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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

“Estudio de las alteraciones en la morfología


eritrocitaria”

eQBP. Fatima Cynthia Palomar Vargas

ASESORA

Biol. Martha Quiroga Ramírez

MÉXICO, D.F. 2010

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I. Hematopoyesis

La hematopoyesis, se define como la serie de fenómenos que inician con la autoduplicación,


diferenciación y maduración, culminando con la producción de elementos formes sanguíneos
funcionales. Se considera la diferenciación como la secuencia de hechos genéticos que
permiten a una célula sintetizar productos específicos, que le confieren potencialidad para
determinada función. Mientras que la maduración, es la secuencia de fenómenos bioquímicos
y morfológicos iniciados por la diferenciación, que confieren capacidad funcional a la célula.

En la especie humana, alrededor de tres semanas después de la fecundación, se observan


grupos celulares llamados islotes sanguíneos, a partir de los cuales se originan vasos
sanguíneos y el sistema hematopoyético. Las primeras células precursoras identificadas son
los hemocitoblastos, que no poseen hemoglobina y dan origen a los eritroblastos primitivos,
los cuales contienen hemoglobina (Hb) en su citoplasma y cuentan con núcleo. Asimismo, es
posible observar en esta etapa de la vida intrauterina megacariocitos y granulocitos.

Hacia la octava semana, la hematopoyesis o hemopoyesis intravascular ha disminuido de


forma progresiva, y en la novena es ya básicamente extravascular; siendo el hígado, el
órgano principal donde se lleva a cabo.

Entre las semanas 12 y 16, los órganos donde se realiza la hematopoyesis visceral son el
bazo, el timo, los ganglios linfáticos y los riñones. A partir del quinto o el sexto mes, cuando la
actividad visceral es mayor, inicia su disminución gradual hasta el nacimiento, cuando el
hígado y el bazo solo conservan vestigios de la importante función que realizaron en la vida
intrauterina.

Con respecto a la hematopoyesis en la médula ósea, ésta se inicia en el cuarto mes de la vida
fetal: primero aparece la serie eritroide, después la megacariocítica y finalmente la
leucocitaria. Para el séptimo mes, la médula ósea se encuentra ocupada totalmente por
células de todas las series, con lo que se convierte en el órgano hematopoyético más
importante.

En el adulto, precisamente en la médula ósea es donde se producen las células sanguíneas.


A partir de una célula totipotencial, llamada célula madre hematopoyética o progenitora, se
originan todas las células sanguíneas: eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Las células madre se
pueden clasificar, según su potencial de diferenciación, en:

 Totipotenciales, ya que pueden dar lugar a un organismo completo.

 Pluripotenciales, cuando tienen la capacidad para desarrollarse en una de las tres


capas germinativas: endodermo, mesodermo o ectodermo, y

 Multipotenciales, al tener la capacidad de generar todos los tipos de células de un


mismo tejido.

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O bien, según el tejido de origen, en células madre embrionarias (células derivadas de la
masa celular interna del embrión temprano, en esta etapa llamado blasto) o adultas.

De la misma forma el sistema hematopoyético puede ser dividido en base al grado de


madurez de las células que lo conforman y a los distintos linajes celulares que de él se
generan. De acuerdo al grado de maduración celular, se han identificado cuatro
compartimentos:

- El primer compartimiento corresponde a las células más primitivas, llamadas células


troncales hematopoyéticas (CTH). Estas células tienen dos características funcionales que
las distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo menos una de las
células hijas conserva las propiedades de la célula madre) y son multipotenciales. Las
CTH corresponden al 0.01% del total de células nucleadas presentes en la médula ósea.

- Las CTH dan origen a células progenitoras hematopoyéticas (CPH), las cuales han
perdido su capacidad de auto-renovación, pero conservan su potencial proliferativo. Estas
pueden ser multipotenciales, o bien, estar restringidas a dos (bipotenciales) o a un solo
linaje (monopotenciales). Las CPH constituyen el segundo compartimiento del sistema
hematopoyético, el cual corresponde a <0.5% del total de células de la médula ósea.

- Las CPH dan lugar a células precursoras reconocibles por su morfología (tercer
compartimiento), las cuales, a pesar de ser inmaduras, pueden ser identificadas a través
de microscopía óptica. Las células precursoras constituyen la gran mayoría de las células
de la médula ósea (>90% de las células hematopoyéticas residentes en la cavidad
medular).

- Finalmente, los precursores hematopoyéticos al madurar, generan a las células


sanguíneas circulantes (cuarto compartimiento).

I.I Generación de Linajes Hematopoyéticos

Las células de la sangre se dividen en dos grandes grupos: mieloides y linfoides. Las primeras
comprenden a los granulocitos (neutrófilos, basófilos y eosinófilos), monocitos, eritrocitos y
trombocitos, mientras que las segundas comprenden a los linfocitos B, linfocitos T y células
NK.

Las células mieloides son producidas a través de un proceso conocido como mielopoyesis,
mientras que las linfoides son resultado de la linfopoyesis. Ambos procesos, si bien
independientes, están muy relacionados y la interacción que existe entre células de uno y otro
es muy estrecha.

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Fig 1. Generación de linajes hemáticos

I.II Eritropoyesis

La eritropoyesis es el conjunto de procesos de proliferación, maduración y diferenciación, que


conducen a la formación de eritrocitos o hematíes. Es un proceso permanente, pues
diariamente se ponen en circulación los hematíes contenidos en 25 a 40 cm3, que son los
mismos que en condiciones fisiológicas se retiran de la circulación por haber cumplido 120
días de vida media. Es adaptativo porque en situaciones patológicas se pueden perder
(hemorragias) o destruir (hemólisis) más hematíes de los habituales; es entonces cuando la
médula ósea (MO) puede aumentar la producción temporalmente, acelerando el ritmo de la
eritropoyesis para volver a restablecer el equilibrio.

Potencial proliferativo. Los progenitores eritroides mas primitivos son denominados unidades
formadoras de brotes eritroides (del inglés BFUE), las cuales mantienen una alta tasa de
proliferación en respuesta a citocinas, mientras que los progenitores eritroides mas maduros,
denominados unidades formadoras de colonias eritroides (del ingles CFU-E) tienen un
limitado potencial de proliferación. Estos progenitores dan lugar a precursores eritroides,

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dentro de los que se incluyen proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos
policromatófilos, eritroblastos ortocromáticos, y reticulocitos; estos últimos, a su vez, dan
origen a los eritrocitos.

Fig 2. Fases celulares de la eritropoyesis

A lo largo de esta ruta de diferenciación, la hormona eritropoyetina (EPO) actúa como una de
las principales citocinas reguladoras de la eritropoyesis. Esta molécula es producida por
células renales y en menor proporción por células hepáticas. Su producción se relaciona
estrechamente con la demanda y oferta de O2 por los tejidos, de tal manera que la hipoxia
activa un sensor de O2 en los sitios celulares de elaboración de la EPO, promoviendo su
biosíntesis y secreción, mientras que la hiperoxia inhibe estos procesos. Constituye un típico
mecanismo de retroalimentación.

La EPO actúa en células progenitoras eritroides tempranas (BFU-E) de la médula ósea, a


través de la unión con receptores específicos de membrana estimulando la proliferación y
diferenciación celular, sobre una población de células que están en estado latente, es decir
en la fase G0 del ciclo celular. Al mismo tiempo que estimula la proliferación celular, induce en
los progenitores un programa de diferenciación hacia la línea eritroide que consiste en la
incorporación progresiva de elementos específicos de la línea celular, como espectrinas
eritroides, globinas, la hemoglobina y el mismo receptor de EPO.

Mientras que en progenitores eritroides tardíos cuando expresan receptores para EPO, los
CFU-E, proeritroblastos y eritroblastos basófilos, son absolutamente dependientes de EPO
para su supervivencia. Los normoblastos policromáticos, ortocromáticos y reticulocitos,
aunque continúan con su diferenciación y maduración, pierden progresivamente los
receptores y se compromete su supervivencia. A medida que los progenitores pierden la
dependencia a EPO se induce progresivamente la muerte celular programada o apoptosis.
Esto demuestra que la EPO es una hormona trófica para la línea celular eritroide.

Es importante destacar que además de la EPO, citocinas como interleucina 3 (IL-3),


trombopoyetina (TPO), ligando de la tirosina fetal 3 (FLT-3L) y el factor de células seminales
(SCF), participan también en la eritropoyesis; estas citocinas son capaces de sinergizar con
EPO y regular la proliferación, diferenciación y sobrevivencia de células progenitoras y
precursores eritroides (15). Otros factores también parecen ejercer un efecto directo o
indirecto en la regulación de la eritropoyesis. Una linfoquina, obtenida de una línea celular de
linfoblastos T, llamada EPA (―erythropoieisis promoting activity‖), actividad promotora de la
eritropoyesis, incrementa la proliferación eritroide ―in vitro‖, y se presume que también ―in
vivo‖. Otro factor fue hallado en el medio condicionante de células esplénicas, designado
EpLA (―erythropoietinlike activity‖), que actúa con menor actividad que la EPO sobre los CFU-
E ―in vitro‖. Otra proteína es el EDF (―erithroid differentiating factor‖) que en medios

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semisólidos este factor potencia los efectos de la EPO sobre los CFU-E. La testosterona y
esteroides androgénicos relacionados, demostraron poseer acciones eritropoyéticas por un
incremento de la producción renal de EPO, un efecto directo sobre los progenitores celulares
eritroides, o ambas cosas. Las hormonas tiroideas, T3 y T4 estimulan la eritropoyesis por la
formación de colonias eritroides BFU-E tardías y CFU-E ó a través de la participación de
células accesorias en la médula ósea. Otros agentes con influencia sobre la eritropoyesis son
las prostaglandinas. La PGE1, la PGE2, y la prostaciclina PGI2, incrementan al eritropoyesis
―in vivo‖. Sus efectos se relacionan aparentemente con un estímulo a la liberación de EPO por
el riñón. Las hormonas hipotálamo-hipofisarias también estimulan la eritropoyesis. En tal
sentido, la hormona adenocortricotrófica (ACTH), estimulante de la tiroides (TSH), hormona
del crecimiento (GH), gonadotrofinas, prolactina y aldosterona (ADH) producen dicho efecto.
Los agentes vasoactivos angiotensina, noradrenalina y 5-hidroxitriptamina (5-HT o
serotonina), han demostrado estimular la producción de EPO por una marcada disminución
del flujo sanguíneo renal y la hipoxia consecutiva.

También han sido detectados factores de regulación negativos de la eritropoyesis: el TNF-a


(factor de necrosis tumoral-a), la IL1, el IFN-g y el TGF-b (―transforming growth factor‖- b),
citoquinas que se producen en los procesos inflamatorios agudos y crónicos y en
enfermedades degenerativas. Estas citoquinas inhiben la producción de EPO renal y también
la proliferación de los progenitores eritroides de la médula ósea. Los estrógenos inhiben la
eritropoyesis ―in vivo‖.

Los glucocorticoides, en concentraciones fisiológicas, también incrementan la formación de


colonias BFU-E y CFU-E, en los cultivos. Sin embargo, la proliferación de colonias CFU-E
resulta inhibida si se utilizan altas dosis.

Líneas celulares de la serie roja

- Proeritroblasto E1: es la 1ª célula de la línea. La más inmadura


reconocible morfológicamente de la serie roja. Es grande (20-25 μ).
Tiene un núcleo voluminoso redondeado; la cromatina es muy laxa y
homogénea, de color violáceo, se puede apreciar a veces su trama fina y
reticulada, con presencia de 1-2 nucléolos mal delimitados Su citoplasma
es escaso, de color azul intenso (carácter basófilo), con 1-2 protusiones.
La Relación Núcleo/Citoplasma es de 1:1,5 .

- Eritroblasto Basófilo E2 y E3: Procede por división y maduración del


proeritroblasto. Es más pequeño (15-20 μ); El núcleo se empieza a
condensar, tiene la cromatina más densa, un poco más azulado y no
suelen verse los nucléolos; es menos voluminoso, con una menor relación
núcleo/citoplasma
El citoplasma es basófilo, pues la síntesis de hemoglobina apenas ha
comenzado. En esta célula por tanto comienza la síntesis de hemoglobina aunque se
encuentra en pequeñas cantidades (Hb < 1% de proteínas). Experimenta dos mitosis
sucesivas.

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- Eritroblasto policromatófilo E4: Se denomina así porque presenta
una variación en la coloración citoplasmática, por un lado basófila y, por
otro, acidófila. Su tamaño es mediano, de 8-12 μ. El núcleo es redondo
y más condensado, ausencia de nucléolos, cromatina más densa;
núcleo central, la disposición de la cromatina se aprecia a veces en
bloques con aspecto de mora o en ―rueda de carro‖. Menor tamaño
nuclear (N/C 1:2)

El citoplasma es más abundante, azulado con matices rojizos, lo que confiere un color gris
plomizo. Es más evidente la eosinofilia (acidofilia) citoplásmica debido a la presencia de Hb.
Es el último estadio de esta serie con capacidad mitótica.

- Eritroblasto ortocromático E5: Se denomina así (orto) porque se aproxima a la norma la


tinción citoplasmática. Se origina por maduración del eritroblasto
policromatófilo. Su tamaño es pequeño de 7-10 μ. El núcleo es pequeño,
redondo y la cromatina muy condensada por lo que su color es azul
oscuro, casi negro (picnosis nuclear o picnótico); tiene tendencia a ser
excéntrico.

El citoplasma es abundante en relación al núcleo y resulta


acidófilo/rosado, por su alto contenido en hemoglobina. Relación N/C 1:2-
3. No tiene capacidad mitótica, es decir que ésta célula ya no se divide, sólo madura. Una vez
finalizada su maduración, el núcleo es expulsado de la célula y fagocitado por las células
(macrófagos) del sistema mononuclear fagocítico de la MO. Con la pérdida del núcleo, el
eritroblasto ortocromático se transforma en reticulocito.

- Reticulocito: Se origina por maduración del eritroblasto ortocromático.


Célula anucleada, con cierta actividad sintética: ribosomas, mitocondrias y
capacidad de síntesis de hemoglobina, proteínas y ARN. Su tamaño es
algo superior al hematíe maduro y diámetro de 8-9 micras.

Membrana más deformable y ligera basofilia citoplásmica (policromatofilia o


policromasia) debida al resto de orgánulos que posee, especialmente
ribosomas y ARN que constituyen un material basófilo.

Con la tinción supravital de azul cresil brillante, puede observarse la sustancia ribosómica que
hay en su interior y que se conoce como red granulo-filamentosa con una forma reticulada que
le da nombre a la célula. El reticulocito permanece 48 horas en la MO antes de pasar a la
Sangre Periférica, donde continúa como tal 24 horas más hasta finalizar su maduración
saturándose de hemoglobina y convirtiéndose en eritrocito maduro.

- Eritrocito o hematíe: Es el elemento forme más maduro y más pequeño de la serie roja. El
hematíe normal presenta una forma de disco bicóncavo, es decir, su morfología es
redondeada con una parte central de menor espesor y una periférica más gruesa. Las
dimensiones son de diámetro 6-8 μ, promedio 7 μ; El espesor en la periferia 2-2,5 μ y de

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espesor central 1-1,5 μ. Debido a esta forma, presentan a la tinción
una zona central más pálida, rosada y bordes de color más intenso. El
hematíe es una célula anucleada, que en su estructura consta de dos
partes:
- Membrana citoplasmática
- Citoplasma

Tiene unos 120 días de vida media. Finalmente, las funciones del
hematíe se deterioran y el bazo, principalmente, hace de filtro retirándolo de la circulación
sanguínea.

I.III La Hematopoyesis y las Enfermedades Hematológicas

La hematopoyesis es un proceso muy complejo, en el que participan diversos tipos celulares y


sus productos; todos estos interactúan estrechamente para permitir que la producción de
células sanguíneas ocurra de manera controlada.

Es también claro que al ocurrir alteraciones en algunos de los compartimientos celulares del
sistema hematopoyético, sobre todo en los más primitivos, la producción de células
sanguíneas puede verse modificada, de manera que los niveles de células circulantes sean
abatidos drásticamente o incrementados muy por encima de lo normal; cualquiera de estas
condiciones puede conducir a estados fisiológicos muy delicados, e incluso, a la muerte del
individuo.

II. El eritrocito

II.I Estructura

1. Membrana citoplasmática

Básicamente está formada por una unidad de membrana similar a la de otras células con
estructura en ―mosaico fluido‖. Pero interesa destacar tanto los componentes como las zonas
estructurales y funcionales que caracterizan al hematíe.

A.- Componentes: La membrana está formada por Glúcidos, Lípidos y Proteínas

Glúcidos: representan un 7%. En la membrana se hallan 7 monosacáridos distintos


(glucosa, galactosa, manosa, fucosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y
ácido N-acetilneuramínico). Estos se encuentran unidos formando cadenas de
polisacáridos, que se localizan en la zona más externa de la membrana. La unión entre
los monosacáridos se realiza gracias a la acción de enzimas específicas llamadas
glucosiltransferasas, que están determinadas genéticamente.

