Medicina M2 BMF224 Dor

Definição da IASP*
Farmacologia da Dor, Opioides • Experiência sensorial e emocional desagradável
associada a um dano tecidual real ou potencial,
e Antagonistas ou descrita em termos deste dano.

Newton G. de Castro SUBJETIVO com OBJETIVO

Professor Associado, MD, DSc
experiência sensorial ou lesão tecidual
Lab. de Farmacologia Molecular
experiência emocional sem ativação de nociceptores
CCS – sala J1-029

• A falta de lesão não nega a dor

• A incapacidade de verbalização não nega a dor

NG Castro

NG Castro
* International Assoc. for the Study of Pain: www.iasp-pain.org
abr/18

Classificação Classificação

NG Castro

NG Castro
Woolf (2010) JCI Woolf (2010) JCI
https://doi.org/10.1172/JCI45178 https://doi.org/10.1172/JCI45178

1
Fármacos usados para controle da dor
Ações periféricas: Anestésicos locais
Ações no SNC e periféricas:
Analgésicos Analgésicos
opioides não-opioides
Analgésicos anti- Outros analgésicos:
i fl
inflamatórios
tó i nãoã paracetamol
esteroidais (AINEs)
Analgésicos esteroidais
(corticoides)
História - Ópio: “remédio do próprio Deus” ?
• 4000 AC: sumérios
cultivavam a papoula na
Mesopotâmia
• 1300 AC: egípcios
exportavam ópio
• ~300 AC: ópio introduzido
na Pérsia e Índia por
Alexandre
• 400 DC: ópio introduzido na
China
• Propriedades terapêuticas
estabelecidas na medicina
persa, indiana e chinesa
Papaver
• Séc. XVI em diante: uso não
somniferum
médico disseminado pelos
(e outras espécies)
colonizadores na Ásia
• Séc. XIX: Guerras do Ópio,
pandemia de abuso
Uso de opioides hoje
2015
Antiepilépticos,
Opioid Painkiller Prescribing
antidepressivos,
July 2014
etc
etc. 46
Each day, 46 people die from
an overdose of prescription
painkillers* in the US.
259 M
Health care providers wrote 259 million
prescriptions for painkillers in 2012,
t l enough for every American adult to have a
bottle of pills. [50% na atenção primária]
dipirona
* "Prescription painkillers" refers to opioid or narcotic pain relievers,
including drugs such as Vicodin (hydrocodone+acetaminophen),
NG Castro
NG Castro
OxyContin (oxycodone), Opana (oxymorphone), and methadone.
http://www.cdc.gov/vitalsigns/opioid-prescribing/
Opioides naturais, semi-sintéticos e sintéticos
• Morfina: ~10% p.p. no ópio
• Derivados fenantrênicos:
– hidromorfona (CTI)
( )
– diacetilmorfina (heroína - abuso)
– codeína (boa absorção oral)
morfina
– buprenorfina (agonista parcial)
• Opioides sintéticos:
– fentanil e p p
petidina/meperidina ((dor intensa – via IV))
– metadona (ação mais prolongada)
Paracelso: “Eu possuo
– etorfina (semelhante à morfina)
um remédio secreto
que é superior a todos • Antagonistas opioides:
os outros remédios
NG Castro
NG Castro
heróicos” – o láudano – naloxona (antídoto)
(1527)
2
Fisiopatologia da dor: estímulo nociceptivo Localização de receptores opioides na analgesia

• terminais dos nociceptores

• corno dorsal da medula espinhal
• certas regiões subcorticais do cérebro:
– tálamo
nociceptor – substância cinzenta periaquedutal
– núcleos rostrais e ventrais do tronco cerebral
Descartes:
D t via
i específica
ífi
da dor, levando o
estímulo periférico a uma
região do cérebro AÇÃO SINÉRGICA EM MÚLTIPLOS NÍVEIS
(ca. 1664)

NG Castro

NG Castro
Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203

Terminal nociceptor Vias nociceptivas (ascendentes)

GERAÇÃO e Córtex somatossensorial

SENSIBILIZAÇÃO (giro pós-central)

