación de parálogos de la CBP también podría producirse
en una escala de tiempo corta. p300, el homólogo más cercano de la CBP, a menudo
es capaz de acetilar los mismos residuos. Además de la CBP, las mutaciones en p300
también se han relacionado con RSTS (van Belzen et al, 2011). Los estudios de p300 + / ratones
han sugerido que el papel de p300 en la memoria es menos crítica que la de la CBP, ya
que sus deficiencias cognitivas fueron leves (Viosca et al, 2010). Se requiere Sin
embargo, la expresión de una forma inhibidora de p300, así como desmontables
postnatal-cerebro anterior específico ha demostrado que p300 para el reconocimiento a
largo plazo y la memoria miedo contextual (Oliveira et al, 2007, 2011). El papel de p300
en la memoria es probable diferente del papel de la CBP, ya que se requiere la
interacción de CREB / CBP para el aprendizaje motor, mientras
..............................................................................................................................................
Neuropsicofarmacología COMENTARIOS
 acetilación de histonas en la memoria
L y T Peixoto Abel
...............................................................................................................................................................
REVISIÓN
68

TABLA 3 Resumen de KAT Participación en Largo Plazo formación de la memoria

KAT (y complejos asociado) Interacciones con otros

grupo KAT Kats Participación en el aprendizaje y la plasticidad sináptica

MOSQUITO KAT1 / HAT1 p300; CBP PCAF es necesaria para la memoria a corto plazo en ratones jóvenes y largo plazo en

KAT2A / GCN5 (SAGA, ADA, A2) KAT2B / ratones de edad (Maurice et al, 2008)
PCAF KAT9 / ELP3 (alargador) LAT10 / Hap2

MYST KAT5 / TIP60 / PLIP KAT6 / SAS3

(NuA3) KAT6A / MOZ / MYST3 KAT6B /
MORF / MYST4 KAT7 / HBO1 / MYST2
(ORC) KAT8 / HMOF / MYST1 (MSL)
KAT13D / CLOCK

p300 / CBP KAT3A / CBP PCAF; GCN5 p300 es necesaria para el reconocimiento a largo plazo y la memoria miedo contextual (Oliveira et al, 2007,
KAT3B / p300 2011, Viosca et al. 2010) deterioros de la memoria observado en varios tipos de CBP ratones mutantes
knockout: Hetereozygous (Tanaka et al, 1997; Alarcón et al, 2004) dominante-negativo (Oike et al, 1999;
Bourtchouladze et al, 2003) espacialmente restringida transgénico dominante negativo (Madera et al, 2005)
espacial y temporalmente restringido condicional transgénico dominante negativo (Korzus et al, 2004)
knockin en homocigosis (Madera et al, 2006) Cerebro Anterior restringido el posnatal nocaut (Chen et al, 2010;
Valor et al, 2011) eliminación local utilizando inyecciones virales (Barrett et al, 2011)

factores de transcripción KAT4 / TAF1 (TFIID)

basal KAT12 / TFIIIC90

cofactores de receptores KAT13A / SRC1

nucleares KAT13B / ACTR
KAT13C / P160

Sobre la base de Allis et al ( 2007a) y Roth et al ( 2001).

CREB / p300 no es (Oliveira et al, 2006). También se ha informado de que la
pérdida de p300 / CBP-factor asociado (PCAF) conduce a déficit de memoria a
corto plazo en ratones jóvenes y los déficits de memoria a largo plazo en ratones
más viejos (Maurice et al,
2008). La Tabla 3 resume nuestro conocimiento de la implicación de Kats de
consolidación de la memoria. Sin embargo, a diferencia de KDACs, el papel
de otros Kats, además de CBP / p300 en el aprendizaje y la plasticidad
sináptica sigue siendo en gran parte inexplorado. La Figura 1 resume los
'escritores' conocidas, 'lectores', y '' gomas de borrar marcas de acetilación de
histonas. A pesar de la participación de la clase I KDACs en el aprendizaje y
la memoria es clara, en particular, HDAC2 y HDAC3, el papel de Kats
distintos de la CBP / p300 merece una mayor investigación. CBP, p300, y
PCAF todos poseen bromodomains y es probable que los lectores de las
marcas de las histonas, así como escritores. El papel de otras proteínas que
contienen bromodomain memoria no ha sido explorado y garantiza una mayor
investigación. Sin embargo,
quinasa A (cAMP / PKA), Ca2 + / calmodulina quinasa dependiente (CAMK), y la
proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) de señalización
(Morgado-Bernal, 2011). la actividad del receptor NMDA y la señalización de
MAPK ERK han demostrado ser esenciales para la acetilación de la histona H3
después de miedo contextual acondicionado (Levenson et al, 2004). Otros
componentes aguas arriba mostrados estar involucrados en la remodelación de la
cromatina de aprendizaje dependiente son mitógeno y estrés proteína quinasa
activada 1 (MSK1, RPS6KA5) y la proteína fosfatasa 1 (PP1). Los ratones que
carecen MSK1, una quinasa nuclear aguas abajo de ERK, pantalla deteriorados
miedo contextual de aprendizaje y mostrar disminución acetilación de histonas y la
fosforilación después de aprender (Chwang et al, 2007). Curiosamente, MSK1 se ha
implicado en la inducción de varios IEGs que también han sido reportados a ser
inducida después de aprender. Se requieren claves MSKs para la transcripción de
los receptores huérfanos nucleares Nur77, Nurr1, y NOR1 (NR4A1, NR4A2, y

Nr4a3; Darragh et al, 2005). señalización BDNF también se ha demostrado que induce
cambios de acetilación de histonas (Zeng et al,
2011), y la expresión de BDNF inducida de genes CREB-regulado c-fos y Nurr1
(NR4A2) se altera en MSK-deficientes neuronas corticales (Arthur et al, 2004).
MSK1 se requiere para la fosforilación de CREB, NF k B, y la histona H3
Caminos de aguas arriba que regulan la acetilación de histonas en
(Arthur, 2008). Sin embargo, la relación entre MSK1 y acetilación de histonas
la formación de la memoria
es menos clara. Como MSK1 activa CREB, es posible que el aumento de la
Varias vías han demostrado ser necesarios para la formación de la memoria a acetilación es
largo plazo, incluyendo la AMP cíclico / proteína

..............................................................................................................................................