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Su función principal es constituir antígenos de grupos sanguíneos. En algunos grupos, los
antígenos son exclusivamente polisacáridos y, en otros, son moléculas de glucoproteína. El
principal sistema de grupos sanguíneos (A, B, O) tiene antígenos polisacáridos.

Fig 3. Membrana eritroide

- Lípidos: representan un 43%. Se encuentran en diversas formas, entre las que cabe
destacar: los fosfolípidos (fosfoglicéridos) y el colesterol. Los lípidos se disponen formando la
doble capa lipídica que constituye la parte central de la membrana. Se colocan de forma que
los polos hidrófilos están orientados hacia las soluciones acuosas del exterior y del interior de
la célula. Los polos hidrófobos se orientan hacia el interior enfrentado entre sí. En la doble
capa se encuentran integradas las moléculas de colesterol.
El significado funcional de estos componentes es aislante, en el sentido de separar el
contenido celular del medio externo. Esto es importante para mantener protegida y en estado
funcional a la hemoglobina. También tienen función estructural.

- Proteínas: representan un 50% de la membrana. Algunas se disponen en forma de


proteínas periféricas y otras están en forma de proteínas integrales o intrínsecas, es decir,
integradas en la bicapa lipídica. Las proteínas de esta membrana realizan las mismas
funciones generales que en otras células, por ej.; la estructural, la de transporte de sustancias,
pero concretamente en el hematíe hay una serie de funciones que interesa destacar:

- Tienen función antigénica, porque las proteínas solas o en forma de glucoproteínas


funcionan como antígenos de ciertos grupos sanguíneos. Por ej.; los antígenos del sistema Rh
son proteínas.
- Las proteínas son responsables de la carga negativa del exterior de la membrana, lo que
impide a los hematíes agregarse o formar agrupamientos o apilamientos (Rouleaux o pilas de
monedas).

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– Función estructural y dinámica: en el hematíe existe una proteína especial llamada
espectrina, que es fundamental en ésta función:

Espectrina: El componente de mayor masa molecular en el citoesqueleto de la


membrana del eritrocito es la espectrina. Es la proteína más abundante y además la principal
responsable del mantenimiento del enrejado proteico. Es una proteína filamentosa formada
por dos cadenas proteicas (alfa y beta) que se disponen en la superficie interna de la
membrana utilizando a otras proteínas para su fijación.
La función de la espectrina es doble:

- Forma el esqueleto de la membrana dándole solidez. Es responsable de dar y mantener en


el hematíe su morfología bicóncava característica. Si ésta proteína se desnaturaliza el
hematíe perdería su forma y se haría esférico.

- Además, esta proteína tiene propiedades contráctiles y aporta una función dinámica al
hematíe, dándole flexibilidad y elasticidad que le permite circular adaptándose a condiciones
diversas. Por ejemplo, puede adaptarse a bifurcaciones u otras zonas difíciles del sistema
circulatorio. Puede circular por capilares de diámetro inferior al suyo (capilares de 3 micras)
deformándose gracias a su flexibilidad sin lisarse. Cuando se altera su forma normal o
envejece y pierde la flexibilidad, queda atrapado en capilares sinusoides y es destruido por
macrófagos.

B. Zonas estructurales

En base a la disposición de los componentes, se pueden distinguir en la membrana 3 zonas


estructurales con diferente significación funcional:

- Zona externa; en la que predominan los carbohidratos y las proteínas, cuya


significación funcional más importante en el hematíe es la de poseer una acción
antigénica. Los antígenos de grupo sanguíneo están formados por carbohidratos o
proteínas

- Zona intermedia; en la que los componentes que destacan son los lípidos, fosfolípidos
y colesterol, cuya función más importante es la aislante; mantener el exterior y el
interior como medios separados, protegiendo la hemoglobina funcionante en el interior
celular.

- Zona interna; el componente más destacado son las proteínas y el significado


funcional es estructural, en base, sobre todo, a la espectrina.

2.- Citoplasma
No posee organelos celulares y su contenido es esencialmente una suspensión coloidal de
hemoglobina. De forma más precisa, respecto a los compuestos presentes en el citoplasma,
está formado por:

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- Agua

- Hemoglobina: es el componente esencial. Representa el 90% de las sustancias


contenidas (sin tener en cuenta el agua). Es la base de la función celular.

- Otras sustancias: están representadas por:


o Enzimas: muy importantes para el metabolismo celular. El hematíe nace con una
dotación enzimática y al no puede sintetizar proteínas, cuando esa reserva se
agota se produce la lisis (destrucción).

o Glucosa: constituye el sustrato energético de la célula.

o Iones: el potasio (K+) es el cuantitativamente más importante. También hay otros


como sodio, cloro, y bicarbonato.

II.II Metabolismo

Para que el eritrocito pueda mantener a la hemoglobina con todas sus funciones, se deben
cumplir dos condiciones:

1.- El hematíe debe luchar contra la oxidación. Esto significa que debe mantenerse en su
interior un ambiente reductor adecuado para la hemoglobina. Se consigue aportando en las
vías metabólicas sistemas reductores (NADH y NADPH). Esto es fundamental porque la
oxidación de la hemoglobina (Fe de la misma, fundamentalmente) la convierte en una
molécula no funcional.

2.- Debe luchar contra la hiperhidratación. Es necesario producir energía en forma de ATP
para que funcione en la membrana el mecanismo de bomba de Na+ y K+. Ya que esto permite
sacar el Na+ que penetra en la célula hacia el exterior en contra del gradiente de
concentración con un consumo de energía. Si el Na + se acumulara en el interior celular
difundiría agua y habría una hiperhidratación que llevaría a la lisis de la célula.
Tanto los sistemas reductores como la energía en forma de ATP se generan en el
metabolismo del eritrocito que está basado en la Glucólisis intraeritrocitaria. La Glucolisis
puede desarrollarse por 2 vías:

- Vía principal o de Embden-Meyerhof : Por ésta vía se metaboliza el 90% de la


Glucosa. Consiste en degradar la molécula de Glucosa en dos moléculas de Ácido
pirúvico a lo largo de una cadena de reacciones en las que intervienen una serie de
enzimas. Se destaca una enzima que resulta de interés porque puede ser deficitaria en
una anemia de carácter congénito y que es la enzima Piruvato Kinasa (PK). Lo
importante de esta vía es que aporta una serie de compuestos fundamentales para el
glóbulo rojo que son:

a) ATP: es utilizado para producir energía necesaria para el funcionamiento de la


bomba de Na+ que mantiene el equilibrio hidroelectrolítico del eritrocito. También

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es necesaria la energía del ATP para la renovación de los lípidos de la membrana
y para el mantenimiento de la forma bicóncava.

b) Un sistema reductor: que es NADH2. Es fundamental para mantener el Fe de la Hb


en forma reducida o ferrosa (Fe++), teniendo en cuenta que cuando se oxida a la
forma férrica (Fe+++), la Hb pierde su funcionalidad. Esta función de reducción la
realiza actuando como coenzima de la enzima reductora Metahemoglobina
reductasa (también se llama Diaforasa). Se llama así esta enzima porque la
molécula de Hemoglobina cuando tiene el Fe en forma férrica se denomina
Metahemoglobina.

c) 2,3 Difosfoglicerato (2,3-DPG) ó 2,3 Bifosfoglicerato (2,3 BPG): éste compuesto es


muy importante para la función de la Hb porque regula la fijación del O2 en ella,
controlando lo que se denomina Afinidad de la Hb por el O2.

- Vía alternativa o Vía de las Pentosas fosfato: La utiliza sólo el 10% de la glucosa.
Consiste en transformar la Glucosa en dos moléculas de una triosa (gliceraldehído 3
fosfatos) mediante una serie de reacciones que hacen intervenir azúcares de 5
carbonos o pentosas.

En ésta vía participan distintas enzimas de las cuales hay una que puede ser deficitaria
también en una anemia congénita, la enzima es la Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD).

La importancia de esta vía se basa en que representa la única fuente de producción de


un sistema reductor, que es el NADPH2, cuya función es mantener en forma reducida y
funcional a la globina y a las proteínas estructurales del hematíe. Esta acción la realiza
porque interviene como coenzima de la enzima Glutatión reductasa, que asegura la
formación de Glutatión reducido, que es el que se encarga de proteger de la oxidación
a las proteínas.

Es importante esta función porque la oxidación de las proteínas las desnaturalizaría y


habría una precipitación proteica en el citoplasma. También forma parte de un sistema
accesorio para mantener el Fe en forma reducida, actuando como coenzima de una
Metahemoglobina reductasa accesoria que no interviene en estado fisiológico sino en
casos patológicos.

La vida del hematíe depende del buen funcionamiento de estas dos vías.

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III. Anemias

Etimológicamente la palabra anemia proviene del griego an = sin y emia = sangre.


Médicamente se define la anemia como el estado en el que la cantidad y/o calidad de los
eritrocitos circulantes está por debajo de los considerados normales para un determinado
individuo, y siempre existe una disminución de la cifra absoluta de hemoglobina, según los
datos de referencia para la hemoglobina y el recuento eritrocitario apropiados para la edad, el
sexo y la altura sobre el nivel del mar. Existen algunas anemias, particularmente de tipo
hipocromo, que pueden cursar con un número de hematíes sensiblemente normal, pero la
regla es que en las anemias exista una disminución tanto de los hematíes, como de la
hemoglobina.

La anemia es el resultado de una o más combinaciones de tres mecanismos básicos: pérdida


de sangre, disminución de la producción o aumento de la destrucción de hematíes (hemólisis).
Como la supervivencia de los hematíes es de 120 días, el mantenimiento de una población
estable requiere la renovación de 1/120 de las células diariamente. El cese completo de la
producción de hematíes resulta en una disminución de aproximadamente el 10% semanal del
valor control.

El bazo destruye los hematíes que han cumplido su ciclo o aquellos que presentan anomalías,
siendo esta destrucción suplida por la formación de nuevos hematíes en la médula ósea.
Cuando el bazo por circunstancias patológicas aumenta esta destrucción, como es el caso de
todas las situaciones que conllevan el llamado hiperesplenismo o en situaciones en que los
hematíes presentan algún defecto en su estructura, se producirá una anemia.

En otras circunstancias las anemias pueden producirse por un fallo en la médula ósea para
producir células sanguíneas, son las llamadas anemias aplásicas, en este caso no sólo habrá
déficit de hematíes sino que también habrá déficit de leucocitos (glóbulos blancos) y
plaquetas.

III.I Clínica

Sea cual sea el tipo etiológico y la modalidad clínica de la anemia, se presentarán síntomas
comunes (síndrome anémico). La palidez, los síntomas funcionales y los síntomas
acompañantes van a ser sobre los cuales se basará el diagnóstico genérico de la anemia, y a
menudo su orientación etiológica.

 Anemia debida a pérdida de sangre. Puede presentar signos de hipovolemia,


incluyendo hipotensión, mala perfusión, pulsos débiles, palidez y taquicardia. La
cianosis y taquipnea reflejan alteración en la capacidad de transporte del oxígeno.
Hallazgos menos frecuentes pueden incluir cambios óseos, como prominencia frontal o
sobrecrecimiento maxilar debidos a expansión medular y edema generalizado
secundario a disminución de la presión osmótica.

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Tabla I. Clínica en las Anemias
SÍNTOMAS ORIGINADOS POR PROCESOS SÍNTOMAS RELACIONADOS A HIPOXIA
DE COMPENSACIÓN TISULAR
Palidez por redistribución de flujo desde la piel Musculares: angina de pecho, claudicación
Taquicardia, pulsatilidad aumentada, soplos intermitente, calambres nocturnos, fatiga
funcionales, tinitus : por hiperactividad cardíaca
Disnea de esfuerzo, ortopnea ocasional: por Cerebrales: cefalea, falta de concentración,
aumento de función pulmonar. languidez
Sensibilidad o dolor en huesos
hematopoiéticos: por eritropoiesis
compensadora

III.II Clasificación de las anemias

Las anemias pueden clasificarse según diversos criterios biológicos y clínicos, pero los más
útiles son los que se basan en su morfología o en aspectos fisiopatológicos del eritrocito.

a) Clasificación morfológica

Una de las clasificaciones más útiles en la aproximación al diagnóstico de la anemia es su


clasificación morfológica, que relaciona distintos parámetros corpusculares y valores
sanguíneos. Así, atendiendo a estos parámetros, existen tres grupos de anemias:
macrocíticas, normocíticas y microcíticas e hipocrómicas. El tamaño de los G.R. viene
determinado por un parámetro analítico llamado Volumen Corpuscular Medio (VCM) y que
permite clasificar a las anemias en:

Tabla 2. Clasificación morfológica de las anemias


Anemia microcítica (VCM < 80 fl) Anemia normocítica (VCM Anemia macrocítica (VCM >
80 - 100 fl) 100 fl)
 Anemia ferropénica. Por a) Anemias hemolíticas 1) Hematológicas.
falta de hierro congénitas:  Anemias
 Hemoglobinopatías: • Mutaciones de la megaloblásticas.
Talasemia minor. hemoglobina Anemia por déficit de
 Anemia secundaria a • Defectos enzimáticos del vitamina B12 y/o
enfermedad crónica. hematíe ácido fólico, aciduria
 Anemia sideroblástica. • Alteraciones de la orótica hereditaria,
 Intoxicación por plomo membrana del hematíe anemia sensible a
 Algunas anemias b) Anemias hemolíticas tiamina
hemolíticas congénitas adquiridas:  Anemias aplásicas.
con hemoglobinas • Mediadas por anticuerpos  Anemias hemolíticas.
inestables • Anemias hemolíticas (Crisis reticulocitaria).
microangiopáticas  Síndromes
• Secundarias a infecciones mielodisplásicos.
agudas 2) No Hematológicas.
c) Pérdida aguda de sangre  Abuso consumo

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d) Secuestro esplénico alcohol.
e) Enfermedad crónica renal  Hepatopatía crónica.
(generalmente)  Hipotiroidismo.
 Hipoxia.
 Fármacos

 Anemias microcíticas

El VCM tiene valores inferiores a lo normal. Se originan frecuentemente por síntesis deficiente
de hemoglobina (Hb): deficiencia de fierro, anemia por enfermedades crónicas, defectos en
síntesis de globinas (talasemias) o en síntesis del hemo (anemia sideroblástica)

-Microcítica homogénea. Se caracteriza por un volumen corpuscular medio disminuido (por


debajo de 85 fL) y un ancho de distribución de los eritrocitos normal (por debajo de 15%). Esta
forma se asocia con la anemia hereditaria conocida como beta-talasemia y algunas
enfermedades crónicas inflamatorias o infecciosas.

-Microcítica heterogénea. Se caracteriza por un volumen corpuscular medio disminuido (por


debajo de 85 fL) y un ancho de distribución de los eritrocitos alto (por encima de 15%). Se
asocia, con deficiencia de hierro, la forma más frecuente de anemia.

 Anemias normocíticas

Normocítica homogénea. Se caracteriza por un volumen corpuscular medio normal (entre 85 y


95 fL) y un ancho de distribución de los eritrocitos normal (por debajo de 15%). Esta forma de
anemia se asocia con enfermedades crónicas, especialmente del hígado, del riñón y
enfermedades infecciosas e inflamatorias. También puede estar relacionada con leucemias y
estados hemorrágicos agudos.

Normocítica heterogénea. Se caracteriza por un volumen corpuscular medio normal (entre 85


y 95 fL) y un ancho de distribución de los eritrocitos alto (por encima de 15%). Esta se asocia
con las primeras etapas de las anemias carenciales tales como la deficiencia de hierro, de
vitamina B12 o de ácido fólico, las enfermedades hepáticas y en las hemoglobinopatías.

 Anemias macrocíticas

o -Macrocítica homogénea. Se caracteriza por un volumen corpuscular aumentado (por


encima de 96 fL) y un ancho de distribución de los eritrocitos normal (por debajo de
15%). Esta forma de anemia se asocia con endocrinopatías, especialmente las de la
glándula tiroides, enfermedades del hígado, sobre todo las relacionadas con el
alcoholismo y las enfermedades malignas de la sangre como las leucemias.

15
o -Macrocítica heterogénea. Se caracteriza por un volumen corpuscular aumentado (por
encima de 96 fL) y un ancho de distribución de los eritrocitos alto (por encima de 15%).
Se asocia con deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. También puede estar
asociada con las anemias hemolíticas, por destrucción de eritrocitos.

- Anemia por déficit de vitamina B12 y/o ácido fólico: Se asocia frecuentemente con
alteración de la serie blanca (leucopenia) y trombopenia. La gastritis crónica atrófica
es la causa más frecuente de este tipo de anemia; asimismo se deberá realizar
exploración neurológica en busca de alteraciones sensoriales provocadas por el
déficit vitamínico. Descartar el déficit de vitamina B12 en personas con demencia.

- Anemia de las hepatopatías: La causa más frecuente de éstas es el etilismo.

- Trastornos medulares primarios: Incluyen los síndromes mielodisplásicos,


infiltración, aplasia y leucemias.

- Fármacos: Tales como metotrexate, cotrimoxazol, quimioterápicos, etc.

