Unidad 1 Parte 1 - Introducción A La Toxicología 2016-1

Unidad 1. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
Unidad 1. Introducción a la toxicología terapéuticos y tóxicos fue realizada por el griego Dioscorides, empleado por
el emperador romano Nerón, en el año 50 dC. Sin embargo, se reconoce que
los primeros avances históricos de la toxicología se dieron en las épocas de
Dr. Francisco Hernández Luis, Dra. María Elena Bravo Gómez,
Galeno (131-200 años d.C.) y Paracelso (1493-1541 años d. C.) Fue este
Dra. Perla Castañeda López, eQFB Circe Mouret Hernández último, quien postuló que “todas las sustancias pueden ser venenos, su
dosificación hace la diferencia para que se comporte como un veneno o un
1.1 Introducción remedio”, con esta afirmación estableció una de las premisas actuales de la
toxicología, la relación dosis-respuesta.1, 2
La toxicología estudia las interacciones dañinas entre sustancias

Otro de los personajes fue M. J. B. Orfila (1787-1853), oriundo de
químicas y sistemas biológicos. En la vida diaria, los seres humanos, los
Menorca (isla de España en el archipiélago de Beleares). Estudió
animales y los vegetales, están expuestos a una variedad, cada vez mayor,
matemáticas y química en Valencia. Sus primeros estudios los inició con el
de agentes químicos, que van desde sustancias inorgánicas (metales), hasta
arsénico y publico el Tratado sobre los venenos minerales, vegetales y
moléculas orgánicas complejas. El estudio de los efectos bioquímicos,
animales. Toxicología general considerada a la luz de los conocimientos de
fisiológicos y patológicos de tales agentes constituyen el campo de estudio
patología y medicina legal. (Paris 1814). En esta obra resalta la importancia
de los toxicólogos.
del análisis químico en los estudios de toxicología
http://mateuorfila.blogspot.mx/). Por ese tiempo, Claude Bernard (1813-
Aspectos históricos
1878). Fisiólogo francés, publicó Introducción al estudio de la medicina
experimental. En esta obra, propone el conocimiento de mecanismos de
Mucha de la historia de la toxicología ha quedado asentada en
toxicidad para entender el funcionamiento de un sistema biológico. El
manuscritos de medicina, así como en aquellas narraciones que tratan sobre
identificó el sitio de acción del curare en la terminación nerviosa de la unión
envenenamientos, suicidios, asesinatos, y ejecuciones.
neuromuscular.1 Desde entonces, la toxicología se inicia con un desarrollo
más científico e incluye el estudio del mecanismo de acción de las sustancias
Tanto en el papiro egipcio Ebers, que data aproximadamente de
tóxicas.
1500 años a.C., como en los trabajos publicados entre los años 400 a 250
años a.C. por Hipócrates, Aristóteles y Teofrastus, se incluyeron menciones
Esquemáticamente podemos dividir el desarrollo histórico de la
de algunos venenos conocidos por aquellas épocas. El griego Nicander
toxicología en tres etapas cuyas características se presentan a continuación. 3
elaboró dos trabajos, uno de ellos trata sobre venenos animales (Therica) y
el otro sobre antídotos para tóxicos de plantas y animales (Alexipharmica).
El primer intento de clasificar a las plantas de acuerdo a sus efectos
1
Profesores: Francisco Hernández Luis, María Elena Bravo Gómez, Perla Castañeda López. Servicio Social: Circe Mouret Hernández
Descriptiva: Abarca el desarrollo de pruebas toxicológicas en animales para