Neuropsicofarmacología COMENTARIOS

REVISIÓN
mediada por el CBP reclutamiento / p300. PP1 es normalmente implicado en la
desfosforilación de la histona H3, entre otros sustratos, y se ha demostrado que
interactúan con KDACs (Brush et al,
2004). La inhibición selectiva de PP1 nuclear en las neuronas del cerebro
anterior disminuye la actividad KDAC en el hipocampo, aumenta la acetilación
de H4K5 y H2B, y mejora la memoria de reconocimiento de objetos (Koshibu et
al, 2009). La sobreexpresión de PP1 disminuye la acetilación de H3K14 y
H4K5, y podría ser mediada a través del reclutamiento KDAC. Se ha
demostrado que la fosforilación de la histona H3 y la acetilación son
modificaciones sinérgicos. Por lo tanto, el efecto observado de ambos MSK1 y
PP1 en la acetilación de histonas y el aprendizaje podría ser el resultado de la
interferencia entre la acetilación de histonas y la fosforilación. De hecho, la
fosforilación de la histona también se ha demostrado que se asocia con la
consolidación de la memoria (Chwang et al, 2006, 2007).
¿Cuáles son los genes afectados por los cambios en la acetilación de
histonas durante el aprendizaje?
El vínculo entre la acetilación de histonas y abajo objetivos específicos se ha
limitado a un pequeño subconjunto de genes, y no siempre es una correlación
con los cambios de expresión génica. los BDNF promotor ha demostrado ser
sensible a los cambios en la acetilación de histonas Después de aprender y la
plasticidad sináptica. La transcripción a partir BDNF promotores 1 y 4 se activa
cuando se inhibe la desacetilación de histonas
en vivo ( Tsankova et al, 2006). El condicionamiento del miedo conduce a un aumento
de la acetilación de la histona H3 en BDNF promotores 1 y 4, en la rata corteza
prefrontal, mientras que la extinción del miedo condicionado se acompaña de un
aumento de la acetilación de la histona H4 alrededor promotor 4 (Bredy et al, 2007). Sin
embargo, los aumentos en el exón I y la expresión de mRNA IV solamente se observó
después de la formación extinción. En la rata culturas del hipocampo, los aumentos de
la TSA BDNF transcripción exón I y H3K9 / 14 acetilación de histonas (Tian et al, 2010)
y rescata disminución dependiente de la edad en la LTP del hipocampo y la expresión
del gen BDNF. También se ha demostrado que la CBP es reclutado para el c-fos promotor
en una manera dependiente de la actividad (Impey
et al, 2002), y se requiere la actividad de CBP para KAT c-fos la expresión génica
(Korzus et al, 2004). Sin embargo, c-fos inducción después de condicionamiento del
miedo contextual no cambió después del tratamiento TSA (Vecsey et al, 2007),
argumentando que a pesar de la acetilación de histonas puede ser necesario c-fos inducción de histonas como un actor fundamental en los procesos que conducen a la memoria
después de enterarse, no es probable que mediar en las mejoras de la memoria de la
TSA. Por otro lado, los genes CREB objetivo NR4A1
y NR4A2 expresión, así como promotor acetilación se incrementan
selectivamente después de la inhibición TSA (Vecsey et al,
2007). Curiosamente, NR4A2 se une a BDNF promotor 4, y el silenciamiento NR4A2
por shRNA conduce a una disminución en los niveles de proteína BDNF y una
reducción del efecto de NMDA en la supervivencia neuronal (Barneda-Zahonero et
al, 2012). CREBdependent neuroprotección También se ha demostrado que es
mediado por receptores huérfanos NR4A (Volakakis et al,
2010) .El CREB propio promotor cambia el estado de acetilación después de
aprender. Reconocimiento de objetos aumenta la acetilación en el H3K14 CREB promotor discapacidad intelectual como las principales características clínicas (Rubinstein y
mientras que disminuye H3K9 y
acetilación de histonas en la memoria
L y T Peixoto Abel
...............................................................................................................................................................
69
H4K5 acetilación 24 h después del entrenamiento, un cambio que refleja el aumento
de la CREB la expresión génica (Koshibu et al, 2009). En general, a pesar de la gran
cantidad de pruebas sobre la participación de la acetilación de histonas en la
formación de memoria a largo plazo, los genes candidatos y promotores son
insuficientes. tecnologías de secuenciación de alto rendimiento novedosos, tales
como chip-ss son prometedores avenidas para descubrir tales candidatos y arrojar
más luz sobre la base molecular de almacenamiento de memoria a largo plazo. Se
ha demostrado que el butirato de sodio y TSA a menudo puede disminuir los niveles
de acetilación en promotores específicos a pesar de sus aumentos globales de los
niveles de acetilación (Rada-Iglesias et al, 2007), y por lo tanto es difícil predecir lo
que será observado dirección del cambio en todo el genoma, y ​es posible que los
genes que están implicados funcionalmente en el establecimiento de la memoria a
largo plazo se mostrarán ya sea aumento o disminución de la acetilación de histonas
en sus promotores.
En general, varios jugadores se han descubierto en la regulación de la expresión
de genes mediante la acetilación de histonas después de aprender. Está claro que
KDACs y complejos corepressor juegan un papel importante en la represión de los
promotores en condiciones basales, y su efecto se regula en un dependiente de la
forma a través de la actividad de reclutamiento de coactivadores, tales como CBP y
p300. La Figura 2 presenta un modelo para la regulación de la acetilación de
histonas durante consolidación de la memoria en base a los datos discutidos. La
regulación de la familia de receptores nucleares NR4A ha demostrado ser uno de
los principales objetivos de la acetilación de histonas durante la formación de la
memoria. componentes tanto, conocidos de su regulación (Hsu et al,
2004) se han incorporado en el modelo, la adición de elementos de los complejos
correpresores que pueden justificar la exploración. Por ejemplo, Cabin1, un
represor de la calcineurina dependiente que puede reclutar KDACs, puede
competir con p300 para la unión de factores de transcripción tales como MEF que
puede inducir la expresión de NR4A genes (Youn y Liu, 2000), el establecimiento
de un vínculo directo entre la activación de genes dependiente de calcio y
acetilación de histonas.
Cuando acetilación surge un problema: La desregulación de la
acetilación de histonas y deterioro cognitivo
En las secciones anteriores hemos resumido los datos que establecen la acetilación
a largo plazo en condiciones fisiológicas. La desregulación de la acetilación de
histonas se ha informado en una variedad de condiciones patológicas que impiden la
función cognitiva. Los informes incluyen mutaciones en los jugadores moleculares
conocidos, los cambios en su expresión, y / o cambios en los niveles de acetilación
de las histonas específicas.
Trastornos del neurodesarrollo
Como se mencionó antes, las mutaciones de CBP y p300 se han relacionado con
RSTS (van Belzen et al, 2011). RSTS es un síndrome bien definido con
anormalidades faciales, pulgares anchos, anchos gordos de los pies, y la
Taybi, 1963). RSTS1 es
..............................................................................................................................................
Neuropsicofarmacología COMENTARIOS
 acetilación de histonas en la memoria
L y T Peixoto Abel
...............................................................................................................................................................
REVISIÓN
70

Antes de la actividad (bajo Ca2 +) consolidación de la memoria (elevado Ca2 +)

Núcleo
Núcleo

compleja N-CoR /
sin3 SMRT C.A
C.A
C.A HDAC1 / 2 C.A

Cabin1 ac ac
Sin3A
C.A
Sus genes diana PROMOTORES
Sus genes diana PROMOTORES

gen efector
producto

A LARGO PLAZO
MEMORIA

Figura 2 . Regulación de la expresión génica mediante la acetilación de histonas en el cerebro. A la izquierda, se presenta un modelo de la situación propuesta de los complejos de la cromatina y corepressor en el estado
basal (bajo nivel de calcio), basado en los datos discutidos en la revisión y los complejos corepressor conocidos para regular NR4A1
expresión. A la derecha, se presenta un modelo de los efectos de la actividad neuronal y la afluencia de calcio en la cromatina, incluyendo coactivators. Por simplicidad, los complejos corepressor no se
representan a la derecha; Sin embargo, no está claro si en realidad se disocian de la cromatina.

definido por mutaciones en CBP y se encuentra en el 50-70% de los casos. RSTS2 HD es causada por una expansión CAG en la región codificante de la huntingtina
se define por mutaciones en p300 y se encuentra en el 3% de los casos (Bartsch et gen que conduce a una proteína con una pista de poliglutamina expandida. La
al, 2010b). Un pequeño porcentaje de los casos permanecen en la que ninguna expansión se ha demostrado que se unen e inhiben la actividad del dominio
mutación genética ha sido identificada, aunque otros parálogos CBP nunca han HAT de CBP y PCAF (Steffan et al, 2001). Los déficits de memoria a largo plazo
sido probados. También se ha demostrado que el grado de severidad de la en HD se correlacionan con los niveles de CBP reducidas y pueden ser
enfermedad puede ser variable en familiares de portadores de la misma mutación rescatados mediante la administración TSA (Giralt et al, 2012). la represión
debido a la expresión variable y mosaicismo somático (Bartsch et al, 2010a). Este anormal de BDNF expresión se ha demostrado ser mediada por complejos
hallazgo sugiere que la expresión normal de la CBP es probable variable entre los Sin3A / KDAC en las neuronas corticales que expresan la proteína huntingtina
tipos de células; Por lo tanto, el papel de la CBP podría ser diferente en diferentes mutante (Landles y Bates, 2004). SAHA, un inhibidor de KDAC clase I,
regiones del cerebro. síndrome de Floating-puerto (FLHS; Lacombe disminuye los niveles de HDAC2 y HDAC4 en vivo y mejora fenotipos
moleculares en el modelo de ratón R6 / 2 de HD (Mielcarek