- Anemias hemolíticas: La más frecuente es la etiología autoinmune por anticuerpos


tipo igG. Se caracterizan por VCM elevado, recuento reticulocitario elevado (>2%),
bilirrubina y LDH elevadas y haptoglobina disminuida.

- Anemia por hemorragia aguda: Con expresión clínica de la hemorragia: hemorragia


digestiva alta o baja, epistaxis o hemoptisis copiosa y persistente, hemorragia
externa postraumática y rara vez hematuria. Puede no haber expresión clínica de la
hemorragia en la rotura de víscera abdominal (bazo, hígado, etc.), rotura de
embarazo extrauterino, etc.

b) Clasificación etiológica

 Anemias regenerativas (periféricas).

La médula tiene capacidad de respuesta e incluso ésta está aumentada, lo que suele ocurrir
cuando hay un aumento de la destrucción eritrocitaria o hemorragia aguda.

 Anemias arregenerativas (centrales).

No existe posibilidad de respuesta medular, ya sea por fallo intrínseco de la médula ósea o
por falta de factores necesarios para la producción eritrocitaria. Esta capacidad regenerativa
de la médula puede verse reflejada en sangre, mediante la determinación del número de
reticulocitos en sangre periférica. En las anemias regenerativas aparecerán cifras normales de
reticulocitos o superiores a las normales (> 2%), mientras que en las arregenerativas las cifras
serán inferiores a las normales (< 2%).

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c) Clasificacion fisiopatológica

 Alteraciones en la producción

Trastornos de la producción del hematíe en los cuales la velocidad de producción de glóbulos


rojos está deprimida y es menor que la esperada para el grado de anemia. En ellos se
incluyen:

Fallo medular Alteración en la producción de


eritropoyetina
• Anemia aplásica: Congénita o Adquirida
-Enfermedad renal crónica
• Aplasia de la serie roja: -Hipotiroidismo, hipopituitarismo
– Congénita: Síndrome de Diamond-Blackfan, -Inflamación crónica
Síndrome de Aase -Malnutrición proteica
– Adquirida: Eritroblastopenia transitoria de la -Mutaciones de la hemoglobina con afinidad
infancia disminuida por el oxígeno

• Invasión medular:
– Neoplasias
– Osteopetrosis
– Mielofibrosis:
- Enfermedad renal crónica
- Deficiencia de vitamina D
• Síndrome de hipoplasia medular
- insuficiencia pancreática

 Alteraciones en la maduración y eritropoyesis inefectiva

Anomalías de la maduración citoplasmática • Deficiencia de hierro


• Síndromes talasémicos
• Anemias sideroblásticas
• Intoxicación por plomo
Anomalías de la maduración nuclear: • Deficiencia de vitamina B12
• Deficiencia de Ácido fólico
• Anemia megaloblástica sensible a tiamina
• Anomalías hereditarias del metabolismo del
folato
• Aciduria orótica
Anemias diseritropoyéticas primarias (tipos I, II, III, IV)

Protoporfiria eritropoyética

Anemia diseritropoyética refractaria con vacuolización de los precursores medulares e


insuficiencia pancreática

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 Pérdida o destrucción de los hematíes.

Alteraciones en la hemoglobina: a) Mutaciones estructurales


b) Mutaciones en la síntesis (síndromes
talasémicos)

Alteraciones en la membrana del hematíe

Alteraciones en el metabolismo del hematíe

Anemias hemolíticas mediadas por anticuerpos

Anemias por daño mecánico sobre el hematíe

Anemias por daño térmico sobre el hematíe

Anemias por daño inducido por oxidantes sobre el hematíe

Anemias por daño inducido por infecciones sobre el hematíe

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Anomalías de la membrana del hematíe inducidas por lípidos plasmáticos

VI. Anemias ferropénicas

VI.I Metabolismo del hierro

El contenido de hierro en el organismo es de 35-45 mg/kg de peso. La mayor parte de este


hierro es hemoglobínico, contenido en los eritrocitos circulantes y en la médula ósea. La otra
porción destacada es el hierro de depósito es de carácter intracelular como la ferritina y la
hemosiderina. También se encuentra en la mioglobina muscular, las catalasas, los citocromos
y otras enzimas. La transferrina representa un menor aporte de este mineral pero con gran
importancia fisiológica.
La proporción de hierro total en forma de hierro hemo que se encuentra en los tejidos de los
animales es del 40% en promedio, aunque varía. El resto se clasifica como no hemo, al igual
que todo el hierro de origen vegetal.

Cuando los eritrocitos mueren, la hemoglobina –principalmente- se desintegra en el bazo por


la acción de los macrófagos. Una parte de este hierro va a quedar en éste órgano, como
hierro de depósito y el resto se libera al plasma donde se une a la transferrina siendo
transportado a la médula ósea para formar parte de nuevos eritrocitos, además de llegar a
otros sitios de depósito.

18
La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligramos, de los que se absorben
aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio.
El hierro hemo se absorbe con una eficiencia mucho mayor que el hierro no hemo, esta
absorción es inhibida por fosfato, folato y antiácidos. El ácido ascórbico (Vit. C) a dosis orales
hasta de 1g. aumenta la absorción en forma
lineal.

Una vez que es absorbido, el hierro es


transportado en la sangre a través de la
transferrina en forma férrica (la absorción se
realiza en forma ferrosa o reducida). La
capacidad ligadora del hierro de la transferrina
es de aproximadamente el 33%, esto quiere
decir que una de cada tres moléculas de
transferrina está capacitada para transportar
hierro en un momento determinado. Una mínima
cantidad se transporta en plasma por la acción
de la ferritina, que presenta muy buena
correlación con los almacenes de hierro del
organismo.

A través de la sangre el hierro llega a los


precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la proto-
porfirina y formar el pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda
en forma de depósito en los macrófagos en forma de ferritina y hemosiderina.
La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la
descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones
como la menstruación, el embarazo y la lactancia, la pérdida de hierro se incrementa.
Durante los dos primeros años de la infancia y en la adolescencia, son situaciones en las que
las necesidades se ven aumentadas. Por todo ello, la prevalencia de anemia ferropénica es
elevada, especialmente si los mecanismos de absorción no funcionan correctamente.

VI.II Deficiencia de hierro y anemia

La deficiencia de hierro (DH) puede definirse como la situación en la que se produce un


balance negativo de hierro, lo suficientemente intenso y prolongado como para comprometer
la síntesis de hemoglobina y otros compuestos férricos. Debe entenderse por tanto, como una
enfermedad sistémica en la que la anemia ferropénica (AF) sólo representa su manifestación
hematológica tardía.

La anemia ferropénica es el tipo más frecuente de anemia y aparece cuando hay una
disminución en la producción de eritrocitos (eritropoyesis deficiente), o una mayor rapidez en
la destrucción de éstos por pérdidas de sangre, hemorragias o déficit nutricionales.

19
 Pérdidas de sangre. Sangrado por tumores digestivos o genitourinarios, úlceras,
pólipos, hemorroides, divertículos, várices esofágicas y ciertas parasitosis intestinales.
Mujeres durante el ciclo reproductivo, con metrorragias frecuentes. Sangrado en el
aparato urinario: hematuria fantasma (en pólipos de vejiga) o hematuria macroscópica,
por cálculos renales o tumores que sangran.

 Aporte disminuido. En niños lactantes, de 6 a 12 meses existe un tipo de anemia


ferropénica que puede considerarse casi fisiológica, pues las reservas de hierro
iniciales se agotan cerca de los 4-6 meses. La lactancia materna puede prevenir en
cierto modo este tipo de anemia pues el hierro de la lactancia materna es más
absorbible.

La causa del balance negativo de hierro suele ser un aporte insuficiente para cubrir el
aumento de los requerimientos propios de la edad y generalmente condicionado por dietas
pobres en carne o pescado, predominantemente lácteas o ricas en alimentos con hierro de
baja biodisponibilidad.

En adultos, en países subdesarrollados el déficit en el aporte es habitual, pero en los


desarrollados ciertas enfermedades que llevan a dietas muy desequilibradas, especialmente
en adolescentes, pueden favorecen también la aparición de anemia. También en asilos de
ancianos es habitual una mala dieta con bajos aportes por problemas económicos o dentarios
o población institucionalizada, entre otros.

 Disminución en la absorción. Es poco habitual. La absorción del hierro tiene lugar en el


duodeno y parte proximal del yeyuno. Previamente, en el estómago el ácido clorhídrico
favorece el paso del hierro ingerido de la forma ferrosa a la férrica y esto facilita una
mayor absorción. En pacientes gastrectomizados puede darse una clara disminución
en la absorción.

Hay que tener en cuenta toda una serie de factores que pueden modificar la absorción del
hierro. La cantidad de hierro no hemo, que se desplaza de la luz hacia el enterocito por un
proceso activo, al vencer un gradiente de concentración, no se ve influida por la cantidad de
hierro que ya existe en ésta célula. No obstante, la cantidad que se transporta fuera del
enterocito y se une a la transferrina depende de la carga primaria de hierro en el enterocito. Si
esta carga es alta, la parte principal del hierro no hemo absorbido no avanza; se incorpora a la
apoferritina para formar ferritina, y se pierde. Sin embargo a veces este mecanismo fracasa
como en la hemocromatosis, donde la absorción de hierro aumenta a pesar de haber reservas
corporales adecuadas, sólo en el estado tardío este mecanismo de inhibición ejerce efecto.

La complejidad de la interrelación de los diferentes factores que afectan a la absorción de


hierro a partir de la dieta que consiste de muchos componentes, se ejemplifica bien por la
inquietud que originan las dietas vegetarianas ya que los vegetales contienen inhibidores de la
absorción de hierro como flatos.

Algunas sustancias trastornan la absorción del hierro no heme entre ellos: medicamentos,
como tetraciclinas y antiácidos. El filato (cereales y vegetales), tanina (té), oxalatos (verduras

20
de hoja) y fibras no digeribles son ejemplos de factores naturales que inhiben la absorción de
hierro.

Otras patologías que cursen con problemas en la absorción, como la celiaquía o el síndrome
de malabsorción, pueden padecer ferropenia.

VI.III Clínica

Las consecuencias clínicas de la deficiencia de hierro dependen de su magnitud.

A medida que el balance negativo progresa, el hierro del compartimento de depósito se agota
y comienza a deteriorarse el hierro tisular o funcional, no sólo responsable de la síntesis de
hemoglobina y mioglobina, sino también de múltiples compuestos relacionados con el
metabolismo oxidativo celular, síntesis de ADN, regulación del crecimiento y diferenciación
celular. En este sentido, muchos órganos muestran cambios morfológicos, fisiológicos y
bioquímicos con la deficiencia de hierro y esto puede ocurrir antes de que se produzca el
descenso de la hemoglobina. Esta repercusión fisiopatológica puede corresponderse con
síntomas específicos en distintas áreas, puestos en evidencia en los diferentes estudios
comparando poblaciones normales y ferropénicas, o valorando la respuesta al tratamiento con
hierro.

a) Sintomatología debida al síndrome anémico:

• Disnea, taquicardia, soplo sistólico


• Palidez de piel (lecho ungueal, palma de la mano con color de pliegues igual que el de la piel
circundante) y mucosas,
• Astenia, cefaleas, síntomas generales de anemia

b) Sintomatología debida a la ferropenia

• Manifestaciones digestivas (Importantes)


Síndrome de Plummer-Vinson: Membranas esofágicas subcricoideas, glositis atrofia gástrica
con aclorhidria, estomatitis y queilitis, disgeusia.
• Alteraciones Ungueales: Coiloniquia (uñas en cuchara).
• Ocena.
• Menorragia
• Pica: predilección por comer arcilla.
• Aumento de la absorción intestinal del plomo

21
VI.VI Diagnóstico

La anemia ferropénica es una anemia característicamente microcítica (disminución de VCM) e


hipocroma (disminución de HCM, CHCM).

Hipocromia en los eritrocitos debida a


la deficiencia de hierro

Entre las alteraciones de laboratorio se observan: disminución


de sideremia, incremento de la concentración de transferrina
del suero (también denominada capacidad ligadora de hierro)
y disminución de la saturación de transferrina, además de una
disminución de la ferritina sérica y de la Hb A2. El descenso de
la ferritina sérica es la primera alteración analítica que aparece
y el mejor parámetro a la hora de detectar ferropenia, después
de la biopsia de médula ósea.

Puede haber descenso del número de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es
una causa habitual de trombocitosis).

Otros parámetros que también se alteran en la ferropenia son: protoporfirina libre del hematíe,
que se encuentra incrementada como consecuencia de un exceso relativo de protoporfirina al
descender el hierro, y la IDH, que se encuentra incrementada (índice de distribución de
hematíes, que es una medida de la anisocitosis o variación del tamaño de los hematíes). La
IDH se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor
es normal.

Aunque no es habitual la necesidad de realizar el estudio de médula ósea en la ferropenia, en


caso de realizarse encontraríamos una disminución o ausencia de los depósitos de hierro.

Además del diagnóstico de ferropenia, es necesaria la realización del diagnóstico etiológico,


que suele ser la pérdida crónica de sangre en el aparato genital femenino (la causa habitual
en las mujeres) o tubo digestivo (la causa más frecuente en el varón).

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Diagnóstico diferencial

1. Talasemia:
a. Sideremia y ferritina normal o elevadas.
b. Hemoglobina A2: aumentada en beta Talasemia.
c. Amplitud de distribución (RDW) más baja.
d. Es frecuente la seudopoliglobulia microcítica

2. Anemia de Enfermedades Crónicas:


a. Ferritina elevada
b. La sideremia puede estar baja como en la ferropenia.
c. TIBC disminuida.
d. El índice de saturación (IST) no es tan bajo como en ferropenia.

3. Anemia Sideroblástica:
a. Hierro sérico elevado.
b. Sideroblastos en anillo

VI.V Tratamiento.

Administración de hierro oral, 100-200 mg/día en forma de sal ferrosa (para facilitar su
absorción). Esta administración de hierro debe mantenerse hasta la normalización de los
depósitos de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses después de corregir la
anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir molestias gástricas. El primer signo de
respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente
a los 10 días de tratamiento, mientras que la normalización de la hemoglobina suele aparecer
hacia los dos meses.

En casos excepcionales es precisa la administración de hierro parenteral, en forma de


complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del
tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorción oral, la pérdida
del hierro a velocidad superior a la reposición por vía oral o la enfermedad inflamatoria
intestinal o enfermedad celíaca

V. Anemias megaloblasticas

Cuando la anemia se acompaña de un aumento del diámetro eritrocitario por encima de 100 fl.
se denomina megaloblástica En el 95% de los casos, la macrocitosis es la traducción de un
trastorno madurativo de la línea eritropoyética (anemia macrocítica megaloblástica) y el 5%
restante obedece a otros mecanismos diversos, casi siempre en relación con una enfermedad
de base (anemia macrocítica no megaloblástica). Es rara en menores de 2 años.

Las anemias megaloblásticas, causadas por deficiencia de folato y/o vitamina B12, tienen en
común una alteración en la síntesis del DNA, ya que tanto el folato como la vitamina B12,
participan en una reacción necesaria para la síntesis de dicho ADN, que consiste en la

23
formación de timidilato a partir de uridilato. A causa de la disminución de la velocidad de
síntesis de DNA, se produce un retardo en la división nuclear originando los cambios
morfológicos característicos de las anemias megaloblásticas como son: núcleo inmaduro y
citoplasma con un contenido hemoglobínico normal (megaloblasto). Esta alteración se halla
presente en las tres líneas celulares (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) así como
en células no hematopoyéticas caracterizadas por un elevado recambio celular (piel,
mucosas, epitelio gastrointestinal).

En la médula ósea de los pacientes con anemia megaloblástica, además de un crecimiento en


los precursores hematopoyéticos, se produce un aumento de la población hematopoyética, a
consecuencia del retardo en la división celular. También puede ocasionarse la destrucción
intramedular de las células hematopoyéticas (situación de eritropoyesis ineficaz). La sangre
periférica se caracteriza por hematíes de gran tamaño (macroovalocitos, con un aumento de
VCM y también del HCM), neutrófilos hipersegmentados y reticulocitos no aumentados.

La no megaloblástica puede aparecer como consecuencia de causas muy diversas, no


relacionadas en general con trastornos de la síntesis de DNA.

V.I Etiología

Es multifactorial; cualquier falla que se produzca, desde el aporte exógeno de vitamina B12 o
ácido fólico por los alimentos, su absorción, metabolización hasta su utilización a nivel celular,
será un potencial para que haya una deficiencia.

Las causas más importantes se pueden agrupar en:

1. Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.


2. Disminución de la absorción.
3. Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía, anemia perniciosa. O bien, deficiencia de
receptores ileales para factor intrínseco (síndrome de Imerslund).
4. Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal.
5. Infección por bacterias o parásitos (síndrome de sobrecrecimiento bacteriano,
Diphyllobothrium latum).
6. Alteraciones pancreáticas.
7. Fármacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).
8. Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hipertiroidismo.
9. Alteración en la utilización: inactivación de la vitamina B12 de almacén mediante el óxido
nitroso de la anestesia.

a. Carencia de Cobalamina

La vitamina B12 o cobalamina desempeña un papel clave como coenzima en la síntesis de


DNA y en la maduración celular, así como en la síntesis de lípidos neuronales. Aunque la
vitamina B12 es sintetizada por gran número de bacterias intestinales que se hallan
normalmente en el organismo humano, su aprovechamiento es mínimo ya que casi en su
totalidad se elimina por heces.