Núcleos talâmicos

Substância cinzenta
periaquedutal
(PAG)
(+)
Formação reticular
K+

O Neoespinotalâmico
Paleoespinotalâmico
opioides
Fibras A e C
NG Castro

NG Castro
(ou canabinoides)

Modif. de Julius e Basbaum (2001) Nature 413:203

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Mecanismos de controle endógeno da dor Locais de ação dos opioides na analgesia
FACILITAÇÃO
ou INIBIÇÃO Córtex Cerebral
vias inibitórias
descendentes Tálamo Hipotálamo
sistema de
p
comporta
TÁLAMO medular
Enk
NA Substância Cinzenta Periaquedutal
5-HT OPIOIDES (++) desinibição
aferentes
SP
nociceptivos
Glu (C, A)
Núcleo Magno da Rafe
N. rafe
SG medula OPIOIDES (+) desinibição Locus ceruleus
rostro entral
rostroventral
Encefalina 5-HT
mecanoceptores Núcleo (-) (-) NA
(-)
Glu (A) Reticular
RECEPTORES Paragigantocelular Medula Periferia
endorfinas: μ, δ, κ Glu: NMDAR, AMPAR Corno Dorsal nociceptores

NG Castro

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NA: α2-AR subst. P: NK1R
OPIOIDES OPIOIDES
serotonina: 5-HT1-3,7
GABA: GABAA,B (-) inibição (-) inibição
Fields (2004) doi:10.1038/nrn1431

Peptídeos opioides endógenos Receptores opioides

GPCRs acoplados a ptn. Gi/o - podem dimerizar
•  (mu, MOR)  analgesia espinhal e supra-espinhal,
sedação, depressão respiratória, constipação, euforia
e dependência
d dê i fífísica,
i náusea,
á espasmo biliar
bili
ENDORFINAS > ENCEFALINAS > DINORFINAS

•  (delta, DOR)  analgesia espinhal / supra-espinhal,

/ NTs, alterações no comportamento, convulsões
ENCEFALINAS > ENDORFINAS e DINORFINAS

•  (capa, KOR)  analgesia espinhal / supra-espinhal,

miose, constipação, sedação e disforia/alucinações
DINORFINAS >> ENDORFINAS e ENCEFALINAS
NG Castro

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Goodman & Gilman’s 13 ed., Fig. 20-1
• N/OFQ  (ORL-1, opioid receptor-like 1 ou NOP) ??

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Inibição pré-sináptica Subtipos de receptores e efeitos em animais
Tipo Agonista Antagonista
Analgesia
Supraespinhal , ,  Analgésico Sem efeito
Espinhal , ,  Analgésico Sem efeito
Função respiratória  Reduz Sem efeito
Trato gastrointestinal ,  Reduz trânsito Sem efeito
Psicotomimético  Aumenta Sem efeito
Alimentação , ,  Aumenta ingesta Reduz ingesta
Sedação ,  Aumenta Sem efeito
Diurese  Aumenta
Regulação hormonal
Prolactina  Aumenta liberação Reduz liberação

ed.
G&G 11 e
Hormônio do crescim.  e/ou  Aumenta liberação Reduz liberação
Liberação neurotransm.
Acetilcolina  Inibe
Dopamina ,  Inibe
K+ Ca2+
Órgãos isolados

NG Castro

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Como se explica o
aumento da atividade das Íleo de cobaia  Reduz contração Sem efeito
vias descendentes?
Vas deferens camund.  Reduz contração Sem efeito

Tolerância e dependência no uso continuado Dessensibilização, internalização e tolerância

• Tolerância  dose necessária para analgesia (ou euforia)
aumenta com o tempo de uso (MOR é essencial)
• Dependência  interrupção causa síndrome de retirada
ato es farmacológicos
• Fatores a aco óg cos + individuais
d dua s + a b e ta s  abuso e
ambientais
drogadição
Receptor Activation
Circuito mesolímbico Vesicular Endocytosis

Hipótese
dopaminérgica
clássica da
adição
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Katzung 13 ed., Fig. 32-2 ?
Estriado dorsal, etc. Martini e Whistler (2007)

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Seletividade funcional Opioides relacionados à morfina

antagonistas
morfina µ (MOR)

Cell (2017) doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.035

*Os números 3, 6, e 17 referem-se às posições na molécula da morfina. Outras alterações:
(1) Ligação simples ao invés de dupla entre C7 e C8;

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(2) OH adicionada ao C14;
(3) Sem oxigênio entre C4 e C5;
(4) Ponte endoeteno entre C6 e C14; 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil substituído no C7.