producir mayor información en la evaluación del riesgo que se pueda
Tabla 1-1. Etapas históricas de la toxicología extrapolar en seres humanos o al impacto ecológico.
Etapa Investigación aplicada Investigación básica
I Venenos a seres humanos Mecanismos de acción
Tradicional (-1900) sus orígenes, sus efectos fisiológicos: curare, Mecanística: Se ocupa de la elucidación de los mecanismos bioquímicos por
y sus antídotos atropina.
II. Aspectos forense, Mecanismos de acción los cuales las sustancias ejercen sus efectos tóxicos.
Moderna (1900-1945) industriales, bélicos, bioquímicos (inhibición
errores clínicos. enzimática).
III. Intoxicación crónica en Mecanismos de acción Regulatoria: Tiene la responsabilidad de decidir sobre las bases de datos
Contemporánea poblaciones, químicos fisico- proporcionados por las categorías Descriptiva y Mecanística, si un fármaco
(1946- ) contaminantes químicos.
ambientales, mutágenos, posee bajo riesgo para ser comercializado o usarlo legalmente.2, 4 También
carcinógenos,
está involucrada en el establecimiento de estándares para cuantificar la
teratógenos, enervantes.
presencia de contaminantes. Algunas de las organizaciones que se
IV Establecimiento de bio- Estudio sobre la
Época “omica” marcadores* conservación de la desenvuelven en este ámbito son: FDA (Food & Drug Administration), EPA
Toxicogenómica información genética y
protéica de células (Environmental Protection Agency),5 OSHA (Occupational Safety and Health
expuestas a Administration).6, 7
xenobióticos*
*http://www.who.int/ipcs/methods/toxicogenomics/en/index.html
En nuestro país, la Comisión Federal para la Protección contra
Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) es la encargada de realizar el trabajo
1.2 Divisiones de la Toxicología
regulatorio. Esta comisión es un órgano desconcentrado de la Secretaría de
Con el propósito de lograr un mejor entendimiento de las actividades Salud con autonomía técnica, administrativa y operativa, que tiene como
y campos de desarrollo de la toxicología, esta se ha dividido en categorías y misión proteger a la población contra riesgos sanitarios, para lo cual integra
áreas de especialidad que se resumen en la siguiente tabla.4 el ejercicio de la regulación, control y fomento sanitario bajo un solo mando,
dando unidad y homogeneidad a las políticas que se definan.
Tabla 1-2. Divisiones de la toxicología
Categorías Áreas especializadas (www.cofepris.gob.mx). Algunos lineamientos que sigue están establecidos
Descriptiva Forense
Mecanística Clínica
por la Norma Oficial Mexicana (NOM).
Regulatoria Ambiental Ante esta entidad se realizan los siguientes trámites relacionados con el
quehacer farmacéutico:
Categorías
a) Registro de medicamentos alopáticos
b) Registro de productos herbolarios
2
c) Registro de plaguicidas y nutrientes vegetales Xenobiótico: Toda sustancia extraña al ser viviente, incluye sustancias
d) Farmacovigilancia (NOM-220-SSA1-2002) benignas o dañinas, excluye vitaminas y hormonas.
Otra entidad gubernamental que tiene que ver con las actividades Sustancia endógena: Es aquella que no es extraña al organismo y a
profesionales del farmacéutico es la Secretaría del Medio Ambiente y determinadas concentraciones, es necesaria para que el organismo funcione
Recursos naturales (SEMARNAT; www.semarnat.gob.mx/). Las actividades satisfactoriamente.
reguladas por esta dependencia son:
a) Residuos peligrosos: SEMARNAT: NOM-052, NOM-053, NOM-054 Fármaco: Toda sustancia natural o sintética, que tenga alguna actividad
b) Licencia ambiental única para empresas farmacológica, y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o
acciones biológicas y que reúnan condiciones para ser empleadas como
Áreas Especializadas medicamentos o ingredientes del mismo. (Ley General de Salud, art. 221,
fracción II; www.diputados.gob.mx/LeyesBiblio/ref/lgs.htm).
Forense: Involucra la aplicación de las técnicas de química analítica para
responder cuestiones medicolegales sobre los efectos dañinos de los Toxón: Sustancia que manifiesta efectos dañinos que pongan en peligro la
compuestos químicos. vida de los individuos.
Clínica: Se relaciona con los efectos de sustancias químicas en los Las definiciones anteriores no deben tomarse en términos absolutos,
envenenamientos y el tratamiento de personas intoxicadas. ya que la no actividad, actividad benéfica o actividad tóxica de una sustancia
depende de varios factores, entre los que se encuentra la dosis administrada,
Ambiental: Estudia el destino ambiental de sustancias químicas y sus como se indicará más adelante. 1, 7
impactos en los ecosistemas y poblaciones humanas.
Definición de xenobiótico, sustancia endógena, fármaco y toxón. 3, 8,