24
El aporte exógeno de la vitamina B12 es por medio de alimentos como carne, hígado,
pescado o leche; y el ácido fólico se incorpora al organismo a través de la ingesta de verduras
frescas, frutas e hígado.
Aunque sea secretada por un gran número de bacterias intestinales, su aprovechamiento es
mínimo, ya que la síntesis ocurre en sitios distales del lugar fisiológico de absorción.

El Factor intrínseco (FI) es una proteína sintetizada por las células parietales del fundus
gástrico, su absorción se lleva a cabo en el íleon distal. Cada molécula de FI se une
específicamente a dos moléculas de B12 en cualquiera de sus formas activas, dando lugar a
un complejo FI-vitamina B12. Este complejo se une a un receptor específico situado en la
membrana de las células epiteliales del íleon distal. Una vez absorbida pasa a la circulación y
se une a la trascobalamina II, que la transporta al hígado y otras zonas del organismo.

Los requerimientos mínimos diarios de cobalamina oscilan alrededor de 2 μg, y se estima que
las reservas corporales y la circulación enterohepática generan un importante ahorro de la
vitamina, siendo suficientes para cubrir los requerimientos diarios luego de un periodo de 3 a 4
años a partir del déficit en el aporte vitamínico.

 Ingesta inadecuada: las restricciones dietéticas de vitamina B12 tienen que ser de
muchos años para que se desarrolle anemia megaloblástica, debido a la relación que
existe entre las reservas corporales y los requerimientos diarios es aproximadamente
1000: 1.

 Malaabsorción: la disminución del factor intrínseco causada por atrofia de la mucosa


gástrica o por destrucción autoinmune de sus células parietales que lleva al desarrollo
de anemia perniciosa así como de aclorhidria, gastrectomía total, vagotomía, resección
o enfermedades del íleon, estasis intestinal por lesiones anatómicas (estrechamiento,
divertículos, anatomosis, asas ciegas) o interrupción de la motilidad (esclerodermia,
amiliodosis), competencia por la vitamina como sucede con el parásito Dyphyllobotrium
latum, sindrome de Zillinger- Ellison, insuficiencia pancreática.

 Uso de fármacos: omeprazol, metformina, antiácidos, ácido amino salicílico, colchicina,


neomicina, difenilhidantoína, barbitúricos, anticonceptivos orales, sulfasalacina,
colestiramina.

En lactantes las causas más frecuentes son: déficit de la ingesta de vitamina B12 (lactancia
materna estricta y madre vegetariana), trastornos de la absorción (enteritis, intestino corto,
sobrecrecimiento bacteriano en una duplicación intestinal, o divertículo de Meckel, parásitos:
Dyphillobotrium latum), déficit de factor intrínseco congénito o alteración de su receptor
específico intestinal, falta de proteína trasportadora, trastornos del metabolismo intracelular de
la cobalamina con deficiente producción de sus metabolitos activos.

En ancianos puede darse una suma de factores, como ser: cierto grado de malabsorción por
disminución de la acidez gástrica, menor aporte de proteínas animales, presencia de gastritis
atrófica o la toma de fármacos. Se debe prestar especial atención a esta población de riesgo.
Los cambios anatómicos y funcionales propios del envejecimiento hacen que sean más

25
susceptibles a estados de malnutrición y deficiencia específicas de nutrientes. Se conoce que
entre un 5% y 15% de los ancianos a nivel mundial presentan deficiencia de vitamina B12.

b. Carencia de folatos

Los folatos son esenciales para la síntesis de DNA y RNA mediante la aceptación y donación
de unidades monocarbonadas, dando lugar a la síntesis de purinas y pirimidinas y a la
conversión de aminoácidos excedentes de la dieta en otros compuestos que son necesarios
para el organismo, también es fundamental para la metilación de los aminoácidos.

El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble del complejo B sintetizada por las bacterias de la
flora intestinal y aportada en pequeñas cantidades por los alimentos, principalmente: frutas,
verduras, lácteos, cereales, algunas vísceras animales, se absorbe fundamentalmente en el
yeyuno y es convertido en poliglutamatos, lo que garantiza su permanencia en el interior de
las células del organismo.
Las necesidades diarias mínimas son normalmente de 50- 100 μg. La reserva de folatos es
escasa por lo que la deficiencia tarda 4 meses en desarrollarse cuando hay carencia en el
aporte. Otras causas pueden ser: lactancia madres desnutridas, alcoholismo crónico que
produce una disminución rápida de los folatos séricos.

 Malaabsorción: esprue tropical y enfermedad celíaca, enteritis regional, esclerodermia,


amiloidosis, enfermedad de Whipple y lesiones diverticulares del intestino delgado.

 Uso de fármacos: antagonistas del ácido fólico: metotrexate, pirimetamina,


pentamidina, trimetroprim, triamtirene (6, 7)

V.II Clínica

- Anemia
- Trastornos de las mucosas
- Manifestaciones neurológicas
- Manifestaciones psiquiátricas

Sintomatología anémica: es común en los dos tipos de deficiencia, sin embargo cuando hay
déficit de cobalaminas la intensidad y la clínica son muy variables, y generalmente son bien
toleradas, cuando es severa pueden presentarse todos los síntomas anémicos: palidez,
astenia, diseña de esfuerzo, taquicardia, soplos cardíacos; en estadíos avanzados puede
haber fallo cardíaco y hepatomegalia.

Síntomas específicos de anemia megaloblástica: piel seca y amarillenta, ictericia leve, glositis
atrófica caracterizada por pérdida de las papilas gustativas y aumento de la sensibilidad
dolorosa, ulceraciones, alteraciones de la percepción del gusto, y es usual encontrar cuadros
de diarrea y dispepsia. Las manifestaciones digestivas reflejan los efectos de la carencia de
cobalamina sobre el epitelio digestivo cuya renovación es rápida.

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Síntomas específicos de deficiencia de cobalamina: son manifestaciones neurológicas y
psiquiátricas como parestesias, disminución de la sensibilidad superficial y profunda,
deambulación inestable, incoordinación, signo de Romberg positivo, pérdida de la fuerza
muscular, hiperrreflexia, espasticidad, clonus y signo de Babinsky bilateral, irritabilidad,
olvidos, demencia y psicosis franca. La demencia reversible que tiene como causa única la
deficiencia de cobalamina es poco frecuente, ésta se presenta como una disfunción cognitiva
global con lentitud, falta de concentración y fallas de la memoria. Son frecuentes las
manifestaciones psiquiátricas como ser: depresión, manía, psicosis paranoidea, alucinaciones
visuales y auditivas.
La tríada clásica de palidez flavínica, glositis y parestesias es la forma más habitual, aunque
no constante, de presentación.

V.III Diagnóstico

Como primera medida se debe determinar si la anemia es megalobástica, luego se debe


definir si es por déficit de folato o de cobalamina, y posteriormente investigar la causa
subyacente. Se sospecha en base a los hallazgos clínicos-semiológicos asociados o no con
alteraciones del Hemograma.

Exámenes de laboratorio:
Hemograma
-En la serie roja:
o Macrocitosis con un Volumen corpuscular medio > 100 fL, y generalmente la
hemoglobina corpuscular media está elevada.
o Ovalocitos, dacriocitos, cuerpos de inclusión: en el frotis de sangre periférica (Howell-
Jolly y anillos de Cabot)
o Incremento del índice de anisocitosis.
En la serie blanca:
o Leucopenia en casos severos
o Un signo precoz de megaloblastosis carencial es la hipersegmentación de los
neutrófilos.
o Recuento de plaquetas: no suele alterarse pero puede haber trombocitopenia severa.

27
Deben solicitarse niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico, y en última instancia, la
realización de un aspirado de médula ósea para el diagnóstico definitivo.
Entre las alteraciones bioquímicas, es muy característica de las anemias megaloblásticas la
elevación de LDH sérica, al igual que en las hemólisis, como consecuencia de la destrucción
de las células hematopoyéticas en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz). La determinación
de cobalamina en suero debe ser menor de 200 pg/ml, valor que debe demostrarse en al
menos dos determinaciones separadas (Normal: 150- 900 pg/ml).

Otras pruebas más sensibles pero más costosas consisten en la cuantificación de ácido
metilmalónico y de homocisteína), ambos se encuentran elevados en la carencia de
cobalaminas, mientras que solo la homocisteína sérica se halla elevada en la carencia de
folatos.

Por lo tanto, los niveles elevados de homocisteína > a 13 μmol/L o ácido metilmalónico > a 0,4
μmol/L asociados a una única determinación de cobalamina < de 200 pg/ml en ausencia de
déficit de folato, vitamina B6 o insuficiencia renal, es criterio diagnóstico de anemia por déficit
de cobalamina. La medición de holo-transcobalamina ha sido propuesta recientemente como
un marcador precoz de la función de cobalamina, estudio que ha sido evaluada sólo en
adultos.

Los niveles de ácido fólico en sangre deben ser inferiores a 4 ng/ml. Algunos autores
recomiendan la determinación de folato eritocitario debido a que es más específico ya que no
se encuentra influenciado por la dieta, sin embargo la técnica es engorrosa y no suele estar
disponible.

Determinación de anticuerpos (Ac) anti- factor intrínseco: Son Inmunoglobulinas de tipo Ig G y


son altamente específicos y constituye la prueba de mayor valor diagnóstico. Los Ac anti-
célula parietal tiene una sensibilidad del 80% pero una especificidad baja.

Examen histológico de la mucosa gástrica: se realiza el estudio microscópico y macroscópico


y la biopsia pondrá de manifiesto la ausencia casi absoluta de células parietales y principales.

V.IV Tratamiento

Está íntimamente ligado a la causa. Los objetivos del tratamiento de la deficiencia de vitamina
B12 son: corregir la anemia y los trastornos epiteliales, reducir los trastornos neurológicos o
prevenir su aparición y normalizar los depósitos hísticos de cobalamina.

Además de la corrección de la dieta, el tratamiento específico de efectúa con


cianocobalamina; en los casos de anemia grave debe plantearse la corrección mediante
transfusión sanguínea. Si la causa es carencial, se administra por vía oral 50- 150 mg de Vit
B12 por día.

En el caso de una anemia perniciosa el tratamiento se mantiene de por vida con vigilancia
periódica de la mucosa gástrica para detectar precozmente la aparición de un probable
carcinoma, existen varias pautas de tratamiento, una de ellas consiste en la administración de

28
1 mg de vitamina B12, vía intramuscular diariamente durante la primer semana, luego una vez
por semana durante un mes y después una vez por mes durante toda la vida.

En el déficit de folato los aspectos fundamentales de la terapéutica se basan en corregir la


deficiencia y la repleción de los depósitos así como el tratamiento de la enfermedad o
situación causal. Se administran suplementos de ácido fólico por vía oral de 5 a 10 mg/día
hasta la normalización hematológica y la comprobación de los niveles adecuados. Antes de
iniciarse el tratamiento con folatos debe asegurarse que no haya deficiencia de vitamina B12,
ya que en estos casos el tratamiento puede conducir a un empeoramiento de las
manifestaciones neurológicas, por lo que es imprescindible la administración conjunta con
vitamina B12.

VI. Anemias hemolíticas

Las anemias hemolíticas son un grupo de anemias cuya característica es el acortamiento en


la vida media normal de los hematíes, es decir, los glóbulos rojos son destruidos antes de
llegar a los 120 días. Si la destrucción de hematíes es superior a la velocidad de regeneración
medular, sobreviene la anemia. Según que la causa de la anemia hemolítica corresponda a un
defecto propio del hematíe o a una acción externa al mismo, pueden clasificarse en:
hemolíticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular.
Las hemólisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto
la hemoglobinuria paroxística nocturna.

Asimismo se pueden clasificar por la fisiopatología por el lugar donde ocurre


fundamentalmente la hemólisis, denominándose entonces hemólisis intravascular a aquella
donde la destrucción de hematíes ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y
hemólisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo.

1. Hemólisis Intravascular

Consiste en la destrucción del glóbulo


rojo dentro de la circulación con
liberación del contenido celular en el
plasma
En la hemólisis intravascular, la
destrucción del glóbulo rojo se debe a
trauma mecánico secundario a daño
endotelial (anemia microangiopática) o
destrucción directa (válvulas
protésicas-marcha). Así mismo la fijación, activación del complemento en la superficie celular
(anemia hemolítica autoinmune) y los agentes infecciosos (malaria, VIH, babesiosis) pueden
causar daño directo a la estructura del glóbulo rojo, condicionando la degradación y
destrucción del mismo.

29
2. Hemólisis Extravascular

Consiste en la remoción y destrucción de los glóbulos rojos con alteraciones en la membrana


celular. Este mecanismo es llevado a cabo por los macrófagos situados a nivel esplénico y
hepático.
En la hemólisis extravascular, la destrucción y depuración de los eritrocitos con alteraciones
en la membrana (esferocitosis, eliptocitosis hereditaria) o alteraciones intrínsecas del glóbulo
rojo (hemoglobinopatía, deficiencia enzimática) es realizada por los macrófagos del bazo y del
hígado.

La sangre circulante es filtrada continuamente a través de una red de sinusoides a nivel


esplénico en forma similar a un laberinto de macrófagos y procesos dendríticos. Un glóbulo
rojo normal con dimensiones hasta tres veces superior a los sinusoides esplénicos, puede
deformarse y pasar a través de estos ―laberintos‖, situación que no ocurre con aquellos
eritrocitos que presentan alteraciones estructurales o intrínsecas y por lo tanto son fagocitados
y destruidos por los macrófagos. La historia natural de Ia enfermedad es muy variable, ya que
en muchas ocasiones su diagnóstico es incidental, a través de exámenes de laboratorio de
rutina; en otros casos su presentación estará determinada por los síntomas y signos propios
de un síndrome anémico.

Como consecuencia de la destrucción de hematíes se produce un incremento de Lactato


Deshidrogenasa (LDH) sérica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemólisis
intravasculares, la liberación de hemoglobina desde el interior del hematíe produce una
disminución de haptoglobina, que es la proteína a la que se une la hemoglobina liberada,
produciéndose una disminución de la haptoglobina libre. El hem de la hemoglobina puede
también unirse a otra proteína transportadora denominada hemopexina. Si la hemólisis
intravascular es severa, se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda
hemoglobina, que al llegar al glomérulo renal puede filtrarse en el mismo ya aparecer en la
orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce siempre en una hemólisis
de predominio intravascular, y además de características severas.

Como compensación a la destrucción de hematíes se produce una respuesta medular, la cual


se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y eritroblastos policromatófilos en
sangre periférica.
Desde el punto de vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen caracterizar por la tríada
anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia.

VI.I Anemias hemoliticas no inmunes mas frecuentes

a) Corpusculares.

• Defectos de membrana
1) Defectos primarios con morfología específica: esferocitos, eliptocitos, etc.
2) Alteración de los fosfolípidos: lecitina aumentada
3) Deficiencia congénita de ATPasa

30
4) Defectos secundarios: abetalipoproteínas (acantocitos)

• Defectos enzimáticos
5) Déficit de piruvato quinasa
6) Déficit de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa
7) Alteraciones de ATPasa

• Defectos de la hemoglobina
8) Grupo hem (Porfiria eritropoyética congénita)
9) Globina:
Cualitativa: hemoglobinopatías
Cuantitativa: alfa y beta talasemia

VI.II Etiología de las Anemias hemolíticas no inmunes

 Patogénesis: el defecto primario es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria


causada por el déficit o la disfunción de uno de los constituyentes del citoesqueleto del
hematíe, una red de proteínas en el lado citoplasmático de la membrana lipídica. La
forma más frecuente es la deficiencia combinada de espectrina y anquirina, y la
gravedad de la enfermedad se relaciona con el grado de deficiencia. Los glóbulos rojos
de los pacientes homocigotos contienen menos de un 50% de espectrina de lo normal,
manifestándose como anemia hemolítica severa dependiente de transfusiones. Como
consecuencia de la reducción en la deformabilidad del eritrocito se produce secuestro
esplénico, depleción de los lípidos de membrana, reducción del radio
superficie/volumen con tendencia a la esferocitosis, deshidratación celular y
destrucción prematura de la célula.

 Hallazgos de laboratorio:

− Anemia, generalmente leve, pero caídas en la Hb más llamativas en crisis


eritroblastopénicas, con prueba de Coombs negativa.

− VCM bajo, CHCM y área de distribución eritrocitaria


(ADE) elevadas, lo cual es muy característico de la
esferocitosis hereditaria. Puede asociarse anemia
megaloblástica por déficit de folato por la producción
acelerada de eritrocitos.

− Reticulocitosis (3 al 15%).

