Nombre: Ada Johanna Sánchez Salinas

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TRADUCCIÓN: INFLAMACIÓN NEUTROFÍLICA EN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS DE

LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: LECCIONES DE MODELOS
ANIMALES

5. MODELOS GENÉTICOS
Los estudios epidemiológicos han encontrado que no todos los fumadores son igualmente
susceptibles a los agentes tóxicos (partículas y gases tóxicos, la mayoría de humo de tabaco) y
sólo un porcentaje de ellos desarrollan la enfermedad. Otro aspecto interesante de la
observación es que la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) muestra agregación
familiar, lo que sugiere que el fondo genético del fumador es un elemento clave para el
desarrollo de la EPOC.

De acuerdo con la importancia de gen, varios estudios producen modelos de un enfisema

usando ya sea cepas de ratón de origen natural o animales producidos en el laboratorio que, o
bien se sobre expresan o bloquean en genes particulares. Nos resume brevemente en este
documento sus tipos, ventajas y desventajas.

Los animales genéticamente alterados no sólo pueden permitir la investigación de los efectos
de un gen/proteína específica en casi todas diferentes lesiones anatómicas de la EPOC, sino que
también son útiles en el diseño de agentes terapéuticos. Con el fin de vincular la predisposición
genética y factores ambientales, los modelos genéticos también se han utilizado en combinación
con la exposición al humo del cigarrillo para imitar la condición natural de la aparición de la
EPOC.

Sin embargo, las distintas cepas de ratón tienen una variedad de diferencias genéticas y se
corresponden con el fenotipo de los individuos monogénicos extremos que probablemente no
reproduzca adecuadamente las formas más comunes de la EPOC, presentando así las
limitaciones en cuanto a la traducción de los resultados de la enfermedad humana.

Además, la operación genética es un proceso largo y difícil, ya que la inactivación de un gen a

veces causa efectos letales y en algunos casos no producen un fenotipo debido a la
superposición de gen funcional. En vista de este punto, las células pulmonares de alternativas
genéticas son muy animadas a demostrar la función de un gen específico en la patogénesis de
la EPOC.

Además, los estudios de animales alterados genéticamente generalmente se centran en las

diferentes lesiones anatómicas en pulmón de ratón en lugar del proceso patológico crónico, de
modo que estos modelos animales pueden no ser adecuadas para estudiar la inflamación
neutrofílica en la EPOC.
6. MODELOS DEL ENFISEMA BASADO EN AUTOINMUNIDAD
Algunos pacientes con EPOC no tienen el hábito de fumar, y la respuesta inflamatoria anormal
en los pacientes no se resuelve después de dejar de fumar. Por otra parte, los recientes avances
en nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad indican que los pacientes con EPOC
presentan muchas de las mismas características que los pacientes que sufren de enfermedades
autoinmunes clásicas.

Por ejemplo, la EPOC se caracteriza por predilecciones familiares, la presencia frecuente de

alteraciones sistémicas, y la persistencia de la inflamación intrapulmonar a pesar de la
eliminación del estimulante (por ejemplo, humo de tabaco). En general, estas observaciones
sugieren que en algunos pacientes, la patogénesis de la EPOC puede implicar un componente
autoinmune que contribuye a la respuesta inflamatoria mejorada y persistente. Se ha
demostrado que la presencia de los linfoides agregados ricos en linfocitos T y B correlaciona con
la severidad de la obstrucción del flujo aéreo en la EPOC. Además, en estos pacientes, que
infiltran CD8 + recuentos de células estaban relacionados con la gravedad del enfisema, la
limitación del flujo de la vía aérea, y el aumento epitelial apoptóticas y células endoteliales.

También se ha demostrado que los CD4 + INF- γ células productoras estaban relacionados con
el grado de obstrucción de las vías respiratorias, y que los CD4 + células T de los fumadores con
enfisema mostraron un perfil Th17, ya que eran capaces de secretar IL 17A. De acuerdo con el
importante papel de la autoinmunidad en el enfisema progresivo, Taraseviciene-Stewart et al.
Han encontrado que ratas desnudas fueron inyectadas por vía intraperitoneal con células
endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs) se podría producir un anticuerpo contra ECs (-
CE contra la respuesta humoral), que posteriormente conduce a la afluencia de linfocitos CD4
en el pulmón, la apoptosis de septal alveolar células, la activación de MMPs, y eventual
enfisema.

En 2007, estos autores también usaron CSE (cigarrillo extractor de humo) inyección
intraperitoneal en lugar de las células endoteliales xenogénicas para inducir enfisema, y que la
hipótesis de que CSE podría actuar como un antígeno que podría desencadenar una respuesta
inmune, así como estrés oxidativo que indujo enfisema. Estos modelos pueden reproducir
enfisema, sin embargo, utilizan células xenogénicas y el antígeno externo, los cuales no pueden
imitar la verdadera patogénesis respecto autoinmunidad homóloga en pacientes con EPOC.
Además, Lee et al. Han demostrado que las proteínas de la matriz extracelular del pulmón,
elastina y colágeno, pueden ser auto-antígeno que induce la aparición y el desarrollo de la EPOC.
Este emocionante nuevo descubrimiento podría abrir nuevas vías para el desarrollo de modelos
animales eficaces de la EPOC.