9
Es necesario en esta parte definir cuatro términos de uso frecuente

en el campo de la toxicología, con el propósito de interpretarlos 1.3 Clasificación de los agentes tóxicos
adecuadamente a lo largo de los siguientes capítulos.
3
Existen varias formas de clasificar a los agentes tóxicos, según la Tabla 1-5. Ejemplos de DL50 de algunos compuestos1, 3
Xenobiótico DL50 (mg/Kg de peso)
línea de investigación y las necesidades de los especialistas relacionados
Etanol 10000.00
con la toxicología.9 NaCl 4000.00
FeSO4 1500.00
Morfina (sulfato) 900.00
Fenobarbital sódico 150.00
Estricnina 2.00
Tabla 1-3. Criterios de clasificación de agentes tóxicos Nicotina 1.00
Por el órgano diana Por su uso Por su origen Dioxina 0.001
Higado Pesticida Animal Toxina del C. botulinium 0.00001
Riñón Aditivo de alimentos Vegetal
Cerebro Disolvente Mineral
Para conocer la influencia de la absorción en la toxicidad de un
Por sus efectos Por su mecanismo de acción Por su dosis letal xenobiótico, se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de
media
Carcinógeno Unión a biomoléculas Muy tóxico administración.
Teratógeno Alteración en la homeostasis Prácticamente no
del calcio tóxico
Tabla 1-6. Influencia de la ruta de administración en la toxicidad
Los tres criterios frecuentemente utilizados son aquellos que Pentobarbital Isoniacida Procaína
Ruta de (DL50 mg/Kg) (DL50, (DL50,
consideran a la dosis letal media de las sustancias1, al mecanismo de administración mg/Kg) mg/Kg)
acción4, y al órgano diana (“blanco”) sobre el cual actúan los xenobióticos.4 Oral 280 142 500
Subcutánea 130 160 800
Para el criterio de la dosis letal media se utiliza un rango de valores que Intramuscular 124 140 630
constituyen los rubros de clasificación.1, 8 Intraperitoneal 130 132 230
Intravenosa 80 153 45
Datos de toxicidad en ratones. La vía intravenosa se reporta para establecer la
toxicidad sin que intervenga el proceso de absorción.
Tabla 1-4. Clasificación de los xenobióticos según la dosis letal media
Término DL50 (roedores)
Prácticamente no tóxico >15 g/Kg de peso corporal De los datos mostrados se desprende que el pentobarbital se
Ligeramente tóxico 5-15g/Kg de peso corporal
Moderadamente tóxico 0.5-5 g/Kg de peso corporal absorbe con mayor eficacia por la vía intramuscular, luego por la subcutánea
Muy tóxico 50-500 mg/Kg de peso corporal o la intraperitoneal, y por último, la oral, en esta ruta, es donde se presenta
Extremadamente tóxico 5-50 mg/Kg de peso corporal
Super tóxico <5 mg/Kg de peso corporal el menor riesgo de intoxicación por esta sustancia. Para la procaína la ruta
donde que presenta el mayor riesgo de toxicidad es la intra-peritoneal. Puede
Ejemplos de estos valores para varios compuestos se presentan en la anotarse que en la isoniacida, el proceso de absorción no decide el grado de
siguiente tabla. toxicidad, ya que los valores de las diferentes rutas de administración,
incluyendo la intravenosa, son parecidas.
4
Por lo que se refiere a la clasificación según los mecanismos de

acción tóxica, se incluyen: 2
- Unión a biomoléculas
- Interferencia con las interacciones normales ligando-receptor
- Interferencia con las funciones de membranas
- Alteración en la homeostasis del calcio
Los diferentes aspectos y procesos que comprenden estos

mecanismos serán descritos en el capítulo correspondiente a la
toxodinámica.
La tercera clasificación de los compuestos tóxicos toma en cuenta

un órgano o tejido sobre el que puedan presentar efectos tóxicos, algunos de 1. Daño en mucosas superiores causadas por amoniaco. 2. La inflamación intersticial que
provoca la fibrósis es causada por asbestos, polvo, berilio, sílica, tungsteno. 3. El edema
los términos utilizados son nefrotoxicidad (sobre el riñón), hepatoxicidad pulmonar puede ser causado por exposiciones severas a fosgeno, cloro, xileno, boro,
manganeso, óxidos de nitrógeno, entre otras.
(sobre el hígado).10 Algunas de estas formas se ilustran en las figuras 1-1 y
1-2. Figura 1-1. Sustancias que actúan nocivamente sobre los pulmones
5
Aunque la secuencia de este esquema la siguen de manera general