− Microesferocitos en el frotis sanguíneo, células


hiperdensas, policromasia.

− Aumento de la fragilidad osmótica y de la autohemólisis, corregida ésta con la adición de


glucosa.

31
− Médula ósea con hiperplasia normoblástica y aumento de los depósitos de hierro.

1) Defectos de membrana del hematíe.

La membrana del hematíe presenta una capa de lípidos externa, que tiene como finalidad el
aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa
lipídica se encuentra un citoesqueleto de proteínas, que tiene como finalidad mantener los
lípidos en la membrana del hematíe y facilitar la adaptación de la morfología del hematíe en
las diferentes zonas de la microcirculación. Entre las proteínas de membrana del hematíe, la
más importante recibe el nombre de espectrina.

a. Esferocitosis hereditaria.

Es una anemia hemolítica corpuscular por defecto de membrana. En la mayor parte de los
casos la herencia es autosómica dominante, pero en un 25% de los casos no se encuentran
antecedentes familiares o sólo leves alteraciones en el laboratorio. Es la anemia hemolítica
congénita más frecuente. Se trata de un trastorno en la espectrina, que ocasiona una falta de
fijación adecuada de lípidos a la membrana del hematíe. Como consecuencia, se produce un
aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una
hinchazón del hematíe que da lugar a una forma esférica por la que se reconoce la
enfermedad. Estos esferocitos son células que carecen de la capacidad de deformabilidad en
la microcirculación, al llegar a los sinusoides esplénicos, no pueden atravesarlos, quedando
atrapados y son destruidos.

Desde el punto de vista clínico, la enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde las
personas asintomáticas hasta personas con grave anemia. Como en la mayor parte de las
anemias hemolíticas, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia. En
situaciones especiales se puede producir un agravamiento de la hemólisis (crisis hemolíticas),
generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimulación del
sistema mononuclear fagocítico. Los enfermos con procesos hemolíticos crónicos pueden
tener también un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan
crisis aplásicas, producidas por infección por el parvovirus B 19, y también lo que se
denomina crisis megaloblástica, por la sobreutilización de ácido fólico como consecuencia de
la hiperplasia medular.
Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis, mielopatía espinal
similar a la esclerosis múltiple, miocardiopatía y úlceras maleolares.

- Diagnóstico. Además de las características generales: elevación de LDH sérica y


bilirrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica,
en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomónicos de
esta enfermedad, ya que también pueden objetivarse en las anemias
inmunohemolíticas. Sí es característico de esta enfermedad que los esferocitos
presenten un aumento de la CHCM, ya que la pérdida de membrana del hematíe
ocasiona una disminución de la superficie del mismo, la concentración de hemoglobina
de cada hematíe se encuentra incrementada.

32
- El VCM del hematíe es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba
característica de esta enfermedad es la denominada prueba de hemólisis osmótica,
que consiste en colocar los hematíes del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar
cómo se produce la hemólisis. Esta hemólisis osmótica se previene administrando
glucosa al medio, a diferencia de las hemólisis mediadas por enzimopatías o trastornos
del metabolismo del hematíe.

- Tratamiento. En casos en los que exista hemólisis significativa o anemia importante se


debe realizar esplenectomía, que se aconseja retrasar hasta los 5 ó 6 años de edad, y
siempre realizando previamente vacunación antineumocócica. La esplenectomía no
cura la enfermedad, pero sí disminuye la hemólisis y puede hacer desaparecer la
anemia. Además, como en todas las anemias hemolíticas, es preciso administrar ácido
fólico para prevenir las crisis megaloblásticas.

2) Otros trastornos congénitos de la membrana del hematíe.

Eliptocitosis Hereditaria. Más frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria, pero
habitualmente no produce manifestaciones clínicas. Consiste también en un defecto de la
espectrina. Otros ejemplos son la Xerocitosis y la Estomatocitosis o Hidrocitosis.

3) Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe.

El hematíe obtiene su energía mediante la glucólisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece
de mitocondrias. Además, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidación del hierro
ferroso de la hemoglobina (el hierro férrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el
transporte adecuado de oxígeno). Además, se produce 2-3 Difosfoglicerato, que disminuye la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, con lo cual el hematíe cede adecuadamente el
oxígeno a los tejidos. Mediante el ciclo de las hexosas-monofosfato, se consigue un mínimo
de energía para el metabolismo del hematíe, pero su utilidad fundamental es la generación de
NADPH, para reducir el glutation, que evita la oxidación de los grupos sulfhidrilos de la
hemoglobina (la oxidación de los grupos sulfhidrilo produce también metahemoglobina, que
precipita en el interior del hematíe, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual
ocasiona hemólisis intra y extravascular por lesión de la membrana del hematíe).

a. Déficit de Piruvato Kinasa

Es una anemia hemolítica corpuscular por defecto enzimático en la vía anaerobia de


producción de pirúvico y láctico del hematíe (Embden-Meyerhof). La herencia es autosómica
recesiva y la hemólisis es significativa en homocigotos.

- Patogénesis: la producción de energía queda reducida por el defecto en la formación


de ATP en la glucólisis. Los hematíes son rígidos, deformes y metabólicamente
vulnerables. Los reticulocitos sin embargo pueden generar ATP a través de la
fosforilación oxidativa.

33
- Laboratorio: Frotis con datos de anemia hemolítica no esferocítica: policromatofilia,
anisocitosis, macrocitos. Actividad de la piruvato kinasa en eritrocitos disminuida a un
5-20% de lo normal. Aumento del 2,3-difosfoglicerato y otros metabolitos intermediarios
de la glucólisis. Autohemólisis incrementada, que se corrige con ATP pero no con
glucosa.

b. Déficit de Glucosa 6 fosfato Deshidrogenasa (G6PD)

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) interviene en la primera reacción de la ruta de


las pentosas, catalizando la conversión de glucosa 6-fosfato (G6P) proveniente de la glucólisis
anaerobia en 6-fosfogluconato (6PG) y obteniendo NADPH a partir de la nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADP). Esta vía es la principal fuente de obtención de la forma reducida
del NADP en los eritrocitos humanos; en esta por cada mol de glucosa que se metaboliza se
producen 2 mol de NADPH. Es una anemia hemolítica corpuscular, la herencia es recesiva
ligada al sexo por un gen localizado en el cromosoma X, y la clínica plena se presenta en
varones y en el sexo femenino en homocigosis. Las mujeres heterocigotos muestran un
clínica intermedia variable. Existen variantes genéticas: tipo A+, B+, A-, mediterránea.

- Patogénesis:

La deficiencia de esta enzima se considera un error latente, que no se manifiesta a menos


que se produzcan determinadas alteraciones en el ambiente, generalmente la ingestión de
sustancias o infecciones que hacen que se pongan de manifiesto la existencia del defecto
enzimático. La deficiencia se expresa por completo en los varones, y las mujeres
heterocigóticas son en apariencia normales. En estas últimas la actividad enzimática media de
la G6PD puede ser normal, moderadamente reducida o muy deficiente, según la distribución
de la población celular. Las células deficientes en estas mujeres son tan susceptibles a
lesiones oxidantes como las células deficientes en varones; sin embargo, la magnitud total de
la hemólisis es menor porque la población de células vulnerables es pequeña.

Se ha observado la formación de agregados de las proteínas del citoesqueleto de la


membrana del glóbulo rojo, en pacientes con anemia hemolítica por déficit de G6PD. Estos
agregados disminuyen la deformabilidad de la célula y pueden alterar la superficie celular,
haciéndolas reconocibles por los macrófagos como anormales y dando lugar a la producción
de una hemólisis extravascular.

La secuencia exacta de los eventos se desconoce, pero se han demostrado con exactitud los
pasos siguientes:

1. Algunos de los agentes que causan hemólisis estimulan la vía de las pentosas, esto indica
que, en su presencia se requiere de un incremento en la producción de NADPH.

2. Una caída de los niveles de GSH se asocia invariablemente a episodios hemolíticos en


individuos deficientes de G6PD.

34
3. En algunos casos, particularmente en el favismo, la hemólisis aguda se asocia con la
formación masiva de cuerpos de Heinz y su presencia sirve de mediador en la destrucción de
los glóbulos rojos.
4. Los radicales de oxígeno generados por la autooxidación de la hemoglobina también
contribuyen a la formación de cuerpos de Heinz, proteólisis intracelular y peroxidación de los
lípidos de la membrana.

- Laboratorio

En las crisis hemolíticas hay hemoglobinuria, cuerpos de Heinz, esferocitos y fragmentos


celulares, reticulocitosis. La hemoglobina es normal en periodos intercrisis.
En la hemólisis crónica hay anemia, reticulocitosis, supervivencia acortada de los hematíes,
autohemólisis aumentada sólo parcialmente corregida con glucosa .
Hemólisis inducida por fármacos de forma aguda y autolimitada.
Favismo: hemólisis muy grave causada por la ingestión de habas, a menudo con insuficiencia
renal aguda secundaria, y requiriendo transfusión de hematíes.
Ictericia neonatal, incluso con kernícterus agravado por una glucuronización deficiente de la
bilirrubina en el hepatocito por actividad de la G6PD defectuosa.
Hemólisis crónica no esferocítica con leve ictericia y esplenomegalia.

VII. Hemoglobinopatías

Las hemoglobinopatías son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina, secundarias


a mutaciones genéticas, cuya consecuencia puede ser una modificación estructural
(hemoglobinopatías estructurales) o una disminución de la síntesis de una cadena globínica
estructuralmente normal (talasemias). Esto ocasiona una formación de cadenas anormales de
globina, que tiene una función defectuosa de transporte de oxígeno y habitualmente precipitan
en el interior del hematíe, ocasionando su destrucción.

VII.I Hemoglobinopatías estructurales

Son el resultado de mutaciones al nivel de alguno de los genes que codifican la síntesis de
una determinada cadena globínica: α, β, γ, ψ, y δ. Se consideran hemoglobinopatías solo
aquellas mutaciones que afectan regiones esenciales de la molécula y que, por tanto, poseen
expresividad clínica. En general, las mutaciones de aminoácidos situadas en la superficie de
la molécula solo producen modificaciones de la carga eléctrica, mientras que los aminoácidos
internos ocasionan, casi siempre, una importante alteración estructural y funcional de la
hemoglobina y su repercusión clínica suele ser mayor: anemia hemolítica (hemoglobinas
inestables), poliglobulia (hemoglobinas con alteración de su afinidad por el oxígeno) o cianosis
(hemoglobinas M).

a. Clasificación Clínica

– Variantes por mutación superficial.

35
Síndromes Drepanocíticos:
a) Rasgo drepanocítico (AS)
b) Anemia drepanocítica (SS)
c) Dobles estados heterocigotos (SC)(SD), (S-ß-talasemia)

– Variantes de Hb inestable (anemia hemolítica congénita con cuerpos de Heinz).

– Variantes de Hb con elevada afinidad por el oxígeno (eritrocitosis familiar).

– Hemoglobinas M (cianosis familiar).

VII.II Síndromes drepanocíticos

a. Hemoglobina S

La Hb S tiene una alta prevalencia en Africa Tropical, en donde se observan heterocigotos en


el 20 y hasta el 40% de la población. La Hb S se produce por la sustitución del ácido
glutámico en la posición 6 por la valina. Al descender la PO2 la sustitución de dicho
aminoácido origina que la molécula de la hemoglobina cristalice, deformando los hematíes,
volviéndolos falciformes y rígidos, e impidiendo su tránsito por los capilares pequeños. El
proceso origina un círculo vicioso: los eritrocitos falciformes incrementan el estancamiento,
desciende mas la PO2 y se acentúa la falciformación. Si esto se mantiene mucho tiempo, se
lesiona la membrana celular, permitiendo el paso de calcio al interior de la célula, lo que
determina rigidez de la membrana. Estos hematíes colapsan la microcirculación sanguínea
ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de órganos
múltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Además, la alteración de la deformabilidad
del hematíe ocasiona la destrucción del mismo, y por tanto su hemólisis intravascular.

Los infartos subclínicos suelen ser más frecuentes, fundamentalmente en la médula renal, ya
que por ser un medio hipertónico, se produce extracción de agua del hematíe e infartos en la
papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la aparición de
isostenuria y alteraciones en la excreción de ácido y, a veces, necrosis de papila. Puede
haber también lesión glomerular en la forma homocigota. Asimismo puede haber brotes de
hematuria macroscópica.

Otros órganos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmón,
riñón, piel, (úlceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de
repetición va perdiendo su función, ocasionándose un hipoesplenismo, también denominado
―autoesplenectomía‖, que favorece las infecciones por gérmenes encapsulados. De hecho, la
sepsis neumocócica es la causa más frecuente de mortalidad. Los infartos óseos pueden
sobreinfectarse, y es típica la infección por Salmonella.

En estas condiciones los hematíes son eliminados de la circulación por el SMF.


La gravedad clínica es variable, desde formas asintomáticas (rasgo falciforme) hasta formas
homocigotas severas.

36
- Tratamiento:

Durante las crisis vasooclusivas es fundamental realizar analgesia e hidratación (los hematíes,
al perder agua, facilitan la falciformación). Debe hacerse vacunación contra gérmenes
capsulados, y la esplenectomía no tiene valor (de hecho, hay hipofunción esplénica).

Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina fetal en los hematíes


impide la polimerización de hemoglobina S. En este sentido, fármacos tales como el butirato,
la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminución de la hemólisis y de las crisis
vasooclusivas.

b. Hemoglobina AS o forma heterocigota (rasgo drepanocítico)

Los portadores de este trastorno son asintomáticos. Ocasionalmente sufren hematurias e


infartos esplénicos cuando se exponen a situaciones de hipoxia prolongada (anestesia
general y procesos neumónicos). La morfología eritrocitaria es normal y no se observan
drepanocitos en el frotis de sangre. Hay varias pruebas de laboratorio para poner en evidencia
la presencia de Hb S:

– El test de falciformación: se basa en la desoxigenación de la sangre ―in vitro‖ cuando se


pone en contacto con un agente reductor.

– Prueba de solubilidad: consiste en la observación de que la hemoglobina S en estado


reducido, es muy insoluble en tampón fosfato concentrado.

– Electroforesis de Hb: Se verá una banda de desplazamiento lento con relación a la Hb A. En


los verdaderos heterocigotos la proporción de Hb S oscila entre un 35 y un 45% del total.

c. Hemoglobina S homocigota (SS) o anemia drepanocítica

Se caracteriza por una anemia hemolítica grave, que aparece a los pocos meses de nacer
cuando la Hb S reemplaza a la Hb fetal, que predomina al nacer y durante los primeros meses
de vida. En los niños es frecuente encontrar una esplenomegalia, que desaparece a medida
que se producen infartos esplénicos produciéndose atrofia esplénica.

A la exploración física se aprecia un tinte ictérico conjuntival. Los valores de Hb oscilan entre
6 y 8 gr/dl y se acompaña de una intensa reticulocitosis. En el frotis de sangre se observan
drepanocitos, que son claves en el diagnóstico. Este se confirma con la electroforesis de Hb
en medio alcalino y en agar citrato a pH ácido. La hemoglobina fetal en los homocigotos se
encuentra elevada en proporción variable y parece actuar como mecanismo protector
impidiendo la falciformación.

En la anemia drepanocítica son frecuentes dos tipos de complicaciones:


– Crisis vasculares oclusivas o crisis de dolor: por acumulación de drepanocitos que
determina éstasis arterial e infartos. En los niños los lugares más frecuentes son los huesos

37
de las manos y los pies. Son frecuentes los procesos osteomielíticos por Salmonella. En los
adultos predominan los infartos pulmonares. Puede presentarse priapismo.

– Crisis aplásicas: por interrupción brusca de la producción de eritrocitos, secundario,


generalmente, a infecciones por parvovirus y deficiencias de ácido fólico.

El tratamiento especifico no existe. Algunas precauciones y medidas generales contribuyen a


reducir el número de crisis, por ejemplo, evitar los cambios de temperatura, la deshidratación
y las infecciones a las cuales son muy susceptibles, por la hipoesplenia que determinan los
infartos repetidos del bazo.

d. Hemoglobinas inestables

La mutación en este tipo de hemoglobinopatía consiste en la sustitución de un aminoácido


situado en el interior de la cadena globínica por otro. Carecen de expresividad electroforética.

– Manifestaciones clínicas: Se trasmiten con carácter autosómico dominante y cursan con un


cuadro de anemia hemolítica, generalmente crónica y de intensidad variable. El grado de
hemólisis depende del tipo de mutación y su efecto puede verse agudizado por factores
diversos tales como la ingesta de ciertos medicamentos oxidantes o infecciones

– Diagnóstico: Puede realizarse mediante las siguientes pruebas:

a) Demostración de cuerpos de Heinz espontáneos al incubar los hematíes con azul de


cresil brillante o violeta de metilo.

b) Prueba de la termoestabilidad hemoglobínica: consiste en incubar a 50º C una solución


de Hb tamponada durante 2 horas

– Tratamiento: Debe evitarse en lo posible el contacto con medicamentos oxidantes. En casos


de anemia hemolítica intensa se puede ensayar la esplenectomía, que consigue una mejoría
del cuadro clínico en el 50% de los casos.

e. Hemoglobinopatías con alteración de la afinidad por el oxígeno

Se producen por mutaciones situadas a nivel de las áreas de contacto entre las subunidades
a y b de la molécula de Hb o de la zona de unión del 2,3 DPG a la cadena b. De acuerdo con
la naturaleza de la mutación pueden observarse aumentos o disminuciones de la afinidad de
la hemoglobina por el oxígeno, siendo las primeros mucho más frecuentes que las segundos.
Se heredan con carácter autosómico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que
otras hemoglobinopatías estructurales, incompatibles con la vida.

