Hemoglobina, porfirinas y metabolismo del hierro . T.

Haydée Zúñiga Cáceres

HEMOGLOBINA: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN. SÍNTESIS Y

DEGRADACIÓN. DERIVADOS
Plantas y animales utilizan como fuente de energía la oxidación de compuestos de C, y requieren para
mantener sus procesos vitales un aporte contínuo y adecuado de O 2. Para asegurarlo desarrollan
estructuras anatómicas que lo captan del medio ambiente aéreo y acuático. Ej.: branquias (peces), tráqueas
(insectos) y pulmones (reptiles, aves y mamíferos).
El transporte del O2 de estos órganos respiratorios a los tejidos exige un sistema transportador. Formas
de vida simples utilizan el O 2 disuelto en el líquido circulatorio primitivo. Al aumentar los requerimientos
metabólicos es insuficiente, se requiere metaloproteínas especializadas en captar O2 en los órganos
respiratorios donde la presión del mismo (pO2) es alta y liberarlo en los órganos y tejidos donde el pO 2 es bajo.
Ej.: En moluscos la cupreína (metal respiratorio: Cu); en seres superiores de la evolución biológica la
hemoglobina (pigmento respiratorio que contiene Fe).

ESTRUCTURA y FUNCION DE LA HEMOGLOBINA (Hb)

La Hb es una metaloproteína roja que transporta O2 en los GR. Es un tetrámero globular de 50x55x64 A y Pm
de 68,000 daltons. Está formada por 2 pares de cadenas polipeptídicas disímiles : 2  con 141 aminoácidos
(aa) y 2  (, ) con 146 aa. Cada cadena transporta 1 derivado porfirínico HEMO: 1 ferroprotoporfirina IX
formada por 1 tetrapirrol con cadenas laterales, que aprisiona en su centro un átomo de Fe ++. Las cadenas
polipeptídicas (sin hemo) se denominan porciones globínicas de la Hb. Esta molécula es análoga a la
clorofila; así 2 procesos químicos fundamentales para la vida: la respiración y la fotosíntesis dependen de
estas estructuras peculiares, cuya evolución remonta a más de mil millones de años.

HEMOGLOBINAS HUMANAS NORMALES

Designación Estructur Adulto Rec. Nac.
a
ADULTAS:
Hb A 2 , 2  95 - 98 20 – 30 %
%
Hb A2 2 , 2  2 - 3 0.2
FETAL:
Hb F 2 , 2  < 1 80
EMBRIONARIAS:
Gower 1 2 , 2  0 0
Gower 2 2 , 2  0 0
Portland 2 , 2  0 0
El hemo también se encuentra: en la mioglobina que capta el O2 necesario para la actividad muscular, en los
citocromos de las mitocondrias, donde juega un papel muy importante en los procesos oxidativos celulares.
El Fe ++ del anillo tetrapirrólico tiene 6 uniones covalentes: 4 se unen con los anillos pirrólicos, otra con el
imidazol de una molécula de histidina del polipéptido respectivo, y la última queda disponible para su fijación al
oxígeno molecular. Esta compleja arquitectura atómica sirve para disminuir la avidez del Fe ++ por el O2 e impedir
la formación de compuestos Fe3+, que son inútiles para el transporte del O2. En cierta manera “domestica” al Fe y
hace que su unión con el O2 sea menos firme y por lo tanto reversible en función del pO2
Los polipéptidos en el interior del heme confieren un nivel adicional de organización molecular y dotan a
las Hbs de características físico-químicas exquisitamente adaptadas a las necesidades fisiológicas de los
organismos animales superiores. Así:
Las cadenas  y  tienen una secuencia de aa ( estructura primaria ) controlada genéticamente y la
sustitución de un solo aa puede ser responsable de la aparición de alteraciones a veces fatales. Las ¾ partes de
cada cadena se organizan en estructuras espiraladas llamadas -hélices (estructura secundaria ) y esta hélice
a su vez se enrolla sobre sí misma formando una estructura terciaria tridimensional. El tetrámero de Hb está
compuesto por 4 subunidades o monómeros interrelacionados, y cada una de estas subunidades consiste de
una cadena polipeptídica y su porción hemo. Este tetrámero configura una molécula globular que posee una
cavidad central llena de agua y un doble eje de simetría. La relación entre las distintas subunidades en el