la mayoría de los xenobióticos, en ocasiones, ésta se puede alterar
dependiendo de la ruta de ingreso de las sustancias al organismo.
ETAPA DE EXPOSICION RIESGO, FRECUENCIA, DOSIS

xenobiotico disponible
para ingresar al organismo
ETAPA TOXOCINETICA ABSORCION, DISTRIBUCION,

(FARMACOCINETICA) METABOLISMO, EXCRECION
xenobiotico disponible
para ejercer su acción
ETAPA TOXODINAMICA INTERACCIÓN DEL AGENTE

(FARMACODINAMICA) TOXICO CON SU RECEPTOR
ampliación de la
respuesta biológica
1. Complejos inmunes a penicilinas, inmunoglobulinas, sulfonamidas pueden depositarse EFECTOS TÓXICOS.

durante la filtración en los glomérulos. La reacción a la deposición puede causar
glomerulonefritis. 2. Aminoglucósidos son sustancias policatiónicas que dañan la estructura SIGNOS CLINICOS
aniónica de los glomérulos. 3. El tetracloruro de carbono y el cloroformo son
biotransformados a intermediarios reactivos en el túbulo proximal. 4. Los metales pesados
causan toxicidad directa al túbulo proximal y pueden provocar vasoconstricción de los vasos
sanguíneos que rodean al riñon. 5. El túbulo colector es relativamente resistente al daño. Figura 1-3. Etapas de la acción tóxica
Adicionalmente analgésicos tales como la aspirina o acetaminofén pueden causar nefritis
intersticial y necrósis papilar
Etapa de exposición
Figura 1-2. Causas de nefrotoxicidad
En esta etapa se presenta primeramente el porcentaje de sustancias

1.4 Etapas de la acción tóxica a las que una persona, diariamente pueda quedar expuesta en el medio
urbano. Esto se ha estudiado para comprender algunos de los aspectos de
Se han propuesto tres etapas por las que una sustancia tiene que la exposición que veremos enseguida.
pasar para que manifieste su acción biológica.3
6
Tabla 1-7. Sustancias implicadas con más frecuencia en la exposición humana b) Duración y frecuencia de la exposición
Sustancia % Sustancia %
Limpiadores 9.4 plaguicidas 3.1
Analgésicos 9.1 Intoxicación alimentaria 3.1 Duración de la exposición
Cosméticos 7.7 Sedantes/hipnóticos 3.0
Extractos vegetales 7.2 Antimicrobianos 2.9
Jarabes para la tos 5.1 Productos químicos diversos 2.9
La duración a que un individuo se exponga a una sustancia
Hidrocarburos 3.8 Alcoholes 2.6
Tópicos 3.6 vitaminas 2.6 determinada, se ha dividido en varias etapas para el estudio de la misma y la
Los % son basados en el número total de sustancias ingeridas conocidas (1,22,855) y no
el número total de seres humanos expuestos. (Litovita et al. Am. J. Emerg. Med. 1988; diferencia de los efectos que se producen.
6:479-515)
Tabla 1-8. Duración de la exposición

Características de exposición Aguda <24 hr
Subaguda* < 1 mes
Subcrónica* 1-3 meses
Suelen dividirse en dos apartados generales que son:4, 9 Crónica > 3 meses
*Usados principalmente en experimentos con roedores
a) Ruta y sitio de exposición
b) Duración y frecuencia de la exposición
Para muchos xenobióticos, los efectos seguidos de una simple exposición
son completamente diferentes a aquellos producidos por exposiciones
a) Ruta y sitio de la exposición
repetidas.4
Las rutas y sitios de exposición se refieren a las diferentes vías

Tabla 1-9. Ejemplos de efectos en la exposición aguda y crónica
fisiológicas o sitios anatómicos por donde los xenobióticos pueden ingresar Xenobiótico Exposición aguda Exposición crónica
al organismo. Las más importantes para la toxicología son. Benceno Depresión del sistema nervioso Metahemoglobinemia
central (SNC)
Leucemia
i) gastrointestinal ii) pulmonar iii) dérmica iv) parenteral CCl4 Depresión del sistema nervioso Daño hepático y renal
central
Es pertinente señalar que algunas veces las circunstancias en que