Clínica: Las hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno cursan


clínicamente con poliglobulia de intensidad variable, mientras que las de baja afinidad por el

38
oxígeno son asintomáticas, cursando a veces con cianosis ligera por desaturación de la Hb a
nivel de sangre venosa.

Diagnóstico: Ante un paciente con poliglobulia debe procurarse descartar, en primer lugar,
todas las restantes causas productoras de la misma. La confirmación diagnóstica viene dada
por el estudio electroforético y el análisis de su afinidad por el oxígeno por el estudio de la
P50.

Tratamiento: El carácter benigno de estas hemoglobinopatías, hace que no sea necesario


ningún tipo de tratamiento.

f. Hemoglobinas M

Estas hemoglobinas se caracterizan por la presencia del hierro del hemo en estado férrico
(Fe+++) en vez de estar en estado ferroso (Fe++). Son mutaciones que se caracterizan casi
siempre por una sustitución del aminoácido histidina, situado en la cavidad del hemo, por la
tirosina. La tirosina al poseer una carga negativa y al estar unida al hierro estabiliza su forma
oxidada e impide la unión reversible al oxígeno. Debido a ello, la cadena afecta por la
mutación pierde su capacidad funcional y la hemoglobina se comporta como
metahemoglobina, de ahí el nombre de hemoglobinas M. La mutación puede afectar a la
cadena a o b.

Manifestaciones clínicas: Se heredan con carácter autosómico dominante y debido a ello las
personas heterocigotas son portadoras de cianosis sin ningún otro trastorno. La cianosis es
irreversible y no cede con la administración de sustancias reductoras (ácido ascórbico o azul
de metileno). A menudo hay poliglobulia. El diagnóstico diferencial se establecerá con otras
causas de metahemoglobinemia congénita como el déficit de NADH-diaforasa.

Diagnóstico: La confirmación diagnóstica exige la confirmación espectroscópica de la


existencia de metahemoglobina, cuyas características son distintas de la metahemoglobina A
normal.

Tratamiento: Carece

g. Talasemias

La herencia de la talasemia muestra un patrón autosómico dominante y su frecuencia dentro


del conjunto de la población mundial es muy elevada, presentando una distribución que se
correlaciona con las zonas donde existe o ha existido paludismo endémico. Ello obedece al
efecto protector que frente al parásito ejerce la hemoglobinopatía, lo que significa una presión
genética positiva de ésta sobre la población afectada.

Fisiopatología: La disminución en la síntesis de un tipo de cadena globínica rompe el equilibrio


normal entre las cadenas alfa y beta y conduce a la acumulación intracelular de una de ellas.
Así, en la alfa talasemia se produce un exceso de cadenas beta y en la beta talasemia un
exceso de cadenas alfa. En ambos casos, se forman precipitados intracelulares que son la

39
causa de la destrucción precoz de los eritroblastos antes de alcanzar la maduración completa
(eritropoyesis ineficaz).

Asimismo, los eritrocitos que superan el trastorno madurativo, suelen presentar también
abundantes precipitados de cadenas globínicas en exceso que disminuyen su supervivencia
en la circulación (hemólisis).

Aspectos moleculares: La producción de la cadena α o β está dañada. Para la síntesis de la


cadena α se han identificado varios defectos genéticos: hay 4 genes iguales, dos en cada
cromosoma 16, y la mayoría de las alteraciones son deleciones de uno o más genes. Para la
síntesis de la cadena β se poseen 2 genes, uno en cada cromosoma 11. La mayoría de las β
talasemias se deben a mutaciones puntuales en uno o ambos genes, pero la clínica es
heterogénea porque la variabilidad en las mutaciones afecta de forma distinta a la producción
de cadena β.
Entre los métodos que más han contribuido al conocimiento del mecanismo molecular de los
síndromes talasémicos, destacan el análisis del DNA mediante endonucleasas de restricción e
hibridación con sondas marcadas radiactivamente (Southernblot) y la técnica de la reacción
en cadena de la polimerasa (PCR).

- ß- Talasemia

La beta talasemia obedece a una disminución en la síntesis de cadenas beta de globina. La


intensidad del déficit depende del grado de alteración genética y puede variar desde una
síntesis deficiente o parcial (ß+- tal) hasta una ausencia total de síntesis (ß+- tal). La diferente
expresividad clínica de la beta talasemia resulta de la combinación de ambas posibilidades o
de cada una de ellas con el gen normal. Basándose en ello, la talasemia se clasifica
clínicamente en 3 grandes grupos:

a) Talasemia mayor o enfermedad de Cooley que corresponde a las formas de mayor


expresividad clínica (síndrome hemolítico crónico muy intenso con anemia grave y
esplenomegalia);

b) Talasemia menor o rasgo talasémico que corresponde a formas de expresividad clínica


poco manifiesta o incluso ausente (talasemia mínima),

c) Talasemia intermedia que corresponde a formas de expresividad clínica de diferente


intensidad, aunque siempre caracterizadas por un síndrome hemolítico moderado o intenso
con anemia y esplenomegalia.

Mecanismo molecular: El mecanismo molecular de la beta talasemia es heterogéneo, aunque


en prácticamente todos los casos obedece a cambios de una única base nitrogenada
(mutación puntiforme) que alteran la transcripción o el procesamiento (maduración) del
RNAm, disminuyendo (ß+-) o impidiendo (ß+-) su traducción.

Manifestaciones clínicas: Debido al elevado polimorfismo genético y a la existencia de


diversos mecanismos fisiopatológicos en el desarrollo de la anemia, la expresividad clínica de

40
la beta talasemia puede variar, desde una situación prácticamente asintomática (talasemia
minor), hasta la anemia intensa con fallecimiento del paciente antes de alcanzarla edad adulta
(talasemia mayor) con formas intermedias de expresividad clínica muy variable (talasemia
intermedia).

- β - Talasemia menor

Talasemia Minor o Rasgo Talasémico (Heterocigotos Simples). Estas personas no presentan


prácticamente anemia ni sintomatología, y corresponden a la variante clínica más frecuente.
Se caracteriza por una seudopoliglobulia microcítica con anemia muy discreta o inexistente.
Rara vez se aprecia esplenomegalia. Debido a ello, el diagnóstico suele ser casi siempre
casual y facilitado por el empleo de autoanalizadores hematológicos que determinan
sistemáticamente el valor del VCM. La presencia de hipocromía hace que este trastorno
genético sea fácilmente tomado por una ferropenia con el consiguiente peligro de someter al
enfermo, a una prolongada, inútil y, sobre todo, nociva sobrecarga de hierro.

El procedimiento más asequible para el diagnóstico de beta talasemia menor es la


electroforesis de hemoglobinas, donde (heterocigotos ß+/ß y ß+/ß) se observa un aumento
característico de la fracción HbA2 (3,8-7%) con HbF normal (< 2%).

- β - Talasemia mayor

Se caracteriza por una expresividad clínica variable, pero generalmente intensa. Su forma
más grave es la anemia de Cooley. Esta se inicia a partir de los 6 meses del nacimiento y se
caracteriza por una intensa anemia, esplenomegalia, a veces gigante, y hepatomegalia. La
exploración física, muestra además de las visceromegalias, alteraciones óseas, que se
aprecian sobre todo en cráneo, que originen deformaciones de su configuración, en especial
en cara. La gran disminución de síntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de
síntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente aumento de la formación de hemoglobina A2
y hemoglobina F que presenta una mayor afinidad por el oxígeno, una cesión defectuosa de
oxígeno hacia los tejidos, y por tanto hipoxia tisular crónica, que incrementa la formación de
eritropoyetina, produciendo hiperplasia medular y un aumento de absorción de hierro, con
hemosiderosis secundaria. Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se producen
anomalías en el funcionamiento del hígado, glándulas endocrinas y sobre todo, del corazón,
causante fundamental del mal pronóstico de la enfermedad y la mortalidad de los niños.

El diagnóstico debe sospecharse en un enfermo con


hemólisis congénita severa, microcitosis e hipocromía. Se
confirma mediante electroforesis de hemoglobina, que
objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de
hemoglobina A2 y hemoglobina F.
El estudio radiológico muestra la imagen del llamado
―cráneo en cepillo‖. A veces se observa intenso retraso del
desarrollo, hecho que se puede evitar si se instaura

41
precozmente, en estos pacientes un régimen hipertrasfusional que procure mantener los
niveles de hemoglobina por encima de 10 g/dl.

El cuadro clínico se suele agravar por las complicaciones debidas a la hemocromatosis


(diabetes mellitus, miocardiopatía) secundaria a la mayor absorción intestinal de hierro. Estas
complicaciones son precisamente las que constituyen la causa de muerte en estos pacientes,
casi siempre antes de los 25 años.

Diagnóstico:

– El perfil hematológico muestra anemia, intensa, microcítica e hipocroma.

– Examen morfológico de la sangre: intensa anisopoiquilocitosis, con hipocromía acusada y


abundante punteado basófilo.

– Los reticulocitos ligeramente aumentados, aunque nunca tanto como correspondería al


grado de anemia y eritroblastosis medular. Es frecuente observar elementos inmaduros de la
serie roja. El examen de médula ósea: hiperplasia eritroblástica de predominio ortocromático.

– La electroforesis de Hb evidencia un aumento de la Hb fetal entre el 60 y el 98%

– Estudio familiar: existencia de beta talasemia minor en los padres.

Tratamiento

Siempre que sea posible, debe ser el trasplante de médula ósea, ya que se trata de una
enfermedad genética. En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de médula, la
esplenectomía mejora la sintomatología de la enfermedad.

Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones sanguíneas. Las


transfusiones evitan las malformaciones óseas al disminuir el estímulo de la hiperplasia
medular por la eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro, tal como la
desferroxamina, para evitar la sobrecarga.

No existen fármacos que incrementen la formación de cadena beta, pero se ha observado que
los hematíes en los que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida
media más prolongada y la anemia mejora. Fármacos que incrementan la síntesis de cadenas
gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea.

- β - Talasemia intermedia

En la beta talasemia intermedia el cuadro clínico se caracteriza por una anemia de intensidad
moderada, hemólisis crónica y esplenomegalia, cuya gravedad no alcanza nunca la de la
enfermedad de Cooley. En general, estos pacientes no suelen requerir transfusiones ni es
habitual observar en ellos los rasgos propios de un déficit crónico de hemoglobina (retraso del

42
desarrollo pondoestatural y gonadal). Ocasionalmente, pueden desarrollar cardiomegalia,
osteoporosis, fracturas espontáneas y artritis, y dado que existe prácticamente siempre
sobrecarga de hierro.

- a - Talasemia

La alfa talasemia, o disminución congénita de la síntesis de cadenas alfa, es otra de las


formas de talasemia frecuentes. Se caracteriza por la síntesis de un exceso de cadenas
gamma durante el período fetal y de cadenas beta después del nacimiento. Durante el período
fetal, las cadenas gamma (g) en exceso forman homotetrámeros (hemoglobina Bart) que
después del nacimiento desaparecen y son sustituidos por homotetrámeros β o hemoglobina
H (HbH). Tanto la HbH como la hemoglobina Bart (Hb Bart) pueden evidenciarse
electroforéticamente.

Al igual que la betatalasemia, la alfatalasemia puede presentarse en diferentes formas clínicas


que son expresión de un diferente genotipo.

Mecanismo molecular: A diferencia de lo que sucede en la beta talasemia, en la alfa talasemia


predominan las delecciones de material genético sobre los cambios de una sola base
nitrogenada. En cualquier caso, la expresividad clínica dependerá de las características de la
mutación o del número de genes afectados por la deleción Las formas moleculares más
frecuentes de α+-talasemia son la deleción de 3,7 kb (α3,7-talasemia) y la de 4,2 kb (α4,2-
talasemia), aunque se han descrito también otras deleciones cortas de 3,5 y 5,3 kb. La
deleción de 3,7 kb es especialmente frecuente en el área mediterránea y en la población
americana de raza negra, mientras que la deleción de 4,2 kb es más propia del sudeste
asiático.

Manifestaciones clínicas: A diferencia de la ß-talasemia, la α-talasemia se manifiesta, aún


incluso, antes de nacer, ya que las cadenas α forman parte de todas las hemoglobinas tanto
fetales como adultas. La expresividad clínica de la α-talasemia depende de la naturaleza de la
deleción. En la práctica, las α-talasemias se clasifican en 3 grandes grupos: α+-talasemia o
tipo 2 (α-/αα,-α/-α); α0-talasemia o tipo 1 (—/ αα, —/—), y hemoglobinopatía H (α-/—).

1) α +-talasemia o alfa talasemia tipo 2 obedece a la deleción de un único gen alfa. En


su forma heterocigota constituye una forma de talasemia mínima. El estudio de la
síntesis de cadenas globínicas es normal, al igual que el patrón electroforético de
hemoglobinas, y el único criterio diagnóstico es una tendencia muy ligera a la
disminución del VCM. Este tipo de portadores asintomáticos de α+-talasemia solo se
detectan al realizar el estudio familiar de pacientes con formas homocigotas cuya
expresividad clínica es superponible a la beta talasemia menor (ligera anemia
microcítica o seudopoliglobulia microcítica).

En cualquiera de los casos, la confirmación diagnóstica exige no sólo la realización de la


síntesis ―in vitro‖ de cadenas de globina (alfa/beta <1), sino también un análisis del DNA
mediante la técnica de Southern para demostrar la deleción del gen alfa.

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2) α 0- talasemia o alfa talasemia tipo I obedece a la deleción de 2 genes alfa y, en su
forma heterocigota, presenta una expresividad clínica superponible a la de beta
talasemia menor.

A diferencia de ésta, no obstante, el patrón electroforético muestra una HbA2 normal o


incluso disminuida (1,5-2,5 %) y nunca se observa aumento de HbF. El estudio de la
síntesis de cadenas de globina muestra prácticamente siempre una disminución del
cociente alfa/beta (<1), y ocasionalmente, pueden aparecer precipitados
intraeritrocitarios de HbH cuando los eritrocitos se incuban en presencia de azul de
cresil brillante. Su forma homocigota corresponde a la hidropesía fetal o α0-talasemia
con Hb Barts. Esta forma de alfa talasemia por deleción de todos los genes de alfa
globina es incompatible con la vida.

En general, constituye una causa de aborto hacia las 30 semanas del embarazo o de muerte
fetal poco después del nacimiento por hidropesía fetal.

h. Hemoglobinopatía H

Presenta una expresividad clínica superponible a la beta talasemia intermedia con signos de
hemólisis crónica y esplenomegalia. Su presencia se ha observado también asociada a
retraso mental o de forma adquirida en el curso de mielodisplasias y leucemias.

El diagnóstico puede establecerse mediante diferentes pruebas que ponen de manifiesto la


hemoglobinopatía H:

a) incubación de la sangre con azul de cresil brillante y observación de precipitados


intraeritrocitarios (cuerpos de Heinz) mediante el microscopio óptico o electrónico;

b) electroforesis de hemoglobinas que muestra una fracción de HbH (5-40% del total)
y cantidades variables de Hb Bart. El nivel de HbA2 se halla casi siempre
disminuido (1,5-2%) y nunca se observa aumento de la HbF. Así mismo, existe una
acusada disminución del cociente alfa/beta de globina, y el estudio familiar muestra
la presencia de un gen alfa talasemico en ambos padres. El análisis del DNA
permite identificar las características moleculares de la deleción.

VII.III Anemias hemolíticas adquiridas.

1. Hiperesplenismo. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucción


de células hematológicas en el bazo.

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2. Hemólisis química. Arsénico, cobre (también en la enfermedad de Wilson), anfotericina B,
venenos de arañas, serpientes y toxina de clostridios, entre otros, producen lesión directa de
membrana del hematíe con la consiguiente hemólisis.

3. Alteraciones metabólicas. Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos


plasmáticos. Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas se produce un aumento de
depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que ocasiona alteraciones en la
deformabilidad del mismo y hemólisis. Una de estas variantes es lo que se denomina
síndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatías alcohólicas.

4. Parasitosis. Malaria, babesiosis, bartonelosis.

5. Trauma eritrocitario. Existen varias formas clínicas.

a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemólisis intravascular como consecuencia


de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha).

b) Patología cardiovascular: estenosis o insuficiencia aórtica, ―by-pass‖, prótesis


valvulares.

c) Alteración de la microcirculación (anemia microangiopática): coagulación


intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (síndrome de Kassabach-
Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias
diseminadas, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica.

Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la


sangre de hematíes fragmentados o esquistocitos.