et al, 1995), que muestra la superposición fenotípica con RSTS, es causada por
una mutación en el SRCAP gen, un coactivador de CBP. Curiosamente, el único
reportado déficit del neurodesarrollo en niños con FLHS es un retraso en el
lenguaje expresivo. Por lo tanto, es posible que sólo un subconjunto de los genes
regulados por CBP, definidos por coactivadores CBP específicos, tiene un papel
en la formación de la memoria.
Un vínculo entre la acetilación de histonas y la expresión de la FMR1 gen ha
sido reportado en el síndrome de X frágil (FXS). FXS es ​causado por una
expansión de trinucleótidos que produce el silenciamiento de FMR1 a través de
la metilación del ADN (Pieretti et al, 1991). El tratamiento con inhibidores de
HDAC clase III han demostrado inducir FMR1 la expresión en células derivadas
de pacientes con SXF (Biacsi et al, 2008). Se ha demostrado que la metilación
de ADN está acoplada a la acetilación de histonas y la metilación en pacientes
FXS (Tabolacci et al,
2008). Estos resultados justifican la exploración adicional del papel de la acetilación de la
histona en los trastornos en los que se conoce la metilación del ADN a ser afectados,
tales como el síndrome de Rett.
et al, 2011). Por lo tanto, es evidente que los defectos en la función de CBP están
relacionados con la fisiopatología de la HD. La presenilina 1 y 2, los dos genes
primarios se sabe que causan EA familiar, son capaces de estimular la activación
transcripcional de CBP y p300. Esta capacidad se interrumpe en las variantes
mutantes AD (Francis et al, 2007; Francis et al, 2006) que implican la expresión
anormal CBP / p300 mediada gen en la base molecular de la patología de la EA.
localización nuclear de p300 interactúan inhibidor de la diferenciación 1 (eid1), una
proteína inhibidora de CBP / p300, también se ha demostrado que desempeñan un
papel en la patogénesis de la EA (Liu et al, 2012). inyección sistémica de inhibidores
de HDAC es capaz de rescatar a los déficits de memoria dependientes de la edad en
un modelo de ratón de AD (Kilgore et al,
2010). El aumento de la acetilación de histonas se ha demostrado para revertir los
déficits de consolidación en modelos de ratón de la neurodegeneración inducida
(Fischer et al, 2007; Fontan-Lozano et al,
2008), lo que sugiere que la manipulación de la acetil epigenoma cerebro puede
ser una manera eficaz para tratar los aspectos cognitivos de varios trastornos
cerebrales.

Trastornos neurodegenerativos Los enfoques farmacológicos para manipular el cerebro acetil

Epigenoma y el tratamiento de trastornos psiquiátricos
También se han reportado déficit en la expresión de CBP, p300, y las proteínas
asociadas a estar involucrados en los aspectos cognitivos de los trastornos
neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad inhibidores KDAC han demostrado ser neuroprotector en varios modelos de
de Huntington (EH). ratón de la enfermedad de los sistemas nervioso

..............................................................................................................................................

Neuropsicofarmacología COMENTARIOS
 Histone acetylation in memory
REVIEW L Peixoto and T Abel
...............................................................................................................................................................

71

sistema, incluyendo HD (Ferrante et al, 2003; Gardian INSTRUCCIONES investigación futura: El impacto de
et al, 2005), la atrofia muscular espinal (Minamiyama et al, secuenciación de próxima generación en el estudio de
2004), amiotrófica lateral esclerosis (Ryu et al, epigenoma MEMORIA
2005), isquemia (Qi et al, 2004), la enfermedad de Parkinson (Gardian et al, 2004)
y AD (Kilgore et al, 2010; Ricobaraza et al, 2009). El hecho de que varios
A pesar de los considerables avances en la comprensión de los cambios de acetilación de histonas
inhibidores KDAC están actualmente disponibles y aprobados por la FDA
causadas por la formación de memoria a largo plazo, la identidad de los genes sujetos a regulación
para el tratamiento de otros trastornos que hace que este tipo de fármacos
epigenética sigue siendo una cuestión en gran parte inexplorado. El uso de tecnologías de alto
especialmente atractivo. La posibilidad de utilizar inhibidores de KDAC para
rendimiento de todo el genoma para estudios basados ​en el descubrimiento de ahora un lugar común
tratar trastornos cognitivos ha sido ampliamente discutido y revisado en otro
en la investigación biomédica. Por lo tanto, hay un enorme potencial para el descubrimiento de nuevos
lugar (Fischer et al, 2010; Kazantsev y Thompson, 2008), y se ve como un
candidatos cuyo estado de acetilación de histonas es una consecuencia funcional de consolidación de
enfoque terapéutico racional basada en la evidencia analizada. Aunque el
la memoria usando estas tecnologías. Una gran cantidad del estudio de la regulación de la expresión de
desarrollo de nuevo, potente y compuestos específicos de inhibidores de
genes en todo el genoma implica la identificación de interacciones proteína / ADN, que incluyen los
KDAC está siendo perseguido activamente (Fass
modelos de unión de factores de transcripción y histonas modificadas en el genoma. Chip es por lo

general la base de tales experimentos, que luego seguida de una identificación en todo el genoma de

los elementos de ADN que están enriquecidas por la etapa de precipitación. Aunque hecho
et al, 2010), su principal inconveniente sigue siendo. Como se ha puesto de
originalmente usando arrays de ADN (chip-chip), el avance en highthroughput tecnologías de
manifiesto en esta revisión, histonas son responsables de la regulación de
secuenciación han reemplazado el uso de matrices para la secuenciación. ChIP-seq es la
diversas e importantes funciones biológicas, y se esperan efectos adversos.
secuenciación de los fragmentos de ADN genómico que coprecipitan con una proteína de unión al ADN
tratamiento KDAC crónica se ha demostrado que conducen a alteraciones
que está bajo estudio. Como la técnica no se basa en el conocimiento previo de los sitios precisos de
cognitivas (Adachi et al,
unión al ADN, en teoría, ChIP-seq puede identificar de una manera imparcial todos los segmentos de
2009) y el fracaso de BDNF para inducir la excrecencia de dendrita (Calfa et al, 2011).
ADN en el genoma asociado físicamente con una proteína específica de unión a ADN. Los detalles de
Actualmente la mayoría inhibidores KDAC disponibles son pan-inhibidores, pero
la tecnología chip-ss han sido ampliamente examinado en otro lugar (Kharchenko avance en las
no está claro si los inhibidores específicos de la clase o la isoforma específica
tecnologías de secuenciación highthroughput han reemplazado el uso de matrices para la
serán más eficaces. El hecho de que NR4A1 y NR4A2 la expresión de genes, así
secuenciación. ChIP-seq es la secuenciación de los fragmentos de ADN genómico que coprecipitan con
como promotor acetilación se incrementan selectivamente después de la
una proteína de unión al ADN que está bajo estudio. Como la técnica no se basa en el conocimiento
inhibición TSA (Vecsey et al, 2007) sugiere que la regulación de los receptores
previo de los sitios precisos de unión al ADN, en teoría, ChIP-seq puede identificar de una manera
nucleares huérfanos y de sus objetivos es un evento aguas abajo importante en la
imparcial todos los segmentos de ADN en el genoma asociado físicamente con una proteína específica
regulación de la formación de la memoria a largo plazo mediante la acetilación de
de unión a ADN. Los detalles de la tecnología chip-ss han sido ampliamente examinado en otro lugar
histonas.
(Kharchenko avance en las tecnologías de secuenciación highthroughput han reemplazado el uso de

matrices para la secuenciación. ChIP-seq es la secuenciación de los fragmentos de ADN genómico que

coprecipitan con una proteína de unión al ADN que está bajo estudio. Como la técnica no se basa en el
NR4A1 ha sido ampliamente estudiado como un objetivo de drogas en el
conocimiento previo de los sitios precisos de unión al ADN, en teoría, ChIP-seq puede identificar de una
cáncer, como compuestos que inducen NR4A1 expresión, incluyendo
manera imparcial todos los segmentos de ADN en el genoma asociado físicamente con una proteína
inhibidores de KDAC, puede inducir la apoptosis en las células cancerosas
específica de unión a ADN. Los detalles de la tecnología chip-ss han sido ampliamente examinado en
(Safe et al, 2011). Varios agonistas de la familia NR4A se han descrito. Estos
otro lugar (Kharchenko ChIP-seq puede identificar de una manera imparcial todos los segmentos de
incluyen: Cytosporone B (CSN-B), un agonista que activa el dominio de unión
ADN en el genoma asociado físicamente con una proteína específica de unión a ADN. Los detalles de
a ligando de NR4A1 e induce la expresión del gen NR4A1 dependiente
la tecnología chip-ss han sido ampliamente examinado en otro lugar (Kharchenko ChIP-seq puede
nuclear (Zhan et al, 2008); 6-mercaptopurina (6-MP) y el agente anticáncer que
identificar de una manera imparcial todos los segmentos de ADN en el genoma asociado físicamente
induce NR4A la expresión del receptor y NR4A2 y transactivación NR4A3
con una proteína específica de unión a ADN. Los detalles de la tecnología chip-ss han sido
(Ordentlich et al, 2003; Wansa et al, 2003; Yoo et al, 2007); y benzimidazoles
ampliamente examinado en otro lugar (Kharchenko et al, 2008; Park, 2009; Pepke et al, 2009; Zhou et al, 2011a)
sustituidos (Dubois et al, 2006) y isoxazolopyridinones (Hintermann et al, 2007).
y están más allá del alcance de esta revisión, pero con el fin de evaluar su potencial para ayudar a
Las consecuencias de la activación de NR4A señalización
definir el epigenoma de memoria, es útil para entender sus fortalezas y advertencias. enfoques
farmacológicamente receptor
genómicos son raramente imparcial, que, junto con el número de experimentos simultáneos realizados,

