Psicofarmacologia

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PSICOFARMACOLOGIA
Fernando Ruiz Rey, MD
INDICE
NOCIONES GENERALES
NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL
NEUROTRANSMISIÓN
Dimensión anatómica.
Dimensión espacial.
Dimensión temporal.
Dimensión funcional.(Sucesos presinápticos, Sucesos sinápticos, Sucesos

postsinápticos:, primer y segundo mensajero).
Receptores
Clasificación de los receptores.
Propiedades especiales de los receptores.
Modulación alostérica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA
FARMACOKINESIS (Sistema enzimático CYP450)
FARMACODINAMIA
CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS
DROGAS ANTIDEPRESIVAS
DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI)
(fenelzina, tranilcipramina, etc)

Mecanismo de acción
Efectos secundarios
Crisis hipertensiva
Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI
DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS
(imipramina, amitriptilina, nortriptilina, etc)
Mecanismo de acción.
Receptores y efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos
DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI).
(sertralina, fluoxetina, paroxetina, etc)
Aspectos farmacokinéticos de los SSRI
DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI)
(reboxetina)
DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE LA

DOPAMINA
(bupropion)
Efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos
DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA

NOREPINEFRINA (SNRI)
(venfalaxina)
Efectos secundarios
DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA

NOREPINEFRINA, VÍA ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES ALFA 2
(mirtazapina)
Efectos secundarios
DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E

INHIBIDORES DE LA RETOMA DE SEROTONINA (SARI)
(nefazodona, trazodona)
Efectos secundarios
DROGAS PSICOESTIMULANTES
(anfetamina, dextroanfetamina, etc.)
Efectos secundarios
DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA)
Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto
Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto
Efectos secundarios del litio:
Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas
Efectos secundarios comunes

Efectos secundarios más específicos
Valproato
Carbamazepina
Lamotrigina
Topiramate
Gabapentin
potencial teratogénico
embarazo
algunos aspectos farmacokinéticos de las dea
Litio
Valproato
Carbamazepina
Lamotrigina
Gabapentin:
Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas.
ASPECTOS GENERALES
Litio.
Valproato
Carbamacepina
Lamotrigina
Gabapentin
Topiramato
DROGAS ANTIPSICÓTICAS
DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS.

Mecanismo de acción (hipótesis dopaminérgica; "depolarization inactivation")
Efectos secundarios (tracto DA Nigroestratial: Síntomas extrapiramidales: Distonias,

Parkinsonismo, akatisia, Síndrome de piza, Síndrome del conejo)
Drogas usadas para el tratamiento de Síntomas extrapiramidales
Trastornos motores tardíos (tardive):
(Diskinesia Tardía, Distonia Tardía, Akatisia Tardía, etc.)
Otros efectos secundarios: Tracto DA Túberoinfundibular: Hiperprolactinemia¸ tracto

DA mesocortical: síndrome deficitario inducido por los neurolépticos: Efectos
secundarios debido al bloqueo de otros receptores; alteraciones de la temperatura
corporal, alteraciones oculares, reaciones de hipersensibilidad: cutáneas, hepáticas; etc)
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM).
DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS
Mecanismo de acción (Hipótesis serotonina/dopamina)
Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. (Hipótesis ocupancia

transitoria de los receptores D2; Equivalencia de los antipsicóticos según su ocupancia
D2;Clasificación de los antipsicóticos según su ocupancia D2; Ligazón al receptor d2:
Aspectos clínicos)
Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos (agranulocitosis, y otros)
Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos (dosis, interacciones, etc)
Embarazo.
Toxicidad.
DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS
BENZODIACEPINAS
Efectos secundarios de las benzodiacepinas
Aspectos farmacokinéticos
Embarazo y lactancia
DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA)
Algunos aspectos farmacokinéticos.
ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA

BLOQUEADORAS)
DROGAS HIPNÓTICAS (insomnio)
Benzodiazeinas.
Hipnóticos de acción corta no benzodiacepinas.
Drogas antidepresivas.
Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas.
Remedios vendidos sin receta médica.
Melatonina.
AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA

GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Aumento de peso
Alteraciones metabólicas de la glucosa
EFECTO TERAPÉUTICO, RECEPTORES Y POLIFARMACIA
BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS

GENÉRICOS VS. PATENTADOS
PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE PSICOTRÓPICOS
(ciclo sexual, evaluación, estrategias de tratamiento, antídotos farmacológicos, etc.)
PSICOTRÓPICOS Y PROLONGACIÓN DEL SEGMENTO QT
SINDROME DE DISCONTINUACIÓN.
NOCIONES GENERALES
El material expuesto en esta sección se basa primariamente en las enseñanzas del Dr.
Stephen M. Stahl, reconocido psicofarmacólogo clínico y educador médico de los EUA.
(Stahl, SM, 2000).
NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL

Aunque el desarrollo cerebral se produce fundamentalmente antes del nacimiento, este
órgano alcanza el 95% de su tamaño normal de adulto a los 5 años de edad. Algunos
procesos que afectan la estructura cerebral, sin embargo, persisten durante toda la vida,
como es la sinaptogénesis; la mielinización y arbolización de los axones y dendritas
continúan, por lo menos hasta la adolescencia. Hay evidencia de laboratorio, que
algunas neuronas pueden dividirse después del nacimiento, ésto puede ocurrir. aún en el
cerebro maduro de mamíferos y, tal vez, en el ser humano. Con estudios realizados con
MRI (Imagen de resonancia magnética) se ha visto que la substancia blanca cerebral
continúa aumentando hasta los 44 años en el lóbulo frontal y hasta los 47 años en el
lóbulo temporal. Sin embargo, la substancia gris cerebral alcanza su máximo al final de
la adolescencia para declinar linealmente hasta la edad avanzada. (Bartzokis, G, 2001)
Bajo el concepto de neuroplasticidad se incluyen una serie de procesos de vital

importancia, por los cuales el cerebro, percibe, se adapta y responde, a una variedad de
estímulos internos y externos.
Un fenómeno importante en el neurodesarrollo y plasticidad del sistema nervioso es la

apostosis celular. Ëste es un proceso de muerte celular autoinfligido ordenado
geneticamente ante ciertas circunstancias. Al contrario de la muerte por necrosis
provocada por injuria celular, la apostosis, es un proceso limpio, en el que que la célula,
reduce su tamaño y desaparece sin causar ninguna reacción inflamatoria secundaria. La
apostosis celular, juega un papel muy importante en el desarrollo del cerebro.
Durante el segundo trimestre de la gestación se ha formado ya la totalidad del inmenso

número de neuronas que emigran para conectarse con otras neuronas, pero un 50% al
90% de estas células desaparecen posteriormente, por un proceso de apostosis.
Las neuronas se generan en el centro del cerebro en formación, de allí emigran a

distintos lugares para hacer las conecciones que permitan un funcionamiento adecuado.
Esta emigración celular está guiada por señales químicas llamadas moléculas de
adhesión. Primero se forma una matriz de células gliales. Las neuronas siguen a las
fibras de estas células gliales como un sendero. Las moléculas de adhesión, tapizan la
superficie de la neurona recién formada. En la superficie de la glía se encuentran
moléculas complementarias a las moléculas de adhesión que permiten a la neurona
migrante, adherirse y fijarse temporalmente como una especie de velcro molecular, y al
mismo tiempo, guian a esta molécula transeunte hacia su ubicación final. La migración
celular se ha completado al nacimiento, pero el crecimiento de los axones neuronales
puede continuar toda la vida, si se activan apropiadamente.
Docenas de factores neurotróficos regulan la supervivencia de las neuronas del sistema

nervioso. Estos factores bañan y nutren a las células nerviosas, sin embargo, si se ligan
a receptores específicos pueden inducir la apostosis celular. Las neurotrofinas, también
regulan la arbolización y la conducen al lugar apropiado para mantener la
neurotransmisión normal.
Durante la formación del cerebro, las neurotrofinas inducen al axón a formar un cono de
crecimiento que una vez formado es guiado por moléculas de reconocimiento,
formadas por las neurotrofinas y otros factores presentes en el rico caldo que baña al
sistema nervioso. Algunas de estas moléculas de reconocimiento atraen o repelen al
brote del axón, operando como semáforos, por lo que algunas de estas moléculas se
llaman semaforinas, otras, las colapsinas detienen el crecimiento cuando el brote axonal
ha llegado al lugar que le corresponde.
Con la maduración del cerebro disminuye la formación de conos de crecimiento, pero

persiste la capacidad de eliminar, de reparar y de recontruir sinapsis. Después del
nacimiento se genera una multitud de sinapsis que alcanzan su máximo a los 6 años de
vida, para eliminarse un tercio a un medio de ellas durante la pubescencia y la
adolescencia, junto con sufrir una reconstrucción muchas de ellas. La formación y
eliminación de sinapsis y dendritas continúa toda la vida, pero con menos intensidad.
Este proceso de desmantelamiento de sinapsis y dendritas puede estar controlado por la
eliminación de los factores de crecimiento, o por el proceso destructivo que ocurre
naturalmente, llamado a veces, excitotoxicidad.
En el proceso de excitoxicidad interviene la neurotransmisión excitatoria

glutaminérgica. El ácido glutámico es usado predominantemente en la elaboración de
proteinas, pero también funciona como un neurotransmisor. La neurona glutaminérgica
saca el glutamato de la glutamina por la acción de la enzima glutaminasa. Esta
glutamina es transportada de las células gliales vecinas que la sintetizan con el ácido
glutámico que extraen de su alrededor. El glutamato se almacena en las vesículas
neuronales para ser usado durante la neurotransmisión. El glutamato es eliminado de la
placa sináptica mediante bombas de transporte que lo llevan de vuelta a la neurona
presináptica y a las células gliales. Hay varios tipos de receptores glutámicos, el N-
metil-d-asparato (NMDA) es el que parece intervenir en el proceso de excitotoxicidad.
Una situación patológica, pone en marcha un proceso excitatorio desbocado que inunda
la neurona de iones calcio, que a su vez activan las enzimas intracelulares con la
acumulación de radicales libres. Estos radicales estan hiperoxigenados y reaccionan
fácilmente con las substancias vecinas alterando su función y llevando a la célula a su
destrucción.
En el cerebro maduro las manifestaciones de neuroplasticidad incluyen una gran

variedad de procesos entre los cuales se señalan (Manji, HK, 2001):
o funciones dendríticas;
o remodelaje sináptico;
o potenciación a largo plazo;
o brotes axonales;
o extensión neurítica;
o sinaptogénesis;
o neurogénesis.
NEUROTRANSMISIÓN
El avance de la psicofarmacología ha sido dramático durante los últimos decenios. Ésto

ha permitido controlar muchos desórdenes mentales y ha facilitado el retorno de los
pacientes psiquiátricos a la comunidad, junto con hacer posible un nivel funcional más
alto para muchos de éllos.
El proceso de neurotransmisión es fundamental para la comprensión de la
psicofarmacología. El cuerpo celular de la neurona (centro de las órdenes nerviosas)
envía la transmisión por el axón, una larga prolongación celular que se ramifica (fibras
terminales del axón), para contactar (sinapsis) una dendrita, el cuerpo celular o el axón
mismo de otra neurona. La sinapsis, o sea, el área de contacto del terminal del axón y la
superficie de la otra neurona es donde ocurre la transmisión intercelular.
La transmisión de la superficie presináptica a la postsináptica se realiza quimicamente a

través de los neurotransmisores. Esta transmisión se puede visualizar en distintas
dimensiones.
Dimensión anatómica.
Por una parte las neuronas (100 millones de células) que contactan otras células. Las
neuronas envían estímulos eléctricos que van de una parte de la célula a otra y al final
del axón. Pero el estímulo eléctrico no salta de una célula a otra, sino que al llegar a la
placa sináptica libera substancias químicas -neurotransmisores- que son los
encargados de cruzar el espacio sináptico y estimular los receptores ubicados en la
membrana celular de la célula contactada, superficie postsináptica, desencadenando
reacciones químicas que conducen el mensaje al interior de la neurona.
Dimensión espacial.
Untimamente se ha descrito la neurotransmisión sin sinapsis, llamada neurotransmisión

de volumen o difusión. El neurotransmisor enviado por una neurona se desparrama más
allá de la sinapsis, a sitios distantes de élla, pudiendo estimular receptores compatibles
en el radio de difusión del neurotransmisor. El sistema de neurotransmisión no se puede
describir como una central de comunicación telefónica a través de un complejo sistema
de alambrado como lo sugiere la dimensión anterior, sino que más bien, el cerebro se
concibe como un caldo o sopa de neurotransmisores. Este tipo de neurotransmisión es
importante para comprender la acción de las drogas que actúan sobre varios receptores,
y no solo en los receptores de las sinapsis.
Dimensión temporal.
Algunos neurotransmisores desencadenan una respuesta rápida -dentro de los

milisegundos- una vez ocupado el receptor. De este tipo son los neurotransmisores,
glutamato (estimulante de la neurona) y el GABA (inhibidor de la neurona). Otros
neurotransmisores desencadenan una respuesta más lenta -desde varios milisegundos a
segundos. Estos neurotransmisores lentos se llaman a veces, neuromoduladores, ya
que las señales iónicas que desencadenan pueden durar lo suficiente para modular las
respuestas de otros transmisores que actúan subsecuentemente, de tal manera, que este
tipo de neurotransmisores actúan por si mismo y, además modulan la respuesta de otros
neurotransmisores. De este tipo de transmisión son los transmisores monoaminas
(serotonina, norepinefrina) y varios neuropéptidos. Sus señales iniciales pueden durar
segundos, pero sus efectos moduladores que desencadenan diversas reaciones
bioquímicas, pueden durar dias.
Dimensión funcional.
Sucesos presinápticos. En la transmisión con transmisores monoaminas, por ejemplo, se

encuentran en la fibra terminal del axón monoaminérgico, las enzimas para la síntesis de
los transmisores, los receptores para la retoma de las mono aminas del espacio sináptico
y las vesículas que almacenan los neurotransmisores sintetizados. Estas estructuras son
preparadas en el cuerpo celular bajo las órdenes del centro de operaciones de la neurona
presináptica: el núcleo con su carga genética de DNA, y son transportados al extremo
terminal del axón para su uso. La energía necesaria para la síntesis y almacenamiento de
los neurotransmisores proviene de las mitocondrias.
Los neuropéptidos se acumulan en las vesículas de las terminales del axón, pero toda la
maquinaria que los producen está ubicada en el cuerpo celular.
La descarga de los neurotransmisores de las vesículas al espacio sináptico se produce

por un estímulo eléctrico de la neurona presináptica que al llegar a la terminal del axón
abre los canales iónicos de Calcio y Sodio que facilitan la descarga de los
neurotransmisores de las vesículas de almacenamiento.
Sucesos en el espacio sináptico. El neurotransmisor descargado de la terminal del axón

de la neurona presináptica cruza el espacio sináptico para ligarse al receptor específico
ubicado en la membrana celular de la neurona postsináptica. Una vez cumplida su
función, una parte de los neurotransmisores, es metabolizado por enzimas y otra vuelve
de regreso a la neurona presináptica para almacenarse en las vesículas y ser utilizado
nuevamente.
Sucesos postsinápticos. Al transmisor que ha cruzado el espacio sináptico para ligarse al

receptor en el proceso de la neurotransmisión, se le considera el primer mensajero. Al
unirse al receptor el neurotransmisor induce al sistema efector para producir el segundo
mensajero. Este segundo mensajero se encuentra en el interior de la célula
postsináptica. Los segundos mensajeros más conocidos son la adenosina
monofosfatocíclica (cAMP) y el inusitolfosfatilo. Algunos receptores están ligados a un
tipo de segundo mensajero y otros a diferentes segundo mensajeros.
El segundo mensajero es el que produce todas las acciones celulares y los efectos
biológicos de la transmisión. Antes se pensaba que el neurotransmisor ligado producía
sólo un estímulo eléctrico, pero ahora se sabe que desencadenan una cascada de
reacciones químicas que pueden durar dias. El estímulo eléctrico inicial es claro en los
neurotransmisores de comienzo rápido, y también explica las acciones iniciales de los
transmisores de comienzo lento.
La cascada de reacciones biológicas desencadenadas, eventualmente alcanzan el nucleo

de la neurona postsináptica, activando o inhibiendo genes específicos, con lo que se
inicia una segunda cascada de reacciones bioquímicas que se esparcen a través de la
neurona postsináptica modificando las condiciones de la célula. Esta última
consecuencia de la neurotransmisión dura dias hasta semanas.
Existen numerosos neurotransmisores y constantemente se siguen descubriendo más.

Los más simples son las aminas (serotonina, dopamina, norepinefrina, epinefrina,
acetilcolina, etc.), le siguen los neuropéptidos que son cadenas de aminoácidos como las
hormonas de la pituitaria (ACTH, hormonas de crecimiento, vasopresina, TSH,
prolactina); hormonas circulantes (angiotensina, glucagón, insulina, estrógenos,
hormonas tiroideas, etc.) y hormonas hipotalámicas (corticotrofina, somatostatina,
factores de entrega).
Algunos neurotransmisores son similares a algunas drogas, así la beta-endorfina es

similar a la morfina, la amandamine es similar a la marijuana, y existen receptores
benzodiacepínicos.
Inicialmente se pensó que cada neurona tenía un neurotransmisor específico, pero se ha

visto que hay neuronas que poseen más de un neurotransmisor, habitualmente una
monoamina aparejada con un neuropéptido. Según las condiciones se descarga uno de
los neurotransmisores, o el otro, o ambos neurotransmisores a la vez. Esta multiplicidad
de neurotransmisores en una neurona se denomina cotransmisión. Se podría decir que
es como una polifarmacia natural.
Receptores
El receptor ubicado en la membrana celular está constituido por una cadena de

aminoácidos que serpentea comenzando en el espacio extracelular atraviesa la
membrana celular hasta llegar al espacio intracelular, para luego volver a penetrar la
membrana y serpentear de vuelta al espacio extracelular. Se pueden distinguir tres
porciones de esta cadena, un segmento extracelular, un segmento transmembranal, y un
segmento intracelular.
Frecuentemente los receptores de neurotransmisores y de hormonas tienen 7 segmentos

transmembranales que no se disponen en linea recta, sino que forman un círculo. De tal
manera, que un receptor de este tipo, mirado desde el exterior de la célula, aparece
como un círculo de 7 columnas (los 7 segmentos transmembranales) unidas por una
cadena extracelular de aminoácidos. El centro de este círculo es el sitio donde se liga el
neurotransmisor. Al ligarse el neurotransmisor cambia al receptor, permitiéndole unirse
con una proteina que está en relación con el espacio intracelular, la proteina G. El
receptor unido a la proteina G activa a una enzima que entonces sintetiza al segundo
mensajero. Todo este conjunto de elementos: el neurotransmisor, el receptor
propiamente tal, la proteina G conectora y el segundo mensajero constituyen el sistema
del segundo mensajero. En algunos casos la proteina G es inhibitoria: impide la
formación del segundo mensajero.
Los dos segundo mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfato cíclica
(cAMP) y el inusitolfosfatidilo (PI). Los sistemas que producen estos segundos
mensajeros se les conoce como sistema del segundo mensajero cAMP y sistema del
segundo mensajero PI.
El segundo mensajero activa enzimas en el interior de la célula, lo que induce a que

estas fosfaticen otra proteinas y enzimas, alterando la síntesis de varias moléculas en el
interior de la célula, dependientes de la regulación por el segundo mensajero. Una de
estas enzimas activa y abre el canal del Calcio, permitiendo su entrada, con lo que
cambia la excitabilidad celular. Pero los cambios más profundos en la función celular
que provoca el segundo mensajero, que requieren cambios en la síntesis de proteinas, es
a través de su acción sobre los genes (DNA) en el nucleo celular.
El segundo mensajero cAMD, por ejemplo, se liga a una enzima, la proteinakinasa,
activándola. Ésta a su vez, va directamente al nucleo celular para activar los factores de
transcripción, mediante un proceso de fosfatización.
Los genes tienen dos regiones. Una región reguladora y una región codificadora. El
factor de transcripción activado, se liga a la parte regulatoria del gene, activando una
polimerasa del ácido RNA, que permite que el DNA de la región codificadora del gene
transcriba su mensaje en el ARN, ésto es, forma una matriz que éste, a su vez, utilizará
más tarde para sintetizar la proteina codificada en el gene. El ARN, así transformado
constituye el mensajero mARN, que lleva las órdenes y la capacidad de sintetizar,
proteinas, enzimas, neuroreceptores, proteinas estructurales, etc. en el cuerpo celular de
la neurona postsináptica. Este mensajero sale del nucleo y es guiado por las proteinas de
escolta al lugar adecuado en donde por un proceso llamado de traducción, la
información del mARN es usada por los ribosomas para la construcción de la nueva
proteina. No se sabe como este mensajero encuentra su destino a través del citoplasma
celular que está lleno de actividad bioquímica. La complejidad del proceso es
asombrosa y, más aún, cuando se considera que la neurona recibe innumerables
contactos sinápticos de otras neuronas, en una interacción constante. La inteligencia de
estos procesos es realmente milagrosa.
Los primeros genes en ser activados por los factores de transcripción son los llamados
genes de comienzo temprano. Por ejemplo, los genes cJun y cFos, que al ser activados
y formar la matriz del ARN, sintetizan las proteinas Jun y Fos respectivamente. Estas
son proteinas que trabajan en el nucleo celular, y se encuentran ya presentes a los 15
minutos de la neurotransmisión, pero sólo duran media a una hora. Estas proteinas Jun
y Fos forman en conjunto un factor de transcripción (leucine zipper type) que activa los
genes de comienzo tardío que pueden cambiar la función celular. El efecto de los genes
tardíos va de horas a dias, incluso semanas.
El tipo de genes afectados depende de muchos factores, entre otros, el tipo de

neurotransmisor que está enviando el mensaje, la frecuencia de éste y si existe otro
mensaje concordante, o en oposición, enviado por otro neurotransmisor que actúa
concomitantemente.
La neurotransmisión es entonces, como una conversación de neurona a neurona, de gene

presináptico a gene postsináptico. Sin embargo, también la experiencia, la educación,
incluyendo la psicoterapia, contribuyen y modifican esta conversación. Del mismo
modo, las drogas, los fármacos, las enfermedades afectan la neurotransmisión y el
proceso de formación de enzimas y receptores con variadas consecuencias.
Una de las acciones de un neurotransmisor es inducir cambios en la regulación del

número de sus propios receptores mediante la acción del segundo mensajero sobre los
genes, aumentando o disminuyendo la síntesis de éllos. Cuando disminuye la síntesis de
receptores, o sea, disminuye el número de receptores transportados por el axón para
insertarse en la membrana celular, se habla de baja de la regulación (down regulation),
o desensitización. Este proceso toma dias en desarrollarse.
Un neurotransmisor, o una droga, pueden causar una desensitización rápida del receptor,
activando una enzima que fosfatiza al receptor tornándolo inmediatamente inservible a
su neurotransmisor.
Cuando, por el contrario, el neurotransmisor, o droga, aumentan la síntesis del receptor,
se habla de aumento de la regulación (up regulation). Ësto ocurre especialmete cuando
los receptores son bloqueados por una droga por un largo periodo de tiempo. El
aumento del número de receptores, no sólo aumenta la sensibilidad al neurotransmisor,
sino que, puede también causar una enfermedad como es el caso de la Diskinesia
Tardía, provocada por las drogas antipsicóticas que bloquean los receptores
dopaminérgicos.
El receptor de canales de iones presenta una estructura distinta a la descrita más arriba.
Estos receptores estan constituidos por 4 columnas o segmentos o regiones
transmembranales que forman un gran pilar que junto a otros cuatro de estos mismos
pilares, forman una gran estructura circular: canal de ion. El ion penetra por el espacio
central formado por estos cinco pilares. El canal de ion es único para cada ion: Calcio,
Potasio, Sodio y Cloro. Los canales de iones en el SNC pueden ser operados de tal
manera que se abren o cierran para controlar el flujo de iones. Los canales de iones
pueden ser regulados por una corriente eléctrica o por la ligazón de un neurotransmisor.
La compleja estructura de estos canales, con distintos receptores ubicados en las

columnas que constituyen el canal, les concede la capacidad de ser operados por
distintos neurotransmisores y drogas. Algunos de éstos pueden potenciarse o competir
entre ellos si son estimulados simultaneamente.
La acción de los canales de iones es rápida. La entrada de iones al interior de la célula

cambia la excitabilidad de la neurona, facilitando o inhibiendo, la neurotransmisión.
Otro tipo de receptor es el formado por 12 segmentos o regiones transmembranales que

reciben a los vehículos de transporte neuronal que llevan la molécula que debe cruzar
la membrana celular. Las moléculas que necesitan ser transportadas al interior de la
célula se ligan a este vehículo que las lleva al espacio intracelular a través del receptor.
Algunos de estos vehículos de transporte necesitan energía para poder llevar su carga.
Por ejemplo, el transporte del neurotransmisor de regreso a la terminal presináptica una
vez que ha cumplido su función en la neurotransmisión, este proceso se llama retoma
del transmisor (algunas drogas bloquean esta actividad como los antidepresivos ISRS).
La energía proviene frecuentemente de la ligazón del vehículo de transporte con la
enzima sodio-potasio ATP (adenosintrifosfato). Esta combinación de vehículo de
transporte y un sistema que provee energía se le llama bomba activa de transporte. La
presencia de sodio aumenta la afinidad del vehículo con el neurotransmisor que debe
transportar.
Clasificación de los receptores.
Los receptores se pueden clasificar de muchas maneras, pero las más frecuentes y
conocidas son, la farmacológica y la clasificación según sus razgos estructurales e
interacciones moleculares, esta clasificación se llama superfamilia de receptores.
Clasificación farmacológica.
Los receptores se dividen según el neurotransmisor que se une a ellos, así tenemos
receptores de la acetilcolina, receptores de la serotonina, receptores de la dopamina, etc.
Pero no hay un receptor único para cada tipo de neurotransmisor, sino que una variedad
de ellos. El neurotransmisor se une a ellos como una llave maestra. Algunas drogas
pueden duplicar esta capacidad, pero otras solo operan en algunos subtipos de esta
variedad de neuroreceptores. La capacidad del neurotransmisor de ligarse a varios
subtipos le otorga amplificación a la comunicación nerviosa, conservando la
selectividad general.
Superfamilias de receptores.
Hay dos familias mayores de receptores:
Superfamilia de receptor ligado a la proteina G. Todos los receptores de esta familia

tienen 7 regiones transmembranales, todos usan la proteina G y todos operan con un
segundo mensajero. Los miembros de esta superfamilia de receptores pueden ser
operados por distintos neurotransmisores (5HT y NE), ésto se debe, habitualmente, a
diferencias en la unión de aminoácidos en sitios claves del receptor.
Receptores canales de iones con enlaces reguladores. La estructura de estos canales de

iones ya se ha descrito, así como su característica de poseer numerosos receptores en su
compleja estructura. Estos receptores, operados por diversos neurotransmisores (GABA
y Glutamato) -y drogas (benzodiacepinas y fenciclidina)- le otorgan a este canal de ion
la capacidad de responder a variados estímulos.
Estas dos familias de receptores estan confinados a la membrana celular, al igual que los
vehículos transportadores de monoaminas, que llevan de vuelta a estos
neurotransmisores al interior de la neurona presináptica. Hay otro gran grupo de
receptores no confinados a la membrana celular, son los "factores activantes de
transcripción ligados al nucleo" (´nuclear ligand-activated transcription factors´). Esta
clase de receptores tienen acciones bien conocidas en la periferia y en el SNC. Estos
receptores actúan directamente en el genoma del nucleo celular. Existen receptores de
este tipo para los estrógenos, progesterona, andrógenos, glucocorticoides y
mineralocorticoides, también para la hormona tiroidea, vitamina D y retioiodes. Estas
hormonas se ligan a su receptor -combinación esteroide/proteina- constituyendo un
factor activante o represor de la actividad del gene, ligándose directamente al DNA.
Estos receptores no solo son operados por las hormonas mencionadas, sino que también
por neurotransmisores y factores de crecimiento, o sea, pueden ser activados con o sin
esteroides. Por esta razón estos receptores es un punto de confluencia que explica la
coparticipación de los neurotransmisores y hormonas en la conducta normal y anormal.
Ësto también explicaría la acción sinérgica de algunas hormonas con la ación de drogas
como la combinación de estrógeno y antidepresivos. (Stahl, SM, 2001).
Propiedades especiales de los receptores.
Agonismo/antagonismo. Los neurotransmisores naturales estimulan a los receptores

completamente, son agonistas completos o plenos; las drogas, aunque también pueden
ser agonistas plenos, pueden ser agonistas parciales (estimulación parcial), agonistas
inversos (producen una acción opuesta), y antagonistas que no tienen ninguna acción
por si mismas, son silenciosas, pero impiden la acción de las agonistas y de las
antagonistas inversos.
En caso de un canal de ion, que en estado de reposo se encuentra semiabierto, una droga
agonista lo abre, una droga agonista inversa lo cierra, y una droga antagonista, ni lo abre
ni lo cierra, pero impide la acción de los anteriores si estan presentes.
La acción de los agonistas parciales no depende de la dosis o concentración, es decir, su

acción parcial permanece como tal, fija, aún si aumenta la concentración de la droga.
Distintas drogas agonistas parciales, tienen distintos niveles parciales de acción. La
acción parcial de estos compuestos se debe a su estructura molecular con acción
limitada sobre el receptor.
Los agonistas parciales tienen la propiedad de actuar como agonistas o antagonistas