Opioides sintéticos fenilpiperidínicos e metadona Farmacocinética dos opioides

Piperidina:
• Substâncias lipossolúveis
O

O CH3 • Principais locais de absorção

absorção: vias subcutânea,
transdérmica, intramuscular, mucosas nasal e oral e TGI;
N
CH3 inalatória (ópio fumado)
Meperidina Metadona • Biodisponibilidade oral: morfina: 25%, com metabólitos
ativos; codeína: ~50%, mas biotransformada em morfina)
• Dose oral > parenteral
• Comprimidos disponíveis em duas formas de
apresentação:

Fentanila Loperamida • liberação imediata

• liberação lenta ou programada
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Vias de administração Distribuição

• Alta ligação a proteínas plasmáticas: albumina e -1

glicoproteína ácida
• Distribuição em tecidos altamente vascularizados: pulmões
pulmões,
fígado, baço e rim
• Reservatório: tecido muscular (menor concentração, maior
fentanila e
buprenorfina volume)
transdérmica
• Distribuição ao SNC limitada por transportadores tipo PGP
• Heroína e codeína atravessam mais facilmente a barreira
hematoencefálica
• Neonatos: riscos de depressão e abstinência

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Vias usadas por aditos e biotransformação Padrões de concentração plasmática

t½: 2 h

analgésico

neuro-
excitatório

Fenilpiperidínicos:
oxidação por CYPs
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(fentanil, meperi-
dina, etc.)

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Potência e seletividade dos opioides Diferenças entre opioides
• potência e eficácia
• seletividade entre receptores
µ • seletividade funcional: ativação ptn. Gi/o vs. β-arrestina
Buprenorfina
• farmacocinética
tolerância
cruzada parcial

µ

Nalbufina

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• Agonistas (plenos e parciais)
• Agonistas-antagonistas rotação de opioides Drewes et al. (2012) Brit. J. Clin. Pharmacol
• Antagonistas DOI:10.1111/j.1365-2125.2012.04317.x

Efeitos dos opioides Efeitos dos opioides

Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Central

Afinidade por receptores :
• Analgesia
A l i - alteração
l d
da percepção d
da d
dor e d
da • S
Supressão
ã dda tosse – codeína,
d í d
dextrometorfano
f
reação do paciente a esta dor. • Miose – parassimpático (n. Edinger-Westphal)
• Euforia - sensação agradável de flutuar e estar livre • Rigidez no tronco - aumento do tônus nos grandes
da ansiedade e do desconforto. músculos do tronco, interferindo na ventilação
• Sedação - sonolência e turvação da consciência • Náuseas e vômitos - ativação da zona
• Depressão respiratória - inibição dos mecanismos desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral
do tronco cerebral
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Efeitos dos opioides Efeitos dos opioides

Periféricos Periféricos
• Trato gastrointestinal • Trato genitourinário - depressão da função renal
– efeitos constipantes:
p  da motilidade do estômago g ( do fluxo pplasmático renal);)  do tônus do
e aumento do tônus,  produção de secreção esfíncter uretral pode levar à retenção urinária
gástrica • Útero - pode haver prolongamento do trabalho de
– aumento do tônus do intestino delgado e espasmos parto
periódicos • Neuroendócrinos - estimulação da liberação do
– aumento do tônus do intestino grosso e  das hormônio antidiurético,, p
prolactina e somatotropina;
p ;
ondas propulsivas  constipação redução da liberação de esteroides sexuais
• Trato biliar - contração do músculo liso biliar, pode • Prurido – face e tronco
ocasionar cólicas biliares – liberação de histamina mastocitária (morfina)

NG Castro

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– neurogênico: opioide espinhal ou epidural (> 80%)