Frecuencia de exposición
se pueda presentar una intoxicación pueden puntualizar la importancia de
algunas de estas rutas de exposición, por ejemplo, en el campo industrial, las
Dosis única: Se trata de realizar una sola administración de un cierto
rutas de exposición más importante son la pulmonar y la dérmica, por otro
xenobiótico.
lado, en la mayoría de los envenenamientos accidentales, la ruta de ingreso
mayoritaria de los tóxicos es la gastrointestinal.
7
Dosis fraccionada: El ingreso de una cantidad determinada de una Manejo del riesgo: proceso a través del cual se toman acciones para
sustancia se distribuye en varias administraciones a diferentes intervalos de controlar los peligros identificados en la evaluación del riesgo.11
tiempo; con esto se puede reducir el efecto tóxico.
Comunicación del riesgo: Proceso para generar información comprensible
1.5 Evaluación del Riesgo de exposición a para la comunidad sobre la evaluación del riesgo y el manejo del riesgo.11
xenobióticos.1, 11
Caracterización del riesgo
En muchas situaciones el factor crítico no es la toxicidad intrínseca

Para poder caracterizar el riesgo adecuadamente se requiere en una
de la sustancia, sino el riesgo o peligro asociado a su uso o exposición. La
etapa inicial de la identificación del peligro. En muchos casos la información
evaluación del riesgo es la caracterización científica y sistemática del
acerca de la toxicidad de un xenobiótico es limitada, por lo que es necesario
potencial efecto adverso a la salud resultado de la exposición a agentes o
emplear métodos para evaluar la toxicidad de los mismos. Los principales
situaciones peligrosas. La evaluación del riesgo provee un marco de
son: estudios de relación estructura-actividad, evaluaciones in vitro y a corto
referencia valioso para establecer prioridades en las agencias regulatorias,
plazo, bioensayos en animales y el empleo de datos epidemiológicos.
de salud y ambientales. A continuación se presentan algunas definiciones
importantes:
Las consideraciones cuantitativas en la caracterización del riesgo
incluyen la evaluación de la dosis-respuesta, evaluación de la exposición,
Peligro: El término se emplea en Estados Unidos y Canadá para referirse a
variación en susceptibilidad y caracterización de la incertidumbre.
las propiedades tóxicas intrínsecas de una sustancia.11
a) Evaluación dosis-respuesta
Riesgo: Es la probabilidad de que una sustancia produzca un daño bajo
condiciones específicas.
La base fundamental de las relaciones cuantitativas entre la
exposición a un agente y la incidencia de una respuesta adversa es la
Seguridad: Es un término recíproco del de riesgo; es la probabilidad de que
evaluación de la relaciones dosis-respuesta, esta es la relación entre la dosis
el daño no ocurra bajo condiciones específicas.
y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto crítico que
debe ser evaluado cuantitativamente. Habitualmente se consideran efectos
Caracterización del riesgo: se requiere de una combinación de análisis
críticos aquellos efectos adversos significativos que ocurren a niveles de
cualitativo y cuantitativo.11
exposición bajos.12 El establecimiento de las relaciones dosis-efecto y dosis-
respuesta es esencial en toxicología y suele utilizarse como criterio para
8
aceptar una relación causal entre un agente y una enfermedad. Las curvas
dosis-respuesta reflejan las variaciones entre individuos de una misma
Compuestos no carcinogénicos
población. La pendiente de la curva varía según el xenobiótico y los
diferentes efectos. En el caso de algunas sustancias que tienen efectos
específicos (carcinógenos, mutágenos) la curva de dosis- respuesta podría
ser lineal desde un valor de cero en la abscisa; esto significa que no hay un
umbral y que hasta las dosis más pequeñas debe ser considerada. Para la
evaluación dosis-respuesta se han propuesto por tanto dos tipos de puntos
finales, los que se estima tienen un umbral y aquellos otros en los que puede
haber cierto riesgo a cualquier nivel de exposición, es decir, sin umbral. Los
primeros se emplean para la evaluación de puntos finales de agentes no
cancerígenos y los segundos para cancerígenos. A continuación nos
Lowest observable adverse effect level ( LOAEL )
centraremos en los métodos que se emplean para xenobióticos no No observed adverse effect level ( NOAEL )
( EPA , Health Effects Glossary ).
cancerígenos.
Figura 1-4. LOAEL y NOAEL
Los métodos para caracterizar los umbrales de las relaciones dosis-