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tetrámero hemoglobínico representa la estructura cuaternaria . El heme dentro de cada polipéptido queda con
acceso al exterior de la molécula solamente a través de una “ventana” o “hendidura” en el sitio donde se abren
las cadenas de aminoácidos. Esta “ventana” se abre o cierra en función de diversas variables físico-químicas y la
manera como éstas modifican la afinidad de la molécula por el O 2, ha dado una explicación a fenómenos
fisiológicos descritos desde hace muchos años.
La curva de disociación de la Hb es sigmoide, que contrasta con la hiperbólica de otras moléculas como
la mioglobina. Esta forma peculiar y su variación al aumentar progresivamente el pO2 sugiere que la fijación de la
1ra. molécula de oxígeno al 1er. grupo heme facilita la fijación de las moléculas subsiguientes verticalizando la
curva., Algo similar ocurre al incorporarse la 2ª. y 3ª. molécula y solamente cuando el porcentaje de Hb
oxigenada es bastante alto la curva tiende nuevamente a horizontalizarse. A este fenómeno se le denomina
interacción de heme a heme .
El conocimiento de la “anatomía” de la molécula de Hb permite identificar 2 estructuras: una forma “tensa”
( T ) de Hb no oxigenada, en la cual las hendiduras por donde asoman los grupos heme a la superficie de la
molécula están prácticamente cerradas, y la fijación del 1er. oxígeno es relativamente difícil; sin embargo, al
fijarse la 1ª. molécula de O2 al 1er. grupo heme, el átomo de Fe se desplaza ligeramente hacia el anillo
tetrapirrólico arrastrando la histidina proximal y abriendo como un resorte toda la estructura del polipéptido. Esto
conduce a que las hendiduras de los demás grupos heme se abran un poco más y que la fijación de las
moléculas subsiguientes de O2 se facilite progresivamente.
La curva sigmoide de disociación de la Hb representa la transición de la “forma tensa ” ( T ) de la Hb no
oxigenada hacia la forma “relajada” ( R ) de la oxiHb. La forma sigmoide hace q la cantidad de O 2 q entrega la Hb
a los tejidos, en función de gradiente normal de pO2 entre la sangre arterial, capilar y venosa, sea mucho > q la q
se obtendría con una curva hiperbólica. Esta curva sigmoide constituye x lo tanto la ventaja fundamental de la Hb
sobre los demás pigmentos respiratorios y explica su éxito a lo largo de la evolución biológica.
La estructura de la molécula de Hb le confiere características adicionales muy útiles para el organismo. En
efecto, cualquier factor que desplace la curva hacia a derecha disminuye la afinidad de la Hb por el O 2 y
hace que entregue una > cantidad de este gas a los tejidos dentro de determinados gradientes de pO2.
Por el contrario, una desviación de la curva hacia la izquierda, como ocurre con ciertas Hbs anormales,
aumenta la afinidad de la Hb por el O 2 y hace que la cantidad que se entrega a los tejidos sea <.
Tres factores fisiológicos desvían la curva de disociación de la Hb hacia la derecha y hacen por lo
tanto más eficiente la oxigenación tisular:
1. Efecto Böhr.- Un exceso de protones (H+) o sea una baja del pH rompe ciertos enlaces dentro de los
polipéptidos y disminuye la afinidad de la Hb por el O 2. En tejidos acidóticos (anoxia) este mecanismo mejora el
aporte de O2.
2. Efecto de la temperatura.- La elevación de la temperatura corporal como en la fiebre y el ejercicio
desvía también la curva hacia la derecha y permite un mayor aporte de O2 a tejidos hipermetabólicos.
3. Efecto de los fosfatos.- El GR es rico en fosfatos, especialmente en 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Se
calcula que hay una molécula de 2,3 DPG por cada molécula de Hb. Todos los fosfatos, pero con mucho mayor
eficiencia el 2,3 DPG se combina con la desoxiHb y, al reducir la afinidad de la Hb por el O 2, desvía la curva de
disociación hacia la derecha y hace más eficiente la entrega de O2. El 2,3-DPG es expulsado de la oxiHb.
El aumento de nivel del DPG en el GR es un mecanismo fundamental y de enorme importancia en la
adaptación a la hipoxia relativa de las alturas y a la hipoxia crónica de las enfermedades cardiacas y pulmonares.
“Hb = pulmón molecular”
La acción del 2,3 DPG puede ser explicada molecularmente así: la cavidad central de la Hb rodeada por las
cadenas  y  en la transición desde el estado oxi ( R ) hacia el estado desoxi ( T ) se agranda con el objeto de
acomodar una molécula de DPG por cada tetrámero de Hb. La fijación del DPG a la desoxiHb disminuye la
afinidad de la Hb por el O2, desvía la curva de disociación hacia la derecha, lo que facilita la liberación tisular de
oxígeno. El 2,3-DPG actúa como un modificador alostérico de la disociación de oxígeno y se fija firmemente a las
cadenas  que rodean la cavidad central de la desoxiHb, lo que contribuye a la estabilización de ésta.

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FACTORES QUE DESPLAZAN LA CURVA DE DISOCIACIÓN DE LA Hb:

A LA DERECHA (Disminuye la afinidad y aumenta la liberación de O 2 a los tejidos):
a. Acidosis (efecto Böhr)
b. Aumento de la temperatura
c. Aumento del 2,3 DPG:
º Adaptación a las alturas º Hipoxia por insuficiencia respiratoria.
º Shunt cardiaco de derecha a izq. º Anemia severa
º Falla cardiaca congestiva º Tirotoxicosis º Hiperfosfatemia
d. Hemoglobinas anormales con afinidad por el O 2 disminuida.

A LA IZQUIERDA (Aumenta la afinidad y disminuye la liberación de O 2 a los tejidos.):

a. Disminución de temperatura, elevación de pH, disminución de tensión de CO 2.
b. Disminución de 2,3 DPG:
º Shock séptico º Acidosis severa º Hipofosfatemia
º Panhipopituitarismo º Transfusiones con sangre almacenada
º Sindrome de dificultad respiratoria del recién nacido.
c. Hemoglobinas anormales con afinidad por el O 2 aumentada.
d. Metahemoglobinemia
e. Intoxicación con CO
Transporte de O 2 El O2 se agrega a la 1ª. cadena , seguido de la ruptura de los puentes salinos y de
modificaciones de la configuración terciaria a nivel del espacio en donde está ubicado el hemo. Se agrega O 2 a la
2ª. cadena  y secuencialmente a las cadenas . Con cada adición de O2, los puentes salinos se desintegran y
se producen cambios terciarios en las subunidades. Luego de la 3ª. oxigenación se producen alteraciones
cuaternarias, la molécula es fijada en la forma R, el 2,3-DPG es expulsado y las uniones salinas e hidrófobas a
nivel del plano 1 2 se rompen. La afinidad por el O2 aumenta progresivamente y éste se fija a las cadenas .
Transporte de CO 2 : La solubilidad del CO2 en la sangre es aprox. 20 veces > que la del O2. Sólo alrededor de
1/4 parte del CO 2 se combina con grupos amino de la desoxiHb (no con el hemo ni con la oxiHb) para
formar CARBAMINOHb (Hb-NH-COO-). El CO2 restante difunde hacia el interior de los GR, en donde por acción
de la anhidrasa carbónica es hidratado para formar H 2CO 3. Este último se disocia en H+ y HCO 3-. El H
liberado es aceptado por la desoxiHb. El incremento de la concentración de CO 2 disminuye la afinidad por el O2
de la oxiHb, lo que favorece la liberación tisular de O2 (efecto Böhr).
SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA
SÍNTESIS DEL HEMO.- Resulta de una serie de reacciones controladas enzimáticamente que se
producen durante la maduración de la serie eritroide, excepto en GR maduros. La glicina activada se condensa
con la succinil CoA para formar un compuesto intermedio inestable, el ácido -amino--cetoadípico, que es
descarboxilado para formar el ácido  aminolevulínico (ALA); esta condensación requiere fosfato de piridoxal
(Vit. B6) y tiene lugar en las MITOCONDRIAS. Después que ALA difunde hacia el exterior de la mitocondria en
el CITOPLASMA, 2 moléculas de ALA se condensan, catalizadas por la ALA-dehidrasa, para dar origen al
porfobilinógeno. 4 moléculas de porfobilinógeno reaccionan para formar uroporfirinógeno III o I. El isómero
tipo III es descarboxilado y se convierte en coproporfirinógeno III. El ciclo retorna al nivel anaerobio
MITOCONDRIAL, donde comenzó, y por acción de la coproporfirinógeno oxidasa es convertido en
protoporfirinógeno III , que por acción de una protoporfirinógeno oxidasa se oxida a protoporfirina IX. El paso
final consiste en la quelación del Fe ++ por la protoporfirina IX para dar origen al hemo.
ALA se excreta normalmente por la orina en pequeñas cantidades y aumenta en ciertas anormalidades
de la síntesis del hem, como en la intoxicación por Pb.
El porfobilinógeno también se excreta por la orina en peqs cantidades, pero en la porfiria
intermitente aguda aparecen en la orina cantidades muy elevadas que se detectan con facilidad con la
reacción de Ehrlich.
En ciertas enfs, al bloquearse parcialmente la vía metabólica, se forma el isómero tipo I de uroporfirinógeno
y coproporfirinógeno, y aum. en la orina sus prods oxidados: uroporfirina I y coproporfirina I.