[net], dependiendo de la cantidad disponible del neurotransmisor natural agonista
completo. Cuando no está presente el neurotransmisor natural, el agonista parcial abre el
canal de ion en forma parcial, pero si el neurotransmisor está presente, y el canal de ion
está completamente abierto, actúa como antagonista, y el efecto del neurotransmisor se
pierde para cerrarse el canal a la apertura que da el agonista parcial.
La propiedad de una droga agonista parcial de actuar como agonista o antagonista, tiene
una importancia terapéutica teórica importante. Un fármaco con estas propiedades
podría ser útil para tratar una condición patológica con deficiencia del neurotransmisor,
sin sobreestimular al receptor, También sería útil en una enfermedad con una presencia
excesiva de un neurotransmisor agonista completo, aquí baja la sobre estimulación sin
eliminar completamente la acitividad del receptor. Y, también sería beneficiosa para
estabilizar una patología que cambia de un exceso a una carencia del neurotransmisor.
Modulación alostérica.
Hay receptores que tienen dos sitios para ligarse con un neurotransmisor y estan
relacionados de tal modo que uno de éllos aumenta o disminuye la acción del otro. Si el
neurotransmisor agonista completo se une a su sitio específico en el receptor, abre
completamente el canal de ion o, en caso de los receptores con Proteina G, produce un
segundo mensajero. Si en el segundo sitio se liga otro neurotransmisor, la actividad del
receptor aumenta aún más. Pero, si el neurotransmisor se une a este segundo sitio sin
estar actuando el primer neurotransmisor no ocurre nada. A esta modulación indirecta
del segundo sobre el primer neurotransmisor se le llama modulación alostérica (otro
sitio). Es posible que existan varios sitios de ligazón secundaria para neurotransmisores
en un receptor que modulan alostericamente a un neurotransmisor primario. La
modulación alostérica da al receptor una capacidad extra de acción.
La modulación alostérica pude ser negativa, o sea, disminuye la función del receptor.
Ësto se ve en los inhibidores de la retoma de serotonina y NE que inhiben
alostericamente la ligazón de estas aminas en el vehículo de transporte que las llevaría
de regreso al terminal presináptico.
La modulación alostérica no es una situación de co-transmisión. En esta última, dos

neurotransmisores operan en un receptor relativamente independientes, ambos
desencadenan una acción en el receptor. En cambio, en la modulación alostérica, uno
solo es el neurotransmisor que desencadena una acción en el receptor, el otro no tiene
acción directa, solo modula al auténtico receptor, por ésto, se denomina más bien,
modulador alostérico.
Una neurona en particular, tiene innumerables contactos con otras neuronas. Piénsese,
por ejemplo, en las células de Purkinge en el cerebelo, cada una de éllas tiene más de
100000 puntos de contacto exterior. El proceso de neurotransmisión, es múltiple con
gran cantidad de interacción simultanea con otras células. Más aún, no solo la neurona
tiene una miriada de contactos con otras células, sino que también el punto de contacto
en particular (sinapsis), puede variar ampliamente en término de relación y, aún de
dirección de la trasmisión.
En la relación interneuronal sináptica se ha descubierto un fenómeno que posibilita una

comprensión más detallada de esta relación. Se trata del proceso conocido como
potenciación por acción prolongada (long-term potentiation o LTP). Este fenómeno
ocurre cuando una neurona estimula a otra con un frecuencia tal que la sensibiliza, de tal
manera que un estímulo menor desencadena la respuesta que, aún puede aumentar. Para
que ocurra este fenómeno, la estimulación debe repetirse en menos de 90 minutos. Por
este proceso de potenciación prolongada, la relación interneuronal sufre un
fortalecimiento sináptico (synaptic strenght). Algunas de estas relaciones son de tipo
estimulatorias, otras son inhibitorias, en este caso las descargas repetidas provocan un
fenómeno de resistencia. Este fenómeno es la depresión por acción prolongada o LTD.
Una sinapsis particular tiene la posibilidad de ser inhibitoria o excitatoria, y aún puede
revertir la transmisión (en sentido contrario). Aunque una célula A tenga múltiples
contactos con una neurona B, cada uno de estos puntos de contacto actúa
independientemente y puede cambiar por esta potenciaciones, sin sincronía con los
demás contactos de las células en contacto. Se comprende entonces, la maravillosa
complejidad de la transmisión nerviosa y la inmensa tarea que esta complejidad de
estímulos simultaneos y secuenciales inpone en la neurona. El cómo la neurona puede
manejar esta situación está a nivel genético que regula la conducta bioquímica de la
célula. (J. Medina, 2001).
La indemnidad de la neurotransmisión es claramente necesaria para un buen desarrollo

y una función normal del SNC. Es por lo tanto, razonable pensar que una falla en las
enzimas relacionadas con los neurotransmisores o los receptores constituye la base
patológica de los desórdenes mentales. Pero esta hipótesis no se ha confirmado. No hay
ninguna falla en ningún neurotransmisor, ni sus enzimas, ni receptor, que se haya
demostrado fehacientemente ser la causa de ningún desorden mental.
Inicialmente se pensó que una manipulación química a nivel de las placas sinápticas
podría provocar cambios terapéuticos significativos. Esta hipótesis que supone en parte,
una indemnidad del resto de la compleja via de neurotransmisión, no ha encontrado una
confirmación adecuada en la clínica psiquiátrica. Los esfuerzos se dirigen ahora a un
nivel postsináptico, especialmente al segundo mensajero, que está envuento con muchos
neurotransmisores y con una gran variedad de operaciones intracelulares. Las
investigaciones esperan poder desarrollar fármacos diseñados a intervenir más
especificamente en estos procesos intraneuronales. (Manji, HK, 2001).
La situación con llas investigaciones genéticas es similar al resultado del estudio de los
neurotransmisores. Las investigaciones realizadas en familias y con mellizos, muestran
una clara vulnerabilidad genética a los desórdenes mentales mayores. Sin embargo, no
se ha encontrado ningún gene específico que explique sin ambiguedad ser la causa de un
desórden mental. De la búsqueda de un gene singular específico se ha pasado a pensar
que la vulnerabilidad genética es el producto de la contribución de numerosos genes que
en interacción con el ambiente desarrollarían los trastornos emocionales. Ni siquiera se
espera que se pueda encontrar una conexión etiológica con las enfermedades mentales
tal como las define el DSM IV, sino que más bien con dimensiones sintomáticas.
Aún, si la interacción genética-ambiental se expresara en trastornos de la transmisión

nerviosa es muy probable que sean muchas las enzimas envueltas en este proceso
patológico como para esperar que una, o dos drogas, fueran suficientes para compensar
o controlar las múltiples anormalidades que causan la enfermedad. Estas
consideraciones son importantes para comprender el efecto terapéutico, por ejemplo, de
los antipsicóticos nuevos, que basicamente son polifarmacia en una sola píldora. El
compuesto afecta numerosas vías de neurotransmisión.
Los descubrimientos de la psicofarmacología han sido frecuentemente casuales. Pero la

investigación ha sido capaz de determinar sus mecanismos de acción. Estos
conocimientos pueden comprobar o rechazar hipótesis fisiopatológicas que se formulan
acerca de los trastornos emocionales; también podrían ayudar a la comprensión de la
fisiopatología de los trastornos mentales. Si el efecto de una droga coincide con un
complejo sintomático de una enfermedad o, si un fármaco mejora algunos aspectos de
una enfermedad psíquica es, entonces posible pensar que en la fisiopatología de la
enfermedad se encuentran alteraciones que el fármaco corrige, y como se conoce su
mecanismo de acción, se puede avanzar en el conocimiento de las alteraciones
subadyacentes a la enfermedad mental; sin embargo, debe tenerse cautela con este
procedimiento, porque el mecanismo de acción de un fármaco puede ser distinto a la
fisiopatología de la enfermedad que trata, y en este sentido, hay en medicina muchos
ejemplos para ilustrar esta situación, como lo es el caso del tratamiento de la
hipertensión.
Sin embargo, el avance de los conocimientos es lento y lleno de interrogantes y, a veces,

con datos contradictorios que desafían las explicaciones en boga. Así, por ejemplo, el
efecto antidepresivo de las drogas ISRS se piensa es debido a la inhibición de la retoma
de la serotonina, sin embargo, la droga antidepresiva tianeptine, tiene exactamente la
acción contraria, aumenta la retoma de la serotonina. Otra situación intrincada es la
acción antidepresiva del St John Wort que tiene algunos efectos inhibidores de la
retoma de la serotonina y efectos de inhibición de la MAO, pero no son suficientes para
explicar su acción antidepresiva; en este caso, pareciera que múltiples acciones
farmacológicas serían las responsables del efecto terapéutico. (Kramer,TAM, 2001).
Recientemente se ha venido desarrollando la llamada farmacogénetica. Ësta intenta
correlacionar el efecto clínico, positivo o negativo de los psicofármacos, con la
constitución genética del individuo, y no con el diagnóstico psiquiátrico propiamente
tal, con la esperanza de encontrar relaciones válidas que permitan una prescripción
racional de los psicofármacos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA

GERIÁTRICA
Los pacientes geriátricos experimentan con la edad una serie de cambios fisiológicos
que disminuyen el potencial de la función de los diversos sistemas del organismo. Estos
cambios no son necesariamente evidentes hasta que bajo una situación de estrés
psicobiológico se hacen notorios. Esta baja en la reserva fisiológico del organismo
puede alterar la farmacodinamia y la farmacokinesia de los psicofármacos.
El proceso de envejecimiento afecta la psicodinamia de las drogas. Los pacientes

geriátricos son más sensitivos a los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos. En
este sentido deben recordarse: la hipotensión ortoestática y los efectos anticolinérgicos,
la sedación y los síntomas extrapiramidales, que acompañan la acción de numerosos
psicotrópicos. Los enfermos con Enfermedad de Alzheimer son particularmente
sensibles a los efectos anticolinérgicos, y los pacientes con Enfermedad de Parkinson, a
la acción dopaminérgica de las drogas antipsicóticas.
La farmacokinética de los fármacos también sufre cambios significativos con la edad.

La biodisponibilidad de una droga (cantidad de medicamento utilizable en el torrente
sanguíneo) está determinada por la absorción, distribución, metabolismo y clearance del
fármaco. Todos estos procesos son afectados por el envejecimiento a lo que hay que
agregar, las enfermedades que empeoran, aún más, algunos aspectos de la ecuación de
la biodisponibilidad. Así por ejemplo, las enfermedades inflamatorias crónicas y la
malnutrición, pueden disminuir la síntesis de las proteínas plasmáticas a las que se ligan
muchas drogas, y ésto, aumentar la porción "libre" del fármaco en el plasma, y con éllo,
su biodisponibilidad. Las enfermedades del hígado exacerban la deficiencia de los
procesos metabólicos hepáticos. Igualmente, las enfermedades renales crónicas pueden
empeorar la filtración glomerular y disminuir el clearance del fármaco.
La distribución de un farmaco es afectada particularmente por el envejecimiento. El

paciente geriátrico presenta un aumento significativo de los tejidos grasos. Las drogas
liposolubles (benzodiacepina, antipsicóticos, antidepresivos) se difunden en este tejido y
se distribuyen ampliamente en el organismo; por esta razón, su eliminación es también
más lenta y prolongada. Las drogas solubles en agua, en estas condiciones, pueden
alcanzar concentraciones más altas que las normalmente esperadas.
El metabolismo hepático es también claramente afectado por la edad. Los pacientes

geriátricos tienen disminuído el proceso oxidativo biodegradante, con lo que se
entorpece el metabolismo de algunos psicotrópicos, prolongando la vida media y la
acumulación de metabolitos; un buen ejemplo de este problema son las
benzodiacepinas, especialmente las de vida intermedia y larga. El sistema enzimático
del citocromo CYP 450, que comanda la mayoría de los procesos metabólicos
hepáticos, pierde efectividad con la edad. (Salzman, CS; Satlin, A; Burrows, AB, 2001).
Por todas lasconsideraciones señaladas, la prescripción de psicofármacos en el paciente

geriátrico debe ser cuidadosa, comenzando el tratamiento con dosis bajas y subirlas
lentamente. En estos Apuntes las dosis señaladas para los distintos fármacos es la mitad
de las que se recomiendan para el adulto joven. Sin embargo, estas pueden ser muy altas
para un enfermo geriátrico mayor y debilitado, y pueden ser insuficientes, para un
paciente geriátrico joven.
Se estima que el 80% de las personas mayores de 65 años sufren de una enfermedad
crónica, y un porcentaje significativos toma fármacos prescritos por dos o más médicos,
con lo que la prescripción múltiple ocurre frecuentemente. A ésto debe agregarse, el uso
de remedios comprados sin receta médica, y los remedios caseros y naturales que
pueden también interactuar con los psicofármacos. La polifarmacia disminuye el
cumplimiento con el tratamiento y provoca interacciones que alteran la farmacodinamia
y farmacokinesia de los fármacos. No deben escatimarse esfuerzos para efectuar una
historia prolija en este sentido y mantener una educación constante, para evitar la
polifarmacia
Una consideración importante que se debe tener presente en la prescripción de

psicofármacos al enfermo geriátrico es el contexto social en que vive el paciente. Una
gran mayoría de ellos funcionan cognitiva y físicamente sin mayores dificultades, por lo
que la educación y las instruciones se dan directamente al enfermo. Sin embargo, en
aquellos enfermos debilitados y dañados cognitiva y conductualmente, se debe
incorporar a la familia o cuidadores en el proceso quimoterapéutico.
FARMACOKINESIS
El concepto de farmacokinesis se refiere a lo que el organismo hace con un fármaco

administrado, lo que depende naturalmente de las características farmacológicas de la
droga. Este complejo proceso comprende varias etapas, especialmente, la absorción, la
distribución, el metabolismo y la excreción de las drogas. En el paciente geriátrico,
como ya se ha señalado estos procesos son afectados por la edad. Los detalles de los
procesos farmacokinéticos no se revisarrán en estos Apuntes; estas materias que, aunque
muy importantes para la comprensión de los efectos de las fármacos, se pueden
encontrar en los libros estandard de farmacología. Solo se mencionarán aquí, algunos
aspectos del metabolismo de los psicofármacos, primariamente el proceso enzimático
del citocromo P450. Otros aspectos de la farmacokinesia de las drogas psicotrópicas se
mencionaran al presentarlas.
En el metabolismo de los psicofármacos juega un papel fundamental el sistema

enzimático del citocromo P450 (CYP450) presente en la mucosa intestinal y en el
hígado. Al pasar la droga por la pared intestinal sufre el efecto de esta acción
enzimática, y se completa, al pasar por el hígado, mediante la circulación portal, de tal
manera, que en la circulación general, se encuentran, la droga metabolizada para poder
ser excretada y una fracción del medicamento aún intacto.
Las enzimas de este sistema se tipifican con dos dígitos separados por una letra (por
ejemplo, 1A1), el primer dígito señala la familia enzimática, la letra corresponde al
subtipo, y el segundo dígito, al producto del gene. Existen numerosas enzimas en este
sistema CYP450 y constantemente se estan descubriendo nuevas isoenzimas.
No todas las personas tienen las mismas enzimas, existe un polimorfismo, y en este
sentido hay que recordar que un 5% al 10% de las personas blancas tienen un bajo nivel
de la enzima 2D6 que metaboliza muchos fármacos, por lo que el organismo debe
utilizar sistemas alternativos de metabolismo que no son muy eficientes
(metabolizadores lentos). El 20% de las personas del grupo racial japones-chino, y un
3% al 5% de los blancos, tienen un bajo nivel de 2C19. La importancia práctica de este
polimorfismo es que la administración de los fármacos metabolizados por estas
enzimas, pueden alcanzar facilmente niveles tóxicos, aunque se administren en dosis
terapéuticas usuales. Ésto se agrava más aún, cuando se prescribe concomitantemente
un fármaco que inhibe la enzima o, compite con otro para su metabolismo. Numeros
son los fármacos usados en psiquiatría que pueden ser afectados por esta variabilidad
genética. Se destacan las drogas antidepresivas tricíclicas que tienen potencial
cardiotóxico serio. Es posible, aunque no una práctica rutinaria, determinar si un
paciente es un metabolizador lento ("hidroxilador lento"), para ésto se utiliza la razón
debrisoquin/4-hidroxidebrisoquin en la colección de orina de 8 horas después de haber
administrado 10 mg de debrisoquin (un antihipertensivo); si la proporción es alta, indica
que el enfermo es un hidroxilador lento. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001).
Aproximadamente el 60% del CYP450 está compuesto de la isoenzima 3A4 que

metaboliza gran número de medicamentos usados frecuentemente en la clínica médica.
La isoenzima 1A2 constituye el 4%.
Drogas metabolizados por el sistema enzimático hepático P450 (CYP 450), o sea,
substratos de estas enzimas son (Michalets, EL, 1998):
TABLA I Farmacokinesis
Substratos de las isoenzimas del sistema CPY 450
1A2 2C9/19 2D6 3A4
Teofilina Fenitoina Tramadol Carbamazepina
Warfarina Warfarina Codeina Cisaprida
Fluvoxamina Amitriptilina Venlafaxina Corticoesteroides
Acetaminofen Omeprazole Trazodona Imipramina
Cafeina Sertralina Risperidona Nefidipina
Olanzapina Fluoxetina Haloperidol Alprazolam
Propanolol Citalopram Atenolol Triazolam

Imipramine Diazepam Captopril Diazepam
Estrógenos Propanolol Desipramina Digoxina
Clomipramina Nortriptilina Zoldipen
Nicotina Paroxetina Terfenidina
Clozapina Mirtazina Astemazole
Propanolol Quietapina
Perfenazina Clozapina
Tioridazina Nefasodona
Olanzapina Amitriptilina
Clozapina Clonazepam
Amitriptilina Sertralina
La enzima 1A2 desmetiliza las aminas secundarias imipramina y clomipramina y las

convierte en los metabolitos activos, desmetilclomipramina y desipramina. La enzima
2D6, en cambio, hidroliza los antidepresivos tricíclicos y los vuelve inactivos. Las
drogas que inhiben esta enzima 2D6, como la fluoxetina y paroxetina, administradas
concomitantemente con tricíclicos, aumentan su concentración sanguinea y el peligro de
intoxicación, por lo que la dosis de estas drogas debe controlarse con determinaciones
del nivel sanguíneo de tricíclico. La enzima 3A4 es inhibida por la fluoxetina y
fluvoxamina, por lo que cuando se administran con alprazolam o triazolam, la
concentración de estas benzodiacepinas aumenta considerablemente con los riesgos que
ésto significa. Lo mismo ocurre con los substratos cisaprida, terfenidina y astemazole,
con el peligro de prolongación del segmento QT.
Este sistema enzimático CYP450 puede ser inhibido por diversas drogas. Importa
recordar la inhibición causada por las drogas antidepresivas inhibidoras selectivas de la
retoma de la serotonina. La TABLA que sigue muestra el efecto en vitro de este efecto.
No es claro, sin embargo, la correspondencia con un efecto en vivo. (Greenblat, DJ,
1998).
TABLA II Farmacokinesis
Inhibición del sistema CYP450 por los antidepresivos
Droga 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
Cilalopram + 0 0 + 0
Fluoxetina + ++ ++ +++ ++
Fluvoxetina +++ ++ +++ + ++
Paroxetina + + + +++ +
Sertralina + + ++ + +
Venlafaxina + + + + +
Bupropion + + + + +
Reboxetina + + + + +
Mirtazina + + + + +
Nefazodona + + + + +++
Tricíclicos + ++
terciarios
Tricíclicos ++ ++
Secundarios
Metilfenidato + +
El estudio de esta tabla señala al citalopram con menos efectos inhibitorios del sistema
CYP 450, lo que constituye una ventaja farmacokinética importante de este
antidepresivo.
Hay drogas que tienen la capacidad de inducir la acción de la enzima que los
metaboliza, es decir, aumenta su acción. Es importante recordar dos drogas con estas
características. La carbamacepina que es metabolizada e induce la enzima 3A4, con lo
que con el tiempo, uno a dos meses, por la inducción de la enzima, baja el nivel
sanguíneo de la droga sin haberse alterado la dosis diaria. Por esta razón el tratamiento
con este fármaco debe controlarse estrechamente con determinación de niveles
sanguíneos de carbamacepina. La otra droga que induce la enzima que la metaboliza es
la nicotina, la consecuencia práctica de ésto es que los substratos metabolizados por esta
1A2, como la olanzapina, son metabolizados más rapidamente y bajan su nivel
sanguíneo. Hay que recordar también, que si se interrumpe la administración de esta
droga inductora van a subir los niveles de los substratos afectados.
FARMACODINAMIA
El concepto de farmacodinamia se refiere a las acciones que ejerce el fármaco sobre el

organismo. Comprende el estudio de la bioquímica y de la fisiología de los efectos y
mecanismos de acción de las drogas. Algunos aspectos de la farmacodinamia de los
psicotrópicos se mencionaran al presentarlos en estos Apuntes.
Es importante recalcar aquí las interacciones farmacodinámicas de los psicofármacos
que resultan de la acción de drogas que presentan los mismos efectos neurotóxicos.
Conocido es, por ejemplo, la interacción de los antidepresivos tricíclicos con efecto
anticolinérgico y la acción de otros fármacos administrados concomitantemente que
también poseen efecto anticolinérgico, como lo puede ser la tioridazina. Otra situación
de potenciación farmacodinámica es el efecto hipotensor de distintas drogas,
antidepresivos (amitriptilina) y antipsicóticos (clorpromazina), etc.
Pero la interacción farmacodinámica de los fármacos no solo potencia y agrava los

efectos secundarios deletereos, sino que también, pueden producirse interaciones que
resultan en un fortalecimiento de la acción terapéutica. En este sentido son bien
conocidas y utilizadas las combinaciones de fármacos para incrementar la acción
antidepresiva de las drogas antidepresivas (ver: Drogas antidepresivas).
CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS
La clasificación de los psicotrópicos no ha resultado sencilla. La clasificación

frecuentemente usada que los agrupa según sus efectos clínicos, antidepresivos,
antipsicóticos, ansiolíticos, etc, aunque de fácil e ilusoria aplicación, y aparente
claridad, se ha visto inundada por el creciente uso de estos medicamentos en multiples
situaciones clínicas. Antidepresivos con posibles efectos antipsicóticos, antipsicóticos
con efectos antidepresivos, antidepresivos con acción ansiolítica e hipnótica, etc. Esta
situación ha roto las fronteras de esta clasificación y ha planteado un verdadero
problema nosológico a la psicofarmacología que se une al ya reconocido problema de la
clasificación de los desórdenes mentales.
Sin embargo, esta clasificación clínica se utiliza en estos Apuntes para presentar el
material informativo, por continuar en vigencia en la práctica médica, a pesar de sus
limitaciones.
DROGAS ANTIDEPRESIVAS
La hipótesis de las monoaminas en la genesis de las depresiones resultó ser una

explicación simplista, pero impulsó un gran interés en el estudio de los
neurotransmisores monoaminas: noerepinefrina o noradrenalina (NE), dopamina (DA) y
serotonina (5HT). Las investigaciones realizadas han avanzado el conocimiento del
funcionamiento fisiológico de estos neurotransmisores, especialmente en lo referente a
los mecanismos que aumentan el tono de estos transmisores en el SNC.
De la simple alteración de los neurotransmisores en la base neuroquímica de las

depresiones se pasó a considerar alteraciones en los receptores de estos
neurotransmisores como fundamentales en la génesis del trastorno afectivo. Luego, la
falla se colocó en el segundo mensajero y otras posibles alteraciones intracelulares que
afectarían la expresión de los genes postsinápticos y alterarían el funcionamiento del
sistema neuronal, provocando el estado depresivo (Ver: Depresión: Aspectos
biológicos). Las modificaciones en la neurotransmisión provocada por estos fármacos,
afectaría algún nivel del funcionamiento neuronal aliviando la depresión, aunque no se
sabe como lo hacen. Sin embargo, los cambios farmacológicos agudos que estas drogas
provocan en los neurotransmisores ha persistido como base para su clasificación. (Stahl,
MS, 2000).
DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI)
Las drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa fueron los primeros antidepresivos

efectivos que se descubrieron. Estas drogas continúan presentando un buen perfíl
terapéutico, pero por el potencial de producir crisis hipertensivas en interacciones
dietéticas y medicamentosas han perdido popularidad y suelen usarse solo en las
depresiones que no han respondido a otros tratamientos antidepresivos. Estas drogas
tienen una buena respuesta en las depresiones atípicas y en las depresiones que caen en
el spectrum bipolar (American Psychiatric Association, 2000; Amsterdam, JD; Horning-
Roham, M, 1996).
La prescripción de estos fármacos requiere un conocimiento adecuado de su

farmacología, de sus interacciones con otros medicamentos y de las precauciones
dietéticas. Estos Apuntes mencionarán solo algunos aspectos de estos problemas, de tal
manera, que esta información debe ser complementada con los textos standard de
farmacología, vademecum e información completa de las interacciones dietéticas y
medicamentosas que se proveen en la farmacia.
En geriatría se ha visto que los pacientes pueden tolerar bien estas drogas, si se
prescriben con las precauciones debidas, y parece que los dementes que sufren de
depresión, responden particularmente bien a este tratamiento. Ésto podría deberse al
hecho que estos pacientes pueden tener un aumento de la actividad de las enzimas
MAO.
Las MAOI inhiben las enzimas MAO que se encuentran en la periferia de la membrana
de las mitocondrias en el interior del tejido cerebral (terminal del axón) y de los tejidos
periféricos. La función de las MAO es la degradación de las aminas endógenas,
incluyendo: norepinefrina, serotonina, dopamina, feniletilamina e histamina, además de
inactivar productos exógenos como la amina presora tiramina. La inhibición de la MAO
aumenta la disponibilidad de las aminas neurotransmisoras, y provoca el efecto
terapéutico antidepresivo. Además, estas drogas producen una desensitización de los
receptores beta1 adrenérgicos (down regulation) [la estimulación de estos receptores
provoca la estimulación de la adenilil ciclasa que aumenta el adenosin monofosfato
cíclica (cAMP) con la consecuente activación de la proteino kinasa dependiente de la
cAMP y fosforilización de numerosas proteinas], desensitización de los receptores alfa2
adrenérgicos [estos son heteroreceptores ubicados en las terminales de la neurona
serotoninérgica, su desensitización provoca un aumento de la actividad serotoninérgica
de la neurona] y una disminución de la densidad de los receptores 5HT2 y 5HT1A [el
aumento de la serotonina producido por la inhibición de la MAO-A provoca -con la
administración prolongada de la droga- una disminución de los autoreceptores 5HTA
con dismininución de la inhibición que imponen en la neurona serotoninérgica, la que
aumenta entonces su actividad. Los receptores 5HT2 son postsinápticos, su inhibición
parece estar directamente relacionada con el efecto antidepresivo]. La respuesta
terapéutica maxima de las MAOI se logra cuando la droga inhibe la actividad de la
MAO en un 80%, lo que toma habitualmente dos semanas de tratamiento. (Wecker, L;
Pacheco, MA, 2001)
La inhibición de la enzima MAO puede ser irreversible o reversible. Las primeras

MAOI eran todas irreversibles, es decir, una vez que la droga se une con la enzima, lo
hace para siempre, y la enzima queda paralizada irreparablemente. La recuperación de
la actividad enzimática en la terminal nerviosa, se logra con la síntesis de nuevas
enzimas, lo que ocurre aproximadamente en dos semanas. Por esta razón, después de
interrumpir la administración de una de estas drogas MAOI, se debe esperar dos
semanas antes de volver a una dieta normal o administrar una droga que pueda provocar
una crisis hipertensiva (meperidine [Demerol®], SSRI, drogas simpaticomiméticas,
etc.).
Existen dos subtipos de enzimas MAO-A y MAO-B. Estas enzimas difieren en su

distribución en el organismo y en la especificidad del substrato. Las MAOI tradicionales
inhiben ambos subtipos de enzimas, la MAO-A y la MAO-B. (Kaplan, HI; Sadock, BJ,
1993). Se piensa que la inhibición de la MAO-A es necesaria para obtener una acción
antidepresiva.
TABLA I MAOI
Distribución y Substratos
Localización Substratos
MAO-A SNC, Terminales del S. NE, 5HT,

simpático,hígado, tiramina,octapamina,triptamina
intestino, piel, placenta
madura
MAO-B SNC, hígado, DA, tiramina, riptamina,
plaquetas,linfocitos feniletilamina, histamina
En el SNC, La MAO-A está predominantemente localizada en las regiones ricas en

neuronas catecolaminérgicas como el locus ceruleus y en la formación reticular. La
MAO-B predomina en las regiones de alta densidad en neuronas serotoninérgicas como
el nucleo dorsal del rafe. Las regiones ricas en neuronas histaminérgicas contienen
ambas enzimas, la MAO-A y la MAO-B, así como también las células gliales. (Wecker,
L; Pacheco, MA, 2001)
En el último decenio se han sintetizado drogas MAOI específicas, MAOI-A (clorgilina)

y MAOI-B (deprenil). Incluso, se ha sintetizado una MAOI-A reversible (moclobemida)
(RIMAs), o sea, su afinidad por la enzima es limitada y, si existe suficiente substrato
que compita con la droga, ésta puede ser desplazada.
TABLA I I
MAO-I
MAO-A MAO-B No selectivo
Selectivo Selectivo
Inhibición Clorgilina deprenil Fenelzina
irreversible Tranilcipramina
Isocarboxazid
Nialamida
Inhibición Moclobemida
reversible Brofaromina
Toloxatone
Befloxatone
Las MAOI-B, como el deprenil, se usan para el tratamiento del Parkinson, aunque su
mecanismo de acción en esta enfermedad no es claro, parecen estar envueltos otros
mecanismos además del aumento de la DA. La MAOI-B (deprenil), en dosis
terapéuticas, tiene muy poca acción sobre la MAO-A, por lo que la dieta puede no ser
tan extricta. Sin embargo, debe tenerse presente que la actividad sobre la MAO-A
aumenta, si la concentración plasmática de la droga se eleva. Especial cuidado se debe
ejercer con el paciente geriátrico.
Las dietas ricas aminas, como la tiramina, presentes en los alimentos madurados o
curados, como el queso y el jamón, ya no son metabolizados en su paso por la pared
intestinal, por la MAO A que se encuentra inhibida con la administración de las drogas
MAOI irreversibles. La tiramina al llegar a las terminales de los axones norepinéfrícos
es incoorporada y desplaza la NE de las vesículas que al salir en exceso provoca la
subida brusca de la presión arterial con riesgo de accidentes vasculares cerebrales y
muerte. Esta reacción se conoce popularmente como cheese reaction, "reacción al
queso".
El meclobemide es un derivado de la benzamida distinto de los otros MAOI, inhibe

primariamente la MAO A en forma reversible (24 hr), pero en dosis mantenidas de
400mg diarios, produce una inhibición del 20% al 30% de la MAO B de las plaquetas.
Aunque no se requiere la mantención de una dieta tan extricta como en las MAOI
irreversibles, ésta todavía debe observarse, al igual que las precauciones con las drogas
presoras y serotoninérgicas.
Las MAOI es un grupo de drogas quimicamente heterogeneo que comparten la acción

de inhibir la MAO.
Drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa (MAOI)
Tradicionales: irreversibles no selectivos
Derivados de la hidralazina
• Fenelzina (Nardil®)
• Isocarboxazid (Marplan®)
Derivados no-hidralazina
• Tranilcipromina (Parnate®)
MAO A reversibles
• Moclobemide (Aurorix®)
MAO B selectivos
• Deprenil (Selegilina®, Eldepryl®)
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de las MAOI son numerosos, entre los más comunes se
encuentran (Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):
TABLA II MAOI
Efectos secundarios
Fenelzina Isocarboxazida Tranilcipromina
Efectos +++ +++ +++

anticolinérgicos
Sedación +++ ++ -
Hipotensión +++++ +++++ +++++
ortoestática
Aleraciones ++++ ++++ ++++

sexuales
Efectos + + +
gastrointestinales
Activación - +++ +++++
insomnio
Aunque las drogas MAOI producen hipotensión e hipotensión ortostática, no tienen

tantos efectos cardíacos como los tricíclicos. La hipotension ortoestática es un problema
serio para el paciente geriátrico, por lo que se debe proceder con cautela y considerar el
uso de medias elásticas, tabletas de sal y fludrocortisona. Ocacionalmente se puede
producir una hipertensión pasajera con la tranilcipromina. Las perturbaciones del
funcionamiento sexual son más frecuentes con la fenelzina que con la tranilcypromina y
que con los tricíclicos. Como se señala en la Tabla, estos medicamentos poseen efectos
anticolinérgicos (ver:Tricílicos) y pueden producir cierta agitación, insomnio y
mioclonos nocturnos, aunque la fenelzina tiende más bien a sedar. Estas drogas también
pueden producir una deficiencia de piridoxina con manifestaciones de neuropatía
periférica (Vitamina B6, 50mg a 100mg dos veces al día). La administración prolongada
de fenelzina puede causar aumento de peso. Las MAOI bajan el umbral convulsivo y
pueden ser hepatotóxicas (fenelzina más que la tranilcipromina). La tranilcipromina
tiene potencial de abuso por sus efectos estimulantes e, incluso, puede desarrollar
tolerancia.
Los efectos secundarios más comunes de la moclobemida son: insomnio, boca seca,
visión borrosa, mareos, cefaleas, sedación y nauseas. Con dosis altas se puede producirr
activación. Se ha observado galactorrea en algunas mujeres, y puede aumentar o,
disminuir el peso corporal
Las MAOI se deben evitar en los pacientes con patología cerebro y cardiovascular,
deben usarse con cautela en los enfermos con diabetes, hipertiroidismo, patología renal
y hepática. Se debe agregar una nota de cautela en los pacientes asmáticos y los que
sufren de reaciones alérgicas graves que pueden necesitar aminas presoras (la
epinefrinano es fundamentalmente metabolizada por la MAO intracelular, por lo que su
uso es relativamente más seguro).
Crisis hipertensiva
Aunque las drogas MAOI tienen numerosos efectos colaterales, es la crisis hipertensiva
la que realmente limita la prescripción de estos fármacos. Como se ha señalado, al
inhibir la MAO, las aminas ingeridas con los alimentos no se metabolizan debidamente
y provocan descargas de NE con una subida abrupta de la presión arterial (30-60
puntos), con cefalea, riguidez de cuello, dolor retroocular, sudoración con piel fría,
enrojecimiento de la piel, taqui o bradicardia, nauseas y vómitos. En los casos graves se
produce sangramiento nasal, dilatación de pupilas, alteraciones visuales, fotofobia,
dolor precordial, accidentes vasculares o, coma y muerte. Es una emergencia médica
que necesita intervención especializada de inmediato.
Los alimentos ricos en aminas, fundamentalmente la tiramina, son numerosos, pero

fundamentalmente se encuentran en los alimentos madurados, fermentados y curados,
como quesos, cecinas, salsa soya, tofo, bebidas como cerveza, vino tinto y algunos
blancos, etc, etc. Las comidas se deben consumir frescas, los productos refrigerados
pueden aumentar su contenido en tiramina en unos pocos dias. Como ya se ha señalado,
las restricciones dietéticas y medicamentosas, se deben mantener por dos semanas
después de suspendido el tratamiento con estas drogas.
Las crisis hipertensivas más graves se precipitan frecuentemente por la administración

de un fármaco, la lista de los medicamentos que pueden provocar esta complicación es
considerablemente larga, y muchos de ellos se encuentran formando parte de
compuestos usuales para el resfrío, la tos, expectorantes, etc. que suelen venderse sin
receta médica. Solo para mencionar algunos (Maxmen, JS; Ward, NG, 1995):
Tricíclicos, principalmente la desipramina
Estimulantes
Efedrina
Pseudoefedrina
Fenilefrina
Fenilpropanolamina
Venfalaxine
Esta crisis hipertensiva es causada por una elevación abrupta del tono NE. El aumento
de la serotonina produce un cuadro similar, la crisis serotoninérgica, caracterizada por:
elevación de la temperatura corporal y fiebre con escalofríos, hiperreflexia,
movimientos musculares anormales, fasciculación, mioclonos, insomnio, ansiedad y
agitación. En los casos graves se produce hipotención shock y muerte.
Entre la drogas que pueden precipitar este sindrome se encuentran:
Tricíclicos, principalmente la clomipramina