respuesta incluyen la identificación de LOAEL (Lowest observable adverse La caracterización de las relaciones dosis respuesta, incluyen
effect level por sus siglas en ingles) y NOAEL (No observed adverse effect también la identificación de niveles de efectos como la LD50 (dosis que
level). Éste último se identifica como la dosis más alta que se evaluó sin produce el 50% de letalidad), LC50 (Concentración que produce el 50 % de
efectos estadísticamente significativos. letalidad), ED10 (Dosis que produce el 10% de respuesta) así como NOAEL.
Este último tradicionalmente ha servido como base para realizar cálculos que
permitan la valoración el riesgo como dosis de referencia (RfDs) o valores de
ingesta diaria aceptable (ADIs) para pesticidas o aditivos de alimentos. Estos
valores típicamente se calculan dividiendo NOAEL entre factores de
incertidumbre (UF) y factores modificantes (MF), estos factores permiten
considerar la variabilidad interespecie (animal a humano) y la variabilidad
intraespecie (humano-humano) con valores por convención equivalente a 10
cada uno. Los factores de incertidumbre permiten considerar experimentos
inadecuados.
9
se usa como valor alternativo al NOAEL. Este método se utiliza para estudiar
RfD = NOAEL / (UF * MF) puntos finales no carcinógenos.
ADI = NOAEL / (UF * MF)

b) Evaluación de la exposición
El principal objetivo es determinar la fuente, tipo, magnitud y
NOAEL (LOAEL) duración del contacto con el agente de interés. Debido a que no se presentan
efectos tóxicos en ausencia de exposición, esta es un área crucial en la
determinación del riesgo.
Dosis de referencia (RfDS)

Valor de ingesta diaria
aceptable (ADIs)
ADIs = NOAEL/100*
Factor de seguridad o incertidumbre
http://www.bvsde.paho.org/tutorial/humanos/resp No solo es importante el tipo y cantidad

de la exposición total sino también
uesta.html determinar específicamente que
cantidad de xenobiótico pude estar
Figura 1-5. Relación entre NOAEL y RfDS y ADIs alcanzando los tejidos.
http://www.ilsi.org.ar/biblioteca/ILSI_Europa_Monografias/TTCinSpanish1
Figura 1-6. Importancia de la exposición a xenobióticos
Debido a las limitaciones de NOAEL se ha propuesto un método

El enfoque principal es emplear la información de la exposición en evaluar
alternativo denominado dosis de referencia (benchmark dose – BMD), el cual
cuantitativamente el riesgo, tomando en cuenta que estos cálculos
fue propuesto por Crump (1984)13, 14
y extendido por Kimmel y Gaylor
representan solo “un estimado plausible” de la exposición de los individuos
(1988).14 En este método, la curva dosis respuesta se modela y se calcula el
con un 90% de confiabilidad. No solo es importante el tipo y cantidad de la
límite de confiabilidad de una dosis a un nivel especifico de respuesta
exposición total sino también determinar específicamente que cantidad de
(respuesta de referencia o benchmark response - BMR), este valor
xenobiótico pude estar alcanzando los tejidos.
usualmente se especifica como 1, 5 o 10% al 95% de confianza. La BMDx
10
utilizarse como indicadores del estado de salud o del riesgo de enfermedad.