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SÍNTESIS DE LA GLOBINA.- Se produce en el citoplasma de eritroblastos y reticulocitos. Las

cadenas de polipéptidos se sintetizan en los ribosomas. Las pequeñas moléculas específicas de RNAs
(RNA soluble) se unen a cada aa y determinan el lugar de este aa de acuerdo con el código en el RNAm (RNA
mensajero). El crecimiento progresivo de la cadena de polipéptidos empieza en el grupo amino final. Este
proceso de síntesis proteica sucede en los ribosomas que están agregados como polirribosomas. Estos se
mantienen juntos mediante la unión del RNAm. Ya que el reticulocito puede sintetizar Hb durante algunos días
después de perder su núcleo, parece que el RNAm para la Hb es bastante estable. Las cadenas polipeptídicas
liberadas de los ribosomas se pliegan de forma espontánea en una configuración tridimensional.
El control de la síntesis de Hb se ejerce primariamente por la acción del grupo hem. El aumento de hem
inhibe la síntesis de este grupo al inhibir la actividad y síntesis de la ALA sintetasa. El hem también estimula la
síntesis de globina, sobretodo en la zona de comienzo de la cadena y la interacción de los ribosomas con el
RNAm.
DEGRADACION DE LA HEMOGLOBINA.-
Eliminado el GR de la circulación, la Hb se desintegra dentro de las células del Sistema Retículo Endotelial (SRE)
en: Fe, protoporfirina y globina. Fe queda depositado y puede ser reutilizado; las cadenas de polipétidos de la
globina probablemente son degradadas y devueltas a la reserva de aa del organismo; y la protoporfirina en el
macrófago queda destruida por una hemoxidasa que rompe el puente -meteno, produciendo CO (aparece en
sangre como HbCO y es eliminado por la respiración) y biliverdina. La biliverdina es reducida a bilirrubina en
el macrófago, y la bilirrubina es transportada al hígado unida a la albúmina plasmática . Extraída del plasma
por la célula hepática, se conjuga principalmente con el ácido glucurónico y se excreta por la bilis. En el intestino
actúan bacterias reductoras, y la bilirrubina se transforma en urobilinógeno, mesobilirrubinógeno y
estercobilinógeno, compuestos que se designan como urobilinógenos.
La estimación del CO espirado, HbCO o urobilinógeno fecal es una medida de la destrucción de Hb.
Cuando baja la producción de GR y el nivel de Hb circulante es bajo, como en la anemia aplásica, se reduce la
excreción del pigmento. Cuando aumenta la destrucción de GR, como en la anemia hemolítica, aumenta la
excreción de urobilinógeno.
DERIVADOS DE HEMOGLOBINA:
Oxihemoglobina.- Su papel principal es el transporte de O 2. La capacidad fijadora de O2 de la Hb depende de:
1) el tipo de Hb (la P50 de la Hb adulta es de 25 a 28 mmHg. La Hb del recién nacido y los niños pequeños (Hb F
elevada) es de 18 a 24 mmHg. 2) La presión parcial de O2, 3) la temperatura, 4) el pH de la sangre (efecto
Böhr), 5) los protones, 6) la concentración de CO2, y 7) la concentración de 2,3-DPG.
Desoxihemoglobina.- El metabolismo tisular produce CO2, que disminuye el pH y desvía la curva de
disociación de O2 hacia la derecha facilitando la liberación de O2 y que la oxiHb se convierta en desoxiHb.
Carboxihemoglobina.- El CO es una sustancia que, al igual que el O 2, se fija en forma reversible al ión ferroso
de la Hb, pero forma un compuesto tóxico, la carboxiHb (HbCO). El CO también se fija a otras proteínas que
contienen grupos hemo, como: mioglobina, citocromo P-450 y citocromooxidasa. La afinidad de la Hb por el CO
es 218 veces mayor que por el O 2. Ya que CO y O2 compiten por los mismos sitios de fijación, el CO desplaza al
O2, reduce la concentración de oxiHb e impide la formación de desoxiHb. En presencia de una concentración de
CO en el aire inspirado de 0.1 %, más del 50 % de la Hb no se encontrará disponible para el transporte de O 2.
El CO se combina más lentamente que el O 2 con la Hb, pero la unión es mucho más firme y la liberación de CO
es 10,000 veces más lenta que la liberación de O2 de la O2-Hb.
Metahemoglobina.- La Met-Hb es una Hb oxidada (oxi o desoxi), en la que el ion ferroso ha sido oxidado a
férrico para formar ferriHb. Es un producto de oxidación de la Hb en el cual la 6ª. posición de coordinación del
Fe3+ se encuentra en su forma ácida fijada a una molécula de agua (color marrón) o en la forma alcalina, a un
grupo hidroxilo (color rojo oscuro).
Debido a la pérdida de electrones de los iones hemo, la metaHb no es capaz de fijar O 2 en forma reversible
y es, por lo tanto, incapaz de actuar como transportador de O2. A concentraciones superiores al 30 % de Hb total,
es responsable de la aparición de cianosis e hipoxia (metahemoglobinemia).
Fisiológicamente, la metaHb se forma constantemente en el interior de los GR por oxidación espontánea de
la Hb, pero su acumulación es impedida por numerosos sistemas enzimáticos que limitan su concentración
normal a menos del 1 % de la Hb total.