SSRI
Meperidina
Propoxileno
Triptofano
Dextrometorfan
Fenfluramina
Nefazodona
Venlafaxina
El uso de moclobemida es más seguro que el de las MAOI irreversibles, pero, aún se
recomienda evitar las comidas ricas en tiramina y las drogas potencialmente peligrosas
de desencadenar una crisis hipertensiva o serotoninérgica.
Como puede desprenderse de esta escueta revisión, el uso de las MAOI implica un
verdadero riesgo de complicaciones graves. El médico debe estar completamente
informado de su farmacología, requerir el consentimiento informado del paciente antes
de iniciar este tratamiento, y tiene la responsabilidad de instruir al enfermo de las
precauciones dietéticas y medicamentosas pertinentes.
Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI
Las drogas MAOI se absorben rapidamente en el tracto gastrointestinal, se metabolizan

en el hígado y se eliminan casi completamente por el riñón. El uso prolongado de las
MAOI irreversibles puede alterar las ezimas envueltas en su propio metabolismo,
causando una farmacokinesia no lineal (concentración sanguinea no proporcional a la
dosis), con el peligro de acumulación de la droga en el organismo.
La moclobemida es solo relativamente lipofílica, y en pH bajo es muy soluble en agua;

se liga en solo un 50% a las proteinas plasmáticas. La edad no altera su farmacokinesia,
por lo que no se necesita cambio de la dosis, tampoco ésta depende de la función renal,
pero si de la función hepática. La administración prolongada de esta droga inihibe su
propio metabolismo (CYP 2C19), generando una farmacokinesia no lineal.
TABLA III MAOI
Dosis y vida media
Dosis diaria en mg Vida media en hr

Fenelzina 15 - 45 1.5 - 4
Isocarboxazida 5 - 15 1.5 - 4
Tranilcipromina 10 - 30 1.54 - 3.15
Moclobemida 300 - 600 (*) 1-3
(*) Dosis menores pueden ser efectivas. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
Las drogas MAOI irreversibles son de acción rápida con una vida media corta, por lo
que la dosis diaria se divide en dos, administrada en la mañana y al medio dia para
evitar las posibles alteraciones del sueño de los fármacos activantes.
Pueden ser fatales en sobredosis.
DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS
Las drogas antidepresivas tricíclicas se sintetizaron con tres anillos químicos siguiendo
la estructura del antipsicótico clorpromazina, en un esfuerzo por producir otras drogas
con efectos antipsicóticos. Estas nuevas drogas tricíclicas no mostraron este efecto
clínico, pero pronto se notó que tenían un claro efecto antidepresivo.
Los tricíclicos se subdividen en dos tipos: los aminoterciarios, con dos grupos CH3 en
el N de la cadena lateral propilamina, e incluye: a la imipramina, la amitriptilina, la
doxepina, clomipramina y la trimipramina; y los aminosecundarios, con un solo CH3 en
el N de la cadena lateral, como la desipramina (desmetilado de la imipramina), la
nortriptilina (demetilado de la amitriptilina), y la protriptilina. Las aminas terciarias se
metabolizan en el organismo a la aminosecundaria correspondiente. En el grupo de
drogas antidepresivas tricíclicas también se incluyen a la amoxapine, una dibenzoxapina
(derivado del antipsicótico loxapina), y al maprotilina, una droga tetracíclica.
En la actualidad y, a pesar de los efectos secundarios de los tricíclicos, y la aparición de

muchas drogas antidepresivas competidoras, permanecen como los antidepresivos por
excelencia, frente a los cuales se miden los efectos terapéuticos de las nuevas drogas.
Aun, parece que hay, en realidad, una mejor respuesta terapéutica a este tipo de drogas
en las depresiones llamadas antaño, endógenas con melancolia.
Las drogas tricíclicas bloquean la bomba activa de retoma de la serotonina (5HT) y de

la norepinefrina (NE) y, en un menor grado, la de la dopamina. La mayoría de estas
drogas bloquean a la retoma de ambas aminas, la 5HT y la NE. Las drogas
aminoterciarias son inhibidores más potentes de la bomba de serotonina, especialmente
la clomipramina; las drogas aminosecundarias (también el tetracíclico maprotilina)
bloquean más la bomba de norepinefrina. El metabolito desmetilado de la clomipramina
(demetilclomipramina) es fuertemente inhibidor de la bomba de retoma de la NE, y
como su concentración plasmática es más alta que la de la droga prescursora
(clomipramina), se pierde en vivo, la selectividad serotoninérgica del tricíclico terciario.
(Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001). Los tricíclicos también bloquean los
receptores 5HT2, lo que puede también contribuir a su efecto terapéutico. (Bezchlibnyk-
Butler, Jeffries, JJ, 2000)
Tabla I Tricíclicos
Efecto sobre receptores
Droga Retoma Retoma Retoma Bloqueo Selectibidad
NE Serotonina Dopamina 5-HT 2 NE:5HT
Amitriptilina +++ +++ + +++ Similar
Clomipramina +++ ++++ + +++ Menor
Desipramina +++++ ++ + ++ MAYOR
Doxepina +++ ++ + +++ Mayor
Imipramina +++ +++ + +++ Similar
Nortriptilina ++++ ++ + +++ Mayor
Protriptilina +++++ ++ + +++ MAYOR
Trimipramina ++ + + +++ Mayor
Amoxapina +++ ++ + +++++ Mayor
Maprotilina ++++ + + ++ MAYOR
El bloqueo de las bombas de retoma de las monoaminas es producida por un efecto

alostérico, es decir, la droga se liga en un sitio alostérico cerca del receptor al que se
liga el neurotransmisor para ser transportado de regreso al interior de la terminal
presináptica. El tricíclico impide esta ligazón por un efecto ejercido desde lejos,
alostericamente.
Desgraciadamente, las drogas antidepresivas tricíclicas no son selectivas en su acción e

interfieren en el funcionamiento de numerosos receptores, lo que causa los efectos
secundarios que plagan a estos fármacos (MS, Stahl, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries,
JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):
• Bloqueo de los receptores colinérgicos muscarinos responsables de los efectos
secundarios anticolinérgicos: sequedad de la boca, visión borrosa, retención
urinaria, constipación, taquicardia sinusal, alteraciones electrocardiográficas y
alteración de la memoria;
• Bloqueo de los receptores H1 histamínico: aumento de peso, hipotensión
ortoestática y sedación;
• Bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos: hipotensión ortoestática,
taquicardia refleja y mareos;
• Bloqueo de los canales de sodio en el corazón y en el cerebro, responsable de las
arritmias, paro cardíaco y convulsiones observadas con las sobredosis de estos
fármacos.
• Bloqueo de los receptores alfa 2: alteraciones sexuales, priapismo.
• Bloqueo de los receptores 5HT2: hipotensión, alteración de la eyaculación,
sedación y aumento de peso.
Pero también el bloqueo de las bombas de transporte de las monoaminas, puede

contribuir a la aparición de los efectos secundarios:
• Bloqueo de la retoma de NE: temblores, taquicardia, sedación, insomnio,

alteraciones de la erección y de la eyaculación.
• Bloqueo de la retoma de 5HT: molestias gastrointestinales, nauseas, cefalea,
nerviosidad, akatisia, anorexia, y alteraciones del funcionamiento sexual.
• Bloqueo de la retoma de Dopamina: agitación psicomotora, empeoramiento de
psicosis.
TABLA II Tricíclicos
Bloqueo de receptores
Droga Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo
5HT1 Acetilcolina Histamina Alfa 1 Alfa 2 Dopamina

1
Amitriptilina Bajo Moderado Alto Moderado Leve Muy leve
Clomipra- Muy Moderado Moderado Moderado Muy Leve

leve leve
mina
Desipramina Muy Leve Leve Leve Muy Muy leve

leve leve
Doxepina Leve Moderado Muy alto Moderado Muy Muy leve

leve
Imipramina Muy Moderado Moderado Moderado Muy Muy leve

leve leve
Nortriptilina Leve Leve Moderado Moderado Muy Muy leve

leve
Protriptilina Muy Moderado Moderado Leve Muy Muy leve

leve leve
Trimipar- Muy Moderado Muy alto Moderado Muy Leve

mina leve leve
Amoxapina Leve Leve Moderado Moderado Muy Leve

leve
Maprotrilina Muy Leve Alto Moderado Muy Leve

leve ? leve
Las drogas aminoterciarias interactúan en forma más potente con los receptores alfa1,
histamínicos y muscarínicos que las aminosecundarias. La amoxoapina, y su metabolito
el 7-hidroxiamoxapina, tienen un efecto bloqueador de la dopamina, por lo que se ha
usado para el tratamiento de las depresiones con psicosis. Aquellos tricíclicos con fuerte
acción bloqueadora de los receptores colinérgicos pueden provocar fácilmente un
síndrome de discontinuación al suspender abruptamente su administración. Estos
efectos anticolinérgicos son mayores a dosis subterapéuticas, por lo que la reducción de
la dosis no alivia el problema, incluso puede agravarlo.
TABLA III Tricíclicos
Efectos secundarios
Droga Anti- Sedación Hipotensión Alteraciones Efectos Activación

colinérgico
Ortoestática Sexuales GI Insomnio
Amitriptilina +++ ++++ ++++ +++ + -
Clomipra- +++ +++ ++++ ++++ + -

mina
Desipra- ++ ++ ++ +++ + +
mina
Doxepina +++ ++++ ++++ +++ + -
Imipramina +++ +++ ++++ +++ + -
Nortripti- ++ ++ ++ +++ + -
Lina
Protriptilina +++ + ++ +++ + +++

Trimipra- +++ +++ +++ +++ + -
mina
Amoxapina + + + +++ + -
Maprotilina ++ +++ ++ ++ + -
Las drogas antidepresivas tricíclicas tienden a causar arritmias cardíacas al alterar la

conducción eléctrica del corazón en los nódulos sinusal y ventriculares autónomos
(pacemaking). Estas drogas perturban el canal de sodio de las células 'autónomas'
(pacemaking) alterando la depolarización, la repolarización, y el período refractario
relativo de la propagación cardíaca del potencial de acción. Estos fármacos también
alteran el mecanismo protector parasimpático que contribuye a la variación de la
frecuencia cardíaca fundamental en la adaptación de la función del órgano a las
necesidades cambiantes del organismo. (Kennedy, GJ, 2001). La presencia de bloqueo
de rama aumenta el riesgo de bloqueo de segundo o tercer grado. Los tricíclicos no
deben usarse dentro de las dos semanas que siguen a un infarto del miocardio; en los
enfermos cardíacos el riesgo de complicaciones aumenta, por lo que es preferible
utilizar drogas SSRI en estos casos.
Los tricíclicos secundarios como la nortriptilina y la desipramina (y la amoxapina)

tienen menos efectos anticolinérgicos y menos incidencia de hipotensión ortoestática
que los tricíclicos aminoterciarios. La nortriptilina es el que tiene menos efectos
anticolinérgicos y cardiovasculares de los tricíclicos.
El aumento de peso observado frecuentemente con estos fármacos se debe al bloqueo

histamínico y alfa adrenérgico, así como también, al aumento del deseo por ingerir
carbohidratos y a la baja del metabolismo que producen.
A pesar de los numerosos problemas que presentan estos fármacos antidepresivos

tricíclicos, todavía se utilizan en geriatría para algunos pacientes anoréxicos y para el
control del dolor crónico, y pareciera que algunas depresiones, como las asociadas con
la apoplejía, responden mejor a la nortriptilina que a otros antidepresivos.
Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos
Los tricíclicos se absorben completamente en el tracto gastrointestinal. A su primer paso

por el hígado, gran porcentaje de la droga es metabolizado. La concentración cúspide
ocurre entre 2 a 4 horas. Se ligan fácilmente a las proteinas plasmáticas, lo que puede
interferir con la estabilidad plasmática de otros fármacos como la fenitoina y la
warfarina, que puede ser desplazada por el antidepresivo. Los tricíclicos son altamente
lipofílicos, se acumulan preferentemente en el corazón y el cerebro. Su farmacokinesia
es lineal, es decir hay una correlación directa entre dosis del fármaco y nivel sanguíneo.
(ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).
En la Tabla siguiente se muestran las dosis de los tricíclicos y su vida media plasmática
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):
TABLA IV Tricíclicos
Dosis y vida media
Dosis diaria en mg (*) Vida media (eliminación)
Amitriptilina 25-150 10-46
Clomipramina 25-150 17-37
Desipramina 25-150 12-76
Doxepina 25-150 8-36
Imipramina 25-150 4-34
Nortriptilina 10-100 13-88
Protriptilina 10-30 54-124
Trimipramina 25-150 7-30
Amoxapina 50-300 8
Maprotilina 25-100 27-58
(*) La dosis diaria señalada corresponde al 50% de lo habitualmente recomendado para

la población adulta joven.
La dosis diaria se puede dar en una dosis única al acostarse si es bien tolerado, excepto
la protriptilina y aquellos tricíclicos con acción activante, que se dan más bien en la
mañana. La amoxapina, con una vida media corta, se prescribe en dos dosis diarias.
Los metabolitos desmetilados de las drogas tricíclicas aminoterciarias son, como se ha

visto, terapéuticamente activas. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001). Los
metabolitos glucoronizados e hidroxilados no lo son. Los metabolitos hidroxilados son
tal vez más cardiotóxicos que las drogas precursoras y no son habitualmente medidos en
los exámenes corrientes de nivel plasmático de tricíclicos. En el paciente geriátrico, con
disminución del clearance renal, se puede producir una elevación de estos metabolitos
hidroxilados no conjugados.
La medida de la concentración plasmática terapéutica de tricíclicos ha sido solo definida
para la nortriptilina, imipramina y desimipramina. La nortriptilina tiene una "ventana
terapéutica", ésto es, el efecto terapéutico se logra cuando el nivel sanguíneo del
antidepresivo cae en el rango de 50 a 150 ng/ml. Los otros tricíclicos necesitan
habitualmente un nivel más alto de concentración plasmática, entre 250 a 300 ng/ml,
niveles más altos pueden incrementar el porcentaje de la respuesta antidepresiva, pero a
costo de un aumento de los efectos colaterales. En geriatría no resulta recomendable
este acercamiento agresivo con los tricíclicos.
Los tricíclicos interfieren en la acción de algunos antihipertensivos como la guanetidina,

al bloquear su retoma neuronal. También interfieren con la acción de la reserpina y de la
clonidina. La cimetidina disminuye el metabolismo de los tricíclicos. Estas drogas
aumentan el nivel plasmático de la fenitoina y de la warfarina (se requiere un control
más estrecho del tratamiento).
Los tricíclicos son tóxicos y letales en las sobredosis. El índice terapéutico de estas
drogas es bajo. Basta un aumento de la concentración plasmática de 2 a 6 veces de la
concentración terapéutica para entrar en el área tóxica. En la práctica esto significa que
una prescripción de un tricíclico para una semana tomada en sobredosis puede ser tóxica
y fatal. Con concentraciones de 500 ng/mL ya se pueden observar ensanchamiento del
complejo QRS del electrocardiograma; con concentraciones de 1000 ng/mL, estas
alteraciones cardíacas son habituales.
El uso de estos fármacos durante el embarazo y la lactancia no es aconsejable, aunque

se ha usado sin problemas aparente.
DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI).
Las drogas inhibidoras selectivas de la retoma de la serotonina fueron desarrolladas

como antidepresivos que no tuvieran los efectos secundarios de las drogas tradicionales,
los tricíclicos. Este grupo de fármacos, los SSRI, estan constituido por drogas de
distinta familia química, pero que tienen en común el rasgo de inhibir selectivamente la
retoma de la serotonina. La inhibición de la retoma de NE, el bloqueo alfa 1, el bloqueo
colinérgico muscarínico y el bloqueo histamínico H1 es mínimo. Practicamente no
bloquean los canales de sodio, aún, en sobredosis. Aunque estas drogas comparten
efectos y características comunes tienen considerables diferencias en estructura y
actividad.
La neurona serotoninérgica sintetiza la serotonina a partir del amino-ácido precursor,

triptofano, que es transportado al interior de la célula para sufrir la acción secuencial de
dos enzimas:
1. La triptofano hidrolasa que convierte al triptofano en 5-hidroxitriptofano.
2. La decarboxilasa de aminoácidos aromáticos que actúa sobre el subtrato
anterior para producir la serotonina (5HT).
La serotonina después de cumplir su papel como neurotransmisor en la sinapsis es

transportada de regreso a la neurona presináptica por una bomba específica de
transporte. En el interior de la célula sufre la acción de la MAO que la inactiva, otra
parte se acumula en las vesículas para usarse nuevamente en la neurotransmisión.
Existen muchos receptores serotoninérgicos: 5HT1, 5HT2, 5HT3, 5HT4, etc. que a su
vez se subtipifican. Esta área está constantemente creciendo y modificándose. Como en
el caso de las otras neuronas monoaminérgicas, hay receptores serotoninérgicos en la
neurona presináptica que funcionan como autoreceptores. Así los receptores 5HT1A
ubicados en las cercanías de las dendritas de la neurona presináptica, llamados
autoreceptores somatodendríticos, regulan las descargas de la 5HT de las terminales del
axón; su estimulación disminuye la descarga del neurotransmisor. También hay
autoreceptores 5HT1D, ubicados en las terminales del axón, son los llamados
autoreceptores terminales; su estimulación disminuye las descargas de 5HT.
Las neuronas serotoninérgicas poseen también receptores alfa 2 noradrenérgicos en las

terminales del axón que cumplen una función reguladora de las descargas de serotonina,
son los heteroreceptores alfa 2. De tal manera, que no solo la presencia de serotonina a
nivel del axón, disminuye las descargas de este neurotransmisor de la neurona
presináptica, sino que también, la estimulación de NE que se difunde hasta este nivel,
disminuye la descarga de 5HT.
Aún más, existen los receptores alfa 1 noradrenérgicos en el cuerpo de la neurona

serotoninérgica presináptica que operan proveyendo un feedback positivo, es decir, su
estimulación aumenta la descarga de serotonina (ver Tablas I y Tabla II a continuación).
TABLA I SSRI
Regulación de las descargas de 5HT por los autoreceptores
Autoreceptores 5HT Descarga de 5HT
(estimulación) neurona serotoninérgica

5HT1A Disminuye
Somatodendríticos
5HT1D Disminuye
Terminal del axón
TABLA II SSRI
Regulación de las descargas de 5HT por los heteroreceptores
Heteroreceptores Descarga de 5HT
(estimulación) neurona serotoninérgica
Alfa 2 NE Disminuye
Terminal del axón
Alfa 1 NE Aumenta
Somatodendríticos
Los receptores serotoninérgicos postsinápticos son naturalmente los encargados de la

transmisión nerviosa de neurona a neurona, de éstos son de especial importancia los
subtipos 5HT2A, 5HT2C y 5HT3, que parecen jugar un papel importante en varias vias
serotoninérgicas del SNC. Los receptores 5HT2 inhiben la transmisión nerviosa (se ha
postulado que en la depresión hay una up regulation de estos receptores). Los receptores
5HT1 se encuentran principalmente en el hipocampo, su sensibilidad está aumentada
después del tratamiento prolongado con antidepresivos.
El cuerpo de las neuronas serotoninérgicas se concentran en los nucleos del rafe (dorsal
y medial) en el pedúnculo cerebral. De ahí los axones se proyectan al SNC y a la
periferia. Las proyecciones en el córtex frontal regularían el afecto, las proyecciones en
los ganglios basales pueden ayudar al control de los movimientos, obsesiones y
compulsiones, las proyecciones en córtex límbico pueden estar envueltos en los
mecanismos de la ansiedad y pánico, las proyecciones en el hipotálamo regularían el
sueño, etc. Algunas estructuras límbicas son las más ricas en actividad serotoninérgica.
La administración de una droga SSRI, curiosamente, no provoca inmediatamente una

elevación de la serotonina en la placa neural. La serotonina aumenta más en el área del
cuerpo de la neurona serotoninérgica en el rafe que en sus terminales axonales. Esta
5HT en la cercanía del cuerpo y dendritas de la neurona serotoninérgica estimula los
autoreceptores 5HT1, se abren los canales de ion K, la neurona se hiperpolariza con
disminución de su actividad. (Stahl, SM, 2000).
Los estudios de neuroimagen funcionales del SNC confirman esta situación. Las drogas
SSRI penetran y se acumulan rapidamente en el cerebro, pero la primera acción de estas
drogas es la disminución de las descargas de las neuronas serotoninérgicas,
Los procesos que ocurren son, entonces, los siguientes:
o bloqueo de los transportadores de la serotonina en la nenurona

presináptica, ésto produce,
o aumento de la actividad de los autoreceptores serotonina-1A en la
neurona presináptica que abren los canales de ion K; la entrada de K al
medio intracelular hiperpolariza la célula con disminución de las
descargas neuronales;
o la disminución de las descargas neuronales sertoninérgicas disminuye la
cantidad de serotonina disponible en la placa sináptica;
o los receptores serotonina-1A se desensitizan en alrededor de dos semanas
durante la administración continuada de SSRI;
o esta desensitización permite la recuperación de la actividad de la neurona
serotoninérgica que comienza a funcionar normalmente otra vez, a pesar
de continuar la inhibición de la retoma de serotonina;
o otro factor que parece contribuir también al aumento de las descargas de
la serotonina es la desensitización de los autoreceptores del tipo
serotonina-1 D ubicados en las fibras terminales del axón presináptico,
cuya función es proveer un feedback negativo a la neurona para que no
descarge más serotonina,
Estos procesos de desensitización ocurren aproximadamente en dos semanas, lo que

coincide con la aparición del efecto terapéutico de estas drogas. Teoricamente, una
droga antagonista de los receptores Serotonina-1A aceleraría la aparición de los efectos
terapéuticos de estas drogas, pero, el pindolol que tiene estos efectos antagonistas, no ha
dado resultados prácticos consistentes. (Blier, P, 2001).
Las drogas SSRI funcionan basicamente frenando la retoma de la serotonina existente.

Pero si ésta está reducida por una depresión severa, o se reduce durante el tratamiento,
estas drogas no surten efectos terapéuticos, y de hecho se observa en la clínica que
muchas depresiones no responden o, responden inadecuadamente a estas drogas, o
responden, y luego pierden el efecto (Poop-out Syndrome). La buspirona que es una
droga agonista parcial de los receptores 5HTA1, actúa sin la presencia de serotonina,
por lo que si se administra, estimula estos receptores, disminuyendo un poco la descarga
de serotonina, permitiendo el reabastecimiento celular, y más importante, comienza el
proceso de desensitización del receptor. Por el contrario, la acción de un farmaco
bloqueador de la retoma de la NE, como la desipramina o el reboxetine, al aumentar la
concentración extracelular de la NE y estimular los autoreceptores, disminuye la
secreción neuronal de 5HT. Por otro lado, el aumento de serotonina (inhibe el locus
coeruleus) disminuye las descargas NE, lo que podría explicar la acción de estas drogas
en los Ataques de Pánico que está asociado con un estado hipernoradrenérgico. (Blier,
P., 2001)(a)
Los efectos de los SSRI sobre la DA y la NE podrían también estar envueltos en la

acción antidepresiva de estas drogas. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Nemeroff,
CB; Owens, MJ: Plotsky, PM., 2000).
TABLA III SSRI
Bloqueo de receptores
Citalopram Fluoxetina Fluvoxamine Paroxetina Sertralina
Bloqueo Muy leve Leve Leve Moderado Leve

Retoma NE
Bloqueo Alto Moderado Alto Muy alto Alto

Retoma 5HT
Bloqueo Muy Muy leve Muy leve Muy leve Leve

retoma DA leve/nada
Selectibidad ALTO Alto Alto Alto ALTO

5HT:NE
La sertralina es el único SSRI que bloquea más los receptores de la dopamina que los
NE. Debe tenerse presente que la actividad en vitro de estas drogas, no es
necesariamente la misma que presentan en vivo a diferentes dosis.
Los estudios electrofisiológicos realizados indican que la mayoría de las drogas

antidepresivas aumentan la transmisión serotoninérgica durante el tratemiento
prolongado. Los SSRI y las MAOI lo hacen reduciendo la sensibilidad de los receptores
ssomatodendríticos (5HT1A) y de los autoreceptores terminales (5HT1D). Los
tricíclicos en cambio, lo hacen aumentando la sensibilidad de los receptores 5HT1A
postsinápticos. Esta diferencia en en el mecanismo de acción podría explicar porqque
algunos pacientes responden a un tipo u otro de droga antidepresiva. (Blier, P;
DeMontigny, C; Chapur, Y, 1990; Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001).
Las drogas antidepresivas, incluyendo las SSRI, tienen otras acciones además de
modificar el tono de la neurotransmisión de las monoaminas. Se ha observado que
disminuyen la expresión de la FEC -factor de entrega de córticotrofina- y el mRNA y,
tal vez, disminuyen la secreción de FEC. Ésto significaría que los antidepresivos, no
sólo aliviarían los síntomas de la depresión, sino que también disminuirían la
hiperactividad de la respuesta al estrés. (Nemeroff, CB; Owens, MJ: Plotsky, PM.,
2000).
Estudios realizados en animales de laboratorio muestran que los antidepresivos y el

Tratamiento Electroconvulsivo alteran los receptores glucocorticoides, aumentando la
ligazón con los glucocorticoides. Este efecto de las drogas antidepresivas toma dos
semanas en aparecer, lo mismo que su acción terapéutica. (Holsboer, F; Barden, N,
1996).
Los antidepresivos también afectan el SI, en estudios con animales de laboratorio su

acción es fundamentalmente immunosupresiva,. En los seres humanos, los resultados
son contradictorios en el tratamiento antidepresivo prolongado, a veces, hay aumento de
la actividad immunológica y, otras, disminución.
Las drogas SSRI aumentan la 5HT en virtualmente todas las vías serotoninérgicas y
estimulan todos los subtipos de receptores 5HT. Esta estimulación serotoninérgica
masiva no solo estimula las áreas necesarias para producir los efectos terapéuticos, sino
que también otros niveles (incluyendo áreas del SNC, la cuerda dorsal, y el intestino),
causando los efectos secundarios de estos fármacos.
Al menos cuatro de los subtipos de receptores serotoninérgicos, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3

y 5HT4, parecen estar envueltos en la producción de los efectos secundarios deletereos
de los SSRI. Así por ejemplo la estimulación de los receptores 2A y 2C de las
proyecciones del rafe a la corteza límbica puede explicar la agitación y ansiedad que
estos fármacos suelen producir, así como los ataques de pánico que a veces se notan en
las etapas iniciales del tratamiento; esta activación es transitoria, remite en el curso del
tratamiento. La estimulación de los receptores 5HT2A en las proyecciones a los
ganglios basales puede inhibir la neurotransmisión dopaminérgica lo que puede explicar
la akatisia, el retardo psicomotor y aún las distonías y el leve parkinsonismo que pueden
ocurrir raramente durante el tratamiento con drogas SSRI. El paciente geriátrico, y el
uso concomitante de drogas antipsicóticas aumenta la vulnerabilidad a estos efectos
extrapiramidales). La estimulación de los receptores 5HT2A en las proyecciones al
pedúnculo cerebral pueden explicar el mioclono nocturno y la alteración del periodo de
ondas lentas del sueño con despertar frecuente. Las proyeciones en los centros del
placer mesocorticales, con reducción de la actividad dopaminérgica, pueden explicar la
apatía y la disminución de la líbido; etc. (Stahl, SM, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries,
JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).
TABLA IV SSRI
Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina
Bloqueo Muy Muy Muy Muy Muy

lev/nada leve/nada leve/nada leve/nada leve/nada
5HT1
Bloqueo Muy leve Leve Muy leve Muy Muy leve
leve/nada
5HT2
Bloqueo Nada Muy leve Muy Leve Leve

leve/nada
acetilcolina
Bloqueo Leve Muy leve Nada Muy Muy

leve/nada leve/nada
Histamina
H1
Bloqueo Muy leve Muy leve Muy leve Muy leve Leve
Alfa1
Bloqueo Muy Muy leve Leve Leve Leve

leve/nada
Alfa2
Bloqueo Muy Muy leve Leve Muy Muy

leve/nada leve/nada leve/nada
Dopamina
D2
Para correlacion de bloqueo de receptores y efectos secundarios (ver: Tricíclicos:

Receptores y efectos secundarios).
TABLA V SSRI
Efectos secundarios frecuentes
Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina
Anticolinergico 0 0 0 ++ 0
Sedacion ++ 0 +++ ++ 0
Hipotension 0 0 0 0 0
ortoestatica
Alteraciones +++++ +++++ +++++ +++++ +++++

sexuales
Gastro- ++++ ++++ ++++ ++++ +++++
intestinales
Activacion/ 0 +++++ + + +++

insomnio
Las drogas ISSR, y los nuevos antidepresivos, no tienen influencia negativa sobre la
actividad eléctrica del corazón, ni sobre la variabilidad de la frecuencia cardíaca. La
acción serotoninérgica inhibe la agrupación de plaquetas y la formación del coagulo, lo
que resulta beneficioso en los pacientes con infarto del MI o del SNC. Por esta misma
acción, los SSRI pueden favorecer el desarrollo de hemorragias, y hay alguna evidencia
que muestra que las hemorragias digestivas son más frecuentes en los pacientes que
toman estas drogas, especialmente si estan en tratamiento con drogas anti-inflamatorias
no esteroidales (de Abajo, FL; Rodriguez, LA; Montero, D, 1999).
Estos antidepresivos son seguros desde punto de vista cardíaco, pero algunos de éllos
pueden causar caída de la presión arterial y provocar alteraciones farmacokinéticas que
pueden perturbar el tratamiento con anticoagulantes y digitalina. En raras ocaciones , sin
embargo, pueden causar o agravar, anginas, producir bradicardia, inducir fibrilación
auricular. El funcionamiento cardíaco debe controlarse durante el tratamiento con estas
drogas, especialmente en los enfermos cardiovasculares.
Los SSRI bajan el umbral convulsivo y su uso prolongado puede producir un estado de
apatía, letargia con baja motivación que parece ser causado por las perturbaciones en la
transmisión dopaminérgica (se puede intentar tratamiento con bromocriptina,
bupropion, buspirone o estimulantes). Estas perturbaciones dopaminérgicas son también
responsables de otros efectos colaterales como distonias, parkinsonismo, incluso
diskinesias. Estos farmacos pueden provocar bruxismo nocturno que puede responder a
la buspirona. Se han observado casos de inducción de secreción inapropiada de
hormona antidiurética (fluoxetina).
Aunque, las SSRI no estan carentes de efectos secundarios, la mayoria de la veces, estos
son menores y pasajeros –tal vez por un efecto de desensitización de los receptores
envueltos- se consideran a estas drogas antidepresivos suficientemente seguros y bien
tolerados por la población geriátrica, principalmente por el bajo riesgo de efectos
colaterales en el SNC y cardiovascular, y por su baja acción anticolinérgica. Por estas
características las drogas SSRI tienen una abandono del tratamiento de un 15% al 20%
durante las primeras 6 semanas de tratamiento, en cambio, los tricíclicos tienen un 40%
al 60%.
La paroxetina muestra más tendencia a aumento de peso, incluso un aumento de más del
7% del peso corporal, lo que es significativo. . El citalopram y la sertraline son neutros.
La fluoxetina inicialmente puede producir una baja de peso, al año es más bien neutra,
pespués puede inducir una subida del peso. (Keller, MB, 2000).
Las drogas SSRI tienden a disminuir la etapa REM y a aumentar el sueño noREM,
como la mayoría de las drogas antidepresivas. La fluoxetina y la sertralina son más bien
estimulantes en dosis menores, pero a medida que esta sube, aumenta la sedación; la
paroxetina, en cambio, es sedativa en dosis bajas, pero en dosis alta aumenta la
excitabilidad, el despertar (wakening) y disminuye el sueño noREM. (Tollefson, GD;
Rosenbaum, JF, 2001).
El citalopram por su perfil farmacokinético y selectibidad farmacodinámica, ofrece

teoricamente una buena tolerabilidad y un potencial menor de interaccion con otros
farmacos. Además el citalopram no es ni estimulante, ni sedativo, se le describe en este
sentido como neutro, lo que según algunos clínicos es una ventaja en los tratamientos de
mantención cuando el paciente ya, ni está aletargado, ni agitado con la depresión, el
medicamento no altera, entonces, al paciente.Vida media de 33 horas, un poco más
prolongada en la población geriátrica, lo que permite una sola dosis diaria. La dosis en
geriatría debe ser la mitad o un tercio de la usada en el adulto joven, ya que disminuye
el clearance de la droga con la edad. Por ser específico en su acción neuroquímica, suele
no producir síntomas de discontinuación.
Aspectos farmacokinéticos de los SSRI
Como ya se ha señalado, estas drogas SSRI constituyen un grupo de productos de

distintas familias químicas y, aunque todos ellos comparten las acciones fundamentales
que se han mencionado, todos son diferentes y estimulan distintos subtipos de
receptores 5HT, además de tener distinta farmacokinesia. Por estas diferencias
farmacológicas poseen diferente tolerabilidad y distinto potencial terapéutico, lo que no
se comprueba facilmente en los estudios clínicos realizados con un gran número de
pacientes, pero que se puede notar en el tratamiento del caso individual, un paciente
puede tolerar y/o responder mejor a un SSRI que a otro (Stahl, SM, 2000; Preskon, SH,
1993; Preskon, SH, 1997). (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).
TABLA VI SSRI
Farmacokinesis
Droga % ligado a Nivel Rango Absorción Farmacoki- Absorción Vida

proteina plasma de alterada nesia lineal gastro- media
por
plasmática cúspide dosis intestinal (horas)
alimentos
(hrs) diaria
(mg)
Citalopram 80 3-4 10-30 No Si 100 35
Fluoxetina 94 6-8 10-40 No No 80 24-72
Sertralina 99 6-8 25- Si Si 44 25

100
Paroxetina 95 2-8 5-25 N0 No 64 20
Fluvoxa- 77 2-8 25- No No 94 15

150
mine
La vida media después de una dosis única es de 15 hrs. para la flovoxamina y

paroxetina, 26 para la sertraline, 1.9 días para la fluoxetina, y su metabolito activo, la
norfluoxetina 7 días. Parece que la vida media de todos los SSRI se alarga con la
administración prolongada. Hay evidencia que la paroxetina y la fluoxetina disminuyen
su propio metabolismo con el tiempo. Esto es particularmente importante para la
fluoxetina que puede tener actividad por más de 5 semanas en los jóvenes y
posiblemente 10 semanas en la población geriátrica.
Los SSRI se absorben bien por la vía digestiva, en general, no sufren un proceso
metabólico intenso en su primera pasada por el hígado. Logran una concentración
plasmática cumbre después de 4 a 6 horas de ingeridos. Se ligan a las proteinas
plasmáticas en diverso grado, la fluvoxamine poco, pero la fluoxetine, la paroxetine y la
sertralina se ligan a las proteinas en un 95%, o más, por lo que su potencial de
interación (desplazar) a otras drogas a este nivel es alto.
Estos fármacos se metabolizan en el hígado. La fluoxetina es metabolizada a

norfluexetina que tiene un efecto similar a la fluoxetina en su acción serotoninérgica. La
vida media de eliminación de la norfluextetina es lenta, 4-16 días, en cambio la
fluoxetina es de 1-3 días. El metabolito desmetilado de la sertralina tiene un décimo de
la acción del producto precursor; su eliminación es lenta 66 hors (sertralina: 24-26
horas. El producto desmetilado del citalopram tiene una acción 4 veces menor que el
citalopram, pero posee un efecto 11 veces mayor como inhibidor de la bomba de retoma
de la NE; pero como su concentración plasmática es baja y no cruza bien la barrera
hematocefálica, este efecto es probablemente insignificativo clínicamente. Los
metabolitos de la paroxetina y de la fluvoxetina son de muy poco o, sin significado
clínico. (Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001).
La paroxetina y la fluvoxamina son ligeramente sedantes, por lo que pueden indicarse al
acostarse. Algunos enfermos son particularmente sensibles a la activación
serotoninérgica que causan estas drogas (fluoxetina, sertralina), especialmente los
pacientes con un alto nivel de ansiedad o ataques de pánico. En estos casos la dosis
inicial debe ser muy baja y subirse muy lentamente.
Se ha sugerido que la fluoxetina tendria una "ventana terapéutica", por lo que se

recomienda no subir la dosis prematuramente, además, se debe esperar que se estabilice
el nivel plasmático del fármaco, lo que toma aproximadamente una semana para las
SSRI, y un mes para la fluoxetina.
La ingestión de alimentos no altera la absorción de las SSRI, excepto para la sertralina,

sin embargo los alimentos disminuyen su metabolismo en su primer paso por el hígado
con lo que aumenta la concentración plasmática en un 30%.
La dosis de las drogas SSRI debe reducirse en un 50% en los enfermos con patología
hepática, pero no en caso de daño renal. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
Se ha desarrollando una nueva formulación de fluexetina protegida con una capa

entérica que retarda su absorción. Esta formulación tiene 90 mg de la droga, se prescribe
a tomar semanalmente, logrando un nivel plasmático semejante a si se tomara
diaramente 20 mg de fluoxetine. Esta dosis más alta produce una subida inicial más
brusca de la concentración sanguínea del fármaco; es bien tolerada por los pacientes
jóvenes (Schmidt, ME; Fava, M; Robinson, JM y col., 2000); en la población geriátrica,
ésto puede causar intolerancia y agitación. La preparación de 90 mg se absorbe en el
intestino con un pH 5.5 en 7 a 10 hr y tiene la ventaja de producir una sola
concentración cúspide semanal con pposible disminución de los efectos secundarios
asociados a esto. Además, en una semana el paciente solo recibe 90 mg vs. 140 mg si
tomara 20 mg diarios 8menos exposición a una substancia extraña. En los pacientes
jóvenes que requieren una dosis mayor de fluoxetina, la dosis se dobla (en este caso tal
vez es más prudente administrar 90 mg dos veces a la semana hasta que se gane más
familiaridad con esta formulación).
Las drogas SSRI son relativamente seguras en las sobredosis, pero se ha informado de
fatalidades, aún sin ingerirlas en combinación con otras drogas. No hay evidencia que
estos fármacos provoquen la emergencia de ideas suicidas sobre la tasa presente en las
depresiones. (Tollefson, GD; Rosenbaum, JF, 2001). Sin embargo el paciente deprimido
que presenta tendencia suicida debe observarse estrechamente al iniciar el tratamiento
con estas drogas, y cualquier antidepresivo (posibilidad de agitación y alivio de la
actividad física con persistencia de las experiencias subjetivas deprimidas).
DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI)

Las drogas tricíclicas desipramine y maprotilene bloquean también la bomba de
transporte de la NE, de lo cual deriva su acción antidepresiva. Sin embargo, estas
nuevas drogas SNRI, son selectivas, solo bloquean la retoma de la NE, en cambio, los
tricíclicos como se ha visto, tienen acción sobre otros receptores como los histamínicos
H1, los muscarinico colinérgicos y alfa 1adrenérgicos.
La neurona noradrenérgica sintetiza NE a partir del aminoácido precursor tirosina, que

es transportado por una bomba activa a través de la membrana celular al cuerpo de la
célula. En el interior de la neurona la tirosina sufre la acción secuencial de tres enzimas:
1. La tirosino-hidrolasa que convierte a la tirosina en dehidroxifenilalanina

(DOPA). La tirosino-hidrolasa es la enzima que regula la tasa de
producción del neurotransmisor NE.
2. La DOPA-decarboxilasa (DDC) convierte la DOPA en dopamina (DA),
que es en muchas neuronas, el neurotransmisor primario, pero que en las
neuronas NE es solamente un precursor de la NE.
3. La dopamina-beta-hidrolasa convierte la DA en NE.
La NE se acumula en las vesículas de las terminales del axón presináptico, y es

descargada a la sinápsis en el momento de la neurotransmisión. Una vez cumplida su
función, la NE es retirada de la sinapsis por:
o La acción de la enzima catecol-O-metil tranferasa (COMT) que la

destruye a nivel de la sinapsis.
o El transporte activo de la bomba de retoma de la NE que la lleva de
regreso al interior de las terminales del axón presináptico.
o La acción destructora de la enzima monoaminooxidasa (MAO) que se
encuentra en muchos lugares y especialmente en las mitocondrias de la
neurona presináptica. Las drogas inhibidoras de la MAO operan
inhibiendo esta enzima. La NE que se escapa de estas aciones
destructoras enzimáticas es almacenada nuevamente en las vesículas
terminales (un verdadero reciclaje del neurotransmisor).
La regulación de las neuronas NE está mediada por receptores NE. Existen varios tipos
de receptores NE: alfa1, alfa2, beta1, beta2. Los receptores NE postsinápticos son:
alfa1, alfa2 y beta1, estos receptores son los encargados de la neurotransmisión NE. Los
receptores alfa 2 también se encuentran en el cuerpo y cerca de las dendritas de la
neurona presináptica (receptores alfa 2 somatodendrítos) y en el axón terminal de esta
neurona presináptica (receptores alfa 2 terminales), por lo que se les denomina
autoreceptores, y tienen la función de regular el flujo de NE descargada por las
vesículas en las terminales del axón. La estimulación de estos autoreceptores por la NE
misma o por drogas (clonidina por ejemplo) produce una disminución de la descarga de
NE; la ausencia o la acción antagonista de una droga (el antidepresivo mirtazina)
aumentan la descarga de NE de la terminal presináptica.
La 5HT también juega un papel en la regulación de las descargas de NE. La lesión, por
ejemplo de las neuronas serotoninérgicas, produce un aumento de las descargas
norepinéfrinicas del locus coeruleus (75%n en estos estudios). La serotonina entonces,
tiene un efecto inhibidor, por lo que al administrar un SSRI se produce gradualmente
una baja de la actividad NE. (Blier, P., 2001)(a)
La fuente fundamental de la NE en el SNC son las células nerviosas del locus

coeruleus. La función de este centro nervioso es la regulación de la atención defensiva y
la prioritización de los estímulos. Las proyeciones de estas neuronas se dirigen a todo el
SN, por lo que se piensa que este neurotransmisor, la NE, está envuelta en los
mecanismos de numerosas funciones. Las proyecciones al córtex frontal intervendrían
en el afecto, las proyecciones al córtex prefrontal tendrían relaciones con la cognición,
las proyecciones al córtex límbico regularían las emociones, la actividad psicomotora,
las proyecciones al pedúnculo cerebral tendrían efectos en la frecuencia cardíaca y
presión arterial, etc. (Stahl,SM, 2000).
El mecanismo de acción de las drogas noradrenérgicas es menos claro que el caso de las
SSRI. La administración de una droga inhibidora de la retoma de la norepinefrina
disminuye la descarga de las neuronas noradrenérgicas por una acción sobre los
receptores alfa-adrenérgicos de las células del nucleo ceruleos. Pero a diferencia de las
drogas SSRI, esta acción no sufre un proceso de desensitización, sin embargo, estos
fármacos de alguna manera facilitan la transmisión noradrenérgica. Se piensa que uno
de los posibles mecanismos envuelto en esta acción facilitadora es un efecto potenciador
de la respuesta de los receptores alfa-adrenérgicos postsinápticos. (Blier, P, 2001).
El aumento de la NE estimula practicamente todas las vías noradrenérgicas del SNC y

afecta a todos los subtipos de receptores NE. La estimulación de algunos receptores en
algunos circuitos cerebrales son los responsables del efecto terapéutico, la estimulación
de otros receptores y circuitos son los responsables de los efectos secundarios. Se piensa
que la estimulación de los beta receptores de la vía locus coeruleus a la corteza frontal
estaría envuelta en el efecto antidepresivo. La estimulación de los receptores alfa 2
proyectados a la corteza límbica mejorarían la apatía, fatiga y retardo psicomotor.
La estimulación de otros receptores noradrenérgicos con proyeciones, además del SNC,

al sistema gastrointestinal, a la cuerda dorsal, al corazón, etc. provocan los efectos
secundarios indeseados. El aumento del tono adrenérgico en el organismo causa un
desequilibrio en el sistema nervioso autónomo con una reducción relativa del sistema
colinérgico parasimpático. Se produce un estado pseudo-anticolinérgico con síntomas
como constipación y sequedad de la boca; estos síntomas son leves y transitorios (Stahl,
SM, 2000).
Reboxetine. Este fármaco tiene mínimos efectos histamínicos y dopamínérgicos. En

dosis terapéuticas es prácticamente sólo norepinéfrica.
Los antidepresivos bloqueadores de la retoma de NE son efectivos en el tratamiento de

las depresiones graves, las depresiones crónicas y las distimia. Son más efectivos que
otros antidepresivos en el tratamiento de la función social del paciente y tienen menos
efectos secundarios gastrointestinales y sexuales. La reboxetina es un bloqueador de la
retoma de la NE "limpio", o sea, con mínima acción sobre otros receptores, por lo que
sus efectos secundarios son solo debido a la NE.
Es una droga segura en sobredosis.

DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE
LA DOPAMINA
La droga antidepresiva bupropion es el prototipo de estos fármacos. Este antidepresivo

es un un unicíclico aminoketona, sin relación química con los SSRI, los inhibidores de
la MAO, ni los tricíclicos. Su estructura química se asemeja a algunos psicoestimulantes
como la anfetamina; los metabolitos del bupropion producen un falso positivo para
anfetamina en los exámenes toxicológicos de orina.
La eficacia terapéutica del bupropion es similar a los antidepresivos tradicionales

tricíclicos, pero con un perfíl de efectos secundarios más benigno. El bupropion parece
inducir menos hipomanías y ciclos rápidos que otros antidepresivos. Esta droga también
es efectivo en el tratamiento del desorden de déficit de la atención ye hiperactividad,
pero puede exacerbar los tics musculares si hay un desorden de Tourrette asociado. Por
su tendencia a activar y estimular se ha usado en los cuadros con fuerte componente de
fatiga y apatía. También se usa en la cesación de fumar con clara ventaja terapéutica
sobre el placebo. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).
El bupropion bloquea debilmente la bomba de transporte de la dopamina, y aún bloquea

más debilmente la bomba del transporte de la NE, no afecta el sistema serotoninérgico y
no tiene afinidad por los receptores postsinápticos, tampoco tiene efectos
anticolinérgicos, ni antihistamínicos. Con este perfil bioquímico resulta difícil explicar
sus efectos antidepresivos. Ultimamente se ha encontrado que sus metabolitos activos
hidroxilados, principalmeente el hidroxibupropion, bloquean más intensamente el
transporte de la NE, y se encuentran en concentraciones mayores en la sangre y en el
cerebro que el bupropion mismo. O sea, el bupropion es practicamente un precursor de
las verdaderas drogas antidepresivas que actúan aumentando la NE y la DA.
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000). El aumento de la NE inhibiría las descargas de
la neurona NE y aumentaría las descargas de la 5HT de las neuronas serrotonínérgicas
al activar los receptores alfa-1 adrenérgicos en esas neuronas. (Blier, P., 2001)(a)
TABLA I Bupropion
Retoma Retoma Retoma Selectibidad
NE 5-HT DA
Bupropion Leve Muy leve/nada Leve DA>NE>5HT
La dopamina (DA) es sintetizada por la neurona a partir del precursor tirosina que,
como hemos señalado, es transportado activamente al interior de la célula. La neurona
dopaminérgica contiene solo dos enzimas que actúan secuencialmente sobre la tirosina,
la tirosino hidrolasa y la DOPA decarboxilasa que genera la DA. En forma similar a la
NE, la DA es eliminada de la placa neural por una una bomba activa de transporte de la
DA que la lleva al interior de la célula, y también sufre la acción de las enzimas COMT
y MAO.
Existen varios tipos de receptores dopaminérgicos, D1, D2, D3, D4, que son bloqueados
por las drogas antipsicóticas atípicas. El D2 es estimulado por las drogas agonistas
usadas para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson, y bloqueados por los
antipsicóticos tradicionales. Los receptores dopaminérgicos pueden encontrarse en la
neurona presináptica y funcionan como autoreceptores para la regulación de la descarga
de DA por la neurona presináptica en forma análoga a como se ha visto en las drogas
noradrenérgicas.
Efectos secundarios
El bupropion tiene acción leve sobre otros receptores que constribuyen a sus efectos
secundarios. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000)
TABLA II Bupropion
Efecto sobre otros receptores
Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo
5-HT1 5-HT2 Acetilcolina Histamina Alfa1 Alfa2 D2

H1
Bupropion Muy Muy Muy Muy leve Muy Muy Nada

leve/nada leve/nada leve/nada leve leve/nada
Para la correlación de bloqueo de receptores y efectos secundarios ver_ Ticíclicos:

Efectos secundarios.
El bupropion tiene menos efectos secundarios que los tricíclicos y SSRI. (Puzantian, T,
Stimmel, GL, 2000).
TABLA III Bupropion
Efectos secundarios
Anti- Sedación Hipotensión Alteraciones Efectos Activación

colinérgicos
Ortoestática Sexuales Gastrointes- Insomnio
tinales
Bupropion - - - - +++ ++++
Como se puede ver en la Tabla anterior, el bupropion no posee efectos anticolinérgicos,

ni provoca hipotensión. Esta droga no causa trastornos en el funcionamiento sexual,
particularmente frecuentes con las drogas SSRI; incluso, se puede agregar una dosis
menor de bupropion al tratamiento con estos antidepresivos para aliviar sus efectos
sexuales (Ver: Perturbación del funcionamiento sexual con los psicotrópicos).
Un síntoma secundario frecuente del bupropion es cefalea, pero suele ser de poca
intensidad y de corta duración. El bupropion no produce hipotensión ortoestática, ni
alteraciones de la conducción cardíaca, por lo que es un antidepresivo seguro en
pacientes con enfermedad cardíaca preexistente; puede aumentar la presión supina en
algunos pacientes; se han visto casos de episodios de isquemia cardíaca con esta droga,
y complicaciones más serias y fatales en pacientes que utilizan el bupropion para cesar
de fumar, pero lo continúan haciendo.
El bupropion baja el umbral convulsivo, especialmente en dosis mayores de 300mg

diarios, por esta razón se recomienda fraccionar la dosis diaria. (Weihs, KL; Settle; EC;
Batery, SR y cols.,2000); en los pacientes con bulimia desencadena convulsiones, no
debe usarse en estos enfermos, tampoco en aquellos que tienen una historia de epilepsia
o convulsiones.. No produce ni aumento de peso, ni, perturbaciones sexuales, incluso,
parece mejorar la función sexual en algunos casos.
El bupropion puede producir agitación, ansiedad, y disforia. No potencia la sedación

producida por la ingestión de alcohol.
El bupropion se absorbe rapidamente en el tracto gastrointestinal, logrando una

concentración plasmática cúspide a las 3 hr de administrado. La preparación de entrega
retardada logra solo una concentración cúspide de 50% al 80% después de una dosis
única, de la que se logra con el bupropion de entrega inmediata, y solo un 25% en las
dosis repetidas. No hay una relación clara entre el nivel sanguíneo y la acción
terapéutica; podría haber, sin embargo, una "ventana terapéutica" para uno de su más
importante metabolito, el hidroxibupropion. Se liga en un 80% al 85% a las proteinas
plasmáticas y practicamente, no induce su propio metabolismo. (Bezchlibnyk-Butler,
Jeffries, JJ, 2000). (ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).
El bupropion se encuentra en tabletas de entrega inmediata y en tabletas de entrega
retardada. Esta última forma se desarrolló con la meta de mejorar la tolerabilidad del
producto, permitiendo un dosificación más fácil. Trescientos milígramos de la
formulación de entrega controlada tienen una acción terapéutica similar a la lograda con
dosis mayores de la formulación de entrega inmediata. (Golden, RN; Dawkins, K;
Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).
TABLA IV Bupropion
Dosis y vida media
Dosis diaria mg Vida media Estabilización
Conc. plasmática
Bupropion entrega 75 - 200 10 - 14 4 - 5 dias

inmediata
100- 200 20 - 27 (metabolito)
retardada
Para evitar subidas bruscas de la concentración plasmática de la droga con más riesgo
de efectos secundarios, especialmente convulsiones, se fracciona la dosis diarias en dos
o tres porciones del bupropion de entrega inmediata, la forma de entrega retardada se
puede administrar en dos porciones. Por la misma razón se recomienda subir las dosis
paulatinamente, 100mg, o menos, cada dos o tres dias. La mayoría de los pacientes
geriátricos responden con dosis de 200mg, o menos, de la preparación de entrega
inmediata.
El bupropion puede desencadenar una "crisis hipertensiva" si se usa con una droga
inhibidora de la MAO; esta complicación implica riesgos serios, si se usa, debe hacerse
con estrecha supervisión y cautela. El bupropion por su acción dopaminérgica es bien
tolerado por los enfermos con Enfermedad de Parkinson, pero en combinación con
drogas antiparkinsonianas dopaminérgicas, puede desencadenar psicosis, confusión y
diskinesias. Se han descrito casos de convulsiones con la combinación de bupropion y
litio. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).
Baja letalidad en sobredosis. Los síntomas neurotóxicos son los más comunes: letargia,
temblores, convulsiones.
Otro fármaco prodopaminérgico, la amineptina, se encuentra disponible en algunos

paises, pero no está presente en el mercado americano.
DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA
NOREPINEFRINA (SNRI)
Las drogas de este grupo de fármacos solo bloquean la retoma de la 5HT y NE. Algunos
tricíclicos también tienen este efecto dual, pero además bloquean otros receptores
responsables de los efectos secundarios. Su estructura química no está relacionada ni a
los tricíclicos, ni a la drogas SSRI. La venfalaxina tiene una buena acción terapéutica en
las depresiones severas y también ha mostrado beneficios en el tratamiento de los
cuadros con ansiedad.
El fármaco prototipo de este grupo es un producto feniletilamina bicíclico, la

venfalaxina. La velafaxina tiene un efecto mayor como bloqueador del transporte de la
serotonina, por lo que se logra esta acción con dosis menores. Luego sigue en potencia
el efecto bloqueador de la bomba de la NE, por lo que se necesita una dosis mayor para
lograr esta acción y, aún, en dosis mayor tiene efecto sobre la DA. De tal manera, que
para que se logre el efecto dual, la droga, debe prescribirse en dosis relativamente altas.
Ésto conlleva el riesgo de los efectos secundarios. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ,
2000).
La venfalaxina produce una desensitisación ("down regulation") de los receptores beta-

adrenérgicos en animales de laboratorio. Pareciera que esta acción le conferiría a este
fármaco, un comienzo terapéutico más rápido que los otros antidepresivos. Esta
propiedad se haría más manifiesta cuando la disis se sube rapidamente, pero esto esta
asociado a la aparición de más efectos secundarios. (Golden, RN; Dawkins, K;
Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001).
TABLA I SNRI
Retoma Retoma Retoma Selectibidad
NE 5-HT DA
Venlafaxina Leve Moderada Muy leve 5HT>NE>DA
Efectos secundarios
La venlafaxina es un fármaco "limpio", tiene muy pocas acciones sobre otros

receptores. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).
TABLA II SNRI

Histamina
5-HT1 5-HT2 Acetilcolina H1 Alfa1 Alfa2 D2
Venlafaxina Muy Muy Muy Nada Nada Muy Nada

leve/nada leve/nada leve/nada leve/nada
TABLA III SNRI
Efectos secundarios
Anti- Sedación Hipotensión Alteraciones Efectos Activación
Colinérgicos Ortoestática Sexuales Gastro- Insomnio

intestinales
Venlafaxina - ++ + ++++ +++++ +++
Los efectos secundarios más frecuentes de la venfalaxina son: nauseas, insomnio,

cefalea, nerviosidad, constipación, sudoración, somnolencia y obnibulación cognitiva.
Sin embargo, el efecto colateral más seri de esta droga es hipertensión arterial supina,
un efecto que no se nota en dosis bajas, es un efecto dependiente de la dosis. En general,
un 5% a 10% de los enfermos tratados con esta droga presentan hipertensión. Los
preparados de entrega lenta disminuyen el problema de la hipertensión y causan menos
efectos secundarios gástricos, y tienen menos riesgo de provocar inquietud y agitación
La venlafaxina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, los alimentos no inerfieren

en su absorción. La preparación de entrega prolongada se absorbe más lentamente (15
+/- 6 hr). La concentración plasmática cúspide se logra entre 1 - 3 hr, y en 2 - 4 hr para
su metabolito activo (O-demetilvenlafaxina: ODV). Con la preparación de entrega
prolongada, la concentración plasmática cúspide ocurre a las 6 hr, y para el ODV 8.8 hr.
La venlafaxina se liga solo en un 30% a las proteinas plasmáticas. (ver: Farmacokinesis:
Sistema CYP450). La vida media de eliminación es de 4 horas para la venfalaxina y 10
horas para la OVD, por lo que , una vez alcanzada la estabilidad plasmática de la droga
en tres días, la concentración de OVD es mayor que la de su precursor.
TABLA III SNRI
Dosis y vida media
Dosis diaria mg Vida media hr
Venlafaxina 25 - 225 4 - 24 (5+/-)
La dosis diaria se divide en dos o tres porciones, la preparación de entrega prolongada

se administra solo una vez al dia.
La dosis debe reducirse en un 50% en los pacientes con enfermedad del hígado, y un
25% en los pacientes con daño renal. En el paciente geriátrico se recomienda empezar el
tratamiento con dosis menores y subirlas lentamente.
La venfalaxina inhibe solo el CYP450D6 -menos que la fluexetina y paroxetina. La

cimetidina disminuye su metabolismo; es conveniente controlar la presión arterial en los
pacientes hipertensos que reciben esta combinación. La venfalaxina no debe prescribirse
con drogas inhibidoras de la MAO ("crisis hipertensiva" y "serotoninérgica").
Por la vida media corta de la venfalaxina, al interrumpir abruptamente su administración

se puede desencadenar un síndrome de discontinuación serotoninérgico.
Relativamente segura en sobre dosis..
DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA

NOREPINEFRINA, VÍA ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES ALFA 2
La mirtazapina es una droga antidepresiva tetracíclica con fuerte acción antagonista de

los receptores alfa adrenérgicos.
Como se ha señalado más arriba, los receptores alfa adrenérgicos en las terminales del
axón de la neurona adrenérgica, operan como auroreceptores que cuando estimulados,
disminuyen la descarga de NE. De tal manera, que la administración de una droga
antagonista alfa, al bloquear estos receptores, corta el mecanismo retroactivo
noradrenérgico que frena a la neurona en sus descargas del neurotransmisor, y la
neurona produce más NE. Los receptores alfa 2 también se encuentran en las terminales
de la neurona serotoninérgica, son los heteroreceptores alfa 2 que al estimularse con la
NE que se difunde hasta ese nivel, disminuyen las descargas de serotonina de la neurona
serotoninérgica. Una droga antagonista de los receptores alfa 2 bloquea también estos
heteroreceptores y corta el freno para las descargas de serotonina.
Además, las neuronas NE del locus coeruleus que inervan los cuerpos de las neuronas
serotoninérgicas del rafe, al aumentar sus descargas noradrenérgicas, por la acción de la
droga antagonista alfa 2, aumentan las descargas de la neurona serotoninérgica, al
estimularlas via el receptor postsináptico alfa 1. Teoricamente este antidepresivo podría
presentar efectos terapéuticos más rapidamente que los SSRI, pero ésto no está
claramente demostrado todavía, aunque hay algunas indicaciones que podría ser así.
(Blier, P, 2001; Stahl, MS, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
TABLA I Acción dual SN
Retoma Retoma Retoma Bloqueo
NE 5-HT DA Alfa2
Mirtazapina Muy leve Muy leve - Moderado
Efectos secundarios
La mirtazapina no es una droga antagonista alfa 2 selectiva, bloquea además los

receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 y los receptores histamínicos H1 responsables de
los efectos secundarios de este fármaco. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000;
Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).
TABLA II Acción dual SN
Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo

Acetil-
5HT1 5HT2 colina Histamina Alfa1 D2
H1
Mirtazapina Nada Alto Leve Muy alto Leve Muy

leve
Para correlación de acción sobre receptores y efectos secundarios ver: Tricíclicos:

TABLA III Acción dual SN
Efectos secundarios
Acetilcolina Sedación Hipotensión Alteraciones Efectos Activación

gastro-
Ortoestática Sexuales intestinales Insomnio
Mirtazapina - ++++ - - + -
El bloqueo de los receptores 5HT2A puede contribuir al efecto antidepresivo de la

droga, que junto con el bloqueo del los receptores 5HTC, puede contribuir al efecto
ansiolítico e hinótico de la mirtazina. El bloqueo de los 5HT2A y H1 pueden ser
responsables del efecto secundario de sedación (máximo efecto con dosis bajas de 15
mg por día, en dosis más añltasdisminuye por la acción activante norepinéfrica), y el
bloqueo 2C y H1 del aumento de peso (Stahl, MS, 2000). Estos receptores no sufren un
proceso de adaptación con la administración prolongada del medicamento.
La mirtazina por su tendencia a producir aumento de peso y sedación, además de poseer

efectos antinauseosos, puede ser de beneficio en los pacientes que estan en tratamiento
con quimoterapia. Puede aumentar la colesterolemia a niveles anormales en 15% de los
paciente. En raras ocaciones se ha presentado agranulocitosis y elevación de la
transaminasa hepática alaninotransferasa (ALT).
La concentración plasmática cuspide se produce a las dos horas de ingerida la droga. Se

encuentra ligada a las proteinas plasmáticas en un 85%. El daño hepático y renal
disminuyen el clearance de la mirtazina en un 50%. En los pacientes geriátricos varones
se produce un 40% de disminución del clearance de la droga, pero solo un 10% de las
mujeres. El alcohol potencia el efecto sedativo de la mirtazapina. (Ver: Farmacokinesis:
Sistema CYP450).
TABLA IV Accióndual SR
Dosis y vida media
Mirtazapina 7.5 - 30 20 - 40
La mirtazapina es una droga relativamente segura en sobredosis.