Un biomarcador es cualquier respuesta biológica a un xenobiótico a nivel
individual o molecular que demuestre o manifieste una desviación de las
condiciones normales (homeostasis) y que sea cuantificable. Debe cubrir las
siguientes características:
a) Relación de causalidad
b) Magnitud dosis-dependiente
c) Existencia de un método de evaluación y forma precisa de expresar
la toxicidad.
http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/170734/e96640.pdf
Los biomarcadores se utilizan tanto en estudios in vitro como in vivo

los cuales pueden incluir a seres humanos. Los marcadores biológicos se
Figura 1-7. Fuentes de exposición a nitratos y nitritos clasifican por lo general en tres tipos: biomarcadores de la exposición,
biomarcadores del efecto y biomarcadores de la susceptibilidad.15
c) Variación en Susceptibilidad
a) Biomarcadores de la exposición
Los factores que influencian la susceptibilidad a las exposiciones
ambientales incluyen características genéticas, sexo y edad, enfermedades Puede ser un compuesto exógeno, un metabolito, un producto
preexistentes, comportamiento y hábitos (fumar), exposiciones coexistentes, interactivo entre el compuesto o metabolito y un componente endógeno, o
medicación, vitaminas y medidas de seguridad. cualquier otro hecho relacionado con la exposición. Lo más habitual es que
los biomarcadores de exposiciones a compuestos estables, como los
1.6. Conceptos de biomarcadores, biomonitores y metales, comprendan mediciones de las concentraciones del metal en
muestras apropiadas.
bioindicadores de toxicidad de xenobióticos
Los biomarcadores son sumamente útiles en la investigación

toxicológica, y muchos de ellos pueden tener aplicación en la vigilancia
biológica. En el ámbito de la salud en el trabajo, los biomarcadores suelen
11
b) Biomarcadores del efecto15 *Aducto: producto de adición; ADN: ácido desoxiribonucléico; Hb: hemoglobina; NAT: N-
acetiltransferasa; CYP: citocromo P 450; Gen hprt: codifica a la hipoxantina
fosforibosiltransferasa 1 (implicada en el metabolismo de purinas).
Los marcadores del efecto pueden ser componentes endógenos o

Los biomarcadores pueden emplearse con varios fines; a nivel
medidas de la capacidad funcional, o cualquier otro indicador del estado o
individual, un biomarcador puede utilizarse para apoyar o rechazar el
equilibrio del cuerpo o de un sistema orgánico afectado. Suelen utilizarse
diagnóstico de un determinado tipo de intoxicación o de otro efecto.
como indicadores preclínicos de anomalías. Los biomarcadores del efecto
pueden ser específicos o no específicos. No hay una distinción clara entre
Los biomonitores son organismos, partes de organismos o una
biomarcadores de la exposición y del efecto. Son los biomarcadores de
comunidad de ellos que permiten “cuantificar” la calidad atmosférica
efecto los de mayor relevancia en el contexto de los estudios de toxicidad en
mediante comparación de rangos o en relación a un nivel considerado de
animales. Últimamente, los biomarcadores de efecto se llegan a considerar
“background”. Su comportamiento muestra una relación lineal en términos
como puntos finales en la identificación de peligro para aditivos en alimentos
dosis- respuesta ya sea con la concentración de un contaminante, con la
o ingredientes según las guías internacionales armonizadas.16
combinación de ellos y/o con el tiempo de exposición.17
c) Biomarcadores de la susceptibilidad15
A pesar de que las definiciones son muy similares, el primero se refiere a un
término cualitativo, mientras que el segundo es cuantitativo.Los
Un marcador de la susceptibilidad, sea heredada o inducida, es un
bioindicadores son organismos o comunidades de ellos que pueden
indicador de que el individuo es especialmente sensible al efecto de un
responder a la contaminación ambiental mediante alteraciones en su
xenobiótico o a los efectos de un grupo de xenobióticos. La hiper-
fisiología o a través de su capacidad para acumular contaminantes.
susceptibilidad puede deberse a un rasgo heredado, a la constitución del
Bioindicadores miden los efectos de la contaminación en seres vivos, por lo
individuo o a factores ambientales.
tanto ofrecen información sobre los riesgos para otros organismos,
ecosistemas y el hombre.17
Tabla 1-10. Ejemplos de biomarcadores de exposición, efecto y susceptibilidad
para benzopireno
Xenobiotico Biomarcador de Biomarcador de Biomarcador de Desde el punto de vista ambiental se emplean bioindicadores o
exposición efecto susceptibilidad
biomonitores en vez de biomarcadores, para evaluar los efectos tóxicos de
Hidrocarburo -Aducto* con -Mutación hprt -NAT-2
un xenobiótico sobre la integridad de los ecosistemas:
aromático ADN -Activación del -CYP 1A1
policíclico -Aducto con Hb oncogén fes -CYP2A2 Tabla 1-11. Ejemplos de bioindicadores
(benzopireno) -Micronúcleo Bioindicador Biomonitoreo Referencia
12
Crustáceo Genotoxicidad Environmental Retención lisosomal de rojo neutro