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Clínicamente, pacientes con metaHbinemia hereditaria padecen eritrocitosis y cianosis con color gris
pizarra de la piel desde el nacimiento. MetaHbinemia equivalente a un 10 a 20 % de la Hb total provoca la
aparición de cianosis sin manifestaciones patológicas; de 30 a 40 % puede provocar cefaleas y disnea
y de 70 % o más puede ser de consecuencias fatales.
Al avanzar la oxidación de Hb hacia metaHb, esta última es convertida en “hemicromos”, los cuales
posteriormente precipitan y dan origen a los cuerpos de Heinz, responsables de la lisis de los eritrocitos
afectados. Son compuestos férricos verdosos con espectro de absorción característico. La desnaturalización de
la metaHb y la formación de cuerpos de Heinz consisten en una unión anormal entre el ion férrico y la globina,
con alteración de la globina terciaria que conduce a la formación de hemicromo 1 reversible (en condiciones
anaerobias se convierte en desoxiHb cuando es tratado con agentes reductores). Una mayor distorsión produce
hemicromo 2 irreversible, y precipitación de la Hb como cuerpos de Heinz, como se observa en los trastornos
por inestabilidad de la Hb y talasemias.
Oxihemoglobina

Metahemoglobina

Hemicromo 1 (Reversible)

Hemicromo 2 (Irreversible)

Cuerpos de Heinz

Lisis
Hbs M.- Son variantes de Hb caracterizadas por sustituciones de aa en las cadenas  o  a nivel de la cavidad
de hemo o en su vecindad. Estas sustituciones y las alteraciones estructurales de la globina afectan las uniones
de la Hb y la afinidad para el O2 de las Hbs M. En todas las Hbs M, las sustituciones de aa estabilizan firmemente
los grupos hemo, mantienen el Fe al estado férrico, poseen solamente 2 sitios de fijación de O 2 por tetrámero de
Hb y resisten los sistemas reductores normales de los eritrocitos.
Sulfohemoglobina (S-Hb).- Compuesto estable resultante de la unión del sulfuro con la Hb. Efectos tóxicos de
ciertas drogas sobre la Hb conducen a la formación de metaHb y S-Hb. La sulfohemoglobinemia se produce en
algunas personas después de recibir sulfamidas, fenacetinas, acetanilida y trinitrotolueno. El complejo S-Hb es
estable e irreversible (a diferencia de la meta-Hb reversible) y sólo desaparece de la circulación cuando los
eritrocitos cumplen su ciclo vital. La sulfohemoglobinemia provoca anoxia y cianosis clínicamente
indiferenciable de la producida por la metahemoglobinemia.

HEMOGLOBINOPATIAS: Son alteraciones genéticas de la estructura y de la síntesis de 1 ó más

cadenas polipeptídicas de la globina. Se pueden distinguir:
1) Variantes estructurales de la Hb: Involucran la sustitución, adición o separación de 1 ó más aa de la
cadena globínica.
2) Talasemias: Trastornos en los que existe un defecto cuantitativo de la producción de cadenas
globínicas.
3) Combinación de ambos, producen hemoglobinopatías completas.
4) Persistencia hereditaria de Hb fetal.

PORFIRINAS
Moléculas biológicamente importantes que tienen porfirinas: Hemoglobina, Mioglobina, Citocromos, Clorofila.

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Son 4 pirroles (heterociclo de 5 eslabones aromáticos y nitrogenados unidos por metilenos). Dependiendo de si
el radical R es: Acetato (CH2-COO-), Propionato (CH2-CH2-COO-) o Vinilo (-CH=CH2) hay diferentes porfirinas.
Hay 8 grupos diferentes de Radicales y hay muchos isómeros posicionales. Se usan números romanos según
las disposiciones específicas de los radicales.
Contienen un núcleo de 4 anillos pirrol unidos en un compuesto macrocíclico por puentes metenilos (=CH-)
en una conformación en anillo. La red de enlaces simples y dobles alternados origina que las porfirinas absorban
la luz visible, este grupo da el color rojo a la Hb. Porfirinas también fluorescen un color rojo rosado bajo la luz
ultravioleta, propiedad que se usa para detectar y medir porfirinas en los fluidos corporales. La distribución de 4
átomos de N al centro del anillo, capacita a las porfirinas para quelar átomos metálicos, siendo fisiológicamente el
Fe el más importante.
Los porfirinógenos intermediarios difieren de las porfirinas en que los puentes de átomos de C están
completamente reducidos y los 4 átomos de N están protonados. No hay enlaces simples y dobles alternados, de
modo que estos compuestos son incoloros y no fluorescen.
Las diferencias en la estructura de las porfirinas depende del tipo y posición de las cadenas laterales
ubicadas en las esquinas de los anillos pirrólicos. En el hombre existen 3 porfirinas: Uroporfirina (URO): con 4
propionatos y 4 acetatos. Coproporfirina (COPRO): con 4 propionatos y 4 metilos.
URO y COPRO pueden adoptar 4 configuraciones, la más importante es el isómero III.
Protoporfirina (PROTO): con 2 propionatos, 2 vinilo, y 4 grupos metilo. PROTO puede adoptar 15 confi-
guraciones, pero sólo el isómero tipo IX es producido por el cuerpo humano.
La síntesis de porfirinas es controlada por cambios en la actividad de ALA sintasa , la primera enzima y
limitante de la velocidad. Exceso de heme inhibe la actividad de ALA sintasa, mientras un déficit de heme la
estimula. Por consiguiente, anormalidades en la producción o degradación del heme afectarán el número de
moléculas que entran a la vía. Dos enzimas: ALA dehidratasa y ferroquelatasa son inhibidas por el Pb, y
tiene implicaciones en la presencia de ciertos metabolitos en el envenamiento por Pb. En ausencia de
Uroporfirinógeno III cosintasa , que produce el isómero uroporfirinógeno III en la etapa de ciclización del anillo,
sólo se forma el isómero I, que no es un precursor del heme.
Si las enzimas implicadas en la síntesis del heme no funcionan apropiadamente originan las PORFIRIAS,
un grupo de desórdenes de la síntesis del heme determinados genéticamente. Las porfirinas y sus precursores
formados antes de la deficiencia enzimática se acumulan en los trejidos corporales y fluidos. La naturaleza tóxica
de estos compuestos produce los signos y síntomas característicos de cada porfiria. La excreción del exceso de
porfirina y sus precursores es la base para el diagnóstico de estos desórdenes.
La excreción de las porfirinas es función de solubilidad: URO con 8 carboxilos es el más soluble en agua y
se elimina por la orina; PROTO, con sólo 2 carboxilos se excreta sólo en heces. COPRO, con 4 grupos carboxilo,
se excreta x cualquier ruta. ALA y PBG suficientemente solubles en agua se eliminan en la orina.
Antes se clasificaba a las porfirinas como eritropoyéticas o hepáticas, según el lugar de sobreproducción de
las porfirinas y sus precursores. Ahora, se usa más la clasificación por signos y síntomas (neurológicas vs
cutáneas).
CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS Y CLINICAS DE LAS PORFIRIAS
NEUROLOGICAS CUTANEAS
P. interm. Porfiria Copro- Porfiria eri- Proto- Porf. Cutá-
aguda variegata porfiria trop. cong. porfiria nea tarda
Deficiencia PBG ProtoPBG CoproPBG UroPBG III Ferroque- UroPBG
enzimática. deaminasa oxidasa oxidasa cosintasa latasa decarboxilasa
Signos y síntomas:
Paño abdominal y
sín-tomas SI SI SI NO NO NO
neurológicos
Fotosensibilidad y
NO SI SI SI SI SI
lesiones cutáneas
Expresión metabólica Hígado Hígado Hígado Céls eritr. Céls erit. e hígado