En algunos paises se encuentran otros fármacos antidepresivos con efecto bloqueador
alfa 2, como la mianserina y el setiptilene (no disponibles en el mercado de los EUA).
La mianserina tiene efectos antagonistas alfa 1, por lo que su acción serotoninérgica está
mitigada. La yohimbina es un fármaco con propiedades antagonista alfa 2, pero al igual
que la mianserine es antagonista alfa 1.
DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E

INHIBIDORES DE LA RETOMA DE SEROTONINA (SARI)
Varias drogas antidepresivas tricíclicas (amoxapina, amitriptilina, nortriptilina, y

doxepina) poseen los efectos antagonistas de los receptores serotonina 2 y bloquean
también la retoma de la serotonina, pero como ya se ha señalado, estos tricíclicos no son
específicos, bloquean además otros receptores. Las drogas incluidas en este grupo son
selectivas, aunque su acción de bloquear la retoma de serotonina es menor que la de los
tricíclicos. La acción antidepresiva de la trazodona en el tratamiento de las depresiones
severas, especialmente con retardo psicomotor, parece no ser tan efectiva como los
tricíclicos.
El antidepresivo nefazodona es el prototipo de las SARI con una gran acción

antagonista de los receptores serotonina 2 y con una acción secundaria de bloqueo del
transporte de la serotonina y de la NE. Las drogas con una acción selectiva de
antagonismo de los receptores serotonina 2 no son particularmente buenos
antidepresivos. En el caso de las SARI el efecto secundario sobre la bomba de
transporte de la serotonina , aunque de menor intensidad, juega un papel importante en
la acción antidepresiva al aumentar las descargas del neurotransmisor que estimula los
receptores 5HT1A. Normalmente existe una acción mitigante de los receptores 5HT2A
sobre los 5HT1A. con la acción antagonista del antidepresivo 5HT2A esta acción
mitigante desaparece, aumentando la actividad del receptor 5HT1A que tendría efectos
antidepresivos. Estas características de bloquear los receptores 5HT2A disminuye
posibles efectos secundarios (agitación e insomnio).
Por esta acción de bloquear los receptores 5HT2A y liberar a los receptores 5HT1A,
aumentando el efecto antidepresivo, se usan estas drogas ( nefazodona y trazodona), y
otros fármacos con el mismo efecto como, los antipsicóticos atípicos y la mirtazapina,
para potenciar la acción de otros antidepresivos como los SSRI y los SNRI.
Otro fármaco perteneciente a este grupo es la trazodona que tiene además, efectos
antagonistas alfa 1 y antihistamínico H1, este último responsable por la sedación que
provoca esta droga; practicamente sin acción anticolinérgica. El efecto antagonista alfa
1 puede ser responsable del poco frecuente, pero peligroso efecto secundario priapismo.
La trazodona por bloquear los 5HT2A, es un buen fármaco para combinar con los SSRI,
disminuye los efectos secundarios de esas drogas y potencia además los efectos 5HT1A.
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
La trazodona no produce una "down regulation" de los receptores beta-adrenérgicos de
la corteza cerebral de las ratas de laboratorio (la mayoría de las drogas antidepresivas lo
hace).
TABLA I ASIRS
Retoma Retoma Retoma Selectividad
NE 5HT DA
Trazodone Muy leve Leve Muy leve/nada 5HT>NE>DA
Nefazodone Leve Leve Muy leve NE=5HT>DA
Efectos secundarios
Estas drogas afectan varios receptores los que son responsables de efectos secundarios.
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).
TABLA II ASIRS
5HT1 5HT2 Acetil- Histamina Alfa1 Alfa2 D2

colina H1
Trazodone Moderado Alto Nada Leve Moderado Leve Muy

leve
Nefazodone Moderado Moderado Muy Muy Moderado Leve Leve

leve/nada leve/nada
Para correlación de acción sobre receptores y efectos secundarios ver: Tricíclicos:

TABLA III ASIRS
Efectos secundarios
Antico- Sedación Hipotensión Alteraciones Efectos Activación

linérgico
Ortoestática Sexuales Gastro- Insomnio
intestinales
Trazodone + +++++ +++++ - +++ -
Nefazodone - ++++ ++ - +++ +
La nefazodona, no produce aumento de peso ni alteraciones sexuales. Provoca sedación,

aunque un 20% de los enfermos no la presentan. Puede provocar hipotensión por lo que
en dosis altas debe controlarse la presión arterial. Puede producir bradicardia, nauseas
constipación y visión borrosa.
La trazodona puede provocar aumento de peso. Tiene pocos efectos anticolinérgicos,

No es un antidepresivo efectivo en dosis bajas y en dosis altas provoca sedación
excesiva e hipotensión, además, puede provocar arritmias cardíacas (no tiene un efecto
ionotrópico negativo: no tiene la tendencia a causar insuficiencia cardíaca), edema,
aumento del apetito y, raramente, priapismo (no dependiente de la dosis) debido al
bloqueo adrenérgico. El priapismo ocurre aproximadamente en 1 de 6000 pacientes
varones tratados con trazodona; también puede ocurrir -muy raramente en mujeres (con
posibilidad de necrosis del clítoris). La incidencia de este efecto secundario es mayor
durante los primeros 6 meses y con dosis bajas(< 150mg por día) (Golden, RN;
Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM, 2001). La trazodona debe discontinuarse si
aparecen alteraciones de la erección (erección prolongada); si ocurre el priapismo
(erección dolorosa sostenida) se debe recurrir de inmedato a la atención médica de
urgencia (peligro de necrosis y/o impotencia). La trazodona debe usarse con cautela en
los enfermos con histria personal o familiar de patología cardíaca.
Estos fármacos se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La concentración

plasmática cúspide de la trazodona ocurre a la hora si se ingiere con el estómago vacío,
y a las dos horas si se toma con alimentos. La vida media de estos compuestos es 2 a 9
horas; sus metabolitos se eliminan más lentamente. Al primer paso por el hígado se
metaboliza un buen porcentaje de estas drogas; la nefazodona tiene solo un 15% al 23%
de biodisponibilidad absoluta. Se ligan fuertemente a las proteinas plasmáticas (9%-
90%).
La trazodona tiene un metabolito activo, (m-clorfenilpiperazina) con una fuerte acción

directa agonista de los receptores serotoninérgicos. Este metabolito tiene una vida media
más larga(4-14 horas) y alcanza una concentración mayor en el cerebro que en el
plasma. La nefazodona también genera este metabolito y el hidroxinefazodona con una
acción similar a su precursor. (Golden, RN; Dawkins, K; Nicholas, L; Bebchuk, JM,
2001)(ver: Farmacokinesis: Sistema CYP450).El uso de estos fármacos con otra droga
que aumente el tono serotoninérgico puede desencadenar un síndrome serotoninérgico
TABLA IV ASIRS
Dosis y vida media
Nefazodone 50 - 300 2-5
(metabolito 3 - 18)
Trazadone 25 - 300 4-9
La nefazodona tiene el potencial de interferir con el metabolismo de otros

medicamentos que utilizan el sistema citocromo P 450, 3A3/4 para su eliminación;
administrada con terfenadine y astemizole puede desencadenar arritmias fatales, puede
también aumentar el nivel de la digoxina y del alprazolam y el triazolam; estas
combinaciones deben evitarse. El uso concomitante de una droga inhibidora de la MAO
debe ser muy cauteloso.
La nefazodona tiene una farmacokinesia no linear, por lo que el aumento de la dosis

causa un aumento de la concentración plasmática no proporcional a la dosis. Hay alguna
evidencia que indica que la nefazodona podría tener una ·ventana terapéutica· (200 mg -
600 mg al día).
Estos medicamentos son sedativos, por lo que los pacientes geriátricos tienen
dificultades en tolerarlas; puede causar síncope. La dosis debe ajustarse lentamente.
La interrupción brusca de la droga puede desencadenar un síndrome de discontinuación.
Relativamente seguras en sobre dosis.
DROGAS PSICOESTIMULANTES
La drogas psicoestimulantes o, simpaticomiméticos o, analépticos, tienen efectos

estimulantes, anoréxico y vasocontrictor. Se usan en psiquiatría, fundamentalmente para
el tratamiento el AD/HD (Déficit de la Atención/Desorden de Hiperactividad), la
narcolepsia y, aunque no son propiamente drogas antidepresivas, se usan para potenciar
el tratamiento antidepresivo en las depresiones resistentes, y para el tratamiento de la
apatía. En geriatría se usan frecuentemente para disminuir la apatía en los estados
anérgicos y en las depresiones que acompañan a las enfermedades físicas,
particularmente cuando el paciente no tolera el tratamiento antidepresivo usual. Algunos
autores piensan, sin embargo, que estas drogas, en verdad, tienen una cierta acción
antidepresiva.
La variación de la estructura química de la anfetamina ha dado origen a numerosos
compuestos que se usan en medicina como:el bupropion y la tranilcipramina.
Hay varias drogas psicoestimulantes, pero las más usadas en geriatría son el
metilfenidato (Ritalin®) y la dextroanfetamina (Dexedrine®). En psiquiatría infantil y
del adolescente se usan además, el pimoline magnesio (Cylert®) y los compuestos de
sales de dextroanfetamina y anfetamina (Adderall®(
Las drogas psicoestimulantes aumentan las catecolaminas, fundamentalmente la

dopamina y en menor grado la NE, mediante la inhibición de la retoma de estos
neurotransmisores en la placa sináptica neuronal (anfetamina y metilfenidato), y/o
aumentando la descarga de las neuronas presinápticas de estos transmisores
(anfetamina), también disminuyen la inactivación de estas catecolaminas por la MAO.
Estas drogas pueden operar, además, como falsos neurotransmisores, actuando
directamente a nivel postsináptico.
Efectos secundarios
Estas drogas usadas en dosis bajas suelen ser bien toleradas. Los efectos secundarios
más comunes pueden ser irritabilidad, agitación y cefalea; pueden causar insomnio que
se minimiza administrando la droga en la mañana o al medio día, también pueden
observarse molestias estomacales y anorexia que son dependientes de la dosis. Los
efectos cardiovasculares incluyen, taquicardia e hipertensión, por lo que se deben usar
con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente; se evitan en
los enfermos con insuficiencia coronaria activa. Pueden bajar el umbral convusivo y
desencadenar psicosis en los pacientes con predisposición a estos problemas. Se deben
evitar en los pacientes con hipertiroidismo, glaucoma y diskinesias.
El pamoline magnesio (Cylert®) puede producir toxicidad hepática, y los compuestos

de anfetamina (Adderall®) puede retardar el desarrollo (transitorio) en uso prolongado.
La interrupción brusca de estas drogas puede producir un rebote con un estado de

depresión/apatía.
Los psicoestimulantes tienen potencial de abuso, especialmente en los pacientes con

historia de abuso de substancias psicoactivas.
Las drogas psicoestimulantes absorben bien en el tracto gastrointestinal, su absorción no

se altera con los alimentos, pero hay gran variabilidad en su biodisposición
(bioavailability). El metilfenidato y la dexoanfetamina son drogas de acción corta.
(Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Maxmen, JS; Ward, NG, 1995).
TABLA I Psicoestimulantes
Concentración plasmática, acción y dosis
Concentración Vida media Comienzo Duración Dosis
plasmática plasmática de su de su acción Diaria
cúspide (hr) (hr) acción (hr) (hr) (mg)
Metilfenidato 1 -3 2-4 0.5 - 1 3-6 2.5 - 15
Dextroamfe- 2-4 6 - 12 0.5 - 1 4-6 2.5 - 20

tamina
Pemoline 2-4 12 (*) >72 >12 Adultos

MG
<150 (**)
(Cylert®)
Niños
1mg/Kg
Compuestos 1-2 6 - 12 1-3 5-7 Adultos
Anfetaminas <40
(Adderall®) niños
(***) <25
(*) Niños 7.2
(**) Para el tratamiento del AD/HD de adultos
(***) Comenzar con 2.5 y subir 2.5 cada 3 dias
La dosis diaria se puede fracionar, pero siempre se dan en la mañana o al medio día para
evitar la activación nocturna y el insomnio. El pemoline se da en una sola dosis diaria
en la mañana. Las dosis de comienzo deben ser bajas y subirlas lentamente. Las
preparaciones de metilfenidato y de dextroanfetamina de entrega retardada tienen una
acción intermedia; recientemente se ha introducido una preparación de metilfenidato de
entrega osmótica retardada que tiene una acción prolongada de 14 hr. Estos productos
de entrega controlada se usan preferentemente en la población joven. (Willens, TE,
2000).
Los psicoestimulantes no se deben prescribir con las IMAO, y pueden tener
interacciones con otros medicamentos. La acidificación de la orina acelera la
eliminación de la anfetamina. (Ver: Farmacokinesis: Sistema CYP 450).
En sobredosis producen agitación, psicosis, convulsiones e hipertensión, pueden llevar

al coma e, incluso, a fatalidades
DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA)
No hay consenso en la definición del término estabilizador del afecto. En un sentido

permisivo, una droga estabilizadora del afecto es un fármaco que es eficáz en el
tratamiento o profilaxis de la manía aguda o depresión, con dos condiciones: no debe
inducir un aumento de la gravedad del cuadro agudo y no debe aumentar la frecuencia
de los ciclos de la enfermedad. Las drogas que cumplen con esta definición son: el litio,
el valproato y la carbamacepina. El Tratamiento Electroconvulsivo bilateral (el
unilateral en el hemisferio no dominante podría empeorar la manía), aunque no es un
fármaco, también se podría incluir en la lista de los tratamientos estabilizadores del
afecto.
Las drogas antidepresivas no cumplen con los requisitos de esta definición, ya que
pueden precipitar manía y aumentar la frecuencia de los ciclos, tampoco cumplen con la
definición las drogas antipsicóticas tradicionales, por desencadenar frecuentemente una
depresión postmaníaca, y en los tratamientos prolongados, se asocian más
frecuentemente con una tasa más alta de depresión que el placebo. Las drogas
antipsicóticas atípicas controlan la manía y parecen no desencadenar depresión y, aún
parece que podrían tener un efecto antidepresivo.
Una definición más restrictiva del término estabilizador del afecto, requiriendo que la
droga sea eficaz en el tratamiento de la manía o de la depresión, tanto en la fase aguda
como en la de mantención, reduce el número de fármacos capaces de cumplir con esta
definición.
En este grupo de drogas DEA se encuentran el cation monovalente litio, y las drogas
anticonvulsivas: valproato, carbamacepina y otras.
El litio es el más pequeño de los metales alcalinos; por sus propiedades fisico químicas
tiene fácil acceso a los canales de transporte del sodio; también el litio posee un radio
iónico similar a los cationes bivalentes MG y Ca. Estas característicasle otorgan a este
elemento el potencial de interactuar e interferir en los procesos bioquímicos corporales,
especialmente en el cerebro, en los que intervienen los cationes mono y bivalentes.
(Lenox, RH; Manji, HK, 2001).
Las drogas anticonvulsivas entraron en la farmacocopea psiquiátrica después de

observaren 1960 el efecto psicotrópico de la carbamazepina en los enfermos epilépticos.
Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto
El mecanismo de acción de estos fármacos no está dilucidado. Estas drogas tienen

muchas acciones y algunas de ellas pueden estar envueltas en la acción estabilizadora
del afecto. Entre otras:
• La administración prolongada de litio parece disminuir la función de la Proteína

G, lo que teóricamente podría atenuar los procesos de transmisión (señales)
excesivas a distintos niveles de los circuitos cerebrales. Esta acción tal vez sea el
resultado de la inhibición de la enzima inositol monofosfatasa que participa en el
sistema fosfatidil inositol que modula las proteínas G o, de una alteración de la
expresión del gene por modulación de la proteinokinasa.
• El litio aumenta la neurotransmisión serotoninérgica en diversos grados en
distintas partes del cerebro y en distintos tipos receptores serotoninérgicos. Esta
acción del litio podría explicar su efecto antidepresivo y su capacidad de
potenciar a las drogas antidepresivas. El litio también reduce la transmisión
dopaminérgica, lo que podría contribuir a su efecto antimaníaco. Otros
neurotransmisores afectados por el litio son: NE, acetilcolina y Gaba. (Lenox,
RH; Manji, HK, 2001).
• Las drogas anticonvulsivas se han utilizado como antimaníacos basándose en la
teoría de que las manías tendrían un efecto similar a las crisis convulsivas, su
repetición induce el "encendimiento" (kindle) -avivar- del sistema, y provocan
más convulsiones o, más manías. Los anticonvulsivos poseen numerosos efectos
en el SNC que podrían ser la causa de sus acciones anticonvulsivas y
moduladoras del afecto (Stahl, SM, 2000):
o Acción sobre los canales de iones inactivándolos, lo que resulta en
inhibición o excitación de la neurotransmisión (carbamazepina).
o Aumento del neurotransmisor GABA (valproato), el neurotransmisor
inhibitorio universal, ya sea por un aumento de la síntesis, o por un aumento de las
descargas neuronales o, por una disminución de su metabolismo o, por una
disminución de su retoma neuronal presináptica o, por un aumento de sus efectos en
los receptores del GABA.
o Reducción de las descargas del neurotransmisor exitatorio universal, el
glutamato.
o Otras acciones incluyen, inhibición de la enzima anhidrasa carbónica,
modulación negativa de los canales del Calcio, acción sobre el segundo mensajero, e
inhibición de la fosfokinasa C.
o El Litio y el Valproato han mostrado en animales de laboratorio un
efecto citoprotector y neurotrófico. El mecanismo de acción de estos efectos no está
claramente dilucidado, pero podría estar mediado por:
aumento de la concentración de la proteína citoprotectiva bcl/2
(también estimula la regeneración axonal) en el córtex frontal, especialmente en
las capas II y III. El litio protege a los ratones de laboratorio de los cambios
secundarios a la isquemia.
inhibición de la enzima sintetasa del glicógeno 3-betakinasa
(GSK-3Beta), enzima de particular importancia en el desarrollo del cerebro y
también en el cerebro maduro, y que contribuye a la muerte celular por apoptosis;
por la inhibición de esta enzima, el litio y el valproato podrían tener un efecto
neuroprotector en la Enfermedad de Alzheimer.
aumento del nivel de la beta-catenin.
estimulación del sistema de señales extracelulares mediadas por
la proteinakinasa MAP.
Los estudios volumétricos de neuroimagen cerebral de pacientes bipolares muestran

aumento del tercer ventrículo y de los ventrículos laterales con disminución del
volumen de la substancia gris en partes del córtex orbital medial prefrontal, el estratium
ventral y el córtex mesotemporal. También los estudios funcionales de neuroimagen
cerebral en los pacientes bipolares, muestran en esas áreas, alteraciones del
metabolismo y del flujo cerebral. Estudios realizados postmortem muestran evidencia
directa de disminución del volumen regional y disminución de células en esas áreas.
(Manji, HK; Lenox, RH, 2001). Las propiedades citoprotectoras y neurotróficas del litio
y del valproato no solo serían un medio de controlar los síntomas del Desorden Bipolar,
sino que también protegerían de los cambios patológico estructurales observados en
estos enfermos. Aunque hay fuerte evidencia del efecto neurotrófico y neuroprotector
del litio y del valproato en los estudios preclínicos, no está claro aún, si pueden ejercer
un efecto similar en el cerebro humano en vivo. Hay estudios realizados con MRI
tridimencional en pacientes maníaco depresivos tratados con litio que parecen presentar
un aumento en el volumen de lasubstancia gris cerebral. (Manji, HK; Lenox, RH, 2001;
Tariot, PM, Manji, H; Nelson, JC, 2001; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
• El efecto estabilizador de los circuitos neuronales del litio y del valproato se

debe, entonces, a la acción sobre las redes de transmisión de señales [signal
transduction networks] en el cerebro. Este sistema está compuesto de muchas
proteínas, enzimas y pequeños componentes moleculares ligados a la membrana
celular y también presentes en el espacio intracelular. Este sistema transmite las
señales extracelulares a los sistemas intracelulares que procesan las respuestas,
ya sea en forma inmediata, o afectando, a largo plazo, procesos neuroplásticos y
a la memoria celular. (MANJI, HK; LENOX, RH, 2001). La Proteína Kinasa C
(PKC Hay cierta evidencia de que la actividad de la PKC está aumentada en los
trastornos bipolares y que el Litio y el Valproato disminuyen esta actividad
enzimática. El litio y el valproato, químicamente diferentes, parecen que inhiben
la PKC por vías distintas, lo que sería consistente con las observaciones clínicas
que muestran que algunos enfermos responden al Litio y otros al Valproato, y
que parecen tener efecto terapéutico aditivo (Manji, HK, 2001).
Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto
Efectos secundarios del litio:
El litio puede tener variados efectos secundarios (McDonald, WM, 2000; Bezchlibnyk-
Butler, Jeffries, JJ, 2000):
Neurológicos:
Alteraciones cognitivas
Ataxia
Temblores
Trastornos cerebelares (incoordinación motora).
Renales (en tratamientos prolongados):
Poliuria (> 3Lt/día; 20% - 30% de los pacientes; reversible; los diuréticos que preservan
K pueden ser de utilidad en el control de estos síntomas) y polidipsia.
Alteración de la función del túbulo distal con perturbación de la capacidad de

concentración renal, no siempre reversible, y nefritis intertisial focal crónica.
Reducción de la filtración glomerular (21% después de 15 años de tratamiento

mantenido).
Cambios histológicos: fibrosis intertisial, atrofia tubular glomérulo esclerosis (26% de

los pacientes después de 2 años de tratamiento, especialmente en los que presentaron
alteración de la concentración urinaria); dilatación tubular distal y formación
macroquística.
Insuficiencia renal (rara)
Cardíacas (preferentemente en los ancianos y en combinaciones con otras drogas que

afectan la conducción cardíaca):
Aplanamiento de la onda T del EKG (frecuente)
Alteración del nódulo sinusal (cautela en los pacientes con bradicardia)
Bloqueo sinoauricular
Bloqueo de rama
Arritmia ventricular
Daño al miocardio
Endocrinos:
Hipotiroidismo (19%) (30% de los pacientes presenta elevación de la TSH [hormona

tirotrofina], pero solo un fracción menor presenta hipotiroidismo que requiere adición
de suplemento tiroideo; no es necesario suspender el tratamiento; la función tiroidea se
normaliza al suspender la administración de litio).
Bocio no tóxico (10%)
Aumento de la glicemia en ayuna
Hiperparatiriodismo con hipercalcemia (10% - 40%)

Gastrointestinales:
Nauseas, en relación a la dosis
Irritación gástrica y vómitos
Diarrea
Aumento de peso (25% aumento excesivo)
Dermatológicas:
Prurito y erupciones cutáneas
Sequedad del pelo y alopecía
Empeoramiento de acné (puede aliviar: piridoxina 50 mg dos veces al día; sulfato de

Zinc 110 mg dos veces al día; beta caroteno 25000 unidades diarias. Empeoramiento de
la psoriasis y otras condiciones dermatológicas
Otras:
Alteraciones sexuales (10%)
Edema periférico (evaluación de sodio)
Poliartritis
De los numerosos efectos secundarios posibles de este ion, los más comunes son:
temblor fino de los dedos que suele ser dependiente de la dosis, fatiga y debilidad,
polidipsia y poliuria que generalmente no son pronunciados, pero ocasionalmente
requieren atención especial, y baja de la claridad mental que es una queja relativamente
frecuente, y causa de disminución de la adhesión al tratamiento. El paciente geriátrico
es más sensible al litio y fácilmente desarrolla efectos secundarios con más riesgo de
efectos neurotóxicos y cognitivos. Las preparaciones de entrega retardada disminuyen la
cúspide de la concentración plasmática de litio y alivian algunos efectos secundarios. La
administración de litio en una sola dosis diaria en la noche, si lo tolera el paciente,
minimiza los efectos secundarios. Las molestias gastrointestinales se alivian con las
preparaciones de entrega retardada y con el uso de citrato de litio.
El litio por alterar la frecuencia cardíaca con bradicardia, puede estar contraindicado en
los pacientes con IM reciente. Se debe prescribir con sumo cuidado en los paciente con
colitis ulcerativa (diarreas, deshidratación y posible intoxicación).
Para monitorear las posibles complicaciones con el tratamiento con litio se requiere una
batería de exámenes de laboratorio. Previo a la iniciación del tratamiento se deben
obtener un EKG, recuento globular y fórmula sanguínea, análisis de orina, urea
sanguínea, creatinina sérica, y TSH (hormona tiroestimulante). Estos exámenes se
deben repetir periódicamente durante el tratamiento de mantención. En el adulto joven
se indican una vez al año, excepto la urea sanguínea y la creatinina sérica que se
realizan cada 6 meses. En el paciente geriátrico, estos exámenes se deben efectuar más
frecuentemente de acuerdo a las condiciones clínicas del enfermo.
La obtención de resultados anormales requiere una evaluación médica apropiada para

determinar si es posible, o conveniente, continuar con el tratamiento con litio. Una
creatinina sérica en aumento puede ser indicativa de falla renal y se recomienda
considerar un tratamiento alternativo; con una creatinina mayor de 2 mg/dl el
tratamiento debe suspenderse. Así mismo, una densidad urinaria menor de 1005 puede
indicar falla en la concentración renal que requiere evaluación.
Una TSH elevada indica hipotiroidismo causado por la interferencia del litio en la
función de las hormonas tiroídeas. Este hipotiroidismo desaparece al interrumpir la
administración de litio, y no es necesario discontinuar el tratamiento, pero esta
deficiencia hormonal debe tratarse con la administración suplementaria de hormonas
tiroídeas (levotiroxina). Tampoco es necesario interrumpir el tratamiento por la
leucocitosis benigna que suele producir la administración del ion.
La administración de litio con antipsicóticos (fundamentalmente los típicos) aumenta la

neurotoxicidad, especialmente cuando se aumentan las dosis brusca y excesivamente.
Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas
Efectos secundarios comunes (habitualmente transitorios)
o Fatiga
o Somnolencia
o Mareos
o Ataxia
o Nistagmo
o Nauseas
o Irritabilidad
Efectos secundarios más específicos
Valproato (McDonald, WM, 2000; Trannel, TJ; Ahmed, I; Goebert, D, 2001):
o Alopecia (hasta un 12% de los pacientes; pueden ayudar: multivitaminas

con Zinc, 50 mg - 100 m/d y Selenium 25 - 200 g/día; con Selenium).
o Molestias gastrointestinales, más frecuentes con las preparaciones de
ácido valproico y valproato de sodio; si persisten puede usarse cimitidina
o famotidina.
o Aumento de peso (en 59% de los pacientes, más frecuente en las
mujeres; aumento término medio, 8Kg - 14KG; puede tener
características de estado resistente a la insulina; en un 5% se observa
disminución de peso).
o Temblor de manos (puede intentarse el uso de beta bloqueadores).
o Hiperamonemia (hasta el 50% de los pacientes; contribuye al desarrollo
de síntomas neurotóxicos).
o Trastornos menstruales (hasta el 45% de las mujeres; puede causar
ovario poliquístico).
o Trombocitopenia reversible.
o Reacciones idiosincrásicas (poco frecuentes):
Hepatotoxicidad (especialmente en pacientes muy jóvenes y en
combinación con otros anticonvulsivos; poco frecuente en adultos,
disminuye con la edad).
Discrasias sanguíneas (leucopenia: <100000)
Pancreatitis (no dependiente de la dosis, puede aparecer en
cualquier etapa del tratamiento; parece ser más frecuente en los enfermos
con retardo mental).
El tratamiento con valproato requiere de la determinación periódica de las enzimas

hepáticas y de recuento globular con fórmula sanguínea, para monitorear posibles
efectos secundarios (cada 3 - 6 meses).
Carbamazepina (McDonald, WM, 2000; Keck, PE; McElroy, SL, (2001):
o Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética

(hiponatremia)(6% - 31% de los pacientes tratados; más común en los
enfermos geriátricos; ocurre preferentemente después de meses de
tratamiento).
o Osteomalacia
o Neuropatía periférica
o Leucopenia
o Aumento de peso
o Alopecía (6%)
o Elevación transitoria de enzimas hepáticas (un aumento mayor de 2.5
puede ser indicativo de daño hepatocelular).
o Hipotiroidismo (especialmente si se combina con litio)
o Reacciones idiosincrásicas (poco frecuentes):
Erupciones cutáneas (raramente Síndrome de Stevens-Johnson:
potencialmente fatal)
Hepatotoxicidad y pancreatitis.
Discrasias sanguíneas, incluyendo anemia aplástica
(potencialmente fatal) y agranulositocis; puede ocurrir en cualquier momento
del tratamiento, pero es más frecuente durante los primeros 6 meses.
La carbamazepina no se debe combinar con clozapina, porque aumenta la posibilidad de

desarrollo de discrasias sanguíneas, además de disminuír la concentración del
antipsicótico en un 60%.
La carbamazepina tiene efectos anticolinérgicos que pueden agravar el glaucoma.
El tratamiento con carbamazepina requiere de exámenes periódicos de enzimas

hepáticas, recuento globular y fórmula sanguínea y TSH (hormona tiroestimulante). En
los pacientes mayores de 65 años se recomienda EKG.
Lamotrigina
o Reacciones idiosincrásicas:
Erupciones cutáneas (1/10), incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson y
necrolisis epidérmica tóxica (1/1000) (potencialmente fatales)
Hepatotoxicidad
Topiramate
o Disminución del peso corporal

o Cálculos renales (1.5%) (evitar en pacientes con historia de cálculos,
beber bastante agua y limitar ingestión excesiva de carne)
o Parestesias
o Depresión
Gabapentin (raras)
o Hipertensión
o Artralgia
o Erupciones cutáneas
o Irregularidad del ritmo cardíaco
Las DEA atraviesan la barrera placentaria. El riesgo de malformaciones es mayor

durante el período de la organogénesis, del día 18 al 55 después de la concepción. Estas
drogas tienen potencial teratogénico, especialmente el valproato y la carbamazepina
que pueden causar malformaciones en el tubo neural, espina bífida en un 1% a 2%,
además de producir otras malformaciones del tubo neural y efectos adversos que
incluyen: retardo del crecimiento intrauterino, sangramiento interno pre y post natal,
aumento de la mortalidad perinatal, hipoglicemia, retardo psicomotor y retardo mental.
El uso de litio durante el primer trimestre del embarazo se asocia a malformaciones con
una incidencia de 4% a 12%; la población general presenta un 2% a 4%. La
malformación cardíaca, Enfermedad de Ebstein, se presenta en un 0,1% - 0.7%, esta
incidencia es 20 - 140 veces mayor que en la población general. El uso de litio durante
el comienzo del embarazo conlleva riesgos de malformación. El riesgo teratogénico de
las otras DEA no está establecido. Se aconseja buscar tratamientos alternativos (TEC,
haloperidol, flufenazina). En caso que no hayan opciones, se recomienda la monoterapia
administrada en dosis fraccionadas durante el día (evitar las concentraciones cúspides
altas) y en cantidad mínima necesaria (los efectos teratogénicos dependen de la dosis).
La administración de ácido fólico (4 mg/diarios) desde 3 meses antes de la concepción
hasta la 12th semana de embarazo, limitaría el riesgo de malformaciones neurológicas
con el uso del valproato y carbamazepina, en un alto porcentaje (90%). (Iqbal, MM;
Gundlapalli, SP; Ryan, WG, y cols., 2001).
Debe tenerse presente que durante el embarazo el clearance renal del litio está
aumentado en un 50% a 100% por el aumento de la filtración glomerular; se requiere
una dosis mayor para mantener el nivel sanguíneo terapéutico de litio. Después del parto
el clearance se normaliza, la dosis debe reducirse para evitar la intoxicación. El recién
nacido de una enferma tratada con litio puede presentar signos de intoxicación,
incluyendo: bocio no tóxico, diabetes nefrogénica y síndrome de flacidez (floppy baby
síndrome). Durante el embarazo también baja la concentración de valproato.
Las DEA aparecen en la leche materna. El litio se encuentra en la leche materna en un