VII.IV Anemias inmunohemolíticas.

Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglobulinas y/o


complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antígenos extraños, como
ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemolítica del recién nacido, o

45
bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antígenos eritrocitarios propios, como
consecuencia de la acción directa de agentes externos que modifican los antígenos del
hematíe, por reacciones cruzadas con similitud antigénica con agentes externos o bien por
disfunción inmunológica.

La patogenia de la inmunohemólisis: si se produce activación del complemento (habitualmente


por IgM y a veces por IgG), se produce una destrucción inmediata de la membrana del
hematíe, ya que las últimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica de
membrana. La hemólisis mediada por complemento suele ser predominantemente
intravascular.

La hemólisis que no es mediada por complemento, sino sólo por inmunoglobulinas


(habitualmente IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el bazo, ya que los macrófagos
esplénicos presentan receptores en su membrana para la fracción constante de la
inmunoglobulina G. La captación del hematíe por el macrófago da lugar a su destrucción
completa o parcial, produciendo una disminución de la membrana del hematíe, lo que
ocasiona la aparición de esferocitos en sangre periférica.

La prueba típica de laboratorio para el diagnóstico


de la anemia inmunohemolítica es la prueba de
Coombs. Dicha prueba puede detectar
inmunoglobulinas o complemento sobre la
membrana del hematíe (Coombs directo), o bien
detectar anticuerpos en el plasma (Coombs
indirecto).

Clasificación

A) Isoinmune
• Enfermedad hemolítica del recién nacido
• Transfusión de sangre incompatible: Aguda (ABO)
y retardada. (Aloinmunización a anticuerpos
eritrocitarios).

B) Autoinmune. (Por la acción de


inmunoglobulinas con o sin complemento)
• Idiopática
-por anticuerpos calientes
-por anticuerpos fríos
-por hemolisina bifásica (Donath-Landsteiner)
• Secundarias: síndrome de Evans y
Hemoglobinuria paroxística nocturna.
-Infecciones: virales, bacterianas, parasitaria
-Drogas
-Hemopatías
-Enf. Autoinmunes: Lupus Eritematoso Sistémico, artritis reumatoide, colitis ulcerosa

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-Tumores

a. Tipos de anemias autoinmunes.

1. Anemia Inmunohemolítica por anticuerpos calientes. Constituyen del 70 al 75%


del total de las inmunohemólisis, y son más frecuentes en mujeres.

Habitualmente son secundarias a otros procesos o enfermedades, como


infecciones, procesos linfoproliferativos (leucemia linfática crónica B), colagenosis
(lupus eritematoso diseminado) o fármacos.

Los enfermos pueden presentar una clínica de hemólisis crónica o crisis


hemolíticas, con trombocitopenia autoinmune asociada (síndrome de Evans).

El mecanismo de la hemólisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayoría de la


hemólisis ocurre en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antígenos del sistema
Rh.

El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no


existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenectomía. Como
tercer paso, fármacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida . En
el caso de que la hemólisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones, hay
que tener en cuenta que dichas transfusiones serán menos rentables como
consecuencia de la acción de los anticuerpos.

2. Anemia Inmunohemolítica por anticuerpos fríos. Se trata de anticuerpos que se


fijan al hematíe a bajas temperaturas y ocasionan hemólisis clínica a
temperaturas inferiores a las fisiológicas. Constituyen aproximadamente el 20%
de las anemias inmunohemolíticas y presentan dos cuadros clínicos diferentes.

Enfermedad de las aglutininas frías. Casi siempre está mediada por IgM, con lo cual
habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemólisis es
predominantemente intravascular.

Existe una proporción importante de casos que no están asociados a otros procesos
(enfermedad de las crioaglutininas idiopática, frecuentemente en personas de edad
avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos
asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa,
citomegalovirus, Mycoplasma, sífilis,endocarditis), síndromes linfo proliferativos o
sarcoma de Kaposi.

La inmunoglobulina M de las crioaglutininas está dirigida habitualmente a antígenos


de la membrana del hematíe, denominados I-i.

Además de la hemólisis intravascular, existe una proporción de hemólisis


extravascular que ocurre preferentemente en el hígado, ya que los macrófagos

47
hepáticos presentan en su membrana receptores para la fracción constante de la
inmunoglobulina M.

Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el frío, ya que es entonces cuando se produce la


hemólisis. No son útiles los esteroides ni la esplenectomía. En ocasiones, es útil el tratamiento
con clorambucil u otros quimioterápicos, fundamentalmente en la forma idiopática. Si es
imprescindible la realización de transfusiones, deben realizarse con hematíes lavados (con
menor cantidad de antígenos) y transfundirse a temperatura fisiológica (para evitar la unión
del anticuerpo a la membrana del hematíe).

c) Hemoglobinuria paroxística a “frigore” (enfermedad de Donath-Landsteiner). Es una


enfermedad muy infrecuente, que se veía asociada a la sífilis terciaria y a algunos
virus. Se caracteriza por ser un anticuerpo frío, pero de tipo IgG, que activa
complemento (hemólisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especificidad
contra antígeno P del hematíe.

Respecto al tratamiento, debe evitarse el frío, y en algunos casos existe respuesta a


esteroides o ciclofosfamida.

d) Anemias Inmunohemolíticas por fármacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los


casos de anemias hemolíticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemólisis:

o Unión de la droga a la membrana del hematíe o hemólisis tipo hapteno. El


prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del hematíe, dando lugar a
anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hematíe. Son
de tipo IgG y no activan complemento. La hemólisis, por tanto, tiene lugar
preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no
para complemento. Habitualmente, como único tratamiento se requiere la
suspensión de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides.

o Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmunocomplejos. Es el


mecanismo habitual de la mayoría de los medicamentos (sulfamidas,
fenotiacinas, quinidina).

Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a proteínas plasmáticas


constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activación del
complemento, el cual se fija a la membrana del hematíe, ocasionando su
hemólisis. Por tanto se trata de una hemólisis intravascular, que se caracteriza
porque la prueba de Coombs es positiva sólo a complemento, ya que sobre la
membrana del hematíe no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina está
circulando en el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele
precisarse únicamente la suspensión del fármaco.

- Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la alfa metil dopa.


Se trata en esta ocasión de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmunoglobulinas
que reaccionan contra antígenos de la membrana del hematíe, y no contra el

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fármaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que
la hemólisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensión de la alfa metil
dopa desaparece la hemólisis en un tiempo comprendido entre una y tres semanas.

VIII. Anemias hipoproliferativas

Las anemias hipoproliferativas que aparecen en las lesiones de la médula ósea son:
• la anemia aplásica.
• las mielodisplasias [mds].
• la aplasia eritrocitaria pura [aepp], y
• la mielotisis.

La anemia de estos procesos es normocrómica, normocítica o macrocitica. Se caracteriza por


cifras bajas de reticulocitos. Pero la anemia no es el único, ni siquiera el principal, hallazgo de
estos procesos, y es mejor considerarlos como cuadros debidos a una hipofunción medular.
En la insuficiencia de la médula ósea, la pancitopenia [anemia, leucopenia y trombocitopenia,
que pueden combinarse de diferentes maneras] se debe a un déficit de la hematopoyesis, y
es necesario distinguirla de los recuentos hemoperiféricos disminuidos que aparecen después
de la destrucción periférica de los hematíes [anemias hemolíticas], de las plaquetas [púrpura
trombocitopénica idiopática o debida a esplenomegalia], y de los granulocitos [como en las
leucopenias inmunitarias].

VIII.I Anemia aplásica

La anemia aplásica es una pancitopenia asociada a la hipocelularidad de la médula ósea. Es


la forma de aplasia medular más frecuente. Es autosómica recesiva y presenta aplasia
medular progresiva, malformaciones congénitas, test de fragilidad cromosómica positivo,
predisposición a enfermedades malignas afecta a todas las razas pero más a gitanos, dada su
endogamia. Genéticamente se han identificado once grupos de complementación y 8 genes
diferentes responsables de la enfermedad.

La forma adquirida es distinta de la aplasia medular congénita, es decir, de la médula


hipocelular que aparece después de utilizar quimioterapia citotóxica intensiva, para combatir
las neoplasias malignas. La anemia aplásica, también puede ser constitucional; así ocurre en
la forma genérica de la anemia de Fanconi, que sí bien suele asociarse a anomalías físicas
características y a la aparición de pancitopenia en las primeras fases de la vida, también
puede manifestarse como una insuficiencia de la médula ósea en adultos jóvenes
previamente sanos.
Con frecuencia, la anemia aplásica adquirida comienza bruscamente con recuentos celulares
bajos en un adulto joven previamente sano, y puede ir precedida de una hepatitis
seronegativa o de un ciclo terapéutico con algún fármaco al que se considera responsable. A
veces, la citopenia sanguínea es moderada o incompleta, manifestándose por alguna
complicación de anemia, leucopenia o trombocitopenia.

49
La anemia aplásica, está relacionada con la hemoglobinuria paroxística nocturna [hpn] y con
las mds [mielodisplasias], y en ocasiones es imposible distinguir con claridad estos procesos.

La mayoría de los casos de anemia aplásica son idiopáticos: la historia y pocas cosas más
distinguen estos casos de aquellos otros en los que se supone una etiología concreta, como la
exposición a un fármaco.

-Radiación.- la aplasia medular, es una grave secuela aguda de la radiación. Las


radiaciones lesionan el DNA; los tejidos caracterizados por sus abundantes mitosis
celulares son especialmente sensibles. La dosimetría obtenida por reconstrucción de la
exposición puede ayudar a evaluar el pronóstico del paciente y a evitar también que el
personal médico se ponga en contacto con los tejidos y las excreciones radioactivos..

-Sustancias químicas.- el benceno es una causa importante de insuficiencia de la


médula ósea.

-Fármacos.- el principal efecto tóxico de muchos fármacos antineoplásicos es la


depresión medular; estos efectos dependen de la dosis y por tanto, aparecen en todos
los pacientes. En cambio, las reacciones idiosincrásicas, provocadas por un amplio y
variado grupo de fármacos, puede producir anemia aplásica sin que exista una evidente
relación dosis – respuesta.

-Infecciones.- la hepatitis, es la infección previa más frecuente, y la hipofunción


medular posthepatitis, representa alrededor del 5% de los casos de esta asociación
causal en la mayoría de las series. Habitualmente, se trata de varones jóvenes que se
han recuperado de un brote de inflamación hepática leve 1 ó 2 meses antes, siendo la
pancitopenia ulterior muy grave. La hepatitis, es casi siempre seronegativa [no A, no B,
no C, no G], y supuestamente debida a un virus nuevo, todavía sin descubrir. En los
niños, la hepatitis seronegativa puede ir seguida de insuficiencia hepática fulminante, y
en estos pacientes, se observa hipofunción medular con mucha frecuencia.

Raras veces aparece anemia aplásica después de mononucleosis infecciosa, y el virus


Epstein – Barr ha sido aislado en la médula ósea de unos pocos pacientes con anemia
aplásica, algunos de ellos, sin antecedentes sugerentes de esta infección. El parvovirus B19a,
agente causal de las crisis aplásicas transitorias de las anemias hemolíticas y de algunas
aplasias eritrocitarias puras [véase después] no suele producir insuficiencia generalizada de la
médula ósea. A menudo, se observa un descenso de los recuentos celulares sanguíneos en
la evolución de muchas infecciones bacterianas y víricas, pero son de grado moderado y se
resuelven al curar la infección.

-Enfermedades inmunitarias.- la aplasia es la principal complicación y la causa de


muerte en la enfermedad injerto contra huésped asociada a una transfusión, que puede
aparecer después de inyectar hemoderivados sin irradiar a un receptor
inmunodeprimido. La anemia aplásica se asocia con mucha frecuencia a un síndrome
vascular del colágeno, llamado fascitis eosinófila, que se caracteriza por induración

50
dolorosa del tejido subcutáneo. También puede verse, pancitopenia con hipoplasia
medular en el lupus eritematoso diseminado.

-Procesos congénitos [anemia de Fanconi].- La anemia de Fanconi [diferente del


síndrome de Fanconi], un proceso autosómico recesivo, se manifiesta por:

1. Pancitopenia progresiva.
2. Aumento de la fragilidad osmótica.
3. Malformaciones cogénitas.
4. Mayor riesgo de neoplasias malignas.

Se conocen, al menos, siete defectos genéticos distintos que han podido diferenciarse
realizando estudios de complementación genética. El defecto más corriente, la anemia de
Fanconi de tipo A, se debe a una mutación del fanca. Se desconoce todavía la función de los
4 genes clonados, que se han identificado hasta ahora en la anemia de Fanconi.

a. Fisiopatología.

La insuficiencia de la médula ósea, se debe a una lesión grave del compartimento celular
hematopoyético. Un hallazgo morfológico muy característico de la anemia aplásica es la
sustitución de la médula ósea por grasa en las muestras de biopsia y en las imágenes de
resonancia magnética de la columna vertebral. Hay muy pocas células portadoras del
antígeno CD34, un marcador de las células hematopoyéticas precoces. Y en los estudios
funcionales faltan, prácticamente del todo las células progenitoras primitivas y comprometidas
con la hematopoyesis [los ensayos in vitro indican que la reserva de células madre ha
descendido a ≤ 1% de lo normal, en el momento de manifestarse un caso grave].

Después del déficit cuantitativo, pueden aparecer manifestaciones cualitativas, tales como un
acortamiento de los telómeros o escaso número de clones de células madre funcionantes, lo
que indica el estado de depauperación y agotamiento de la hematopoyesis.

En la anemia aplásica constitucional existe un defecto intrínseco de las células madre, pues
las células de los pacientes con anemia de fanconi muestran lesiones cromosómicas que se
destruyen al ponerlas en contacto con ciertas sustancias químicas, pero no existe un
mecanismo adecuado para que se propague una anomalía genética adquirida y pueda
producir una enfermedad hipoproliferativa.

- Lesiones por fármacos.

Las lesiones de la médula ósea de origen exógeno, se deben a agresiones causadas por
ciertos agentes físicos o químicos, como las dosis elevadas de radiación y de sustancias
químicas tóxicas. El mecanismo de las reacciones idiosincrásicas causadas, principalmente,
por empleo de ciertos fármacos, en dosis moderadas, se atribuye a alguna alteración del
metabolismo de esos fármacos. La vía metabólica seguida por muchos fármacos y sustancias
químicas, especialmente si son polares y poco hidrosolubles, supone una degradación
enzimática que termina con la formación de compuestos electrófilos con gran capacidad de

51
reacción. Esos productos intermedios son tóxicos, porque tienen tendencia a unirse a las
macromoléculas celulares. Por ejemplo, los derivados de las hidroquinonas y las quinolonas,
son responsables de las lesiones tisulares inducidas por el benceno.

La formación excesiva de productos intermedios o su falta de desintoxicación, pueden estar


determinados genéticamente y manifestarse únicamente cuando un producto concreto actúa
como estímulo. La complejidad y la especificidad de las vías metabólicas, indican que existen
numerosos loci vulnerables y explicaría la rareza de las reacciones idiosincrásicas a los
fármacos.

- Lesiones por un mecanismo inmunitario.

La recuperación de la función medular, que gracias a la globulina antilinfocitos [gal],


experimentan algunos pacientes, que están preparados para someterse a un trasplante de la
médula ósea, sugiere, en principio que la anemia aplásica podría tener una patogenia de base
inmunitaria. En consonancia con esta hipótesis, está el hecho del trasplante simple de la
médula ósea a partir de un gemelo singénico hay tres tipos de trasplantes: singénico (el
donante es un hermano gemelo), alogénico (el donante es otra persona que ha demostrado
ser compatible).
Normalmente se trata de un familiar aunque también puede ser una persona no relacionada
con la familia del paciente. Esto último se consigue a través de los bancos o registros de
médula ósea y autólogo (el paciente es el propio donante de las células), sin previa
preparación con la quimioterapia citotóxica, lo cual es también un alegato contra la simple
ausencia de células madre como agente causal de la aplasia y a favor de que existe en el
huésped algún factor capaz de provocar la insuficiencia medular. Los datos de laboratorio,
apoyan la idea de que el sistema inmunitario desempeña un papel importante en la anemia
aplásica.

Las células sanguíneas y medulares de los pacientes, pueden inhibir el crecimiento de la


células hematopoyéticas progenitoras normales, y cuando en una anemia aplásica se elimina
a los linfocitos t de la médula ósea, aumenta la formación de colonias in vitro. Los pacientes
con anemia aplásica, tienen un número creciente de células t citotóxicas activadas, y ese
número suele disminuir cuando se aplica un tratamiento inmunodepresor eficaz.

b. Manifestaciones clínicas.

La anemia aplásica, puede aparecer de una forma aparentemente brusca o tener un comienzo
más gradual. Las hemorragias suelen ser el primer síntoma; el paciente, viene notando, en los
días o semanas anteriores un sangrado fácil con los roces, hemorragias gingivales, epistaxis,
periodos menstruales abundantes y petequias. En la trombocitopenia, son raras las
hemorragias masivas, pero las pequeñas extravasaciones de sangre en el sistema nervioso
central pueden provocar hemorragias retinianas o intracraneales catastróficas. También son
frecuentes los síntomas derivados de la anemia, como: lasitud, diseña, debilidad y una
sensación de martilleo en los oídos. Pocas veces, el primer síntoma de la anemia aplásica es
la infección [a diferencia de la agranulocitosis, donde aparecen precozmente: faringitis,
infecciones ano – rectales o sepsis].