Desórdenes secundarios del metabolismo de porfirinas: Envenenamiento con Pb, deficiencia de Fe y

coproporfirinuria.

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DIAGNOSTICO DE LAS PORFIRIAS

ALA y PBG PORFIRINAS PORFIRINAS PORFIRINAS
PORFIRIAS
Urinarias Urinarias Fecales Sanguíneas
NEUROLÓGICAS:
Porfiria Intermit. Ag.   URO N N
 PROTO
Porfiria Variegata   COPRO N
 COPRO
 COPRO N
Coproporfiria   COPRO
 PROTO
CUTÁNEAS:
Porfiria eritropoy.  URO  COPRO  URO
N
congénita  COPRO  PROTO  COPRO
Protoporfiria N N  PROTO  PROTO
Porfiria cutánea  URO
N N N
tarda  COPRO

METABOLISMO DEL HIERRO

El Fe en la forma de proteínas complexadas con Fe está ampliamente distribuido en el cuerpo. Alteraciones en el
metabolismo del Fe afecta las proteínas férricas directamente y a todos los otros sistemas corporales y órganos
indirectamente.
El Fe en el organismo se encuentra formando parte de 2 compartimientos:
1) Funcional: hemoglobina (65-70 %) , mioglobina (4.5 %), y enzimas que contienen Fe no hémico (1%), y
transferrina (0.1 %)
2) Depósito: ferritina y hemosiderina (25-30%), que constituyen las reservas corporales de este metal.
La circulación del Fe entre estos 2 compartimientos se produce a través de un ciclo prácticamente cerrado y
muy eficiente. Del total del Fe que se moviliza diariamente, sólo se pierde una pequeña proporción a través de
las heces, la orina y el sudor. Cuando la concentración de Fe llega a cierto punto, es almacenado en los
hepatocitos y una menor cantidad en las células reticuloendoteliales de la MO. El Fe llega al citoplasma y se
combina con la apoferritina formando la ferritina, la apoferritina es una molécula de gran tamaño a la cual se
pueden unir muchas moléculas de Fe de forma radial. Cuando la concentración de Fe sobrepasa la capacidad de
depósito en forma de apoferritina, se almacena en forma de hemosiderina (insoluble).Cuando la cantidad de Fe
en el plasma se encuentra por debajo de los niveles normales, la ferritina se disocia fácilmente y la hemosiderina
en una menor cantidad, transportándose el hierro en forma de transferrina hasta los tejidos donde se necesita.
DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DEL HIERRO EN UN ADULTO NORMAL
COMPUESTO FUNCION HIERRO (mg)
Hemoglobina Transporte de O 2, sangre 2500
Mioglobina Almacenam. de O 2, músculo
Enzimas: 300
Catalasa Descomposición del H 2O 2
Peroxidasas Oxidación
Citocromos Transfer. de electrones
Transferrina Transporte de Fe 4
Ferritina y hemosiderina Almacenamiento de Fe 1000 (hombres)
100-400 (mujeres)
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCION DEL HIERRO
AUMENTAN: DISMINUYEN:
Acidos: HCl, Vit. C Alcalis: Antiácidos, secrec. pancreáticas
Fe inorgánico Fe orgánicos
2+)
Hierro ferroso (Fe Hierro férrico (Fe 3+)

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Agentes que solubilizan Fe Agentes que precipitan Fe

- Azúcares, aminoácidos
Deficiencia de Fe
Demanda aumentada:
- Embarazo, infancia, adolesc.
- Hemólisis o sangrados
Hemocromatosis primaria
- Fitatos, té, fosfatos
Exceso de Fe
Utilización disminuida:
- Infecciones, Inflamación
Gastrectomía, Aclorhidria
Anormalidades de la mucosa intestinal

ABSORCIÓN Y TRANSPORTE.- El Fe puede absorberse a lo largo del intestino, pero es más