Usos dos opioides Usos dos opioides

• O tratamento da dor é essencial para a prática • Analgesia

médica – dor intensa e constante, p. ex., associada ao câncer e
outras doenças terminais
• Há inúmeras situações em que é necessário – administração a intervalos fixos é mais eficaz do que a
proporcionar analgesia antes do diagnóstico sob demanda, mas ...
definitivo – PCA (patient-controlled analgesia) pode reduzir
• Alguns questionamentos... consumo total de opioide
– utilização em obstetrícia: opioides atravessam a BHE
– É necessária a analgesia? do feto, podendo provocar depressão respiratória
– O analgésico opioide vai obscurecer os sinais e
• Morfina no edema agudo de pulmão
sintomas?
i ?
– eficácia e segurança questionáveis
– Os analgésicos opioides podem agravar a situação do
–  da ansiedade e da dispneia subjetiva
paciente?
– supostos:  da pré-carga (redução do tônus venoso),
– Há possibilidade de interações medicamentosas  da pós-carga (diminuição da resistência periférica)
NG Castro

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significativas? – maior risco de insuficiência respiratória

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Usos dos opioides Substituição de opioide de ação rápida em aditos
• Tosse
– antitussígenos sintéticos que não causam dependência • Metadona: agonista
– dextrometorfano*, codeína, levopropoxifeno pleno, t1/2 55 h
• * mecanismos adicionais não-opioides
• Buprenorfina:
• Di
Diarreia
i
agonista parcial
– elixir paregórico (tintura de ópio)
– loperamida, difenoxilato
MOR
• Anestesia • Quais as vantagens
– medicação pré anestésica - propriedades sedativas,
da substituição?
ansiolíticas e analgésicas • O que ocorre:
– podem ser usados como anestésicos
é primários
á ( ffentanil ) • na suspensão
– analgésicos regionais ( ação direta sobre a medula ) abrupta?
administração epidural ou intratecal ( espinhal )
•  reversão com naloxona • na redução
gradual?

NG Castro

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• Dependência de opioide
– metadona, buprenorfina Goodman & Gilman’s 12 ed.

Efeitos adversos Efeitos adversos – tratamento e controle

• constipação (15-50%) • Antagonistas opioides de ação central:

• náusea e vômitos (10-40%) – naloxona (G, Narcan©), naltrexona, nalmefeno

• tontura ou vertigem • Antagonistas opioides de ação periférica:

• sonolência – metilnaltrexona (Relistor©), alvimopan
• prurido (1% v. sistêmica, 8-46% epidural/espinhal) • Sintomáticos:
• retenção urinária – metoclopramida (colinérgico)
• confusão mental e alucinações – ondansetrona (antagonista 5-HT3)
• disforia • supressão ã d da tosse
t – psicoestimulantes
i ti l t simpaticomiméticos
i ti i éti
• mioclonias (3-87%) • miose (colateral) • Tolerância:
IMPORTANTE NO DIAGNÓSTICO
• depressão respiratória – rotação de opioides
NG Castro

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• imunodepressão (significado incerto) – em estudo: quetamina, anfetaminas

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Outros analgésicos com ação opioide Manejo farmacológico da dor no câncer

Tramadol
• agonista MOR fraco (6000x menos que morfina)
Escada terapêutica OMS
• ação medular pelo mecanismo modulatório descendente

5-HT NA

(fraco)

Tapentadol
• agonista MOR (50x menos que morfina)
• inibe NET ( noradrenalina)

NG Castro

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Guidelines CDC 2016 Guidelines CDC 2016

NG Castro

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Guidelines CDC 2016 Guidelines CDC 2016

NG Castro

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Manejo farmacológico da dor no câncer

MEDICAMENTO DOSE DOSE máx.dia

Paracetamol 500-1.000 mg 4-6 h 4.000 mg

Diclofenaco 50 mg 8-8 h 150 mg

Codeína 30-60 mg 4-6h 360 mg

Tramadol 50-100 mg 6-8 h 400 mg

Morfina (imediata) A partir de 10 mg 4-4

44h Não há
Morfina
A partir de 30 mg 12-12 h Não há
(cronometrada)
Metadona A partir de 5 mg 8-12 h Não há
NG Castro

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