limita su capacidad para responder efectivamente las hipótesis que desea probar. Una perspectiva de

todo el genoma se basa principalmente en el procesamiento computacional y los resultados más a

en el plano cognitivo función permanece
menudo que no desafían la sabiduría convencional. El desarrollo de nuevas tecnologías para los
sin explorar, pero constituye una nueva vía prometedora para el diseño
estudios de genoma completo es de ritmo rápido, pero su uso y el desarrollo de la infraestructura de la
racional de compuestos para el tratamiento de trastornos cognitivos. Aunque el
bioinformática para el procesamiento de los datos que estas tecnologías generan a menudo va a la
enfoque de desarrollo terapéutico ha sido en su mayoría sobre los inhibidores
zaga. in vivo.
potentes KDAC más específico y,
el hecho de que una sola familia de efector
proteínas tales como los receptores NR4A puede proporcionar varias nuevas
Studying Genome-Wide Gene Regulation: What Have We
dianas de fármacos potenciales ejemplifica por qué saber más acerca de los
Learned?
genes aguas abajo afectadas por la acetilación de histonas es una vía
prometedora para el desarrollo de nuevos diseñado racionalmente drogas que Systematic identification of DNA elements involved in the regulation of gene
tratan los deterioros cognitivos. expression through high-throughput approaches has been a relatively recent
concern in higher

..............................................................................................................................................

Neuropsychopharmacology REVIEWS
 Histone acetylation in memory
L Peixoto and T Abel
...............................................................................................................................................................
72
eukaryotes. Early ChIP-chip studies established that highresolution maps of
the state of histone tail modifications in human cells and Drosophila can
provide insights on the regulatory state of chromatin (Bernstein et al, 2005;
Schubeler et al, 2004). The first published results of The ENCyclopedia of DNA
Elements (ENCODE) project provided further insight into the relationship
between histone modifications and genome-wide transcriptional activation
(Birney et al, 2007). Acetylation of histone H3, among other marks, was found
to be highly predictive of gene activity (Koch et al, 2007), whereas at the same
time administration of KDAC inhibitor butyrate was found to decrease histone
acetylation at transcription start sites and downregulate associated genes
(Rada-Iglesias et al, 2007). The findings seem contradictory at first, as
blocking KDACs increases global acetylation that theoretically should
upregulate many genes. However, although KDAC inhibitor treatment
regulates B 5–20% of the transcriptome, it was shown previously that it often
downregulates equal or greater number of genes than it upregulates (Daly and
ShiraziBeechey, 2006) (de Ruijter et al, 2005; Peart et al, 2005). Recent data
have shown that butyrate-induced acetylation in H3K9 and H3K27 changes
the sequence-based binding preference of histone H3 and may explain the
observed pattern of gene expression regulation induced by KDAC inhibitors
(Shin et al, 2012). The ENCODE findings highlight the fact that the meaning of
areas that are enriched in histone acetylation in a given sample (‘Peaks’)
when compared with nonprecipitated DNA (‘Input’) is not the same as the
meaning of the changes in histone acetylation enrichment between samples
with different treatments. In other words, although peaks in histone acetylation
are usually found at the transcription start site of most genes that will be
expressed by a particular cell type, a particular stimulus can induce subtle
changes in the size and shape of those peaks that will affect expression levels
at a given time. In essence, this reflects the difference between the role of
histone acetylation in the maintenance of a particular cell type-specific
expression profile and its dynamic role in transcriptional regulation. Most of
the available ChIP-seq analysis software focus on the detection of peaks
relative to input DNA control; they are in essence peak-finding tools. However,
no available algorithm exists that will detect statistically significant differences
in peak shape and size between treatments, such as learning and controls.
The development of bioinformatics tools for nextgeneration sequencing
analysis, however, is extremely fast paced, and hence this is likely to change
in the near future.
The Challenges of Defining the Learning Epigenome
There are several reasons that make the analysis of ChIP-seq data a
complicated task, and some issues are particularly difficult for the study of
genome-wide changes in histone acetylation induced by learning. Several
steps of the Chipseq procedure introduce biases (Park, 2009); hence, the use
..............................................................................................................................................
Neuropsychopharmacology REVIEWS
REVIEW
of controls is essential and has been shown to have a huge impact in
peak-calling (Ho et al, 2011). Another important source of variation in the
analysis of ChIP-seq profiles originates from the use of different analysis
algorithms, and it has been shown that the variability introduced by using
different algorithms can be as high as the variability between using ChIP-chip
vs. ChIP-seq (Ho et al, 2011). The ability to detect a peak, biases aside,
depends directly on the signal-to-noise ratio. The fact that genome-wide
approaches test tens of thousands of events simultaneously, and hence
require multiple testing correction, makes this requirement even stricter.
One of the biggest challenges when studying a physiological stimulus like
learning in vivo is that the signal is subtle and the noise is high. At any given
time it is likely that some other stimulus besides the learning experience is
causing changes in gene expression or histone acetylation (eg, the presence
of females in the holding room if the subjects are male) as it is virtually
impossible to isolate the animal from its environment. The only way to control
this is to randomize all possible sources of variation so that they can be
removed at a later point in the analysis. An effective way to improve the
detection of signal over noise is to increase the number of biological replicates
in the study; however, the high cost of sequencing makes this difficult to
achieve. Also, not all the cells that are collected in a sample are responding to
the stimulus of interest, which dilutes the signal. Because we assume that
activity-dependent changes occur in activated neurons, an alternative
approach would be to tag histones in the cell populations of interest. For
example, H2B-GFP mice generated by Jiang et al ( 2008) can be used to
isolate excitatory neurons in the hippocampus. In those mice, histone 2B-GFP
fusion protein is expressed under the control of forebrain-specific CamkII promoter.
Sequential ChIP for GFP and then the histone modification of interest can be
used to isolate DNA for further sequencing.
In summary, proper randomization of the experimental design combined
with a high number of biological replicates and enrichment in the cell
population of interest will greatly increase the chance of a successful
ChIP-seq experiment in the context of learning. A handful of recent studies
have use ChIP-seq technology to study changes in epigenetic marks
(including transcription factor binding) in the context of brain and behavior
(Kramer et al, 2011; Tang
et al, 2011; Zhou et al, 2011b), and only one has studied changes in histone
acetylation after learning (Peleg et al,
2010). The reproducibility of the results given the lack of biological replicates
remains in question, as there are not reported P- values for the detected
differences. For example, although H4K12 was shown to be increased in the
promoters of genes upregulated by fear conditioning in 3month-old mice by
ChIP-seq (Peleg et al, 2010), the study fails to reproduce the result using
ChIP-PCR at the promoters of the candidate genes tested. An interesting
point to note is that the integration of other types of genome-wide data sets (in
this case, gene expression), can