eficiente en el duodeno y la parte alta del yeyuno. La membrana del borde en cepillo de la mucosa intestinal tiene
la facilidad de atrapar el Fe y permitir su paso al interior de la célula debido a la existencia de un receptor luminal.
El Fe2+ de los alimentos es tomado por la mucosa del duodeno y otros segmentos del intestino delgado. Dentro
de la mucosa celular es oxidado a Fe 3+ por ferroxidasas y ceruloplasmina. La velocidad de absorción de Fe
depende de la mucosa influenciada por el nivel de Fe de almacenamiento corporal.
El hígado secreta cantidades moderadas de apotransferrina en la bilis, la cual llega al duodeno por el colédoco.
En el intestino delgado la apotransferrina se une al Fe libre, formándose la transferrina que se une a los
receptores de membrana de las células del epitelio intestinal, posteriormente por pinocitosis la molécula de
transferrina se absorbe en las células epiteliales y luego se libera en el lado de estas células próximo a la sangre
en forma de transferrina plasmática.
Así, el Fe atraviesa la mucosa celular y es tomado por la transferrina del plasma dentro de la red rica en capilares
de la mucosa intestinal. El Fe que no es absorbido es enlazado por la ferritina, una proteína intracelular
(Fe+apoferritina), algo de la cual la célula de la mucosa excreta dentro del sistema sanguíneo. En el torrente
sanguíneo el Fe ligado a la transferrina es llevado a la médula ósea y ofrecido a los normoblastos para sintetizar
Hb, lo cual tiene lugar en la mitocondria. Una enzima, la hem sintetasa (ferroquelatasa), compleja al Fe con la
protoporfirina para formar HEME.
Los normoblastos cargados con Fe (sideroblastos) pueden ser visualizados con la reacción del azul de
Prusia, y bajo condiciones normales los gránulos coloreados de azul son mínimos y no en el área de la
mitocondria. Si la síntesis del hemo es interferida, el Fe mitocondrial puede ser visualizado alrededor del núcleo,
produciendo el cuadro de anillos de sideroblastos.
Para la absorción del hierro no Hem es necesaria la intervención de 3 enzimas: La musina (para la captura
del Fe). Integrina (proteína de membrana que por difusión facilitada ingresa el Fe al citoplasma epitelial).
Moviliferrina (transporta dentro del citoplasma el Fe y lo entrega a la apotransferrina para ser transportado en el
plasma).
Cuando la concentración de Fe en el organismo es alta y toda la apoferritina se ha combinado con él, disminuye
notablemente la absorción de éste en el intestino; por el contrario, cuando los depósitos de Fe se han vaciado, la
absorción se acelera demasiado, de tal modo que el Fe corporal está regulado en gran medida por la alteración
de la intensidad de la absorción.
Absorción de Fe a partir de la lisis de GR
Los GR tienen un período de vida aprox. de 120 días, aunque ellos no tienen núcleo, mitocondrias, ribosomas ni
retículo endoplasmático, sí tienen enzimas que metabolizan la glucosa p. formar ATP y NADPH ,
manteniendo la flexibilidad de la membrana, el transporte iónico a través de la membrana, el Fe de la Hb en
forma ferrosa en vez de férrica que no transporta O 2, evita la oxidación de las proteínas del GR. Todos estos
procesos disminuyen con el tiempo haciendo más frágil al GR, el cual se destruye al pasar por cualquier vaso
estrecho, como los del bazo. La Hb liberada al lisarse los GR, es fagocitada casi de inmediato por los
macrófagos, en especial en las células de Kupffer en el SRE (hígado, bazo y MO), liberándose Fe a la
sangre para ser transportado por la transferrina a la MO para la producción de nuevos GR o al hígado
y otros tejidos donde se almacena en forma de ferritina y hemosiderina.
Factores que influyen en la biodisponibilidad
El índice de absorción depende del estado de los depósitos; cuanto más disminuidos se encuentren los
depósitos más se absorberá. Así, condiciones como la deficiencia de Fe, anemia, hipoxia, conllevan un aumento
en la absorción y capacidad de transporte.
El Fe en la dieta se presenta en 2 formas:

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Hemoglobina, porfirinas y metabolismo del hierro . T. Haydée Zúñiga Cáceres

1. Fe hemínico es un componente de Hb y la mioglobina, por lo que está presente en las carnes vacunos,
aves, pescados y mariscos; y en gran cantidad en productos como sangre bovina, morcillas, etc. Es fácilmente
absorbible (entre 30 y 60% del total ingerido) y su biodisponibilidad no está influida por las características de la
dieta. En una dieta adecuada éste sólo representa una pequeña parte del Fe total ingerido (10-12%)
2. Fe no hemínico se encuentra en leguminosas, cereales, vegetales, y en casi todos los alimentos . La
absorción del Fe no hemínico es baja (en ocasiones menos de 3 %) y varía notablemente en cada comida por la
presencia de factores dietéticos que aumentan o inhiben su absorción. Puede elevarse hasta 4 veces más su
biodisponibilidad con un adecuado balance de estos factores.
Factores que favorecen la absorción del Fe:
El pH gástrico: El pH ácido favorece su absorción, porque gracias a la acción del HCl convierten el ión férrico
(Fe+3) en ión ferroso (Fe+2) soluble capaz de atravesar la membrana de la mucosa intestinal.
El ácido ascórbico: Facilita la reducción del ión férrico en ferroso y lo conserva así, además forma quelatos con
el (Fe+3) en pH ácido, que permanecen solubles en el medio alcalino del intestino delgado.
Proteínas: La presencia de aa aumenta su absorción, posiblemente porque también favorecen el paso de ión
férrico en ión ferroso que es más soluble. Las carnes facilitan la absorción de Fe no hemínico a partir de
alimentos como el maíz y los granos, que tienen inhibidores.
Carbohidratos: Las dietas que contienen fructuosa mejoran el balance del hierro .
Factores que disminuyen la absorción del Fe:
Ácido fítico: Los fitatos de la fibra del arroz, trigo y maíz, y la lignina de las paredes de las células vegetales,
constituyen potentes inhibidores de la absorción de Fe, debido a la formación de quelatos insolubles con el
hexafosfato de inositol .
Minerales: El exceso de Ca, Co, Cd, Mn, Zn, Pb (divalentes), compiten con los mecanismos de transporte del
Fe. El Ca disminuye la absorción de ambos tipos de Fe por interferir en la transferencia del metal a partir de la
célula mucosa, no así en su entrada a ésta.
Otros inhibidores: La ingesta crónica de alcalinos, fosfatos y taninos. La absorción disminuye
proporcionalmente con el volumen de té o café consumidos, en presencia de té la absorción disminuye hasta 60
%, en la de café se reduce hasta el 40 %. Carbonatos, oxalatos, bicarbonatos se unen al Fe formando complejos
relativamente insolubles, disminuyendo su absorción. La secreción pancreática poseería un elemento inhibidor
de la absorción del Fe. La aclorhidria en individuos gastrectomizados, por la baja solubilización y quelación del
Fe férrico de la comida.
1. TRANSPORTE DEL HIERRO
El Fe es transportado en sangre por la transferrina, β1 glucoproteína, de Pm 76.000, la cual posee 2 sitios de
unión para el Fe férrico. Es sintetizada en los hepatocitos y es esencial para una efectiva entrega del Fe a las
células eritropoyéticas. La apotransferrina es la proteína que no contiene Fe, transferrina monoférrica
cuando contiene un átomo de Fe y diférrica cuando contiene 2 átomos. Esta proteína toma el Fe liberado por los
macrófagos producto de la destrucción de los GR o el procedente de la mucosa intestinal, lo transporta y lo hace
disponible a todos los tejidos que lo requieren .
En el citosol, la ceruloplasmina oxida el Fe ferroso a férrico para que sea captado por la apotransferrina
que se transforma en transferrina. Su determinación analítica constituye un elemento importante para el
conocimiento del estado funcional de Fe. El Fe plasmático total es de 100 a 150 µg/100ml.
Del total de Fe transportado por la transferrina: entre 70 y 90 % es captado por las células eritropoyéticas y el
resto por los tejidos para la síntesis de citocromos, mioglobina, peroxidasas y otras enzimas y proteínas que lo
requieren como cofactor. Normalmente sólo el 30-35% de la transferrina se halla saturada con Fe. En el caso de
que toda la transferrina esté saturada, el Fe que se absorbe no es fijado y se deposita en el hígado. Solamente el
Fe de los depósitos o el Fe circulante ligado a la transferrina y no el de las enzimas y cofactores es utilizado en la
eritropoyesis.
Normalmente el SRE es el principal suministrador del Fe a la transferrrina. Se ha determinado la presencia de 30
receptores específicos para transferrina en la membrana celular. Una vez unido al receptor, el complejo receptor
transferrina-Fe es internalizado por un proceso de endocitosis y el Fe se disocia en los endosomas y el receptor