7. CONCLUSIÓN Y PERSPECTIVA
Como se ha resumido anteriormente, una variedad de modelos animales han sido creados para
intentar reproducir la EPOC humana, pero todavía hay algunos aspectos controvertidos y
divergentes con respecto a algunas variables metodológicas en estos modelos. No existe un
modelo que puede imitar totalmente las características en la EPOC humana en la actualidad.
Además, la falta de estándar de oro si el modelo se ha construido con éxito hace que sea difícil
analizar las conclusiones de diferentes modelos. Por lo tanto, es importante establecer un
modelo útil y eficaz que puede altamente imitar las características de la EPOC humanos.
Un modelo animal ideal de la EPOC debe ser inducida por el humo del cigarrillo o de otros
patógenos relacionados con la enfermedad humana, con persistentes niveles moderados a altos
de la inflamación de las vías respiratorias de neutrófilos, linfocitos T respuestas inmunes típicas,
claramente demuestra hiperproducción de moco, destrucción del parénquima pulmonar que
finalmente llevan a la apoptosis epitelial y la ampliación del espacio aéreo, y se redujo la función
pulmonar.

Dado el hecho de que la EPOC inducida por el humo del cigarrillo podría ser una enfermedad
autoinmune predominante Th1 / Th17, y no debe haber ciertos autoantígenos que midan una
respuesta adaptativa tal autoinmune, se propone un novedoso modelo de enfisema haciendo
referencia a un estándar de asma inducida por modelos de alérgenos. Para un modelo de este
tipo, debemos primero encontrar el auto-antígeno eficaz que probablemente se produce en los
pulmones por exposición al humo de cigarrillo y media la respuesta autoinmune EPOC. Con este
auto-antígeno, es posible sensibilizar a los ratones y desafiar a los ratones para construir un
modelo de respuesta inmune adaptativa, es probable que exhibe un alto nivel de inflamación
de las vías neutrofílicas y una respuesta inmune predominante Th1 / Th17.

Será de mucho avance si este modelo podría mostrar claramente una hiperproducción de moco
como en el modelo de asma inducida por alérgenos. Si un desafío auto antígeno de largo plazo
debería dar lugar a la remodelación de las vías respiratorias y la ampliación del espacio aéreo
enfisema similar y, finalmente, permite la disminución de la función pulmonar, al igual que por
los alérgenos en los modelos de las vías respiratorias asmáticas.

Sin embargo, un modelo animal ideal debería proporcionar una amplia gama de información
sobre la fisiopatología de la EPOC y, como consecuencia, apoyar el desarrollo de nuevos
enfoques terapéuticos, lo que resulta una mejor calidad de vida de los pacientes. También, se
debe ayudar a comprender más y mejor acerca de los mecanismos que subyacen en la
patogénesis de la EPOC.

Tabla 3: Modelos de Enfisema mutante natural.

RATÓN Y EL GEN FENOTIPOS

Beige (Bg) Deterioro de la tabicación alveolar debido a su deficiencia en la biogénesis del

endosoma

Blotchy (Blo) La alteración de las fibras elásticas

Pálido (Pa) Enfisema progresivo debido al aumento de la degradación del colágeno

 Piel gruesa (Tsk +/-) Ampliación del espacio aéreo debido a la alteración de la tabicación alveolar. Los
ratones también tiene menor capacidad inhibidora de la elastina de suero

Tabla 4: Knock out de modelos enfisema mutantes.

RATÓN Y EL GEN FENOTIPOS

Inhibidor tisular de Enfisema progresivo a partir de dos semanas de edad con evidencia
metaloproteinasas-3 (TIMP- de degradación de colágeno y aumento de la actividad MMP
3)

Proteína D de tensioactivo El espacio aéreo progresiva ampliación con 3 semanas de

(SP-D) vida. Macrófagos con el aumento de las MMP activadas. El gen
influye en la respuesta de tipo epitelial alveolar células II a los
eventos perjudiciales

Lisosomal lipasa ácida (LAL) LAL es una enzima clave en la ruta metabólica de los lípidos
neutros. Áreas de destrucción alveolar debido a la afluencia de
neutrófilos, macrófagos espumosos, y la hipertrofia de las células
Clara

Klotho Klotho es una proteína “antienvejecimiento” hormonal y

transmembrana

Integrina beta-6 (Itgb6) La inhibición de TGF- β causas de señalización aumento de la

expresión de MMP-12 por los macrófagos.
Gamma receptor de ácido ampliación del espacio aéreo debido a la alteración de la tabicación
retinoico (RAR γ ) alveolar

Derivado de plaquetas factor Deterioro de lago septos alveolares de expresión tropoelastina y

de crecimiento A (PDGF-A) carecen de pulmón alveolar células de músculo liso

Factor de crecimiento Ausencia de alvéolos secundarias

receptor 3 y 4 (TFG 3-4)

Fibulina-5 / dance Es una proteína de la matriz extracelular secretada que funciona

como un andamio para el montaje de fibra de elastina. El modelo es
debido a la interrupción de la síntesis de elastina

Elastina formación deficiente de los sacos de aire

De necrosis tumoral-alfa estructuras seculares con discapacidad

conversión de la enzima
(TACE)

La adenosina deaminasa Aumento de los niveles de adenosina perjudican la tabicación

alveolar e inducen la inflamación

POD-1 hipoplasia pulmonar

Tabla 5: Sobreexpresión de los modelos de enfisema mutante.

RATÓN Y EL GEN FENOTIPO

Metaloproteinasa-1 Ampliación progresiva del espacio aéreo debido a la degradación del

(MMP-1) colágeno de tipo III

Factor de crecimiento PlGF es un factor de eritroblastos-secretada. Ampliación del espacio

placentario (PlGF) aéreo debido al aumento de la apoptosis de las células epiteliales
alveolares

La interleucina-13 (IL-13) El aumento de MMP y la expresión de catepsina que conduce al

enfisema

El interferón gamma Enfisema progresivo y aumento de la distensibilidad pulmonar. El

(IFN- γ ) aumento de expresión de MMPs, catepsinas, y caspasas.

Factor de necrosis tumoral Enfisema no progresivo después de 1-3 meses de vida

alfa (TNF- α )