REVIEW
often help in narrowing down functionally meaningful results. The biggest
hurdle in the use of ChIP-seq technology for the study of learning and memory
remains the fact that the interesting question is not finding the peaks, but what
the differences in peak size and shape induced by learning are. Unfortunately,
the algorithms to ask that question taking account statistical significance are
not yet available.
Whole genome expression studies should, when possible, accompany
ChIP-seq studies, and although RNA-seq has its own inherent biases, the
challenges in terms of experimental design are the same as outlined above for
ChIP-seq studies. The immense amount of data produced by next-generation
sequencing means a heavy reliance on computational methods, which in turn
requires controls to evaluate their performance. Hence, candidate-gene
approaches should be pursued in parallel, not only for the validation of
genomescale studies but preferably before the execution of genomewide
sequencing studies to serve as positive controls. The integration of ‘top-down’
and ‘bottom-up’ approaches will likely constitute the future avenue of research
for many years to come as we strive to define the epigenetic language of
long-term memory. Overall, there is great promise in the use of
next-generation sequencing technologies to define the downstream
candidates of histone acetylation that are relevant for memory formation.
Identifying the downstream effectors of the changes in histone acetylation
produced by memory consolidation will in turn lead to a better chance toward
the rational design of drugs that target the epigenome to treat brain disorders
that alter cognitive function.
ACKNOWLEDGEMENTS
We thank Shane Poplawski and Marcel Este´vez for valuable discussions.
This publication was made possible by the support of post-doctoral NRSA
training Grant NS007413 (to L Peixoto, principal investigator M Robinson) and
R01MH087463 (to T Abel).
DISCLOSURE
The authors declare that, except for income received from the primary
employer and the acknowledged NIH grants, no financial support or
compensation has been received from any other individual or corporate entity
in the past 3 years and there are no personal financial holdings that could be
perceived as constituting a potential conflict of interest.
REFERENCES
Abel T, Martin KC, Bartsch D, Kandel ER (1998). Memory suppressor genes:
inhibitory constraints on the storage of long-term memory. Science 279:
338–341.
Adachi M, Autry AE, Covington III HE, Monteggia LM (2009). MeCP2-mediated
transcription repression in the basolateral amygdala may underlie heightened anxiety in a mouse model of Rett
syndrome. J Neurosci 29: 4218–4227. Agranoff BW, Davis RE, Casola L, Lim R (1967). Actinomycin D blocks
formation of
memory of shock-avoidance in goldfish. Science 158: 1600–1601.
Histone acetylation in memory
L Peixoto and T Abel
...............................................................................................................................................................
73
Alarcon JM, Malleret G, Touzani K, Vronskaya S, Ishii S, Kandel ER et al ( 2004). Chromatin acetylation, memory,
and LTP are impaired in CBP+/- mice: a model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its
amelioration.
Neuron 42: 947–959.
Albensi BC, Mattson MP (2000). Evidence for the involvement of TNF and
NF-kappaB in hippocampal synaptic plasticity. Synapse 35: 151–159. Allis CD, Berger SL, Cote J, Dent S,
Jenuwien T, Kouzarides T et al ( 2007a). New
nomenclature for chromatin-modifying enzymes. Cell 131: 633–636. Allis CD, Jenuwein T, Reinberg D (eds)
(2007b). Epigenetics. Cold Spring Harbor
Laboratory Press: Cold Spring Harbor, NY. Arthur JS (2008). MSK activation and physiological roles. Front Biosci
13:
5866–5879.
Arthur JS, Fong AL, Dwyer JM, Davare M, Reese E, Obrietan K et al ( 2004). Mitogen- and stress-activated protein
kinase 1 mediates cAMP response element-binding protein phosphorylation and activation by neurotrophins.
J Neurosci 24: 4324–4332.
Bahari-Javan S, Maddalena A, Kerimoglu C, Wittnam J, Held T, Bahr M et al ( 2012). HDAC1 regulates fear extinction
in mice. J Neurosci 32: 5062–5073. Barneda-Zahonero B, Servitja JM, Badiola N, Minano-Molina AJ, Fado R, Saura
CA
et al ( 2012). Nurr1 is required for NMDA receptor-mediated neuronal survival.
J Biol Chem; e-pub ahead of print 31 January 2012. Barrett RM, Malvaez M, Kramar E, Matheos DP, Arrizon A,
Cabrera SM et al ( 2011). Hippocampal focal knockout of CBP affects specific histone modifications, longterm
potentiation, and long-term memory. Neuropsychopharmacology 36:
1545–1556.
Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U (2010a). Inheritance
and variable expression in Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet A 152A:
2254–2261.
Bartsch O, Labonte J, Albrecht B, Wieczorek D, Lechno S, Zechner U et al ( 2010b).
Two patients with EP300 mutations and facial dysmorphism different from the classic Rubinstein-Taybi syndrome.
Am J Med Genet A 152A: 181–184. Bernstein BE, Kamal M, Lindblad-Toh K, Bekiranov S, Bailey DK, Huebert DJ et
al
(2005). Genomic maps and comparative analysis of histone modifications in human and mouse. Cell 120: 169–181.
Biacsi R, Kumari D, Usdin K (2008). SIRT1 inhibition alleviates gene silencing in
Fragile X mental retardation syndrome. PLoS Genet 4: e1000017. Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A,
Guigo R, Gingeras TR, Margulies EH
et al ( 2007). Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot
project. Nature 447: 799–816. Borrelli E, Nestler EJ, Allis CD, Sassone-Corsi P (2008). Decoding the epigenetic
language of neuronal plasticity. Neuron 60: 961–974. Bourtchouladze R, Abel T, Berman N, Gordon R, Lapidus K,
Kandel ER (1998).
Different training procedures recruit either one or two critical periods for contextual memory consolidation, each of
which requires protein synthesis and PKA. Learn Mem 5: 365–374.
Bourtchouladze R, Lidge R, Catapano R, Stanley J, Gossweiler S, Romashko D
et al ( 2003). A mouse model of Rubinstein-Taybi syndrome: defective long-term memory is ameliorated by
inhibitors of phosphodiesterase 4. Proc Natl Acad Sci USA 100: 10518–10522.
Bousiges O, Vasconcelos AP, Neidl R, Cosquer B, Herbeaux K, Panteleeva I et al
(2010). Spatial memory consolidation is associated with induction of several lysine-acetyltransferase (histone
acetyltransferase) expression levels and H2B/ H4 acetylation-dependent transcriptional events in the rat
hippocampus.
Neuropsychopharmacology 35: 2521–2537. Bredy TW, Wu H, Crego C, Zellhoefer J, Sun YE, Barad M (2007).
Histone
modifications around individual BDNF gene promoters in prefrontal cortex are associated with extinction of
conditioned fear. Learn Mem 14: 268–276. Brush MH, Guardiola A, Connor JH, Yao TP, Shenolikar S (2004).
Deactylase
inhibitors disrupt cellular complexes containing protein phosphatases and deacetylases. J Biol Chem 279: 7685–7691.
Calfa G, Chapleau CA, Campbell S, Inoue T, Morse SJ, Lubin FD et al ( 2011). HDAC activity is required for BDNF
to increase quantal neurotransmitter release and dendritic spine density in CA1 pyramidal neurons. Hippocampus; e-pub
ahead of print 7 December 2011.
Chen G, Zou X, Watanabe H, van Deursen JM, Shen J (2010). CREB binding
protein is required for both short-term and long-term memory formation.
J Neurosci 30: 13066–13077.
Choi JK, Howe LJ (2009). Histone acetylation: truth of consequences? Biochem
Cell Biol 87: 139–150.
Choudhary C, Kumar C, Gnad F, Nielsen ML, Rehman M, Walther TC et al ( 2009). Lysine acetylation targets protein
complexes and co-regulates major cellular functions. Science 325: 834–840.
Chwang WB, Arthur JS, Schumacher A, Sweatt JD (2007). The nuclear kinase
mitogen- and stress-activated protein kinase 1 regulates hippocampal chromatin remodeling in memory
formation. J Neurosci 27: 12732–12742.
..............................................................................................................................................
Neuropsychopharmacology REVIEWS
 Histone acetylation in memory
L Peixoto and T Abel
...............................................................................................................................................................
74
Chwang WB, O 0 Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD (2006). ERK/MAPK regulates
hippocampal histone phosphorylation following contextual fear conditioning.
Learn Mem 13: 322–328.
Daly K, Shirazi-Beechey SP (2006). Microarray analysis of butyrate regulated genes
in colonic epithelial cells. DNA Cell Biol 25: 49–62.
Danilova AB, Kharchenko OA, Shevchenko KG, Grinkevich LN (2010). Histone H3
acetylation is asymmetrically induced upon learning in identified neurons of the food aversion network in the
Mollusk Helix Lucorum. Front Behav Neurosci
4: 180.
Darragh J, Soloaga A, Beardmore VA, Wingate AD, Wiggin GR, Peggie M et al
(2005). MSKs are required for the transcription of the nuclear orphan receptors Nur77, Nurr1 and Nor1