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y la apotransferrina retornan a la membrana celular, donde la transferrina es liberada al plasma para iniciar un
nuevo ciclo de transporte.

Captacion del Fe:

La transferrina se adhiere a los receptores de membrana de los eritroblastos, que la ingieren por
endocitosis en la MO; la transferrina una vez en el citoplasma deposita el Fe en la mitocondria donde se
sintetiza el hem.
Todos los tejidos y células poseen un receptor específico para la transferrina, a través de cuya expresión en la
superficie celular regulan la captación del Fe de acuerdo a sus necesidades. La concentración de estos
receptores es máxima en los eritroblastos (80 % del total de los receptores del cuerpo), donde el Fe es captado
por las mitocondrias para ser incluido en las moléculas de protoporfirina durante la síntesis del hemo.
El receptor de la transferrina es una glicoproteína constituida por 2 subunidades, cada una de 90 kDa de Pm,
unidas por un puente disulfuro. Cada subunidad posee un sitio de unión para la transferrina.
La vía fundamental de captación celular de Fe es la unión y subsecuente internalización de la transferrina
cargada con Fe por su receptor. La cantidad de Fe que penetra a la célula por esta vía está relacionada con el
número de receptores de transferrina presentes en la superficie celular. Una vez dentro, el Fe es utilizado para
sus múltiples funciones o almacenado en forma de ferritina o hemosiderina.
DISTRIBUCION DEL HIERRO
El Fe se deposita intracelularmente como ferritina y hemosiderina, fundamentalmente en el bazo, en los
hepatocitos y una menor cantidad en las células retículo endoteliales de la MO.
Cuando la concentración de Fe sobrepasa la capacidad de depósito en forma de apoferritina, se almacena en
forma de hemosiderina (insoluble). La hemosiderina se diferencia de la ferritina, por su insolubilidad en
agua. Aunque ambas proteínas son inmunológicamente idénticas, la hemosiderina contiene más hierro (30 %) y
en la microscopia se observa como agregados de moléculas de ferritina con una conformación diferente de los
cristales de Fe.
La hemosiderina constituye la 2da forma de depósito del Fe, un depósito relativamente insoluble
almacenado sobre todo en el hígado (células de Kuppfer) y en la médula ósea (macrófagos)..
Cuando la cantidad de Fe en el plasma se encuentra por debajo de los niveles normales, la ferritina se disocia
fácilmente y la hemosiderina en una menor cantidad, transportándose el Fe en forma de transferrina hasta los
tejidos donde se necesita.
Tanto la expresión del receptor de transferrina como de la ferritina son reguladas en función de la
disponibilidad y demanda de Fe para asegurar la homeostasia celular. En esta regulación está implicada una
proteína citosólica de aproximadamente 98 kDa de Pm, altamente conservada a lo largo de la evolución conocida
como factor regulador de Fe (IRF).
EXCRECION DEL HIERRO
Se elimina a través del recambio de células epiteliales del intestino, piel, sudor, heces (en parte procedente de la
bilis), orina y, en el caso de las mujeres, sangrado menstrual.
La capacidad de excreción de Fe del organismo es muy limitada. Las pérdidas diarias de Fe son de 0,9-1,5
mg/día (0,013 mg/kg/día) en hombres adultos. De éstos, 0,35 mg se pierden en la materia fecal, 0,10 mg a través
de la mucosa intestinal (ferritina), 0,20 mg en la bilis, 0,08 mg por vía urinaria y 0,20 mg por descamación
cutánea.
Las mujeres en edad fértil están expuestas a una depleción adicional de Fe por las pérdidas menstruales que
incrementan los niveles de excreción diarios a 1,6 mg/día como mínimo.
Los cambios en los depósitos de Fe del organismo provocan variaciones limitadas en la excreción de Fe, que
van desde 0,5 mg/día en la deficiencia de Fe, a 1,5 mg/día en individuos con sobrecarga de Fe. En lactantes y
niños las pérdidas gastrointestinales pueden ser mayores que en los adultos. Las pérdidas en promedio serían
de aprox. 2 mg/día en los lactantes y de 5 mg/día en los niños de 6 a 11 años de edad. Otras causas importantes
de pérdidas son las donaciones de sangre y la infestación por parásitos.