30% a 100% de la concentración sanguínea, y la carbamazepina entre un 19% al 65%
La exposición del recién nacido a las DEA no es conveniente. Aunque los niveles
sanguíneos (valproato y carbamazepina) en el recién nacido sean bajos. La
concentración de valproato en la sangre del infante es el 10% de la concentración de la
madre. La American Academy of Pediatric considera seguro el uso de valproato en la
madre que alimenta a su hijo. (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
Algunos aspectos farmacokinéticos de las DEA
(DeBattista, C; Schatzberg, AF, 2001; Fischer, JH, 2000).
TABLA I DEA
Dosis diaria Concentración Comienzo Ligazón a Vida

media
mg (*) plasmática de la acción proteínas
hrs
días
Litio 300 - 900 0.6 - 1.0 5 - 14 0% 24 (**)
mEq/L (8 - 35)
Valproato 250 - 1500 50 - 100 5 - 15 90% (***) 6 - 16

mg/ml (****)
Carbama- 200 - 800 4 - 12 µg/ml 3/5 76% 26 - 65

zepina
uso
prolongado
12 - 17
Lamotrigina 50 - 200 3 / 14 µg/ml Desconocida 55% 25 - 32
Topiramate 100 - 200 No aplicable Desconocida 20% 20 - 30
Tiagabine 12 - 28 1 - 234 ng/ml Desconocida 96% 7-9
Gabapentin 300 / 1500 No aplicable Desconocida < 3% 5-7

(*****)
(*) Reducida en un 50%, o más, de la recomendada para el adulto joven. Dosis aún
menores en pacientes de avanzada edad y en malas condiciones físicas. La dosis de las
drogas estabilizadoras del afecto se administran divididas dos o tres veces al día.
(**) Aumenta con la edad, con el deterioro de la función renal y con la duración del
tratamiento.
(***) Dependiente de la concentración plasmática.
(****) Aumenta con la edad y/o deterioro de la función hepática.
(*****) Aumenta con el deterioro de la función renal.
El litio se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La ingestión concomitante de

alimentos disminuye los efectos colaterales gastrointestinales. La concentración
plasmática cúspide ocurre entre 1.5 y 2 horas de la ingestión del litio (4 horas con las
formulaciones de entrega retardada). El litio se encuentra en la saliva en una
concentración tres veces más alta que la. Sangre. El litio se excreta en un 96% por el
riñón y 4% por la transpiración. Una función renal adecuada es fundamental para el
tratamiento seguro con litio. La deshidratación -frecuente en el paciente geriátrico-
disminuye el clearance renal del ion.
Las preparaciones de valproato (ver más adelante) se absorben bien y rápido en el tracto
gastrointestinal, excepto el divalproex sódico. El valproato alcanza la concentración
cúspide entre 1 - 4 horas; la preparación granular y el divalproex NA tienen una
concentración cúspide a las 3 - 8 horas. La ingestión de alimentos retarda un poco la
absorción del valproato, pero no altera la biodisponibilidad del fármaco que es casi
100%. El valproato se liga a las proteínas plasmáticas en un alto porcentaje; solo la
porción libre de valproato en el plasma cruza la barrera hematocefálica y es bioactivo,
de tal manera que, si el valproato es desplazado de las proteínas plasmáticas por otro
fármaco (la aspirina por ejemplo), aumenta la fracción libre, sin necesariamente
aumentar la concentración plasmática total de valproato, y pueden aparecer síntomas de
intoxicación. Con el aumento de la dosis de valproato, puede aumentar
desproporcionadamente la fración libre que se metaboliza y elimina rápidamente,
lográndose una concentración plasmática de valproato menor de la esperada. La
ingestión de grasas disminuye la ligazón del valproato a las proteínas plasmáticas, y una
dieta baja en contenido graso, la aumenta (Keck, PE; McElroy, SL, 2001).
El valproato se metaboliza en el hígado. El valproato se metaboliza por dos vías

distintas. La más importante, especialmente si el valproato se administra solo, es la
beta-oxidación que ocurre en las mitocondrias y genera algunos metabolitos activos con
acción anticonvulsiva de eliminación lenta, y metabolitos inactivos. La otra vía es la del
CYP 450 que genera metabolitos tóxicos. Sin embargo, si el valproato se administra con
otros fármacos que inducen el sistema CYP 450, aumenta el proceso metabólico por
esta vía con elevación del riesgo de efectos secundarios, incluso necrosis del
hígado(muy infrecuente y primariamente en niños). (Keck, PE; McElroy, SL, 2001). La
farmacokinesia del valproato varía significativamente con el peso corporal del paciente.
La carbamazepina alcanza la concentración plasmática cúspide entre 1 - 6 horas. La
carbamazepina induce su propio metabolismo con lo que la vida media se reduce a 10 -
20 horas en la administración prolongada de la droga.
Las drogas estabilizadoras tienen potencial de numerosas interacciones con otros

fármacos (Ver Farmacokinesia).
Es conveniente tener presente (DeBattista, C; Schatzberg, AF, 2001; Fischer, JH, 2000):
Litio
o Aumentan su concentración:
Drogas antihipertensivas inhibidoras de la ACE
Drogas anti-inflamatorias no esteroidales
Diuréticos tiazidas (y dieta sin sal)
Metronidazole
o Disminuyen su concentración:
Acetazolamida
Diuréticos osmóticos
Teofilina (también posiblemente la cafeina)
Alcalizantes urinarios
o Aumentan la neurotoxicidad:
Drogas antipsicóticas (el ECT también tiene
potencial de aumentar la neurotoxicidad).
o Potencian prolongación del segmento QT:
Terfenadina
Astemizole
Valproato
Drogas que inducen las enzimas hepáticas
Aspirina (usar alternativas: acetaminofen,
ibuprofen)
Tetraciclina
Fluoxetina
Isoniazida
Cimetidina
o Aumenta el nivel plasmático de:
Fenobarbital, primidona, fenitoina.
10, 11 epóxido metabolito de la carbamazepina
(generalmente de poco significado clínico, ya que
aumenta poco el nivel de carbamazepina)
Amitriptilina y nortriptilina
Diazepam y tricíclicos
Carbamazepina
o Disminuye la concentración de numerosas drogas dependientes del

metabolismo hepático (alteración de enzimas):
Fenobarbital
Fenitoina
Warfarina
Esteroides sexuales (importante de recordar en la
mujeres jóvenes en tratamiento anticonceptivo)
Haloperidol
Lamotrigina y valproato
Vitamina K
Drogas tricíclicas
Neurolépticos
Benzodiazepinas
Bloqueadores de los canales de Ca, etc.
Eritromicina
Bloqueadores del calcio
Cimetidina
Terfenadine
Lamotrigina
Valproato: dobla la concentración de la Lamotrigina
Sertralina
Carbamazepina: baja el nivel plasmático de
lamotrigina en un 50%
Dilantin: baja el nivel plasmático de lamotrigina en
un 50%
Gabapentin: muy pocas interacciones
o Antiácidos disminuyen su absorción en un 20%

o Cimetidina disminuye el clearance renal en un 13%
Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas.
Las drogas anticonvulsivas presentan en las sobredosis una variada gama de

manifestaciones respiratorias, cardíacas y del SNC; puediendo llegar al coma y a la
muerte. La concentración máxima y la vida media, después de una sobredosis, pueden
prolongarse.
Aspectos generales
Litio.
El efecto terapéutico del litio es más bien lento, tiene una ventana terapéutica estrecha
(0.6 - 1.0 mEq/L), si se eleva la concentración plamática -aún dentro de los límites
terapéuticos- aparecen fácilmente efectos secundarios molestos y, si la concentración
plasmática cae muy baja o, subterapéutica, se pierde la acción terapéutica del ion. Los
efectos tóxicos teoréticamente aparecen cuando el nivel del litio es mayor de 1.5
mEq/L, sin embargo, y especialmente en geriatría, signos tóxicos pueden aparecer antes
de alcanzar el nivel mencionado, sobre todo si el enfermo tiene algún daño orgánico
cerebral, además este tipo de pacientes, no responde bien a este tratamiento.
El litio se encuentra en formulaciones de carbonato de litio, en cápsulas de 150 mg y

300 mg y tabletas de 300 mg, también se encuentra en formulaciones de citrato de litio -
forma líquida- con 8 mEq de litio por 5 cc, lo que es equivalente a 300 mg de carbonato
de litio. El carbonato de litio se encuentra también en formulaciones de entrega
retardada (300 mg y 450 mg) que se pueden administrar en una sola dosis nocturna con
posible disminución de algunos efectos secundarios.
En el tratamiento de una fase maníaca, el litio se utiliza en dosis que produzcan un nivel
plasmático lo más alto posible y tolerado por el enfermo dentro del rango terapéutico
(600 mg - 1500 mg, o más, de carbonato de litio, si es necesario). Cuando los síntomas
caen bajo control, la dosis de litio frecuentemente hay que disminuirla, ya que el nivel
plasmático tiende a subir. Se recomienda mantener un nivel terapéutico alto durante el
periodo de recuperación (8 semanas), una vez que se ha mantenido el paciente
estabilizado consistentemente por estas semanas, se puede considerar la reducción del
nivel plasmático (dosis de mantención entre 600 mg 900 mg diarios de carbonato de
litio). Este debe subirse cuando se presentan síntomas prodrómicos de depresión o
manía para evitar la descompensación. (Sach, GS, 2001). Debe recalcarse que el
tratamiento con litio no se controla de acuerdo a la dosis, sino que de acuerdo al nivel
plasmático.
En el tratamiento de la fase aguda se recomienda comenzar la administración de litio en

dosis relativamente bajas, para evitar posibles intolerancia o intoxicación, luego se sube
progresivamente la dosis, hasta lograr la concentración buscada. Durante este período
de tratamiento es necesario efectuar frecuentemente determinaciones de la
concentración plasmática de litio, especialmente antes de subir la dosis. Posteriormente,
una vez estabilizado el paciente, y con una concentración plasmática de litio estable, no
es necesario realizar estos exámenes tan frecuentemente. En el tratamiento de
mantención se recomienda determinaciones de litio plasmático cada 6 meses en el
paciente adulto joven sin complicaciones físicas. En geriatría, estos exámenes deben
efectuarse más seguidos de acuerdo a la condición médica general y a la edad del
paciente.
La determinación de la concentración plasmática de litio se efectúa entre 8 y 10 horas

después de ingerida la última dosis de litio, habitualmente en la mañana si se ha tomado
la última dosis en la noche. Así se tiene un estandad para comparar resultados.
Como ya se ha señalado, el uso del litio conlleva riesgos, no solo de efectos
secundarios, sino que también de toxicidad. La estrecha ventana terapéutica entre la
ausencia de acción terapéutica y la intoxicación, es, además, vulnerable, a la
deshidratación, a la pérdida de electrolitos (sodio), a los vómitos, a la sudoración
profusa, al uso de diuréticos, a la dieta reducida en sal, que disminuyen el clearance de
litio, con retención del ion e intoxicación.
Los síntomas de intoxicación incluyen exacerbación del temblor de manos, nauseas,

vómitos, diarreas, mareos, incoordinación muscular, incoherencia, alteraciones
cardiovasculares, coma, y muerte. La intoxicación moderada y severa se ve con niveles
de litio > 2 mEq/L. Niveles > de 3.5 mEq/L requieren hemodiálisis. Sin embargo, como
ya se ha señalado, los síntomas de intoxicación grave pueden ocurrir con niveles
menores, especialmente en geriatría.
En el manejo de la intoxicación leve, se suspende la administración de litio y se asegura

la hidratación del enfermo y una adecuada ingestión de sal. Intoxicaciones más severas
son una emergencia médica y deben tratarse como tales.
La discontinuación del tratamiento con litio debe hacerse gradualmente (salvo en

emergencias de intoxicación y otras) para evitar riesgos de recaídas y recurrencias de la
enfermedad afectiva (hasta un 50%). La interrupción brusca puede provocar
irritabilidad, ansiedad y labilidad emocional (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
Valproato
El valproato se encuentra como sodio divalporoex (combinación de valproato sódico y

ácido valproico) en cápsulas de 125 mg, y comprimidos de 250 mg y 500 mg (con capa
entérica); en formulación de entrega retardada, cápsulas de 125 mg, 250, y 500 mg.;
también viene en forma inyectable, 100 mg/ml, pero no es de uso frecuente en
psiquiatría. El valproato se encuentra también como ácido valproico en cápsulas de 250
mg y 500 mg, en jarabe de 250 mg/5ml y en forma granulada [sprinkle] en cápsulas que
se pueden ingerir como tales o romper para esparcir los gránulos en los alimentos. Hay
pocas diferencias farmacodinámicas en las distintas preparaciones; el ácido valproico es
el compuesto común en el plasma. El ácido valproico causa más problemas
gastrintestinales y es menos tolerado que el divalproex.
El valproato tiene un margen de seguridad mayor que el litio y, en general, es mejor

tolerado, especialmente por la población geriátrica por la población geriátrica. Sin
embargo, en combinación con otros psicotrópicos puede desencadenar encefalopatía que
requiere ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento.
El valproato tiene una acción terapéutica más rápida que el litio y puede ser
administrado en dosis más altas. La iniciación del tratamiento en un paciente joven
puede comenzarse con una carga inicial de 20mg X Kg, luego esta dosis se reparte en
dos fraciones diarias, se puede lograr un efecto terapéutico al tercer día de tratamiento.
Un acercamiento menos agresivo, en el joven, recomienda comenzar con 250 mg tres
veces al día para aumentar progresivamente hasta alcanzar una concentración
plasmática entre 50 a 120 µg/ml. En algunos casos de manías severas se necesita una
concentración mayor de 150µg/ml; y en algunas ocaciones hasta 200µg/ml. La dosis
diaria inicial se fracciona en dos porciones, luego, una vez estabilisado el enfermo,
puede darse en una sola dosis nocturna, en este caso el nivel cúspide es 15% más alto; si
se usa una sola dosis es preferible utilizar la formulación de entrega retardada.
En geriatría, las dosis altas no son bien toleradas, por lo que se aconseja un
acercamiento más conservador, 250 mg una o dos veces al día, aumentando lentamente
hasta lograr el nivel plamático terapéutico. Después de controlados los síntomas suele
subir el nivel plasmático de valproato por lo que la dosis debe reajustarse. Una vez
estabilizado el paciente por 8 semanas se puede intentar un tratamiento de mantención
con un nivel plasmático de droga más reducido. Al igual que con el tratamiento de
mantención con litio, el nivel de plasmático de la droga debe subirse en presencia de
síntomas que pueden anunciar la descompensación del enfermo.
Carbamacepina
La carbamazepina fue el primer anticonvulsivo usado en el tratamiento del Desorden

Bipolar. Aunque efectivo, no se usa con frecuencia debido a sus numerosas
interacciones con otros fármacos y a la posibilidad de desarrollo de anemia aplástica.
El efecto terapéutico antimaníaco es rápido, similar a los antipsicóticos. La dosis de

comienzo es de 200 mg una o dos veces al día subiendo lentamente hasta lograr un nivel
plasmático de 8 a 12 ug/mL. (nivel más relacionado con la acción anticonvulsiva que su
efecto psicotrópico, pero útil como indicador de adhesión al tratamiento). La
carbamazepina induce su propio metabolismo, por lo que la dosis debe reajustarse en el
curso del tratamiento, habitualmente en uno o dos meses.
La concentración plasmática de carbamazepina se debe determinar frecuentemente al

comienzo del tratamiento (cada 5 días, excepto si se sospecha intoxicación) y
especialmente antes de modificar la dosis diaria del medicamento. Durante el
tratamiento de mantención se recomienda hacerlo cada 3 - 4 meses o, de acuerdo a las
condiciones clínicas del enfermo.
Lamotrigina
La lamotringine es un anticonvulsivo que ha ganado popularidad por sus efectos

antidepresivos significativos. Tiene un perfil benigno de efectos secundarios. Puede sin
embargo, producir reacciones de hipersensibilidad en la piel con erupciones severas que
pueden ser desfigurantes y mortales. Esta reacción es más frecuente en los pacientes
menores de 16 años, cuando se instaura el tratamiento con dosis altas y se suben muy
rápidamente, y cuando se combina con valproato que inhibe la glucoronidación,
aumentando la concentración de la droga. La combinación de lamotrigina y valproato
requiere una dosis menos de la mitad de la habitual de lamotrigina. La lamotrigina a su
vez, disminuye la concentración de valproato en un 25%. Si se prescribe esta
combinación se debe instaurar muy lentamente.
Gabapentin
El gabapentin ha ganado gran aceptación como droga agregada a otros fármacos en el

tratamiento del Desorden Bipolar. Tiene la ventaja de que no necesita control del nivel
plasmático, parece no interactuar con otros psicotrópicos, tiene un perfíl benigno de
efectos secundarios y se puede aumentar la dosis rápidamente si se tolera bien..
Topiramato
El topiramato tiene pocas interacciones con otros psicofármacos, por lo que se puede
usar como tratamiento agregado en el control del DB. Es el único anticonvulsivo que no
produce aumento de peso, aún, puede provocar una baja de peso, un efecto secundario
popular para muchos paciente y médicos.
DROGAS ANTIPSICÓTICAS
DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS.
LA era de las drogas antipsicóticas comienza con el descubrimiento casual, al entrar la

década del 50, de que el antihistamínico clorpromazina tiene efectos terapéuticos en el
control de alucinaciones y delirios. Pronto se notó, que junto a esta acción beneficiosa,
la droga causa neurolepsis en los animales de experimentación, esto es, disminución de
la movilidad e indiferencia. En los seres humanos causa lentitud psicomotora, quietud
emocional e indiferencia afectiva. Esta característica de provocar neurolepsis ayudó
inicialmente al descubrimiento de otros antipsicóticos, y de ella, deriva la denominación
de estos fármacos, como neurolépticos.
Se postula que el mecanismo de acción de estas drogas se debe a su capacidad de

bloquear los receptores dopaminérgicos-2 (D2) postsináticos, fundamentalmente en la
vía dopaminérgica mesolímbica. Los intentos de producir un antipsicótico sin efectos
bloqueadores D2 han fracasado, incluyendo drogas que bloquean los receptores D1, y
drogas que bloquean los receptores 5HT2. El hecho de que esta acción resulte en una
disminución de los síntomas psicóticos de la esquizofrenia y de otros trastornos
psiquiátricos, no prueba que la psicosis sea causada por un exceso de la actividad
dopaminérgica, como lo postula la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia. En
medicina hay muchos tratamientos que funcionan con un mecanismo distinto al que
genera la enfermedad, por ejemplo,el tratamiento de la hipertensión. La hipótesis
dopaminérgica de la esqizofrenia, ha sido extensamente estudiada, pero no ha sido
satisfactoriamente demostrada
El tracto mesocolímbico DA nace en el área ventro tegmental del pedúnculo cerebral,

desde allí los axones se proyectan en el área límbica, como el núcleo accumbens. Se
piensa que la hiperactividad de este tracto es responsable de los síntomas positivos de la
esquizofrenia (delirios, alucinaciones, agitación psicótica).
Las drogas antipsicóticas ocupan los receptores D2 en pocas horas, sin embargo su
acción clínica aparece días o semanas más tarde. Los estudios realizados muestran que
el nivel plasmático de ácido homovanílico, un metabolito de la dopamina, se
correlaciona, en muchos enfermos, pero no en todos.con la aparición del efecto
terapéutico de los antipsicóticos. Se ha visto que los enfermos con un nivel alto de ácido
homovanílico antes de comenzar el tratamiento, tienen más probabilidades de responder
bien a los antipsicóticos.
Se piensa que el primer paso de la acción antipsicótica es el bloqueo de los receptores

D2, al que sigue posteriormente, una disminución de la actividad de las neuronas
dopaminérgicas como resultado de una depolarización de estas células (depolarization
inactivation). Pero, como ya se ha señalado en otros catítulos de estos Apuntes, la
acción terapéutica de los antipsicóticos, y de otros psicotrópicos, probablemente deriva
de cambios adaptativos en la estructura y en la función neuronal inducida por estas
drogas, como lo son, por ejemplo, la arbolización axonal, el sistema de mensajeros
intracelular, etc. (Marder, SR, 2001).
Todas las drogas antipsicóticas tradicionales poseen un claro efecto antidopaminérgico.

Todas estas drogas tienen efecto antipsicótico, sin diferencias consistentes de eficacia
entre ellas en todos los tipos de esquizofrenias, aunque algunos enfermos pueden
responder mejor a unas que a otras, además de variar su tolerabilidad por sus efectos
secundarios. (ver: Antipsicóticos Atípicos: Mecanismo de acción).
Efectos secundarios
La acción bloqueadora de los receptores dopaminérgicos no se limita al tracto

mesolímbico. También afecta las otras vías dopaminérgicas causando los efectos
secundarios comunes de estas drogas.
Tracto DA nigroestratial. Esta vía DA comienza en la substancia nigra del pedúnculo

cerebral donde se encuentran las neuronas DA, los axones se proyectan a los núcleos
basales del cerebro o estratium. Este tracto es parte del sistema nervioso extrapiramidal
que controla los movimientos motores. Estos axones dopaminérgicos conectan con
neuronas colinérgicas en los núcleos basales. La actividad dopaminérgica inhibe la
descarga de acetilcolina de las neuronas colinérgicas. Al producirse el bloqueo DA, se
libera más acertilcolina, lo que está asociado con la aparición de los síntomas
extrapiramidales (EPS) agudos. El aumento de la actividad dopaminérgica produce
corea, diskinesias y tics.
Hasta un 90% de los pacientes tratados con antipsicóticos tradicionales desarrollan EPS,
alrededor de un 20% de ellos desarrolla TD, lo que es aproximadamente 4 veces más
que la prevalencia de la TD espontánea en individuos que no han recibido tratamiento.
El desarrollo de EPS puede predisponer a la aparición de TD. (Tandon, R y cols.,
2000(a); Tandon, R y cols., 2000(b)). La presencia de EPS severos puede ser el inicio
de un Síndrome Neuroléptico Maligno, los antipsicóticos deben suspenderse
transitoriamente, y considerar el uso de una droga atípica. Los pacientes con EPS
severos, invalidantes y potencialmente fatales (larigoespasmo) que no responden al
tratamiento convencional, se pueden tratar con clozapina, aunque no hayan síntomas
psicóticos.(Stanilla, JK; Simpson, GM, 2001).
Los síntomas extrapiramidales incluyen:
Distonias. Las distonias son contracciones y espasmos, involuntarios y sostenidos, de

grupos musculares. Estas contracciones causan movimientos rítmicos y/o, desviaciones
o posturas anormales, como: las crisis oculogiras, el trismus, el espasmo laringeo, el
torti/retro/antero- colis, el torti-pelvis, el opistotonus, el blefaroespasmo. El 90% de las
distonias ocurren dentro de los primeros 4 días de tratamiento, y practicamente el 100%
a los 10 días (Singh, H; Levinson, DF; Simpson, GM y cols., 1990) Es más frecuente en
hombres jóvenes, musculares, que no han tenido experiencia previa con drogas
antipsicóticas, y con el uso de drogas de alta potencia en dosis altas y abruptas. Es un
cuadro agudo, doloroso y, en ocasiones, peligroso. Requiere atención inmediata con el
uso de drogas anticolinérgicas, intramuscular u oral, dependiendo de la severidad. La
dosis intramuscular para el tratamiento de esta complicación en el paciente adulto joven,
es de 2 mg de benztropina o, 50 - 100 mg de difenhidramina. Después de pasada la
reacción no es necesario administrar anticolinérgicos en un tratamiento de mantención,
las distonias suelen no recurrir, salvo que se esten prescribiendo dosis muy altas de
antipsicóticos de alta potencia, o se aumente la dosis. Cuando se prescriben inicialmente
antipsicóticos de alta potencia en pacientes con alto riesgo, es indicado el uso de
anticolinérgicos en forma profiláctica.
Parkinsonismo. Se estima que esta complicación ocurre en un 30% de los pacientes que
reciben tratamiento antipsicótico prolongado. El pseudo Parkinson o parkinsonismo, se
presenta: con rigidez muscular, cara de máscara (falta de expresión), bradikinesia,
temblores musculares, marcha de pasos cortos con dificultad en el balance corporal,
postura encorvada, micrografia. Estas alteraciones se acompañan con lentitud en el
pensamiento, falta de respuesta afectiva. Habitualmente de curso prolongado. Es más
frecuente en las mujeres y en los pacientes con daño orgánico. El tratamiento es en base
a drogas anticolinérgicas. El uso profiláxtico de drogas anticolinérgicas es beneficioso
solo para una fracción de enfermos (20%), aquellos con alto riesgo de desarrollar EPS;
la mayoría de los pacientes en los que se suspende la administración de estas drogas, no
presentan reaparición del parkinsonismo. El efecto anticolinérgico de los antipsicóticos
mismos, y desde, luego las drogas anticolinérgicas, pueden producir una sensitización
en los receptores de la acetilcolina (up regulation), por lo que al suspender abruptamente
la administración de estos fármacos se pueden producir EPS de rebote. Debe evitarse, si
es posible la administración prolongada de anticolinérgicos, y si estas drogas se
suspenden debe hacerse en forma gradual. (Stanilla, JK; Simpson, GM, 2001)
Akatisia. Esta alteración es el EPS más común, se presenta con la sensación subjetiva
de inquietud y la necesidad de moverse y andar constantemente, con movimientos de
balanceo, cruzar y descruzar piernas, etc. Subjetivamente se acompaña de irritabilidad y
agitación. Puede confundirse fácilmente con ansiedad y agitación, y agravar las
alteraciones afectivas, incluso contribuir a los intentos de suicidio. Suele ser de curso
prolongado y es más frecuente en las mujeres mayores, en los enfermos que abusan de
la cafeína y con los antipsicóticos de gran potencia. El tratamiento consulta
anticolinérgicos que no son muy efectivos, benzodiazepinas, beta bloqueadores, tal vez
ciproestadina. La akatisia puede responder mejor al tratamiento si coexisten síntomas de
parkinsonismo. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico.
Sindrome de Pisa. Esta alteración motora se caracteriza por la inclinación corporal

hacia un lado, habitualmente los pacientes no se percatan bien del problema. Es de curso
crónico y es más frecuente en pacientes mayores. El tratamiento consulta drogas
anticolinérgicas, reducción de la dosis si es posible, o cambiar a un atípico.
Síndrome del conejo. Esta alteración consiste en temblor muscular fino del labio bucal
inferior. Más frecuente en enfermos mayores. El tratamiento consulta drogas
anticolinérgicas.
Los antipsicóticos que poseen efectos anticolinérgicos, tienden a presentar menos EPS.
El efecto anticolinérgico que posee el antipsicótico bloquea la actividad colinérgica
desencadenada como consecuencia del bloqueo dopaminérgico, y limita la producción
de estos síntomas; un ejemplo de un antipsicótico con fuerte efecto anticolinérgico es la
tioridazina. El haloperidol, no tiene efectos anticolinérgicos significativos, por lo que es
más propenso a presentar EPS. El uso de drogas anticolinérgicas ayuda el control de
estos síntomas, pero agrega los síntomas anticolinérgicos generales y no previene el
desarrollo de TD, y, aún podría favorecer su desarrollo, y la empeora una vez
establecida. Por esta razón el uso de las drogas anticolinérgicas debe ser restringido a
los casos en los que realmente se necesita.
TABLA
Drogas usadas para el tratamiento de
Síntomas extrapiramidales
Compuesto Acción Dosis oral (*) Dosis im(**)
Tryhexifenidil Anticolinérgico 2 mg 1-2 veces/día
Benztropina Anticolinérgico 0.5 mg 2-3 0.5-1 mg im cada

veces/día 30 min, si necesario
Biperiden Anticolinérgico 1-2 mg 2-3 0.5-1 mg im cada

veces/día 30 min, si necesario
Prociclidina Anticolinérgico 2.5 mg 1 -2 -

veces/día
Difenhidramina Antiestanínico 25 mg 2-3 veces/día 10-20 mg cada 30

min si necesario
Amantadina Dopaminérgico 50 mg 2 veces/día /
(*) y (**) Estas dosis son la mitad , o menos, de las recomendadas para el adulto joven.
Algunas características de las drogas usadas para el tratamiento de EPS