downstream of MAPK signalling. Biochem J 390( Part 3): 749–759.
Davie JR, Chadee DN (1998). Regulation and regulatory parameters of histone
modifications. J Cell Biochem Suppl 30-31: 203–213.
de Ruijter AJ, Meinsma RJ, Bosma P, Kemp S, Caron HN, van Kuilenburg AB
(2005). Gene expression profiling in response to the histone deacetylase inhibitor BL1521 in neuroblastoma. Exp
Cell Res 309: 451–467. DeLange RJ, Smith EL (1971). Histones: structure and function. Annu Rev Biochem
40: 279–314.
Dokmanovic M, Clarke C, Marks PA (2007). Histone deacetylase inhibitors:
overview and perspectives. Mol Cancer Res 5: 981–989.
Dragunow M (1996). A role for immediate-early transcription factors in learning and
memory. Behav Genet 26: 293–299.
Dubois C, Hengerer B, Mattes H (2006). Identification of a potent agonist of the
orphan nuclear receptor Nurr1. ChemMedChem 1: 955–958. Fass DM, Butler JE, Goodman RH (2003).
Deacetylase activity is required for cAMP
activation of a subset of CREB target genes. J Biol Chem 278: 43014–43019. Fass DM, Shah R, Ghosh B, Hennig
K, Norton S, Zhao WN et al ( 2010). Effect of inhibiting histone deacetylase with short-chain carboxylic acids and
their hydroxamic acid analogs on vertebrate development and neuronal chromatin.
ACS Med Chem Lett 2: 39–42.
Ferrante RJ, Kubilus JK, Lee J, Ryu H, Beesen A, Zucker B et al ( 2003). Histone deacetylase inhibition by sodium
butyrate chemotherapy ameliorates the neurodegenerative phenotype in Huntington’s disease mice. J Neurosci 23:
9418–9427.
Fischer A, Sananbenesi F, Mungenast A, Tsai LH (2010). Targeting the correct
HDAC(s) to treat cognitive disorders. Trends Pharmacol Sci 31: 605–617. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X,
Dobbin M, Tsai LH (2007). Recovery of learning
and memory is associated with chromatin remodelling. Nature 447: 178–182. Fitzsimons HL, Scott MJ (2011).
Genetic modulation of Rpd3 expression impairs
long-term courtship memory in Drosophila. PLoS One 6: e29171. Flood JF, Rosenzweig MR, Bennett EL, Orme
AE (1973). The influence of duration
of protein synthesis inhibition on memory. Physiol Behav 10: 555–562. Fontan-Lozano A, Romero-Granados R,
Troncoso J, Munera A, Delgado-Garcia
JM, Carrion AM (2008). Histone deacetylase inhibitors improve learning consolidation in young and in
KA-induced-neurodegeneration and SAMP-8mutant mice. Mol Cell Neurosci 39: 193–201.
Francis YI, Diss JK, Kariti M, Stephanou A, Latchman DS (2007). p300 activation by
Presenilin 1 but not by its M146L mutant. Neurosci Lett 413: 137–140. Francis YI, Stephanou A, Latchman DS
(2006). CREB-binding protein activation by
presenilin 1 but not by its M146L mutant. NeuroReport 17: 917–921. Gardian G, Browne SE, Choi DK, Klivenyi P,
Gregorio J, Kubilus JK et al ( 2005). Neuroprotective effects of phenylbutyrate in the N171-82Q transgenic mouse
model of Huntington’s disease. J Biol Chem 280: 556–563. Gardian G, Yang L, Cleren C, Calingasan NY, Klivenyi
P, Beal MF (2004).
Neuroprotective effects of phenylbutyrate against MPTP neurotoxicity. Neuromolecular Med 5: 235–241.
Giralt A, Puigdellivol M, Carreton O, Paoletti P, Valero J, Parra-Damas A et al ( 2012). Long-term memory deficits in
Huntington’s disease are associated with reduced CBP histone acetylase activity. Hum Mol Genet 21: 1203–1216.
Graves L, Dalvi A, Lucki I, Blendy JA, Abel T (2002). Behavioral analysis of
CREB alphadelta mutation on a B6/129 F1 hybrid background. Hippocampus
12: 18–26.
Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J et al
(2009). HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity.
Nature 459: 55–60.
Guan Z, Giustetto M, Lomvardas S, Kim JH, Miniaci MC, Schwartz JH et al ( 2002). Integration of
long-term-memory-related synaptic plasticity involves bidirectional regulation of gene expression and chromatin
structure. Cell 111: 483–493. Gutierrez H, Davies AM (2011). Regulation of neural process growth, elaboration
and structural plasticity by NF-kappaB. Trends Neurosci 34: 316–325. Haettig J, Stefanko DP, Multani ML,
Figueroa DX, McQuown SC, Wood MA (2011).
HDAC inhibition modulates hippocampus-dependent long-term memory for object location in a CBP-dependent
manner. Learn Mem 18: 71–79.
..............................................................................................................................................
Neuropsychopharmacology REVIEWS
REVIEW
Hawk JD, Abel T (2011a). The role of NR4A transcription factors in memory
formation. Brain Res Bull 85: 21–29.
Hawk JD, Florian C, Abel T (2011b). Post-training intrahippocampal inhibition of
class I histone deacetylases enhances long-term object-location memory. Learn Mem 18: 367–370.
Hebbes TR, Thorne AW, Crane-Robinson C (1988). A direct link between
core histone acetylation and transcriptionally active chromatin. EMBO J 7:
1395–1402.
Hintermann S, Chiesi M, von Krosigk U, Mathe D, Felber R, Hengerer B (2007).
Identification of a series of highly potent activators of the Nurr1 signaling pathway. Bioorg Med Chem Lett 17: 193–196.
Ho JW, Bishop E, Karchenko PV, Negre N, White KP, Park PJ (2011). ChIP-chip
versus ChIP-seq: lessons for experimental design and data analysis. BMC Genomics 12: 134.
Hsu HC, Zhou T, Mountz JD (2004). Nur77 family of nuclear hormone receptors.
Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3: 413–423. Igaz LM, Vianna MR, Medina JH, Izquierdo I (2002). Two time
periods of
hippocampal mRNA synthesis are required for memory consolidation of fearmotivated learning. J Neurosci 22: 6781–6789.
Impey S, Fong AL, Wang Y, Cardinaux JR, Fass DM, Obrietan K et al ( 2002). Phosphorylation of CBP mediates
transcriptional activation by neural activity and CaM kinase IV. Neuron 34: 235–244. Jenuwein T, Allis CD (2001).
Translating the histone code. Science 293: 1074–1080. Jiang Y, Matevossian A, Huang HS, Straubhaar J, Akbarian
S (2008). Isolation of
neuronal chromatin from brain tissue. BMC Neurosci 9: 42.
Jones PL, Sachs LM, Rouse N, Wade PA, Shi YB (2001). Multiple N-CoR
complexes contain distinct histone deacetylases. J Biol Chem 276: 8807–8811. Kazantsev AG, Thompson LM
(2008). Therapeutic application of histone
deacetylase inhibitors for central nervous system disorders. Nat Rev Drug Discov 7: 854–868.
Kharchenko PV, Tolstorukov MY, Park PJ (2008). Design and analysis of ChIP-seq
experiments for DNA-binding proteins. Nat Biotechnol 26: 1351–1359. Kilgore M, Miller CA, Fass DM, Hennig KM,
Haggarty SJ, Sweatt JD et al ( 2010). Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory deficits
in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neuropsychopharmacology 35: 870–880. Koch CM, Andrews RM, Flicek
P, Dillon SC, Karao¨ z U, Clelland GK et al ( 2007). The landscape of histone modifications across 1% of the human
genome in five human cell lines. Genome Res 17: 691–707. Korzus E, Rosenfeld MG, Mayford M (2004). CBP
histone acetyltransferase activity
is a critical component of memory consolidation. Neuron 42: 961–972. Koshibu K, Graff J, Beullens M, Heitz FD,
Berchtold D, Russig H et al ( 2009). Protein phosphatase 1 regulates the histone code for long-term memory. J
Neurosci 29:
13079–13089.
Kouzarides T (2007). Chromatin modifications and their function. Cell 128:
693–705.
Kramer JM, Kochinke K, Oortveld MA, Marks H, Kramer D, de Jong EK et al ( 2011). Epigenetic regulation of learning
and memory by Drosophila EHMT/G9a. PLoS Biol 9: e1000569.
Lacombe D, Patton MA, Elleau C, Battin J (1995). Floating-Harbor syndrome:
description of a further patient, review of the literature, and suggestion of autosomal dominant inheritance. Eur J
Pediatr 154: 658–661. Landles C, Bates GP (2004). Huntingtin and the molecular pathogenesis of
Huntington’s disease. Fourth in molecular medicine review series. EMBO Rep 5:
958–963.
Lee JS, Smith E, Shilatifard A (2010). The language of histone crosstalk. Cell 142:
682–685. Levenson JM, O 0 Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD (2004).
Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus.
J Biol Chem 279: 40545–40559. Liu R, Lei JX, Luo C, Lan X, Chi L, Deng P et al ( 2012). Increased EID1 nuclear
translocation impairs synaptic plasticity and memory function associated with pathogenesis of Alzheimer’s disease. Neurobiol
Dis 45: 902–912. Luger K, Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997).
Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature
389: 251–260.
Mann RK, Grunstein M (1992). Histone H3 N-terminal mutations allow hyperactiva-
tion of the yeast GAL1 gene in vivo. EMBO J 11: 3297–3306. Maurice T, Duclot F, Meunier J, Naert G, Givalois L,
Meffre J et al ( 2008). Altered memory capacities and response to stress in p300/CBP-associated factor (PCAF)
histone acetylase knockout mice. Neuropsychopharmacology 33: 1584–1602. McQuown SC, Barrett RM, Matheos
DP, Post RJ, Rogge GA, Alenghat T et al
(2011). HDAC3 is a critical negative regulator of long-term memory formation.
J Neurosci 31: 764–774.
McQuown SC, Wood MA (2011). HDAC3 and the molecular brake pad hypothesis.
Neurobiol Learn Mem 96: 27–34.