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REQUERIMIENTOS
Al nacer, el niño sustituye el suministro seguro de Fe de la placenta por otro más variable y con frecuencia
insuficiente, proveniente de los alimentos.
Durante el 1er año de la vida el niño crece rápidamente, como resultado de lo cual al cumplir el año, debe haber
triplicado su peso y duplicado su Fe corporal. En este período se estima que las necesidades de Fe son de
0,7 a 1,0 mg/kg/día (15 mg/d).
Durante la infancia, las necesidades de Fe para el crecimiento son menores, alrededor de 10 mg/día, pero
continúan siendo elevadas en términos de ingesta relativa, si se comparan con las del adulto, por lo que no
desaparece el riesgo de desarrollar una deficiencia de Fe. En este período es importante evitar los malos hábitos
dietéticos que limitan la ingesta de Fe o alteran su biodisponibilidad.
En la adolescencia se produce nuevamente un incremento de las demandas de Fe, como consecuencia del
crecimiento acelerado. Durante el desarrollo puberal un adolescente aumenta unos 10 kg de peso, que debe
acompañarse de un incremento de unos 300 mg de su Fe corporal para lograr mantener constante su Hb, que en
este período aumenta a razón de 50-100 g/L/año. En consecuencia, un adolescente varón requiere alrededor de
350 mg de Fe por año durante el pico de crecimiento de la pubertad.
Las necesidades de Fe en las mujeres son más altas, pues aunque su velocidad de crecimiento es menor, se
adicionan las pérdidas menstruales. Un sangramiento menstrual promedio de unos 30 mL de sangre implica la
pérdida de unos 75 mg de Fe. En consecuencia, una adolescente en pleno pico de crecimiento requiere
alrededor de 455 mg de Fe por año.
En las mujeres en edad fértil los requerimientos son similares a los de la adolescente, debido a las pérdidas
menstruales. Aumentan por el uso de dispositivos intrauterinos, con pérdidas imperceptibles, unido a una dieta
inadecuada; los embarazos y la lactancia pueden agravar la situación.
HIERRO Y HEMATOPOYESIS
La producción de GR está regulada por la falta de oxígeno transportado a los tejidos, por la exposición a una
altitud elevada donde existe poco oxígeno en el aire, por algunas enfermedades de la circulación como la
insuficiencia cardiaca o enfermedades pulmonares que producen hipoxia tisular.
La eritropoyetina, principal factor estimulante de la producción de GR, es una glucoproteína que se forma
normalmente en los riñones y una pequeña parte en el hígado. Estimula la producción de proeritroblastos y
también hace que el desarrollo de los GR se de mas rápido.
Las anemias ferropénicas incluye un número de anemias crónicas que se caracterizan por GR pequeños y
pálidos. El factor causal es la depleción de los depósitos de Fe y la consecuente disminución de los niveles de Hb
por debajo de lo que se considera normal para el ser humano.
Para que se de la maduración final de los GR se requiere esencialmente dos vitaminas: la B 12 y ácido fólico,
también ácido cítrico, aminoácidos y azúcares entre otros.

ANEMIA es la incapacidad de la sangre de suministrar suficiente oxígeno a los tejidos para que realicen sus
funciones metabólicas. Desde el punto de vista analítico se asocia a la falta de hemoglobina, de hematíes o de
ambos en la circulación sanguínea.
Estadios de la Anemia Ferropénica: La deficiencia de Fe ocurre en 3 estadios:
1er. Estadio (prelatente) : Consiste en una reserva deficiente de Fe causada por: disminución de la ingesta,
disminución de la absorción intestinal, incremento de las pérdidas o aumento de los requerimientos, aunque
hay suficiente cantidad de Fe en el cuerpo para cubrir las necesidades de la médula eritroide. En esta etapa
disminuye la ferritina sérica (FS) a valores inferiores a 12 g/dL en alrededor del 40 % de los individuos.
2do. Estadio (latente): "Eritropoyesis deficiente en Fe" se caracteriza por cambios bioquímicos que reflejan la
falta de Fe suficiente para la formación normal de los GR. Se encuentran concentraciones de FeS, saturación
de transferrina (ST) y FS inferiores , así como CTFH y PEL superiores a lo que se considera normal; no
obstante, para la FS se observa que aproximadamente el 5 % de la población con deficiencia de Fe de transporte
suele mantener valores dentro del intervalo de normalidad. La Hb y el Hto no sufren afectaciones.

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3er. Estadio (anemia microcítica hipocrómica) : Con disminución de la concentración de Hb y Hcto

circulantes, que llega a ser inferior al valor crítico de referencia para las personas de la misma edad y sexo. GR
hipocrómicos y microcíticos.

Fe y TRANSPORTE DE ELECTRONES
El Fe forma parte de metaloenzimas. Lo podemos hallar formando parte esencial de las enzimas del ciclo de
Krebs, en la respiración celular y como transportador de electrones en los citocromos.
La cadena respiratoria está formada por una serie de transportadores de electrones capaces de experimentar
cambios reversibles en su estado redox. Los transportadores de electrones pueden ser moléculas orgánicas
relativamente simples, como la ubiquinona; nucleótidos como el NADH; o estructuras proteicas, como las
flavoproteínas, las Fe-sulfoproteínas o los citocromos.
Los citocromos son enzimas (hemoproteínas) que intervienen en el transporte de electrones y se encuentran en
las mitocondrias y en otras organelas.
El Fe transporta los e- y forma parte del grupo hemo. El Fe puede ser Fe 2+ o Fe3+. Los citocromos pueden
transportar los e- de 1 en 1. Presentan color porque absorben luz visible, color distinto si la forma es la reducida o
la oxidada. Varios tipos de citocromos: a, a3, b, c, c1, d y o. Los d y o son específicos de determinar cadenas
respiratorias. El hemo del citocromo b es igual al de la Hb, la diferencia funcional está en la cadena polipeptídica.
El grupo hemo está unido covalentemente a la proteína (citocromo c, a residuos de C4) o no (restantes). Excepto
el c todas las demás son proteínas internas de membrana.

TOXICIDAD
Pese a ser un elemento esencial para la vida, el exceso de Fe puede ser tóxico por su capacidad para catalizar
las reacciones que forman radicales libres (RL). Las alteraciones del metabolismo del Fe, particularmente como
consecuencia de una absorción o ingesta aumentada, llevan fácilmente a la sobrecarga de Fe, puesto que no
existen mecanismos excretorios específicos.
El aumento de Fe facilita la susceptibilidad a las infecciones, disfunción hepática, tumores del intestino grueso,
enfermedad vascular coronaria y miocardiopatías. La lipoperoxidación y subsecuente lesión en las membranas
celulares parecería ser el común denominador. Por lo tanto, los niveles de Fe deben ser cuidadosamente
controlados para evitar los efectos deletéreos del exceso de Fe.
Los niveles altos de Fe aumentarían el riesgo de cáncer mediante el daño al ADN a través de la producción de
RL. Existe una correlación entre los niveles de ferritina plasmática y el riesgo aumentado de cáncer,
particularmente a nivel del colon.

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