Trihexifenidil (Artane®). Este anticolinérgico es una amina terciaria, sintética análoga
a la atropina; antagonista competitiva de la acetilcolina. Tiene muy poco efecto
bloqueador de los receptores nicotínicos. Actúa primariamente en el cerebro, con pocos
efectos periféricos. En raras ocasiones puede desencadenar un glaucoma agudo en los
pacientes con ángulo cerrado. Puede provocar retención urinaria, constipación y
trastornos de la memoria, especialmente en los pacientes geriátricos y orgánicos; estos
enfermos tienen también, más riesgos de intoxicación anticolinérgica (agitación,
irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirium. Los efectos anticolinérgicos son
potenciados por todas las drogas que poseen estos efectos y por la amantadina. No
alteran significativamente el nivel plasmático de los antipsicóticos. El trihexifenidil
tiene potencial de abuso, debe evitarse en los pacientes con historia de abuso de
substancias.
Benztropina (Cogentin®). También una amina terciaria sintética (por lo tanto cruza la
barrera hematocefálica) con efectos anticolinérgicos y antihistamínicos. Sus efectos son
prolongados, por lo que puede ser administrado una vez al día. La beztropina es más
sedativo y menos estimulante que el trihexifenidil; tiene menos potencial de abuso. Sus
efectos anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo.
Beperiden (Akineton®). Es una droga análoga al trihexifenidil. Tiene tiene más efectos
anticolinérgicos periféricos y actividad en los receptores nicotínicos. Sus efectos
anticolinérgicos son similares a las otras drogas de este tipo.
Prociclina (Kemadrin®). Droga análoga al trihexifenidil. Sus efectos anticolinérgicos

son similares a las otras drogas de este tipo.
Difenhidramina (Benadryl®). Es una droga antihistamínica, compite con este

neurotransmisor en el receptor H1. Pero posee también una acción anticolinérgica
central, por lo que se utiliza en el control de los EPS. Se absorbe bien en el tracto
gastrointestinal, con una concentración cúspide a las 2-3 horas de administrado. Vida
media 3-9 horas. Es menos eficaz que los anticolinérgicos puros, pero es mejor tolerado
por los pacientes que no toleran bien estos efectos como la población geriátrica. Sus
efectos se potencian por los fármacos que presentan acción bloqueadora antihistamínica
y anticolinérgica.
Amantadina ((Symmetrel®). Es una droga antiviral (A2 Influenza Asiática) Su acción

terapéutica en el control de los EPS a largo plazo no esta bien establecida. No es de gran
utilidad en el tratamiento de la akatisia. Se absorbe bien, pero lentamente, se alcanza la
estabilidad plasmática en 4-5 días. Vida media 16 horas. Se excreta sin cambios por el
riñon. Posee un efecto similar a la anfetamina, libera la dopamina, y otras catecolaminas
de las vesículas neuronales. Tiene una acción preferencial por las neuronas
cerebrales.Debe usarse con cautela en los pacientes cardíacos (aumento de las
catecolaminas). Puede producir estimulación cerebral con: irritabilidad, ataxia, vértigo,
agitación, temblores, reducción de la atención y síntomas psicóticos. Baja el umbral
convulsivo. Sus efectos se potencian con otros anticolinérgicos.
Drogas beta bloqueadoras. Su mecanismo de acción en el control de los EPS no es

claro. Se usan con cierto beneficio en el control de la akatisia, pero no son de mucha
utilidad en el tratamiento de los temblores asociados al uso de los neurolépticos. Para
detalles ver: Drogas ansiolíticas: Ansiolíticos noradrenérgicos. (Stanilla, JK: Simpson,
GM, 2001).
La administración prolongada de las drogas antipsióticas puede provocar una "up

regulation", esto es, un aumento de la actividad de los receptores D2, ya sea por
aumento de su sensibilidad y/o, por un aumento de su número. Esta "up regulation" es la
causa de la aparición de varios Trastornos motores tardíos (tardive):
Diskinesia tardía (TD) caracterizada por movimientos involuntarios, irregulares,

repetitivos que afectan fundamentalmente la cara y el área bucolingual. Movimientos
como muecas, parpadeos, tics repetitivos de las comisuras bucales, movimientos de
masticación, protrusión de la lengua, y también movimientos de las extremidades como,
movimientos coreiformes (vermiculares), o movimientos bruscos como reflejos, o
movimientos reiterativos del pie, balanceo del tronco, contracciones diafragmáticas con
respiración dificultosa, etc. Los movimientos diskinéticos desaparecen con el dormir, y
aumentan con el estrés; el paciente puede controlarlos con la voluntad, solo con gran
esfuerzo de atención. Subjetivamente el paciente se siente molesto y mortificado, con
aumento de la sensibilidad social; a veces, se presentan dificultades en la deglución o en
la respiración. Sin embargo, frecuentemente los pacientes no tienen conciencia de estos
movimientos anormales cuando son de poca intensidad. Estos movimientos diskinéticos
pueden coexistir con akatisia y parkinsonismo. Inicialmente se pensó que estos
movimientos ocurrían tarde en el tratamiento y eran irremediablemente irreversibles.
Pero se ha visto que las diskinesias más graves tienden a aparecer más bien pronto,
durante los primeros años del tratamiento antipsicótico. Para la mayoría de los
pacientes, la TD no es progresiva, esta tiende a aparecer rapidamente, pero se estabiliza
y, aún puede mejorar.Tampoco son totalmente irreversibles, si se interrumpe, o baja la
dosis del medicamento oportunamente, estos movimientos pueden desaparecer o
disminuir, aún si se continúa la administración del antipsicótico, pero si se continúa el
tratamiento sin hacer cambios, se pueden tornar irreversibles. La TD de abstinencia o de
retiro de la droga antipsicótica aparece al discontinuar bruscamente el fármaco; esta
diskinesia suele ser transitoria. Se calcula una incidencia 5% al año de TD en los
pacientes sometidos a tratamiento con drogas antipsicóticas tradicionales. El riesgo de
TD aumenta con la edad del enfermo, con los trastornos afectivos, en los enfermos con
diabetes no dependiente de la insulina y en presencia de trastornos orgánicos, y en el
sexo femenino (doble que en los hombres). El mejor tratamiento es la prevención, uso
mínimo necesario de drogas antipsicóticas; si aparecen indicios de movimientos
anormales, disminuir la dosis o cambiar el fármaco a una droga atípica (ver:
Antipsicóticos atipicos: Mecanismo de acción). Las estrategias terapéuticas intentan
balancear el equilibrio dopamina/acetilcolina, pero pueden enmascarar y empeorar la
situación. También se ha usado Vitamina E natural en dosis de 1600 UN; piridoxina 200
mg/día; tetrabenazina 25 - 75 mg/día; clonidina 0.05 mg- 0.2 mg/día; clonazepam 0.5 -
6 mg/día (se desarrolla tolerancia a su effecto terapéutico, pero parece que la
interrupción del tratamiento por dos o más semanas recupera su efecto). En general,
estos tratamientos son insuficientes, las TD moderadas y graves pueden responder al
tratamiento con clozapina, que hasta el momento es el único tratamiento que ha probado
eficacia adecuada en el control de este problema. Para algunas TD refractarias se puede
intentar toxina botulinum, inyectada cada 3 - 6 meses.
Distonia Tardía caracterizada por contracción sostenida de grupos musculares que

pueden afectar la cara, el cuello, el tronco o las extremidades. El área cranio-dorsal es la
más frecuentemente afectada. Son comunes los bleforoespasmos y los espasmos
laringeos. Estas contracciones se acompañan de molestias y sensibilidad social. El
tratamiento consulta dosis altas de anticolinérgicos; tetrabenazina 25 - 75 mg, y, en
algunos casos, toxina botulinum. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un
atípico.
Akatisia Tardía es una akatisia que se desarrolla después de meses de tratamiento, o al

suspenderlo, y puede coexistir con TD y tardive distonia. Los pacientes pueden no
presentar las molestias subjetivas de la akatisia aguda, por lo que se le denomina
pseudoakatisia. El tratamiento consulta clonidina .05 - .5 mg/día; benzodiazepinas o
beta-bloqueadores. Se recomienda cambiar de droga antipsicótica a un atípico.
Otras manifestaciones tardías del uso de estas drogas incluye: Tardive Ballismus,
Tardive Síndrome de Tourrete, Tardive Vómitos (especialmente en los
fumadores),Tardive Síndrome Hipotalámico (con sensación de frío y asociado con
polidipsia).
Tracto DA túberoinfundibular. Los cuerpos celulares de esta vía se encuentran en el

hipotálamo, sus axones se proyectan en el lóbulo anterior de la pituitaria. Este tracto
regula la secreción de la prolactina. Un aumento de la actividad DA, produce una
disminución de la hormona. Los antipsicóticos también disminuyen el nivel plasmático
de las hormonas luteinizantes y folículo-estimulante. Estas alteraciones endocrinas
causan galactorrea, y ginecomastia, amenorrea y posiblemente alteraciones de la
actividad sexual. La hiperprolactinemia puede llevar a una desmineralización más
rápida en las mujeres postmenopáusicas que no reciben tratamiento de reemplazo con
estrógenos.
Tracto DA mesocortical. Las neuronas DA de esta vía se encuentran en el área ventro

tegmental del pedúnculo cerebral, sus axones se proyectan en el cortex cerebral,
especialmente en el área límbica. Se debate si esta vía estaría comprometida en la
mediación de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Se postula que tal
vez hubiera un déficit de DA en la proyecciones al cortex dorsolateral prefrontal,
producto de una baja de la actividad neuronal en la esquizofrenia crónica (posiblemente
un proceso neurodegenerativo que envuelve la actividad del sistema excitatorio del
glutamato que lleva a la destrucción neuronal: excitotoxicidad). Las drogas
antipsicóticas que bloquean la DA en esta vía, provocan un cuadro similar a los
síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia que se denomina síndrome
deficitario inducido por los neurolépticos, y que al menos teóricamente, podría agravar
el déficit ya producido por la enfermedad. (Stahl, SM, 2000).
Las drogas antipsicóticas tradicionales bloquean otros receptores además de los de la

DA.
El bloqueo de los receptores muscarinocolinérgicos resulta en los efectos secundarios

anticolinérgicos: sequedad de la boca, visión borrosa, constipación, retención urinaria y
alteraciones cognitivas, principalmente en la población geriátrica..
El bloqueo de los receptores histamínicos 1 provoca aumento de peso y sedación, y

efecto antiemético.
El bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos causa: hipotensión ortoestática (no usar
epinefrina), mareos, sedación, hipersalivación, taquicardia refleja e incontinencia
urinaria.
El bloqueo de los receptores alfa 2 puede provocar alteraciones sexuales y aumento de

las descargas de acetilcolina con aumento de esta actividad.
El bloqueo de los receptores 5HT1 tiene efecto antiagresivo, ansiolítica y antidepresiva.
El bloqueo de los receptores 5HT2 provoca hipotensión, sedación, aumento de peso y

problemas de la eyaculación. El bloqueo 5HT2C produce acción ansiolítica y el bloqueo
5HT2A, efecto antidepresivo.
Las drogas antipsicóticas tradicionales varían en el grado de interferencia en estos

receptores, lo que explica la variedad de sus efectos secundarios (Bezchlibnyk-Butler,
Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).
TABLA
Antipsicóticos típicos y receptores
Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloque
D1 D2 D3 D4 H1 M1 Alfa1 Alfa2 5HT1 5HT2
Clorpro- +++ +++ ++++ +++ +++ +++ ++++ ++ + ++++
mazina
Mesori- +++ ++++ ? ? ++++ +++ ++++ + ++ ++++
dazina
Tiorida- +++ +++++ +++++ ++++ +++ ++++ ++++ + + ++++
zina
Flufena- +++ +++++ +++++ ++++ +++ + +++ + ++++ +
zina
Perfe- +++ ++++ ? ? ++++ + + +++ ++++ +
nazina
Trifluoperazina +++ +++++ ? +++ ++ + +++ + + ++++
Haloperidol +++ +++++ +++ +++++ + + + + + +++

Loxa- +++ ++++ ? ++++ +++ ++ +++ + + ++++
pina
Molin- + ++++ ? + +- - + ++ + +
done
TABLA
Efectos secundarios antipsicóticos típicos
EPS Anticolinérgicos Sedación Hipotensión
ortoestática
Clorpromazina +++ +++ ++++ ++++
Mesoridazina ++ ++++ ++++ ++++
Tioridazina ++ ++++ ++++ ++++
Flufenazina +++++ ++ ++ ++
Perfenazina ++++ ++ ++ ++
Trifluoperazina ++++ ++ ++ ++
Haloperidol +++++ + + +
Loxapina ++++ ++ +++ +++
Molindone ++++ ++ + ++
Tiotixene ++++ ++ ++ ++
Los antipsicóticos pueden alterar la regulación de la temperatura corporal por falla del
control hipotalámico. Los pacientes pueden fácilmente llegar a la hipertermia o
hipotermia. Los antipsicóticos bajan el umbral convulsivo (más los antipsicóticos de
baja potencia), reducen los reflejos envuentos en la deglución y en la arcada,
principalmente en los pacientes varones.
Los antipsicóticos tradicionales tienen un riesgo de 7.1 de desarrollar tromboembolismo

venoso ideopático al compararlos al no uso de éllos. Este riesgo es mayor en las drogas
antipsicóticas tradicionales de baja potencia como lo es la clorpromazina. También se
ha visto este problema con la clozapine.
Algunos antipsicóticos pueden producir alteraciones oculares: Pigmentación ocular,

que aparece con el uso prolongado de estas drogas, especialmente la clorpromazina;
aparecen depósitos granulares en la parte posterior de la cornea y el aspecto anterior del
cristalino; la visión suele no estar comprometida, y desaparecen al interrumpir la
administración del fármaco; esta complicación suele asociarse con alteraciones de la
pigmentación y fotosensibilidad provocada por los antipsicóticos. La retinitis
pigmentosa es otra complicación ocular causada primariamente por la administración
crónica de dosis altas de tioridazina (más de 800 mg) y de clorpromazina; esta lesión
reduce la agudeza visual y puede incluso causar ceguera (la interrupción oportuna del
fármaco puede revertir el daño). También se ha informado de desarrollo de cataratas con
el uso crónico de fenotiazinas.
Los antipsicóticos pueden provocar reacciones de hipersensibilidad que ocurren

principalmente durante los primeros meses de tratamiento, pero pueden aparecer
después de discontinuada la droga. Las más frecuentes incluyen:
Fotosensibilidad y fotoalergias Los antipsicóticos de baja potencia, particularmente la

clorpromazina pueden provocar estas reacciones, incluyendo eritemas cutáneos
similares a la quemadura solar con erupción vesícular. Los antipsicóticos también
pueden producir otro tipo de erupciones cutáneas y alteraciones de la pigmentación
(descolorización azul-metálica).
Reacción de hipersensibilidad hepática Esta reacción. se presenta con ictericia

colestática (piel amarilla, prurito, orina oscura); esta reacción es poco frecuente, ocurre
en menos del 1% de los casos tratados con clorpromazina, y en menos del 0.1% con los
otros antipsicóticos; la complicación es reversible con la interrupción de la
administración del fármaco. También se puede observar aumento de las transaminasas
hepáticas con el uso de antipsicóticos, especialmente el haloperidol (hasta el 16% de los
pacientes).
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). Esta reacción se puede incluir entre las
reacciones de hipersensibilidad y se caracteriza por:
· rigidez muscular severa;
· inestabilidad autonómica: taquicardia, hipertermia, hipertensión, taquipnea y

diaforesis;
· fluctuación del nivel de conciencia.
Esta complicación progresa con aumento de la CPK y otras alteraciones en los

exámenes de laboratorio: elevación de las transaminasas hepáticas, leucocitosis, y en los
casos graves, mioglobinemia y mioglobinuria. Es poco frecuente, puede ocurrir con el
uso de cualquier antipsicótico, incluso los atípicos, pero se presenta preferentemente
con el uso de las drogas antipsicóticas de alta potencia, especialmente si se administran
en dosis altas y en forma parenteral. Los factores de riesgo incluyen cuadros orgánicos y
afectivos, deshidratación, agitación y agotamiento físico. Esta es una reacción grave,
potencialmente fatal si no se suspende el fármaco agresor, en los casos de SNM bien
establecidos, la mortalidad se puede elevar a 20% y 30%, siendo más alta con el uso de
fármacos de depósito. El tratamiento de apoyo, con administración de líquido y
electrolitos, debe instituirse lo más pronto posible. El uso de dandroleno y
bromocriptina puede ser de utilidad.
La tioridazina y la mesoridazina pueden causar prolongación del segmento QT. (Ver:
Psicotrópicos y prolongación del segmento QT).
Los antipsicóticos pueden provocar perturbaciones del funcionamiento sexual. (Ver:

Perturbación de la función sexual con el uso de psicotrópicos).
DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS
Con el advenimiento de la clozapina nace un nuevo grupo de drogas antipsicóticas que

se desarrollan tratando de imitar las características farmacológicas de este fármaco, pero
sin presentar el temible efecto secundario de la agranulocitopenia. Sin embargo, esto no
se ha conseguido plenamente; la clozapina continúa siendo el antipsicótico más efectivo
para el tratamiento de la esquizofrenia refractaria. A este conjunto de nuevas drogas se
les ha denominado atípicos, por presentar, aparentemente, características diferentes a los
antipsicóticos tradicionales.
Sin embargo, no ha resultado fácil definir esta atipicidad. Desde el punto de vista
clínico hay acuerdo solo en dos criterios: primero, estos fármacos no presentan o
presentan muy poco EPS y, segundo, no producen elevación de la prolactina en forma
consistente. Fuera de estos dos aspectos no hay consenso. Se ha señalado que estas
nuevas drogas tendrían una acción positiva sobre los síntomas negativos y cognitivos de
la esquizofrenia, pero, esto permanece en controversia. En un meta-análisis de 7000
pacientes tratados con esos medicamentos se confirma que provocan menos EPS que los
antipsicóticos típicos (típicos: 30% más EPS que los atípicos), y no elevan la prolactina,
excepto el risperidona. El haloperidol en dosis bajas, sin alcanzar a producir EPS, pero
con su efecto antipsicótico activo, no ha mostrado diferencia con las drogas atípicas en
cuanto al efecto sobre los síntomas negativos. (Leucht, S; Pitschel-Walz, G; Abraham,
D y col., 1999; Peuskens, J, 1997)
Desde el punto de vista farmacológico se ha postulado que su atipicidad deriva de la

capacidad de bloquear los receptores D2 y la 5HT2A. Pero las investigaciones recientes
disputan esta hipótesis.
Se ha postulado que la capacidad de estas drogas antipsicóticas atípicas de bloquear

fuertemente los receptores serotoninérgicos-2A (5HT2A) y levemente los receptores
dopaminérgicos-2 (D2) otorgan la acción antipsicótica y el bajo nivel de EPS a estos
compuestos.
Los defensores de la hipótesis serotonina/dopamina (>actividad 5HT2A, < actividad

D2), señalan que esta característica farmacológica es la única propiedad que estos
fármacos poseen en común, y ha sido el modelo químico, que ha guiado la búsqueda de
nuevas drogas (Meltzer, HY; Matsubara, SL, Lee, JD, 1989).
Existe clara evidencia de que los receptores 5HT2A se encuentran en las neuronas
dopaminérgicas, glutaminérgicas y gabanérgicas en el corteza cerebral, el sistema
límbico, el cuerpo estriado, el tegmento ventral y la substancia nigra. El sistema
serotoninérgico modula al sistema dopaminérgico, en forma directa e indirecta a través
de otros sistemas, como el gabanérgico. La serotonina estimula los receptores
serotoninérgicos-2A ubicados en las neuronas dopaminérgicas disminuyendo la
liberación de D2 de estas células. De tal manera, que si se bloquea el receptor
postsináptico 5HT2A, aumenta la secreción de D2.
Las drogas antipsicóticas atípicas bloquean los receptores D2 y 5HT2A en forma

distinta en los diversos tractos dopaminérgicos.
En el tracto nigroestratial los antipsicóticos atípicos bloquean suficientemente los

receptores 5HT2A para liberar D2 que mitiga o suprime los efectos del bloqueo D2 que
produce el antipsicótico (poco o nada de EPS). De modo similar en el tracto
túberoinfundibular, la dopamina liberada por la acción bloqueadora 5HT2A suprime o
neutraliza la acción bloqueadora del fármaco (la dopamina inhibe la secreción de
prolactina).
La situación en el tracto mesocórtico es parecida, la dopamina liberada por la acción

serotoninérgica, predomina al efecto bloqueador D2 y esto aliviaría los síntomas
negativos (afecto apagado, baja respuesta emocional, disminución del interés social) de
la esquizofrenia, que como se ha visto podrían ser el producto de una disminución
dopaminérgica en este tracto.
En cambio, en el tracto mesolímbico, predomina el efecto bloqueador D2 que produce

la acción terapéutica en el control de los síntomas positivos de las psicosis. (Stahl,SM,
2000).
Otros receptores como los: D1, D3, D4 y D5, que tienen distinta distribución en la
estructura cerebral y por los que las drogas atípicas tienen diferente afinidad, se han
involucrado también en la atipicidad de estas drogas. Pero las investigaciones han sido
inconclusivas.
Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. La técnica de

neuroimagen cerebral PET posibilita el estudio en vivo de la ocupancia de los
neuroreceptores por diferentes drogas. La infusión de [11C] raclopride hace posible la
medición de la ocupancia de los receptores D2, y el 18 F-seroperone, permite la
visualización de los receptores serotoninérgicos (5HT2). Con estas técnicas,
investigadores de la Universidad de Toronto, han podido determinar que se necesita un
65% de ocupancia de los receptores D2 por una droga antipsicótica para que aparezcan
los efectos terapéuticos. Con una ocupancia menor del 72% se observan cambios
mínimos en el nivel de prolactina, y se necesita al menos una ocupancia de 78% para
que se manifiesten los EPS. Con un 80%, los EPS aparecen consistentemente. (Kapur,
S, 2000; Kapur, S; Seeman, P, 2001; Farde, L; Nordstrom, AL; Wiesel, FA y cols.,
1992; Kapur, S; Zipursky, R; Jones, C y cols., 2000(a)).
Estas observaciones son válidas para los antipsicóticos tradicionales y para los
antipsicóticos atípicos. La olanzapina y el risperidone solo logran un efecto
antipsicótico cuando la ocupancia de los receptores D2 alcanza un 65%, lo que es
similar a lo que ocurre con el haloperidol. La ocupancia de los receptores depende de la
dosis administrada del fármaco, aunque se llega a un porcentaje de ocupancia que no
aumenta mucho más, aunque se siga incrementando la dosis de la droga; parece existir
un tope de saturación.
Esta variación en el porcentaje de ocupancia de los receptores, dependiendo de la dosis

del fármaco, implica que la dosificación debe hacerse con cuidado para evitar la
aparición de los efectos secundarios. Por ejemplo, 2 mg de risperidona producen una
ocupancia de los receptores D2 de 65%, con una ocupancia también de 65% para los
receptores 5HT2, situación perfectamente "terapéutica". La administración de 6 mg de
este fármaco, eleva la ocupancia de los receptores D2 a 80% con aparición de EPS y
aumento de la prolactina; la risperidona se comporta como un antipsicótico atípico en
dosis bajas, pero en dosis altas pierde esta propiedad y opera como una droga
antipsicótica tradicional (haloperidol). Lo mismo ocurre con la olanzapina, que con
dosis de 10 mg se obtiene un porcentaje de ocupancia "terapéutica", pero con 30 mg, la
ocupancia D2 aumenta con aparición de EPS y elevación de la prolactina. La
risperidona tiene una disociación relativamente lenta de los receptores, por lo que se
podría considerar como una droga atípica borderline.
Las drogas antipsicóticas en general, y las drogas atíticas en particular, poseen acción en
múltiples receptores. La ocupancia de estos receptores no ocurre simultáneamente,
primero se saturan unos y luego les siguen otros de distinta clase.
Con respecto a la ocupancia de los receptores 5HT2, las investigaciones muestran que 5
mg de olanzapina producen el bloqueo casi total de los receptores 5HT2, sin embargo,
se necesitan 10 mg para lograr una ocupancia de 65% de los receptores dopaminérgicos.
El efecto antipsicótico de la droga solo aparece cuando se obtiene un bloqueo adecuado
de los receptores dopaminérgicos. La clozapina también bloquea fácilmente los
receptores serotoninérgicos en dosis bajas, con 50 mg se logra un 80% de bloqueo de
los receptores 5HT2, pero se necesitan 300 mg a 400 mg de clozapina para obtener una
respuesta terapéutica. Drogas que bloquean selectivamente los receptores 5HT2 no
poseen acción antipsicótica. El bloqueo de los receptores 5HT2 no es necesario para la
acción antipsicótica.
La hipótesis serotonina-dopamina sostiene que la combinación y la proporción del

bloqueo 5HT2:D2 son los responsables de la acción antipsicótica atípica de estos
fármacos. Pero hay numerosas observaciones que no la apoyan:
§ En los estudios iniciales en los que se apoya la hipótesis 5HT2/D2, la diferencia entre
drogas típicas y atípicas fue significativa solo para la afinidad D2, más baja en los
nuevos antipsicóticos.
§ Hay antipsicóticos tradicionales con acción importante sobre los receptores 5HT2
(clorpromazina y loxapina) que no presentan rasgos atípicos.
§ En las drogas atípicas, el efecto terapéutico depende de la ocupancia adecuada de los

receptores D2, independiente del nivel de ocupancia de los receptores 5HT2. (Kapur, S,
2000)
§ Drogas como el amisulpride, tan efectivo en el tratamiento de los síntomas positivos

de la esquizofrenia como el haloperidol, causa pocos EPS y alivia los síntomas
negativos secundarios de la enfermedad. O sea, se comporta como una droga atípica,
pero tiene muy poca afinidad por los receptores 5HT2.
Otra hipótesis que intenta explicar la atipicidad se refiere a la combinación del bloqueo
D4/D2, pero hay observaciones similares a las mencionadas a propósito de la hipótesis
5HT2/D2, que la invalidan.
Los estudios con quetiapina (el atípico más semejante a la clozapina) y clozapina, la
quintaesencia de las drogas atípicas, contrariamente a los otros fármacos atípicos,
muestran una ocupancia D2 menor del 60%. La administración de 300 mg a 600 mg de
quetiapina produce solo un 20% de ocupancia D2 a las 12 horas de administrado el
fármaco. De manera similar, si se administran 350 mg de clozapina, la ocupancia D2 es
solo de 55%. Esta ocupancia es "subterapéutica". Sin embargo, si el PET se efectúa a las
2 horas de administradas las drogas, la ocupancia D2 es más alta. (Kapur, S; Zipursky,
R; Jones, C y cols., 2000). La quetiapina tiene menos ocupancia 5HT2A que los otras
drogas atípicas. (Remington, G; Seeman, P, 2001)
Los investigadores de Toronto administraron 400 mg de quetiapina a un grupo de

enfermos. Las mediciones con PET se hicieron a las 2-3 horas y a las 9 horas de
ingerida la droga. La primera medición mostró un porcentaje de ocupancia D2 de 57%,
con un nivel elevado de prolactina y la segunda medición, 20% con un nivel normal de
prolactina. Otro grupo de pacientes recibió 450 mg de quetiapina y se midió la
ocupancia D2 a las 2-3 horas y 24 horas más tarde. La medición a las 2-3 horas mostró
una ocupancia de 64% con prolactina elevada; a las 24 horas la ocupancia fue de 0%,
con un nivel normal de prolactina. La administración de clozapina dio resultados
similares con elevación inicial transitoria de la ocupancia D2 (71%) y de la prolactina.
Estos investigadores muestran que todas las drogas antipsicóticas producen una
ocupancia "terapéutica" de los receptores D2, y todas elevan la prolactina. La diferencia
radica en que la clozapina y la quetiapina lo hacen en forma transitoria. Estos fármacos
tienen una ligazón débil y transitoria en los receptores D2. Todos los antipsicóticos
bloquean los receptores D2, pero varían las condiciones kinéticas de la ocupancia; todos
se ligan a los receptores D2 en una tasa similar, pero se disasocian de éstos, en tasas
diferentes: los atípicos lo hacen más rápidamente, especialmente, la clozapina y la
quetiapina (Kapur, S; Zipursky, R; Jones, C y cols., 2000).
Esta propiedad de disociación rápida de los atípicos permite, a nivel molecular, la

continuación de la transmisión dopaminérgica cerebral en forma atenuada, en cambio,
los antipsicóticos típicos, con una tasa de disociación baja, la extinguen rápidamente. En
el sistema nigro estratial la dopamina endógena desplaza rápidamente al fármaco; en el
sistema mesolímbico el fármaco permanece una o dos horas más en el receptor y es
desplazado por la dopamina cerebral (Remington, G; Seeman, P, 2001). A un nivel
sistémico, esta disociación rápida permite un funcionamiento de los núcleos basales, sin
producción de EPS. De modo similar, y aunque todos provocan una subida de la
prolactina, al bajar -los atípicos- la ocupancia D2 a las 12-24 horas, permiten que ésta
vuelva a su límite normal antes de la próxima dosis. El Dr Kapur señala que la
peculiaridad del risperidone de producir una marcada elevación de la prolactina, tanto o
más que el haloperidol, se explicaría por el hecho de que este fármaco penetra
imperfectamente la barrera hematocefálica, de tal modo que, para lograr una ocupancia
D2 "terapéutica" en el cerebro, debe existir un alto nivel plasmático de la droga que
estimula también los mismos receptores D2 responsables de la descarga de prolactina
ubicados en la hipófisis, fuera de la barrera hematocefálica. (Kapur, S, 2000).
Kapur y Seeman proponen la hipótesis de la ocupancia transitoria de los receptores D2

para explicar la acción antipsicótica atípica:
§ La ocupancia D2 no necesita ser alta y sostenida todo el tiempo para obtener y

mantener una respuesta antipsicótica.
§ El aumento del nivel de la prolactina es una respuesta instantánea a la

elevación de la ocupancia D2.
§ Los EPS son una respuesta al alto y sostenido aumento de la ocupancia D2.
Esta hipótesis propone que solo se necesitan pulsos de ocupancia D2 para lograr los
efectos terapéuticos. Si esta proposición, es confirmada en investigaciones futuras,
tendría una repercusión práctica en la dosificación y frecuencia de la administración de
los fármacos. En la actualidad se tiende a dosificar las drogas antipsicóticas de acuerdo
a su vida media, si ésta es corta se administra el fármaco más frecuentemente para evitar
la caída de la concentración plasmática, pero esta concentración no se correlaciona
directamente con el porcentaje de ocupancia en los receptores, por ejemplo, el
haloperidol permanece con una ocupancia alta por varios días, aunque el nivel
plasmático haya bajado.
La ocupancia de los receptores D2 debe ser la base de las equivalencias de las drogas
antipsicóticas y la pauta de las dosis (no el nivel sanguíneo) (Remington, G; Seeman, P,
2001):
Equivalencia de dosis en MG
Basado en la ocupancia D2 Recomendaciones
APA(*)
Haloperidol 2 2
Loxapina 15 15
Olanzapina 10 2-3
Risperidona 2.5 - 3 1-2
(*) APA: American Psychiatric Association
Basados en los resultados de la ocupancia de los receptores, los investigadores

recomiendan administrar los fármacos de alta disociación -clozapina y quietapina- en
una sola dosis diaria, si se divide en dos fracciones cada 12 horas, no se logra la
ocupancia necesaria para el efecto terapéutico. Lo único que limitaría esta práctica es la
aparición de efectos secundarios intolerables. Por la misma razón, los fármacos con una
disociación baja como lo es el haloperidol, se puede administrar en dosis bajas -4
mg/diarios- cada dos o tres días, con lo que se evita la sobresaturación de los receptores
D2, y la aparición de efectos EPS.
La interrupción de la administración de estas drogas tiene también distintas

consecuencias debido a la distinta constante de disociación. Las de alta disociación -
clozapina, quetiapina- son más propensas a desencadenar una destabilización clínica
que las de baja disociación como el haloperidol, que permanece ligado a los receptores
D2 por días.
Los investigadores, sin embargo, señalan que los resultados de estos trabajos, no solo
necesitan ampliarse con estudios clínicos, sino que sólo ofrecen una pauta general de
dirección terapéutica, que en última instancia debe siempre ajustarse adecuadamente al
caso particular. No todos los enfermos responden a la ocupancia D2 "terapéutica", o sea,
los receptores D2, aunque importantes, no son exclusivos en el mecanismo de la
psicosis.
En un paciente con un primer episodio de esquizofrenia que no ha sido expuesto a las

drogas antipsicóticas, se necesitan solo 2 mg de haloperidol para lograr una ocupancia
de 75% de los receptores D2; en los pacientes con curso crónico que han recibido estas
drogas, se necesitan 2 mg a 4 mg para obtener una ocupancia similar. Estas dosis son
significativamente más bajas de las que se usan en la clínica psiquiátrica, esto podría
deberse a que con el uso prolongado del fármaco se produce un aumento de la actividad
y del número de los receptores D2 (up regulation). (Kapur, S, 2000)
Hay pacientes que necesitan una dosis alta de medicamento para lograr la estabilidad
terapéutica, una dosis más allá de la necesaria para una ocupancia terapéutica del 65%,
y esto se debe a que el fármaco, en esa dosis alta, bloquea otros receptores además de
los D2, que pueden estar envueltos en la patofisiología de la enfermedad psicótica.
Existe además, una gran variación farmacokinética (disponibilidad de la droga a nivel
sináptico) interindividual que obliga al diseño individual del tratamiento farmacológico.
Hay evidencia preclínica que muestra que el bloqueo D2 prolongado induce más
actividad de los receptores (up regulation), con aumento de la resistencia al bloqueo
dopaminérgico de los fármacos; los atípicos, especialmente la clozapina, con pulsos de
bloqueo, no induce el desarrollo de sensibilidad de los receptores, preservando su
respuesta al fármaco antipsicótico. Se propone que, tal vez en esta característica, radica
la efectividad de la clozapina en el tratamiento de las psicosis refractarias. Los
investigadores no descartan sin embargo, la posibilidad de que otros efectos
neuroquímicos del fármaco estén implicados en esta propiedad. Por esta misma
característica de no inducir up regulation tiene poca tendencia al desarrollo de Tardive
Diskinesia (TD). La olanzapina tiene 1/12 del riesgo que tiene el haloperidol de
desarrollar TD en un año de tratamiento; la risperidona tiene 1/6 en pacientes geriátricos
en 9 meses de tratamiento. La clozapina y el quetiapina tienen aún menos riesgo de
desarrollar TD. (Remington, G Seeman, P, 2001)
Resulta claro también de estas investigaciones, que un porcentaje alto y sostenido de

ocupancia D2 produce EPS. El bloqueo 5HT2 de las drogas antipsicóticas atípicas no
ofrece protección a la aparición de estos efectos secundarios; los EPS aparecen cuando
la ocupancia de los D2 alcanza el 78%-80%. No es claro que las drogas atípicas
provoquen menos EPS que las drogas tradicionales, como el haloperidol, excepto la
clozapina y la quetiapina con poca afinidad y alta disociación. En los estudios
comparativos realizados se utilizaron dosis muy altas de haloperidol (con gran
ocupancia D2), y dosis adecuadas de drogas atípicas, en estas circunstancias es de
esperar que el fármaco tradicional presente más EPS.
El Dr Kapur y su grupo señalan que los síntomas secundarios tipo disforia o síntomas
negativos secundarios que provocan las drogas antipsicóticas, están relacionados a la
ocupancia D2. Estos investigadores realizaron estudios con ratas de laboratorio que
presentan espontáneamente una fuerte conducta maternal. Al administrar drogas
antipsicóticas, los animales pierden el interés por sus crías y su reactividad al medio.
(Kapur, S, 2000). El alto bloqueo de los D2 produce un parkinsonismo cognitivo que
incluye: défit cognitivos, depresión, afecto apagado, síntomas deficitarios y síntomas
negativos.
La clozapine y la quetiapina por no provocar EPS alivian los síntomas negativos