REVIEW
Mielcarek M, Benn CL, Franklin SA, Smith DL, Woodman B, Marks PA et al ( 2011). SAHA decreases HDAC 2 and 4
levels in vivo and improves molecular phenotypes in the R6/2 mouse model of Huntington’s disease. PLoS One 6:
e27746.
Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Waza M, Sang C, Kobayashi Y et al ( 2004). Sodium butyrate ameliorates
phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 13: 1183–1192.
Monsey MS, Ota KT, Akingbade IF, Hong ES, Schafe GE (2011). Epigenetic
alterations are critical for fear memory consolidation and synaptic plasticity in the lateral amygdala. PLoS One 6: e19958. bromodomains in chromatin
Morgado-Bernal I (2011). Learning and memory consolidation: linking molecular
and behavioral data. Neuroscience 176: 12–19.
Mujtaba S, Zeng L, Zhou MM (2007). Structure and acetyl-lysine recognition of the
bromodomain. Oncogene 26: 5521–5527.
Mutskov V, Gerber D, Angelov D, Ausio J, Workman J, Dimitrov S (1998). Persistent
interactions of core histone tails with nucleosomal DNA following acetylation and transcription factor binding. Mol
Cell Biol 18: 6293–6304.
Myers FA, Chong W, Evans DR, Thorne AW, Crane-Robinson C (2003). Acetylation
of histone H2B mirrors that of H4 and H3 at the chicken beta-globin locus but not at housekeeping genes. J Biol
Chem 278: 36315–36322. Nanney DL (1958). Epigenetic control systems. Proc Natl Acad Sci USA 44:
712–717.
Nguyen PV, Abel T, Kandel ER (1994). Requirement of a critical period of
transcription for induction of a late phase of LTP. Science 265: 1104–1107. Oike Y, Hata A, Mamiya T, Kaname T,
Noda Y, Suzuki M et al ( 1999). Truncated CBP protein leads to classical Rubinstein-Taybi syndrome phenotypes in
mice: implications for a dominant-negative mechanism. Hum Mol Genet 8: 387–396. Oliveira AM, Abel T, Brindle
PK, Wood MA (2006). Differential role for CBP and p300
CREB-binding domain in motor skill learning. Behav Neurosci 120: 724–729. Oliveira AM, Estevez MA, Hawk JD,
Grimes S, Brindle PK, Abel T (2011).
Subregion-specific p300 conditional knock-out mice exhibit long-term memory impairments. Learn Mem 18: 161–169.
Oliveira AM, Wood MA, McDonough CB, Abel T (2007). Transgenic mice expressing
an inhibitory truncated form of p300 exhibit long-term memory deficits. Learn Mem 14: 564–572.
Ordentlich P, Yan Y, Zhou S, Heyman RA (2003). Identification of the antineoplastic
agent 6-mercaptopurine as an activator of the orphan nuclear hormone receptor Nurr1. J Biol Chem 278: 24791–24799.
Park PJ (2009). ChIP-seq: advantages and challenges of a maturing technology.
Nat Rev Genet 10: 669–680.
Peart MJ, Smyth GK, van Laar RK, Bowtell DD, Richon VM, Marks PA et al ( 2005). Identification and functional
significance of genes regulated by structurally different histone deacetylase inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA 102:
3697–3702.
Peleg S, Sananbenesi F, Zovoilis A, Burkhardt S, Bahari-Javan S, Agis-Balboa RC
et al ( 2010). Altered histone acetylation is associated with age-dependent memory impairment in mice. Science 328:
753–756.
Pepke S, Wold B, Mortazavi A (2009). Computation for ChIP-seq and RNA-seq
studies. Nat Methods 6( 11 Suppl): S22–S32.
Perez-Cadahia B, Drobic B, Davie JR (2011). Activation and function of immediate-
early genes in the nervous system. Biochem Cell Biol 89: 61–73. Pieretti M, Zhang FP, Fu YH, Warren ST, Oostra
BA, Caskey CT et al ( 1991). Absence of expression of the FMR-1 gene in fragile X syndrome. Cell 66:
817–822.
Pittenger C, Huang YY, Paletzki RF, Bourtchouladze R, Scanlin H, Vronskaya S et al
(2002). Reversible inhibition of CREB/ATF transcription factors in region CA1 of the dorsal hippocampus disrupts
hippocampus-dependent spatial memory.
Neuron 34: 447–462.
Pokholok DK, Harbison CT, Levine S, Cole M, Hannett NM, Lee TI et al ( 2005). Genome-wide map of nucleosome
acetylation and methylation in yeast. Cell
122: 517–527.
Qi X, Hosoi T, Okuma Y, Kaneko M, Nomura Y (2004). Sodium 4-phenylbutyrate
protects against cerebral ischemic injury. Mol Pharmacol 66: 899–908. Rada-Iglesias A, Enroth S, Ameur A, Koch
CM, Clelland GK, Respuela-Alonso P
et al ( 2007). Butyrate mediates decrease of histone acetylation centered on transcription start sites and
down-regulation of associated genes. Genome Res
17: 708–719.
Ricobaraza A, Cuadrado-Tejedor M, Perez-Mediavilla A, Frechilla D, Del Rio J,
Garcia-Osta A (2009). Phenylbutyrate ameliorates cognitive deficit and reduces tau pathology in an Alzheimer’s
disease mouse model. Neuropsychopharmacology 34: 1721–1732.
Roth SY, Denu JM, Allis CD (2001). Histone acetyltransferases. Annu Rev Biochem
70: 81–120.
Rubinstein JH, Taybi H (1963). Broad thumbs and toes and facial abnormalities. A
possible mental retardation syndrome. Am J Dis Child 105: 588–608.
Histone acetylation in memory
L Peixoto and T Abel
...............................................................................................................................................................
75
Ryu H, Smith K, Camelo SI, Carreras I, Lee J, Iglesias AH et al (2005).
Sodium phenylbutyrate prolongs survival and regulates expression of antiapoptotic genes in transgenic
amyotrophic lateral sclerosis mice. J Neurochem
93: 1087–1098.
Safe S, Kim K, Li X, Lee SO (2011). NR4A orphan receptors and cancer. Nuclear
Receptor Signaling 9: e002.
Sakamoto K, Karelina K, Obrietan K (2011). CREB: a multifaceted regulator of
neuronal plasticity and protection. J Neurochem 116: 1–9. Sanchez R, Zhou MM (2009). The role of human
biology and gene transcription. Curr Opin Drug Discov Devel 12: 659–665. Schmitt M, Matthies H (1979).
[Biochemical studies on histones of the central
nervous system. III. Incorporation of [14C]-acetate into the histones of different rat brain regions during a learning
experiment]. Acta Biol Med Ger 38: 683–689. Schubeler D, MacAlpine DM, Scalzo D, Wirbelauer C, Kooperberg C,
van Leeuwen
F et al ( 2004). The histone modification pattern of active genes revealed through genome-wide chromatin
analysis of a higher eukaryote. Genes Dev 18:
1263–1271.
Sengupta N, Seto E (2004). Regulation of histone deacetylase activities. J Cell
Biochem 93: 57–67.
Shahbazian MD, Grunstein M (2007). Functions of site-specific histone acetylation
and deacetylation. Annu Rev Biochem 76: 75–100. Shin JH, Li RW, Gao Y, Baldwin Rt, Li CJ (2012).
Genome-wide ChIP-seq mapping
and analysis reveal butyrate-induced acetylation of H3K9 and H3K27 correlated with transcription activity in