(Daphnia) Toxicology and
Pharmacology, 2009,
28, 86-91.
Tubérculo Genotoxicidad Ecotoxicology and
(Allium, cebolla) Estrés oxidante Environmental Safety Actividad de la acetilcolinesterasa
2012, 79,116–121. en la glándula digestiva
Alga verde Efecto en crecimiento Science of the Total
(Chlorella) Tamaño de Environment 2012,
cloroplastos 416, 232–238. Eobania vermiculata Determinación de metalotioneínas
Protozoario Efecto en crecimiento Chemosphere 2012, en la glándula digestiva
(Tetrahymena) 89, 592–601.
Planta de ornato Genotoxicidad Mutation bioindicador
(Tradescantia) Research/Genetic
Toxicology and
biomonitoreo
Environmental
Mutagenesis 2009,
675, 46-50. Figura 1-8. Ejemplos de los usos de los bioindicadores
Laboratorio:
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13
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Toxicology and Applied Pharmacology 2010, 243, 239–259.
13. http://www.ilsi.org.ar/biblioteca/ILSI_Europa_Monografias/TTCinSpanis
h[1].pdf
14. http://www.bvsde.paho.org/tutorial/humanos/respuesta.html
15. Anze, R., et al. Bioindicadores en la detección de la contaminación
atmosférica en Bolivia. Revista Virtual REDESMA, 2007. 1(1): p. 54-74.
16. A. Wallace Hayes. Principles and Methods of Toxicology. 5 th ed. CRC
Press. Canada. 2007.
17. Itziou A., Dimitriadis, V.K. Science of the Total Environment 2011, 409,
1181–1192
14

Unidad 1 Parte 1 - Introducción A La Toxicología 2016-1

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Unidad 1 Parte 1 - Introducción A La Toxicología 2016-1

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Unidad 1. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.

La toxicología estudia las interacciones dañinas entre sustancias

Descriptiva: Abarca el desarrollo de pruebas toxicológicas en animales para

compuestos químicos. vida de los individuos.

impactos en los ecosistemas y poblaciones humanas.

Definición de xenobiótico, sustancia endógena, fármaco y toxón. 3, 8,

Es necesario en esta parte definir cuatro términos de uso frecuente

Por lo que se refiere a la clasificación según los mecanismos de

Los diferentes aspectos y procesos que comprenden estos

La tercera clasificación de los compuestos tóxicos toma en cuenta

Aunque la secuencia de este esquema la siguen de manera general

ETAPA DE EXPOSICION RIESGO, FRECUENCIA, DOSIS

ETAPA TOXOCINETICA ABSORCION, DISTRIBUCION,

ETAPA TOXODINAMICA INTERACCIÓN DEL AGENTE

1. Complejos inmunes a penicilinas, inmunoglobulinas, sulfonamidas pueden depositarse EFECTOS TÓXICOS.

En esta etapa se presenta primeramente el porcentaje de sustancias

Tabla 1-8. Duración de la exposición

Las rutas y sitios de exposición se refieren a las diferentes vías

Es pertinente señalar que algunas veces las circunstancias en que

En muchas situaciones el factor crítico no es la toxicidad intrínseca

Los métodos para caracterizar los umbrales de las relaciones dosis-

ADI = NOAEL / (UF * MF)

Dosis de referencia (RfDS)

http://www.bvsde.paho.org/tutorial/humanos/resp No solo es importante el tipo y cantidad

Debido a las limitaciones de NOAEL se ha propuesto un método

utilizarse como indicadores del estado de salud o del riesgo de enfermedad.

Los biomarcadores se utilizan tanto en estudios in vitro como in vivo

Los biomarcadores son sumamente útiles en la investigación

Los marcadores del efecto pueden ser componentes endógenos o

Crustáceo Genotoxicidad Environmental Retención lisosomal de rojo neutro

6. Philippe Vanparys, Raffaella Corvi, Marilyn J. Aardema, Laura Gribaldo,

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