52
Un dato destacable de la anemia aplásica es que sus manifestaciones se circunscriben al
sistema hematológico y que muchas veces los pacientes se encuentran, subjetivamente,
bastante bien a pesar de que los recuentos sanguíneos estén drásticamente disminuidos.

c. Datos de laboratorio.

-Sangre periférica. Los frotis muestran hematíes grandes [vcm ↑], con plaquetas y
granulocitos escasos. El volumen corpuscular medio [vcm] suele estar aumentado. Se
encuentran pocos o ningún reticulocito. El número de linfocitos, puede ser normal o bajo.
Cuando aparecen formas mieloides inmaduras, hay que sospechar una leucemia o una mds.
Los hematíes nucleados sugieren una fibrosis medular o una invasión neoplásica de la
médula ósea. Las plaquetas anormales, indican una destrucción periférica de las mismas o
una mds.

-Médula ósea. Tiene un aspecto diluido en el frotis, y las muestras de biopsia que contienen
grasa a simple vista pueden tener un aspecto pálido en el momento de obtenerlas. Una
―punción blanca‖, sugiere fibrosis o mieloptisis. En la aplasia grave, las extensiones de la
muestra aspirada ofrecen solamente hematíes, linfocitos residuales y células del estroma.

Para estudiar la celularidad, es mejor la biopsia, que debe tener > 1 cm de largo, y el examen
microscópico muestra que está formada principalmente por grasa, mientras que las células
hematopoyéticas, por definición, ocupan < 25% del espacio medular. En los casos más
graves, la biopsia está constituida por grasa, prácticamente, en el 100%. No existe una
correlación exacta entre la celularidad medular y la gravedad de la enfermedad. Hay pacientes
con formas de gravedad moderadas, según los recuentos sanguíneos, en los que las biopsias
de la cresta iliaca muestran una médula vacía, mientras que en casos más graves se
muestran ―focos activos‖ de hematopoyesis. Si la biopsia de la cresta iliaca es insuficiente hay
que extraer, por aspiración, más células medulares realizando una punción esternal. Las
células medulares extraídas, deben tener una forma normal, salvo en la eritropoyesis
ligeramente megaloblástica.

IX. Anemia de Procesos Crónicos

La anemia asociada a procesos crónicos (ac) constituye la segunda causa de anemia,


después de la ferropénica. Es la más frecuente en pacientes hospitalizados. Se trata de una
anemia hiporregenerativa o central. Suele presentarse como una anemia normocítica
normocrómica, aunque en el 30% de los casos puede ser microcítica hipocrómica. A su vez, la
anemia normocítica puede encontrarse en la fase inicial de anemias ferropénicas (40%) y
megaloblásticas (15%).

IX.I Etiología

Su etiología es multifactorial: disminución de la vida media de los hematíes, fallo en la


eritropoyesis y baja biodisponibilidad del hierro (boqueado por el sistema mononuclear
fagocítico). Se asocia con:

53
-Enfermedades inflamatorias: artritis reumatoide, L.E.S. Sarcoidosis, enfermedad
inflamatoria intestinal.

-Enfermedades infecciosas: tuberculosis, sífilis, VIH, endocarditis, osteomielitis,


pielonefritis, abscesos pulmonares, neumonías.

-Neoplasias: linfomas, carcinomas.

-Situaciones de lesiones hísticas extensas: grandes quemados, úlceras cutáneas

-Otros: hepatopatía alcohólica, neuropatía, endocrinopatías.

IX.II Diagnóstico.

Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crónica existe hiposideremia. Uno


de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crónicas, consiste en
una disminución de la utilización del hierro de los macrófagos de depósito, el cual no pasa al
plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionándose como consecuencia una
disminución del hierro plasmático (hiposideremia) y falta de utilización del hierro por los
precursores eritroides. A diferencia de la situación de ferropenia, existe una disminución de la
concentración de transferrina y una saturación de transferrina que puede ser normal o
disminuida.

El estudio de médula ósea, encontraríamos un incremento del hierro de depósito.


Esto también puede ponerse de manifiesto mediante la determinación de ferritina sérica, que
se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia.
Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia. Una transferrina no
aumentada y una ferritina sérica incrementada sugieren anemia de enfermedad crónica. En
último caso, el estudio de la médula ósea serviría para diferenciar.

IX.III Tratamiento

El tratamiento debe estar dirigido a la enfermedad de base. En algunos casos (IRC, HIV y
quimioterapia antitumoral) puede estar indicado el tratamiento con eritropoyetina.

X. Prevalencia del síndrome anémico en México

En general, el mayor porcentaje de individuos anémicos se localiza principalmente en dos


grupos poblacionales: las embarazadas (53%) y los menores de 5 años de edad (49%). En los
países en desarrollo este porcentaje se observa en los mismos grupos: embarazadas (54%) y

54
menores de 5 años de edad (51%). En los países desarrollados los mayores porcentajes se
observan en mujeres no embarazadas (14%) y en niños de 6 a 12 años (12%). México ocupa
un lugar intermedio con 27.2%, según datos reportados por la Encuesta Nacional de Nutrición
realizada en 1999, esta misma reportó la prevalencia de anemia en los niños menores de 12
años de edad en las cuatro regiones del país que fueron estudiadas: la región sur presentó el
mayor porcentaje con 27.6% y el más bajo, la región norte con 26%, siendo las localidades
rurales las que presentan los mayores porcentajes de anemia. La población indígena resultó
ser la más afectada, con una prevalencia de 36%; cabe destacar que la prevalencia en los
niños indígenas es aún mayor, el grupo con mayor prevalencia es el de 12 a 23 meses de
edad con 48.9%.

La Revisión de Nutrición Nacional mexicana 1999 (ENN-99) señaló además que:

1. Los casos de anemia son muy altos (el 50 %) en alumnos preescolares 12-24 meses
mayores de edad, y 20 % en niños de edad escolar. Además, el predominio de la
deficiencia de hierro es el 70 % en alumnos preescolares y el 39 % en niños de edad
escolar.

2. La deficiencia de hierro es la causa más frecuente de la anemia (el 62.2 %); otras
carencias asociadas con la anemia en niños eran el folato (el 11.7 %) y vitamina B12
(el 40.6 %).
3. Los riesgos para los niños con anemia por deficiencia de hierro (ADH) son: tendencia a
desarrollar infecciones más agudas, rendimiento escolar pobre y capacidad limitada
para el trabajo físico. Éstos son los motivos principales que justifican la preocupación
de salud pública por este predominio tan alto de la anemia. Si la ADH no es corregida
antes de los tres años, el daño causado a las capacidades mentales de los niños
podría ser irreversible

Por regiones, la prevalencia de anemia en niños de 5 a 11 años de edad, es la siguiente: la


región norte presentó la mayor con 23.8%; la región sur 21.6%; la región centro 18.0% y la
ciudad de México 11.0%. Desglosados por edad, se encontró menor prevalencia en los niños
de 5 años (11.4%) y mayor en los de 6 años (28.6%); a partir de esta edad se observa una
disminución progresiva conforme aumenta la edad.

López-Reyes, en 1939, y Robinson, Payne y Calvo, en 1944, llevaron a cabo los trabajos
iniciales sobre prevalencia de anemia. El primero con base en la cuenta reticulocitaria,* la
prevalencia de anemia en las mujeres >12 años fue de 36%, mientras que para los varones de
la misma edad fue de 18%. El estudio de Robinson y colaboradores también se llevó a cabo
en población abierta de la Ciudad de México, en el barrio de Santa Julia, incluyó a 116
mujeres no embarazadas, 15% de las cuales fueron diagnosticadas como anémicas por tener
una concentración de hemoglobina <120 g/L. También se incluyó a 22 mujeres embarazadas
o en lactancia de las que se informó una prevalencia de anemia de 50%. En ambas
investigaciones se concluyó que la anemia por deficiencia de hierro representaba un problema
de salud pública que ameritaba atención.

55
Entre 1999 y 2006, la prevalencia de anemia en niños menores de cinco años disminuyó poco
más de cuatro puntos porcentuales (PP) de manera global; sin embargo, al desagregarlos por
año de edad, se observaron reducciones de 11.1 y 6.4 PP en los niños de uno y dos años,
respectivamente. En los niños de tres y cuatro años, la diferencia fue menos importante. La
prevalencia de anemia fue más alta en los preescolares de nivel socioeconómico (NSE) bajo
(27.5%) en comparación con los del más alto (19.7%). Independientemente del nivel
socioeconómico, la disminución en la prevalencia de anemia fue siempre mayor en los niños
de 12 a 24 meses de edad. La prevalencia de anemia fue menor a medida que aumentó la
edad de los varones adolescentes; así, de 13% a los 14 años, se redujo a 4.6% a los 19 años;
por el contrario, las mujeres adolescentes mantuvieron su prevalencia alrededor de 11% entre
los 15 y los 19 años. La prevalencia de anemia en los adultos mayores, fue siempre mayor en
las mujeres que en los hombres (27.3 vs. 9.2% a los 50-59 años), pero aumentó en ambos
sexos a medida que la edad fue mayor (48.5 vs. 54.4%) en los mayores de 90 años.

Rosado JL y Bourges H, realizaron un meta-análisis de artículos publicados en el periodo de


1950 al 2001, relacionado con deficiencia de vitaminas en México. Se encontraron 54 trabajos
publicados de los cuales concluyeron:

• Los estudios epidemiológicos de ingestión de nutrimentos, en diferentes regiones del país,


mostraron que existe una ingestión deficiente de ácido ascórbico (40 a 70% de la cantidad
recomendada), riboflavina (25 a 60%), retinol (20 a 72%) y en menor grado, de niacina.

• Aproximadamente 10% de los niños mexicanos en zonas rurales presenta valores


deficientes de retinol en plasma (menor de 100 ng/ml) y de 25 a 30% presentan valores bajos
(100 a 200 ng/ml), esta prevalencia se reduce notablemente en niños de zonas urbanas con
nivel socioeconómico mayor.
• Algunos estudios mostraron mayor prevalencia de deficiencias marginales de vitamina E,
riboflavina y vitamina B12 en poblaciones aparentemente sanas.

Con base en los resultados antes mencionados, se ha creado un suplemento de vitaminas y


minerales para administrarse durante las diversas etapas del crecimiento y desarrollo, para
corregir la deficiencia de micronutrimentos en la infancia y adolescencia en nuestro país.

X.I Prevalencia de Anemia falciforme

Los datos obtenidos en las poblaciones nahuas se observa que de 22 poblaciones indígenas
estudiadas, sólo en dos (coras y chontales) se identificaron portadores de HbS en 1 y 2%,
respectivamente. Lo mismo sucede en los indígenas totonacos, 19 pobladores de la región
norte de Veracruz y Puebla, en quienes también se ha informado la misma proporción de
heterocigotos AS, lo que sugiriere que son resultado de mestizaje con africanos. En relación
con los mestizos de la costa de Veracruz, la frecuencia de hemoglobina S, de 14%, es un
poco mayor de lo comunicado en ambas costas de México, lo que se explica por el mestizaje
indígena-caucásico-africano en grado variable con africanos que llegaron a México en la
época de la Colonia

X.II Prevalencia de Anemia aplásica

56
La incidencia de la AA en México ha sido objeto de debates y controversias. Estudios previos
al establecimiento de los criterios actuales de diagnóstico, sugerían incidencias elevadas (6-
12 casos nuevos por 106 habitantes por año) .

Estudios más recientes de centros hospitalarios individuales también han arrojado cifras
elevadas (9-15 casos nuevos por 106 habitantes por año). Sin embargo, a diferencia de otros
países, no se han llevado a cabo estudios multicéntricos nacionales y/o regionales, que
pudieran brindar información más confiable.

Como un primer intento a este respecto, la AMAA


publicó recientemente un estudio basado en la
población derechohabiente del IMSS, la cual
corresponde a un poco más de la mitad de la población
general de la república Mexicana. Para hacer este
estudio todavía más específico y certero, el estudio
quedó circunscrito a la población derechohabiente del
Distrito Federal, cuya cifra oficial para el año 2000, de
acuerdo al Censo de Población Adscrita a Médico
Familiar, era de 4,464,686 derechohabientes; mientras
que la cifra oficial de la población total en el Distrito
Federal, de acuerdo al INEGI, era de 8.6 millones de
habitantes. Debido a la historia natural de la
enfermedad, la gran mayoría de los pacientes con AA
son referidos a hospitales de tercer nivel, de ahí que el
estudio se centró en los casos registrados en el Centro
Médico Nacional Siglo XXI (hospitales de Pediatría y
Especialidades) y en el Centro Medico La Raza (hospitales de Especialidades y General). El
periodo de estudio comprendió del primero de enero de 1996 al 31 de diciembre de 2000.

De acuerdo a dicho estudio, la incidencia de AA en la población derechohabiente menor a 15


años varió entre 2.5 y 5.0 casos por 106 individuos por año, con una media de 4.2 (Figura 1).
En cuanto a la población adulta, la incidencia fluctuó entre 3.1 y 4.8 casos nuevos por 106
individuos por año, con una media de 3.8 (Figura 1). Al analizar a la población en su conjunto,
la incidencia fue de 3.5 a 4.3 casos nuevos por 106 individuos por año, con una media de 3.9.

De estas observaciones se desprenden algunos puntos de interés. En primer lugar, cabe


mencionar que la incidencia anual observada en adultos (3.8 casos nuevos por 106 individuos
por año) es superior a la observada en diferentes regiones de Europa e Israel (0.6 – 3.5 casos
nuevos por 106 habitantes por año) , y es similar a la observada en el estudio Tailandés (3 – 5
casos nuevos por 106 habitantes por año). Lo anterior apoya el concepto de que la AA es más
frecuente en países en desarrollo que en aquellos del llamado ―primer mundo‖. Otro punto de
llamar la atención es la incidencia observada en la población infantil (4.2 casos nuevos por
106 individuos por año), la cual resultó ser significativamente superior a la observada en las
poblaciones infantiles de Europa (1 – 2 casos nuevos por 106 habitantes por año) y Tailandia
(0.4 – 2.1 casos nuevos por 106 habitantes por año) . La razón de lo anterior no está clara, sin

57
embargo, es muy factible que factores sociales y ambientales estén involucrados en este
fenómeno. Es, pues, necesario realizar y reportar estudios multicéntricos, nacionales y
regionales, enfocados a identificar factores de riesgo para la AA en nuestro medio, sobre todo
en la población pediátrica.

Es importante tener presente que los datos reportados en este estudio corresponden
exclusivamente a la población derechohabiente del IMSS en la ciudad de México. Si bien,
pueden considerarse representativos, dada la magnitud de la población adscrita a esta
institución, no se puede descartar la posibilidad de que las cifras de incidencia cambien en
forma significativa al analizar a la población total de nuestro país.

58
ANEXO 1. FIGURAS REPRESENTATIVAS DE ANEMIAS

59
Fig 1. Eritrocitos normales Fig 1. Dacriocitos

Fig 4. Eliptocitosis
Fig 3. Esquistocitos

Fig5.Macroovalocitos(A.megaloblástica) Fig 6. Esferocitos

Fig 7 Microcitosis e hipocromia Fig 8. Macrocitosis

60
Fig 17. Anemia hemolítica autoinmune Fig 18. Anemia por deficiencia de Fe

Fig 19 Anemia hemolítica Fig 20 Anemia falciforme

Fig 21 Anemia perniciosa (hipersegmentado) Fig 22. Anemia perniciosa (célula gigante en
banda)

Fig 24. Eritroblastosis fetal


Fig 23. Anémia aplásica

61
Fig 10. Cuerpos de Howell-jolly
Fig 9. Crenocitos

Fig 12. Acantocito


Fig 11. Célula “mordida”

Fig 13. Policromatófilos Fig 14. Estomatocitos

Fig 15. Poiquilocitosis Fig 16. Dianocitos

62
Fig 25. Talasemia minor
Fig 26. Anemia perniciosa

Fig 27. Talasemia major Fig 28. Eritrocitosis hereditaria

Fig 30. Anemia por deficiencia de folato


Fig 29 Intoxicación por plomo

63
MICROORGANISMOS EN SANGRE

Fig 31. Babesia microti Fig 32. Babesia canis

Fig 33. Loa loa Fig 34. Wucherella bancrofti

Fig 35. Trypanosoma sp.


Fig 36 Plasmodium falciparum (anillos)

Fig 37. Plasmodium falciparum Fig 38 Plasmodium malariae

64
Fig 39 Plasmodium ovale Fig 40 Borrelia sp.

PARÁSITOS CAUSANTES DE ANEMIAS

Fig 41. Necator americanus Fig 42. Ancylostoma duodenale

Fig 43 Diphylobotrium latum


Fig 44. Trichuris trichiura

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