bovine cells. Funct Integr Genomics 12: 119–130. Stanton PK, Sarvey JM (1984). Blockade of
long-term potentiation in rat
hippocampal CA1 region by inhibitors of protein synthesis. J Neurosci 4:
3080–3088.
Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA (2009). Modulation of long-
term memory for object recognition via HDAC inhibition. Proc Natl Acad Sci USA
106: 9447–9452.
Steffan JS, Bodai L, Pallos J, Poelman M, McCampbell A, Apostol BL et al ( 2001). Histone deacetylase inhibitors
arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila. Nature 413: 739–743.
Suganuma T, Workman JL (2011). Signals and combinatorial functions of histone
modifications. Annu Rev Biochem 80: 473–499. Tabolacci E, De Pascalis I, Accadia M, Terracciano A, Moscato U,
Chiurazzi P et al
(2008). Modest reactivation of the mutant FMR1 gene by valproic acid is accompanied by histone modifications
but not DNA demethylation. Pharmacogenet Genomics 18: 738–741.
Tanaka Y, Naruse I, Maekawa T, Masuya H, Shiroishi T, Ishii S (1997). Abnormal
skeletal patterning in embryos lacking a single Cbp allele: a partial similarity with Rubinstein-Taybi syndrome. Proc
Natl Acad Sci USA 94: 10215–10220. Tang B, Di Lena P, Schaffer L, Head SR, Baldi P, Thomas EA (2011).
Genome-wide
identification of Bcl11b gene targets reveals role in brain-derived neurotrophic factor signaling. PLoS One 6: e23691.
Tian F, Marini AM, Lipsky RH (2010). Effects of histone deacetylase inhibitor
Trichostatin A on epigenetic changes and transcriptional activation of Bdnf promoter 1 by rat hippocampal
neurons. Ann NY Acad Sci 1199: 186–193. Tsankova NM, Berton O, Renthal W, Kumar A, Neve RL, Nestler EJ
(2006).
Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat
Neurosci 9: 519–525. Valor LM, Pulopulos MM, Jimenez-Minchan M, Olivares R, Lutz B, Barco A (2011).
Ablation of CBP in forebrain principal neurons causes modest memory and transcriptional defects and a dramatic
reduction of histone acetylation but does not affect cell viability. J Neurosci 31: 1652–1663. van Belzen M, Bartsch
O, Lacombe D, Peters DJ, Hennekam RC (2011).
Rubinstein-Taybi syndrome (CREBBP, EP300). Eur J Hum Genet 19 preceeding 118–120.
Van Lint C, Emiliani S, Verdin E (1996). The expression of a small fraction of cellular
genes is changed in response to histone hyperacetylation. Gene Expr 5:
245–253.
Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA et al ( 2007). Histone deacetylase inhibitors
enhance memory and synaptic plasticity via CREB:CBP-dependent transcriptional activation. J Neurosci 27: 6128–6140.
Vermeulen M, Carrozza MJ, Lasonder E, Workman JL, Logie C, Stunnenberg HG
(2004). In vitro targeting reveals intrinsic histone tail specificity of the Sin3/histone deacetylase and N-CoR/SMRT
corepressor complexes. Mol Cell Biol 24:
2364–2372.
Viosca J, Lopez-Atalaya JP, Olivares R, Eckner R, Barco A (2010). Syndromic
features and mild cognitive impairment in mice with genetic reduction on p300 activity: differential contribution of
p300 and CBP to Rubinstein-Taybi syndrome etiology. Neurobiol Dis 37: 186–194.
Volakakis N, Kadkhodaei B, Joodmardi E, Wallis K, Panman L, Silvaggi J et al
(2010). NR4A orphan nuclear receptors as mediators of CREB-dependent neuroprotection. Proc Natl Acad Sci
USA 107: 12317–12322.
..............................................................................................................................................
Neuropsychopharmacology REVIEWS
 Histone acetylation in memory
L Peixoto and T Abel
...............................................................................................................................................................
76
Waddington CH (1942). Canalization of development and the inheritance of
acquired characters. Nature 150: 563–565. Wang Z, Zang C, Cui K, Schones DE, Barski A, Peng W et al ( 2009).
Genome-wide mapping of HATs and HDACs reveals distinct functions in active and inactive genes. Cell 138: 1019–1031.
Wansa KD, Harris JM, Yan G, Ordentlich P, Muscat GE (2003). The AF-1 domain of
the orphan nuclear receptor NOR-1 mediates trans-activation, coactivator recruitment, and activation by the
purine anti-metabolite 6-mercaptopurine.
J Biol Chem 278: 24776–24790.
Waterborg JH (2002). Dynamics of histone acetylation in vivo. A function for
acetylation turnover? Biochem Cell Biol 80: 363–378.
Wood MA, Attner MA, Oliveira AM, Brindle PK, Abel T (2006). A transcription factor-
binding domain of the coactivator CBP is essential for long-term memory and the expression of specific target
genes. Learn Mem 13: 609–617. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL et al ( 2005).
Transgenic mice expressing a truncated form of CREB-binding protein (CBP) exhibit deficits in hippocampal
synaptic plasticity and memory storage. Learn Mem 12: 111–119.
Yeh SH, Lin CH, Gean PW (2004). Acetylation of nuclear factor-kappaB in rat
amygdala improves long-term but not short-term retention of fear memory. Mol Pharmacol 65: 1286–1292.
..............................................................................................................................................
Neuropsychopharmacology REVIEWS
REVIEW
Yoo YG, Na TY, Yang WK, Kim HJ, Lee IK, Kong G et al ( 2007). 6-Mercaptopurine, an activator of Nur77, enhances
transcriptional activity of HIF-1alpha resulting in new vessel formation. Oncogene 26: 3823–3834. Youn HD, Liu JO
(2000). Cabin1 represses MEF2-dependent Nur77 expression and
Tcell apoptosis by controlling association of histone deacetylases and acetylases with MEF2. Immunity 13: 85–94.
Yun M, Wu J, Workman JL, Li B (2011). Readers of histone modifications. Cell Res
21: 564–578.
Zeng L, Zhou MM (2002). Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain. FEBS
Lett 513: 124–128.
Zeng Y, Tan M, Kohyama J, Sneddon M, Watson JB, Sun YE et al ( 2011). Epigenetic enhancement of BDNF
signaling rescues synaptic plasticity in aging.
J Neurosci 31: 17800–17810. Zhan Y, Du X, Chen H, Liu J, Zhao B, Huang D et al ( 2008). Cytosporone B is an
agonist for nuclear orphan receptor Nur77. Nat Chem Biol 4: 548–556. Zhou VW, Goren A, Bernstein BE (2011a).
Charting histone modifications
and the functional organization of mammalian genomes. Nat Rev Genet 12: 7–18. Zhou Z, Yuan Q, Mash DC,
Goldman D (2011b). Substance-specific and
shared transcription and epigenetic changes in the human hippocampus chronically exposed to cocaine and
alcohol. Proc Natl Acad Sci USA 108:
6626–6631.