secundarios de la esquizofrenia, que son causados frecuentemente por los efectos
extrapiramidales de las drogas (también por la depresión secundaria y por los síntomas
positivos de la enfermedad; todos aliviados por los atípicos). Por esta misma razón,
estos fármacos constituyen las drogas de primera elección en el tratamiento de las
psicósis en la Enfermedad de Parkinson; y por no elevar consistentemente la prolactina,
constituyen los fármacos de elección para el tratamiento de las psicosis en los
adolescentes (la prolactina produce una castración química).(Kopelowitz, A; Zarate, R;
Tripodis, K y cols., 2000).
La drogas antipsicóticas atípicas y tradicionales se podrían clasificar de acuerdo a sus

propiedades de ocupancia de los receptores 5HT2A y D2, de la siguiente manera
(Remington, G; Seeman, P, 2001):
Clasificación de los antipsicóticos
De acuerdo a la ocupancia de los receptores
QUETIAPINA TRADICIONALES
CLOZAPINA RESPIRIDONA /OLANZAPINA
Columna horizontal superior: ocupancia 5HT2A menos del 80%
Columna horizontal inferior: ocupancia 5HT2A más del 80%
Columna vertical izquierda: ocupancia D2 menos del 60%
Columna vertical derecha: ocupancia D2 mayor del 60%
Los estudios de ocupancia de los receptores D2 indica que la clasificación de las drogas
antipsicóticas como típicas y atípicas no es absoluta, y puede inducir a equívocos. Las
drogas tradicionales si se administran en dosis bajas, lo suficiente para lograr una
ocupancia "terapéutica", sin alcanzar un porcentaje elevado que precipite EPS y
elevación de la prolactina, se comportan como atípicas, y las atípicas si se administran
en dosis altas aumenta la ocupancia D2 a los límites que provocan los efectos
secundarios de EPS y elevación de la prolactina (excepto la clozapina y la quetiapina).
Por esta razón, los investigadores no se sienten inclinados a recomendar la adición de
una droga tradicional -haloperidol, por ejemplo- a una droga atípica de alta disociación -
clozapina o quetiapina- si hay una respuesta terapéutica incompleta (práctica frecuente).
(Feifel, D, 2000). En este caso, la recomendación sería aumentar la dosis del atípico si
es tolerado, para elevar la ocupancia a 65%; estos fármacos tienen poca afinidad y gran
disociación de los receptores D2. Sin embargo, cuando se está cambiando el tratamiento
de un fármaco tradicional a clozapina u, otra droga atípica, es conveniente mantener la
administración del fármaco inicial, bajando la dosis gradualmente a medida que se sube
la dosis del nuevo antipsicótico y se logra la estabilidad clínica.
Cuadro sinóptico de las consecuencias de la distintas constantes de disociación de los

antipsicóticos (Remington, G; Seeman, P, 2001):
Ligazón al receptor D2
Aspectos clínicos
Baja disociación Alta disociación
EPS Altos Bajos
Prolactina Alta Baja
Dosis Baja Alta
(1 - 5 mg) (10 - 500 mg)
Rebote psicótico Semanas/meses días
Recaídas Bajo riesgo Alto riesgo
Diskinesia Tardía Alto riesgo Bajo riesgo
El sistema dopaminérgico sufre con la edad una baja de la tolerancia a los traumas -la
acción medicamentosa- por lo que estrictamente desde el punto de vista teórico y
dopaminérgico, la clozapina y la quetiapina serían los fármacos de elección en geriatría.
Como se ha señalado en varias secciones de estos Apuntes, estos fármacos suelen no ser
bien tolerados por los ancianos, básicamente, porque, no solo tienen ocupancia D2, sino
que interfieren en muchos otros sistemas de neurotransmisión, y la incidencia de
discrasias sanguíneas con clozapina aumenta con la edad.
Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos
Estos fármacos bloquean varios receptores por lo que causan diversos efectos
secundarios (Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000; Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000).
TABLA
Antipsicóticos atípicos y receptores
Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina
Bloqueo +++ +++ +++ +
Di
Bloqueo ++ +++++ +++ ++
D2
Bloqueo ? ++ ++++ -
D3
Bloqueo ++++ +++++ ++++ _
D4
Bloqueo ++++ +++ ++++ ++++
H1
Bloqueo +++ +- ++++ -
M1
Bloqueo +++ +++++ +++ ++++
Alfa1
Bloqueo +++ ++++ ++ +++
Alfa2
Bloqueo ++ ++ ++++ ++
5HT1
Bloqueo ++++ +++++ ++++ ++
5HT2
Ver: Antipsicóticos típicos: Efectos secundarios, para lista de los efectos secundarios
por receptor bloqueado.
La ziprasidona es un fármaco antipsicótico atípico que posee una gama de acciones

neuroquímicas que le otorgan un perfíl especial. Posee como los otros atípicos, una alta
proporción de bloqueo 5-HT2A versus bloqueo Dopamina-2, además, tiene una acción
agonista de la 5-HT1A, con gran afinidad por los receptores 5-HT2C y 5-HT1D, y una
acción moderada en inhibir la retoma de la serotonina y de la norepinefrina. Este perfíl
farmacológico anticipa posibles efectos antidepresivos y ansiolíticos además del efecto
antipsicótico. Puede ser bien tolerado por tener baja afinidad por los receptores alfa1,
histamina H1, y muscarínicos. Desgraciadamente, tiene efectos cardíacos (prolongación
del segmento Q) que deben tenerse presente. (Brook, S; Lucey, JV; Gunn, KP, 2000).
(Ver: Prolongación del segmento Q por los psicotrópicos).
TABLA
Efectos secundarios
EPS Anticolinérgicos Sedación Hipotensión
ortoestática
Clozapina -+ +++++ +++++ ++++
Quetiapina -+ + +++ +++
Olanzapina + ++ +++ ++
Risperidona ++ + ++ +++
Como se puede apreciar en esta Tabla, la sedacion y la hipotensión son efectos

secundarios frecuentes y marcados con estas drogas. Estos fármacos, al igual que las
drogas tradicionales, pueden producir efectos secundarios derivados del bloqueo de los
receptores D2, incluyendo EPS y Diskinesias Tardías, así como también reacciones de
hipersensibilidad, incluyendo el Síndrome Neuroléptico Maligno, aunque estas
complicaciones son considerablemente menos frecuentes que con los fármacos típicos.
(Ver Drogas antipsicóticas atípicas: Mecanismo de acción). (Ghaemi, SN, 2000).
Todos estos fármacos pueden producir cefaleas en 10% a 20% de los casos. De
particular importancia son los efectos secundarios de aumento de peso y trastornos del
metabolismo de la glucosa (clozapina y olanzapina) y las alteraciones en la conducción
cardíaca (ziprasidona) que provocan algunos de estos fármacos atípicos, así como
también las perturbaciones del funcionamiento sexual. (Ver: Aumento de peso y
alteraciones del metabolismo de la glucosa; Alteraciones del QT; Alteraciones del
funcionamiento sexual provocado por los psicotrópicos). Estos antipsicóticos por su
efecto antagonista alfa 1 pueden causar incontinencia urinaria; se ha recomendado el
uso de efedrina para controlar este problema.
Muchos de los efectos secundarios de estos fármacos son pasajeros y dependiente de la

dosis, de aquí que se recomiende una actitud conservadora, bajar un poco la dosis y usar
drogas con acción antagonista a los efectos indeseables, antes de cambiar el tratamiento.
La clozapina como se ha visto en la Tabla anterior, tiene una fuerte acción

anticolinérgica que contribuye al desarrollo de sedación (considerar cel uso de cafeina),
de perturbaciones cognitivas y constipación frecuente y a veces, grave, llegando a la
impactación e incluso, a la necrosis intestinal (usar laxantes suaves). También puede
causar incontinencia urinaria por rebalse. Esta droga puede causar hipersalivación y
esofagitis por reflujo. Hay informes de pancreatitis y nefritis intertisial asociadas al uso
de clozapina. Este antipsicótico puede provocar un aumento pasajero de la temperatura
corporal (puede acompañarse con un aumento de la fórmula blanca) en un 50% de los
casos que debe diferenciarse de una infección secundaria a la agranulocitosis, de un
Sindrome Neuroléptico Maligno y de una intoxicación anticolinérgica; esta
complicación se maneja con el uso juicioso de antipiréticos. La clozapina puede causar
una eosinofilia transitoria al comienzo del tratamiento, y puede producir una
leucocitosis pasajera en un 50% de los casos. Este fármaco puede provocar una
exacerbación de los síntomas obsesivo-compulsivos y de la bulimia.
Sin embargo, el efecto secundario más temido de la clozapina es la agranulocitosis

(probablemente una reacción de tipo inmunológica) que ocurre en aproximadamente en
un 1% a 2% de los pacientes. La granulocitosis es más frecuente durante los primeros 6
meses de tratamiento, pero puede ocurrir en cualquier momento, incluso unas semanas
después de suspendida la droga. El riesgo de agranulocitosis aumenta con la edad del
paciente, las enfermedades intercurrentes, uso de drogas potencialmente tóxicas a la
médula osea y en aquellos pacientes que muestran flucuaciones frecuentes del conteo
globular blanco.
En un esfuerzo por detectar la agranulocitosis en forma prematura se recomienda hacer

exámenes de conteo de células blancas y fórmula sanguínea, cada semana por los
primeros 6 meses, luego cada 2 semanas, si los exámenes han mostrado estabilidad en
los resultados. Como la clozapina habitualmente suprime más la serie de los
granulocitos, es teoricamente posible que el conteo globular blanco permanezca dentro
de los límites normales en presencia de una agranulocitosis. Estos exámenes deben
continuarse por un mes después de interrumpida la administración del fármaco. Si el
conteo globular cae a 3000/mm3 y/o, el conteo granular a 1500/mm3, se recomienda
suspender transitoriamente la administración de clozapina hasta que se restablece la
fórmula sanguínea. Durante este período, se repiten los exámenes de laboratorio dos
veces a la semana y se establece un estado de alerta clínica para detectar cualquier
síntoma que indique esta complicación. Con un conteo de células blancas menor de
2000/mm3 y/o de un conteo de agranulocitos menor de 1000/mm3, la clozapina debe
suspenderse definitivamente. Frente a una agranulocitosis debe instituirse tratamiento
médico especializado, considerando la hospitalización.
Como esta complicación del tratamiento con clozapina es seria, y el tratamiento
requiere un control estrecho y económicamente costoso, la clozapina se considera una
droga de tercera elección, o sea, para las psicosis esquizofrénicas, esquizoafectivas y
afectivas que no ha respondido terapéuticamente, al menos, a dos tratamientos
antipsicóticos adecuadamente implementados. Otras indicaciones para este tratamiento
son la Tardive Dyskinesia y la presencia de EPS severos. En el tratamiento de la
psicosis esquizofrénica refractaria, la eficacia de este fármaco es positivo en un 30% de
los pacientes, con un 15% - 30% de respuesta terapéutica adicional a los 6 meses y dos
años de tratamiento mantenido; un grupo de pacientes refractarios puede mostrar una
remisión completa, desgraciadamente cerca de un tercio de los pacientes no responde a
esta droga, aún en dosis altas en tratamiento prolongado. La calidad de vida de estos
pacientes mejora notablemente con esta droga que no produce EPS, lo que facilita su
rehabilitación y disminuye la tasa de rehospitalización. La interrupción del tratamiento
con clozapina acarrea la descompensación del enfermo; la reinstitución de la droga
puede no producir el mismo efecto terapéutico inicial. (Owens, MO; Risch, SC, 2001).
La clozapina baja la tasa de muerte por suicidio, pero aumenta la mortalidad por
problemas médicos asociados (respiratorios). Sermyyak, MJ; Desai, R: Stolar, M y
cols., 2001).
La olanzapina tiene efectos anticolinérgicos similares a la clozapina (molécula a

molécula) por lo que también suele asociarse con contipación severa. Se ha informado
de casos de incremento de la agitación y de la agresión con olanzapina, también,
precipitación de ataques de pánico, y estados maníacos.
La risperidona puede provocar rinitis, dispepsia, insomnio, ansiedad y agitación, e

incluso precipitar estados maníacos. Se ha informado de aparición de parestesias
(sensación de quemadura) exacerbación de la bulimia nervosa con este fármaco. Como
se ha señalado, la risperidona es uno de los atípicos que se acerca más a los
antipsicóticos tradicionales en cuanto a su tendencia a producir EPS y un nivel
considerablemente alto de prolactina (ver: Antipsicóticos atípicos Mecanismo de
acción).
La quetiapina produjo cataratas en los estudios preclínicos realizados con perros

"beagles", pero esta complicación no se ha observado en seres humanos, en todo caso,
es conveniente tenerlo presente y efectuar un examen oftalmológico anual en los
pacientes con riesgo de desarrollar este problema. También puede en raras ocasiones
inducir hipotiroidismo, especialmente en los enfermos con riesgo de desarrollar esta
perturbación endocrina.
Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos
Todos las drogas antipsicóticas se absorben bien en el tracto gastrointestinal y cuando se

administran por vía intramuscular. Los concentrados líquidos se absorben un poco más
rápidamente que las las píldoras. El fumar, los antiácidos, el café y los alimentos pueden
interferir con la absorción de estas drogas (la absorción de la risperidona no es afectada
por los alimentos). La concentración cúspide para la mayoría de los antipsicóticos se
logra entre 1 a 4 horas de administrado; la forma líquida se absorbe un poco más
rápidamente que las píldoras y la administración intramuscular, es aún más rápida,
logrando una concentración cúspide a los 30 minutos de inyectado; la forma
intramuscular aumenta también la biodisponibilidad de la droga por lo que las dosis son
menores que las usadas oralmente. El nivel plasmático se estabiliza en 4 a 7 días. Estas
drogas se ligan a las proteínas plasmáticas en un alto porcentaje.
Las drogas antipsicóticas se metabolizan en el hígado casi en su totalidad. (Ver:

Farmacokinesis: Sistema CYP-450). La risperidona se metaboliza para generar un
metabolito activo, el 9-hidroxirisperidona, que tiene efectos similares a la droga de
origen, parece ser más abundante en el torrente circulatorio que la risperidona.
La vida media de eliminación de estos fármacos es de 10 a 30 horas. Las mujeres tienen

40% a 50% más concentración plasmática de clozapina que los hombres, y un 30% más
de olanzapina. Estas drogas son muy liposolubles y tienden a concentrarse en el tejido
adiposo, en el pulmón y en el cerebro. Por esta razón, la actividad de estas drogas va
más allá de la vida media plasmática de 30 horas. (Marder, SR, 2001; Puzantian, T,
Stimmel, GL, 2000; Bezchlibnyk-Butler, Jeffries, JJ, 2000).
TABLA
Dosis y equivalencias de los antipsicóticos típicos
DROGAS Ruta de Dosis/diaria/mg Equivalencias(

)
administración (*)
Fenotiazinas Clorpromazina oral, im, depo 25 - 400 100
Mesoridazina oral 25 -200 50
Tioridazina oral 25 - 400 100
Flufenazina oral, im, depo 1 -20 2
Perfenazina oral, im 2 - 32 10
Trifluoperazina oral, im 2 - 30 5
Butirofenonas Haloperidol oral, im, depo 5 - 10 2
Dibenzoxazepinas Loxapina oral, im 15 - 150 10
Dihidroindolones Molindone oral 25 - 150 10
Tioxantenes Tiotixene oral, im 2 - 30 5
(*) Estas dosis corresponden a la mitad, o menos, de las recomendadas para el adulto
joven.
(**) Basada en afinidad por el receptor D2 y farmacokinesis.
Estas dosis representan una guía general, la dosis para el paciente particular debe ser
individualizada de acuerdo al estado clínico del enfermo, pueden, por lo tanto, ser
mayores o menores de las aquí recomendadas.
TABLA
Dosis de los antipsicóticos atípicos (*)
Clozapina Quetiapina Olanzapina Risperidona
Dosis/diaria/mg 25 - 400 50 - 400 2.5 - 10 0.5 - 3
(*) Estas dosis corresponden a la mitad, o menos, de las recomendadas para el adulto
joven.
Se recomienda usar una dosis única diaria de droga antipsicótica; limitan esta práctica el
desarrollo de efectos secundarios. Comenzar con dosis bajas y subir lentamente,
especialmente con clozapina (en el adulto joven comenzar con 12.5 - 25 mg/día y subir
cada uno o dos días hasta alcanzar la dosis de 200 a 400 mg/día, dosis mayores, 500 a
900 mg/día pueden mejorar la eficacia de la droga, pero aumentan los efectos
secundarios, principalmente las convulsiones; en geriatría las dosis deben disminuirse a
la mitad o., aún menos según las condiciones médicas del enfermo).
La formulación de drogas antipsicóticas de depósito tienen una farmacokinesia

diferente. En el mercado de los EUA existen solo dos antipsicóticos típicos de depósito.
Aún no se ha logrado una formulación de entrega controlada intramuscular para ningún
antipsicótico atípico.
Básicamente estas formulaciones de depósito están preparadas con las drogas

antipsicóticas esterificadas con ácidos grasos disueltos en aceite de sésamo La
flufenazina se esterifica con un ácido graso de 7 carbones, enantato de flufenazina, y
con un ácido graso de 10 carbones, decanoato de flufenazina; el haloperidol se esterifica
con decanoato. El preparado se inyecta en el músculo donde sufre una hidrolización que
libera la droga. Esta se difunde para llegar al torrente circulatorio. Este proceso es lento
de donde deriva su ventaja. Estos compuestos necesitan un período mucho más largo
para lograr la estabilidad plasmática, el decanoato de haloperidol y de flufenazina
requieren tres meses, y una vez discontinuado el fármaco, se detectan niveles
significativos de droga en el plasma por varias semanas y meses. Los preparados de
depósito se inyectan cada 2 a 4 semanas, el decanoato de haloperidol se hace
habitualmente cada 4 o 6 semanas. El sitio de la inyección debe alternarse para evitar la
formación de nódulos. La técnica de inyección es en Z, es decir, se desplaza la piel
sobre el músculo para inyectar el medicamento, de tal modo, que al terminar el
procedimiento, la piel vuelve a su lugar impidiendo que este salga; no se recomienda
tampoco masajear el sitio de la inyección. Se debe usar una aguja # 21, y no se debe
dejar el medicamento en la jeringa por mucho tiempo para evitar que el plástico absorba
el producto, tampoco debe inyectarse aire dentro del frasco del medicamento, con ello
se introduce humedad y se genera una hidrólisis que libera la forma hidroclorada del
fármaco que es de acción inmediata (no es conveniente guardar el frasco del
medicamento abierto por muchos meses). La dosis de estas formulaciones de depósito
no tienen una equivalencia precisa con las dosis de los medicamentos administrados por
vía oral. En la población de adultos jóvenes, las dosis son de 25 mg a 50 mg de
flufenazina cada 2 a 4 semanas, y para el haloperidol, entre 100 a 200 mg mensuales,
comenzando el tratamiento con dosis menores inyectadas cada 15 a 30 días, durante este
tiempo se recomienda continuar con el medicamento oral, si el paciente ha estado
recibiéndolo o, agregarlo para bajarlo lentamente hasta que se logra la estabilización en
tres meses. En geriatría, las dosis deben ser más reducidas y el tratamiento debe
instaurarse en forma más cautelosa
La interrupción brusca de las drogas antipsicóticas puede provocar diskinesias de

abstinencia y otros fenómenos de hipersensibilidad (antipsicóticos de alta potencia), y
se puede descompensar la psicosis, especialmente con las drogas que tienen una
constantes de disociación alta de los receptores D2, como lo son la clozapina y la
quetiapina. También pueden producirse síntomas de rebote del bloqueo de otros
receptores (muscarínicos, histamínicos, serotoninérgicos) con síntomas de
discontinuación. (Ver: Síndrome de discontinuación).
Los antipsicóticos son metabolizados en el hígado por el sistema enzimáticp CYP 450
(CYP2D6), por lo que pueden ser afectados por la administración de drogas que utilizan
este sistema, como lo son los antidepresivos SSRI (la fluoxetina, por ejemplo, puede
elevar la concentración plasmática de muchos de ellos y aumentar los efectos
secundarios: EPS) (Ver: Farmacokinesia). El haloperidol, y el tiotixeno pueden
bloquear la acción antihipertensiva de la guanetidina. El litium aumenta la
vulnerabilidad a los efectos secundarios neurológicos de los antipsicóticos, incluyendo
el Síndrome Neuroléptico Maligno. El bupropion aumenta la posibilidad de
convulsiones, especialmente con clozapina (en caso de que ocurran, no debe usarse
carbamazepina que aumenta el riesgo del desarrollo de agranulocitosis [acción directa
sobre la médula osea]; el anticonvulsivo de elección para estos casos es el valproato).
Las benzodiazepinas pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria si se combinan
con clozapina, debe evitarse el uso concomitante de estos fármacos.
Embarazo. Los antipsicóticos típicos de baja potencia durante el primer trimestre
del embarazo aumentan levemente el riesgo teratogénito relativo (2% población general;
2.4% pacientes tratados con estas drogas) (ALtshuger, LL; Cohen, L Szuba, MP y cols.,
1966). No se ha probado claramente que otras drogas antipsicóticas provoquen
malformaciones. Se recomienda sin embargo, no usar estos fármacos -si es posible-
durante el primer trimestre del embarazo.
El uso de drogas antipsicóticas en dosis altas durante el tercer trimestre, puede causar
síntomas extrapiramidales y dificultades respiratorias en el recién nacido. La clozapina
se encuentra en concentraciones mayores en el plasma del feto que en el de la madre, y
puede causar convulsiones en el recién nacido y el "Síndrome del Bebé Floppy".
Las drogas antipsicóticas se encuentran en la leche materna en variadas

concentraciones. El efecto de estas drogas en el recién nacido y en el lactante no es
claro. La madre que recibe clozapina no debe amamantar a su hijo.
Toxicidad. Estos fármacos son relativamente seguros en sobredosis si se ingieren sin

otra substancia. Los síntomas de intoxicación son un aumento de efectos que poseen:
anticolinérgicos, extrapiramidales, hipotensión, insuficiencia cardiovascular, arritmias,
convulsiones, shock y coma.
DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS
En este vasto grupo de fármacos se encuentran una gran variedad de compuestos

químicos de diferentes estructuras, pero que comparten una acción similar, ésto es,
reducen la ansiedad e inducen el sueño.
Las benzodiacepinas son los más conocidos de estos fármacos, pero por sus efectos
secundarios y tendencia a provocar dependencia y abuso han pasado a segundo lugar en
el tratamiento de la ansiedad y del insomnio.
Los fármacos más recientemente incorporados a este grupo de drogas ansiolíticas, son
los drogas antidepresivas inhibidoras de la retoma de serotonina y la venfalaxina. El uso
de estos compuestos se explica por la hipótesis serotoninérgica de la ansiedad, que
postula una baja de la actividad de este neurotransmisor, especialmente a nivel del
receptor 5HT1A. Esta explicación aún es vaga e imprecisa, pero los fármacos son
eficaces. La farmacología de estos fármacos ya ha sido expuesta en la sección de drogas
antidepresivas, por lo que no se trataran aquí. También basado en esta hipótesis se
explicaría la acción de la buspirona, un compuesto agonista del neuroreceptor 5HT1A.
BENZODIACEPINAS
Las benzodiacepinas gozaron de una gran popularidad como ansiolíticos y sedativos-

hipnóticos cuando entraron al mercado en la década del 60. También tienen efectos
anticonvulsivo y relajador muscular. Estos compuestos venieron a reemplazar a los
barbitúricos y al meprobamato que claramente producen dependencia y tolerancia. El
éxito de esos fármacos fue masivo, desgraciadamente, las benzodiacepinas, aunque
menos tóxicas que los barbitúricos, también presentan problemas similares y tienen el
potencial de ser usados en forma adictiva.
Las benzodiacepinas se usan en tratamientos cortos y bien controlados. Estos fármacos

producen un efecto ansiolítico rápido y efectivo y pueden usarse cuando se necesiten
(no requieren una administración regular para su efecto terapéutico). Sin embargo, la
prescripción prolongada de estas drogas, disminuye su efecto terapéutico y aumentan
sus efectos deletereos; en el tratamiento de una condición crónica se deben considerar
tratamientos alternativos.
Las benzodiacepinas actúan modificando la neurotransmisión GABAnérgica. Las

neuronas de esta vía de transmisión utilizan el neurotransmisor GABA (gamma-
aminobutyric acid) que es sintetizado a partir del precursor glutamato por la acción de la
enzima decarboxilasa del ácido glutámico. La neurona gabanérgica descarga el GABA
al espacio sináptico para la neurotransmisión, y cuando ésto se ha efectuado, es retirado
de la sinapsis por una bomba de transporte que lo lleva de regreso a la neurona
presináptica El GABA es almacenado en las vesículas neuronales del axón para ser
utilizado nuevamente, la fracción de neurotransmisor que no es almacenado es destruido
por la GABA-transaminasa.
Hay dos tipos de receptores GABA, GABA A y GABA B. Estos receptores son
modulados alostericamente por una gran variedad de receptores vecinos, entre ellos el
receptor benzodiacepina. El receptor GABA A tiene además, receptores no
benzodiacepina sedativos-hinóticos como zoldipen y zapleton, también hay uno para la
picrotoxina (convulsivante), para los barbitúricos anticonvulsivos, y, tal vez, para el
alcohol. Este receptor GABA A tiene una importancia especial, porque puede
hipoteticamente, participar en la mediación de varias actividades del SNC. El receptor
GABA B no es modulado alostericamente por un receptor benzodiacepina; se liga
selectivamente al relajador muscular baclofen. Este receptor no parece intervenir en la
ansiedad, ni en la acción de los ansiolíticos. (Stahl, SM, 2000).
Hay varios tipos de receptores benzodiacepina, por ejemplo, el receptor benzodiacepina

1 -omega 1- que parece mediar las acciones sedativas e hinóticas; el receptor
benzodiacepina 2 -omega 2- que media la acción relajante muscular de estos fármacos.
No se ha identificado con precisión el neurotransmisor natural que se liga a los
receptores benzodiacepinas.
Los receptores benzodiacepina arreglados helicoidalmente alrededor del receptor

GABA A actúan modulando positivamente la neurotransmisión gabaninérgica que
opera como portero del canal de sodio, ésto es, la estimulación gabinérgica abre un poco
el canal de sodio con paso del ion al interior de la célula, con efecto inhibidor. Al ligarse
la benzodiacepina a su receptor, estimula alostericamente -desde lejos- la acción del
GABA ligado a su receptor GABA A, incrementando su efecto de abrir el canal de
sodio. La sola ligazón de la benzodiacepina sin la concomirtante acción del GABA, no
tiene efecto alguno. Esta acción alostérica potenciadora del GABA es una acción de un
"agonista completo". Un fármaco con acción contraria, es decir, "un agonista inverso"
tiene el efecto opuesto, cierra los canales de cloro. Una droga con acción "antagonista",
como el flumazanil, neutraliza la acción de farmacos agonistas y agonistas inversos.
Este tipo de droga tiene importancia en el tratamiento de las sobredosis. Un fármaco con
acción "agonista parcial" tendría una acción intermedia, lo que tendria ventajas al no
producir dependencia, no ser tan sedante, y continuar poseyendo un efecto ansiolítico;
en la actualidad se investiga este tipo de medicamentos. (Ver: Neurotransmisión).
Efectos secundarios de las benzodiacepinas
Las benzodiacepinas tienen un perfíl benigno de efectos secundarios. El más frecuente y

común es la sedación con cierta lentitud psicomotora que pueden interferir con el
funcionamiento diario. Las benzodiacepinas inyectadas en forma endovenosa pueden
producir amnesia anterógrada, efecto que se utiliza en anestesia Pero también pueden
ocacionalmente producir esta alteración de la memoria administradas en forma oral,
especialmente el triazolam; en este caso, la amnesia constituye un efecto secundario de
riesgo y de perturbación del proceso del aprendizaje. Por estos efectos secundarios, que
pueden ser menores, pero perturbadores, se debe recomendar al paciente en tratamiento
con este tipo de drogas, que evite el manejo de maquinaria pesada o peligrosa, así como
también, pondere muy conscientemente la habilidad de cualquier vehículo.
Con el aumento de la concentración sanguínea de benzodiacepina aparecen síntomas de

intoxicación: incremento de la sedación, mareos, somnolencia, ataxia, incoordinación
motora, nistagmus. Estas alteraciones generan confusión y posibles caídas, que en la
población geriátrica puede provocar fractura de cadera.
Uno de los problemas con el uso de estos fármacos es que pueden producir dependencia
con el desarrollo de un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe la administración.
No está claro si inducen adicción y abuso, excepto en los enfermos que tienen historia
familiar o personal de abuso de substancias psicoactivas.
La interrupción brusca de la administración de una benzodiacepina puede desencadenar

un síndrome de abstinencia. Este síndrome se caracteriza por síntomas opuestos a los
que estas drogas producen, o sea, ansiedad, insomnio, agitación, delirium y hasta
convulsiones. Los síntomas de abstinencia aparecen en dos días con las benzodiacepinas
de acción corta, en 3 - 7 días en las benzodiacepinas de acción prolongada, y aún 10 a
15 días en las drogas con una vida media larga. Este sindrome comienza a observarse en
tratamientos de más de 15 días, y se intensifica con su duración y la dosis de
benzodiacepina usada.
La administración de estos fármacos debe hacerse en forma lenta y gradual para evitar
este problema y el rebote de los síntomas de ansiedad, y minimizar, en lo posible, la
recaída en los síntomas iniciales.
Las benzodiacepinas son bien absorbidas en el tracto gastrointestinal. Solo el lorazepam

y el midazolam se absorben regularmente cuando se administran en forma intramuscula.
Alcanzan una concentración cúspide entre 30 min a 6-8 horas. El clorazepato se
metaboliza en el estómago generando metabolitos activos. Las benzodiacepinas son
muy liposoluble, lo que les permite penetrar fácilmente la barrera hematocefálica. Por la
misma razón, al acumularse en el tejido graso, su acción se prolonga después de
interrumpir su administración, especialmente en las personas con sobre peso.
(Ballenger, JC, 2001).
La duración de la acción de una benzodiazepina está relacionada a la liposolubilidad y a
la vida media del fármaco y sus metabolitos. Otros factores que inciden en la tasa de
eliminación de la droga y su vida media son la duración del tratamiento y el número de
dosis diarias.
TABLA
Vida media y dosis de benzodiacepinas de uso común
Vida media Metabolitos Vida media Dosis diaria

(MA) (*)
en horas activos (MA)
en horas mg/día
Alprazolam Corta: <6 No 0.25-2 (**)
Lorazepam Intermedia: No 0.25-5

6-20
Oxazepam Intermedia: No 15/30

6-20
Clordiazepóxido Intermedia: Demetildiazepóxido Intermedia: 5-150

6-20 2-6
Demoxepam
Larga: >20
Nordiazepam
Larga: >20
Clonazepam Intermedia: No 0.5-3

6-20
Diazepam Larga: >20 Nordiazepam Larga: >20 1-10
Clorazepato Corta: <6 Nordiazepam Larga: >20 3.5 30
Halazepam Corta: <6 Nordiazepam Larga: >20 30-80
Prazepam Corta: <6 Nordiazepam Larga: >20 10-30
(*) Esta disis corresponde a la mitad de la recomendada para el adulto joven.
(**) Para el tratamiento de los Ataques de Pánico, en el adulto joven, la dosis es más
alta: 1.5-10 mg/día/fracionada x 4.
La administración frecuente de una benzodiacepina de vida larga o intermedia, puede

generar una acumulación de la droga en el organismo con exacerbación de los síntomas
secundarios y toxicidad. Especial cuidado debe tenerse con los pacientes geriátricos y
los enfermos con daño hepático.
Las benzodiacepinas se metabolizan en el hígado, la mayoría sufre un proceso de
oxidación, solo unas pocas se metabilizan por conjugación, generando productos
inactivos glucoronizados, sulfatizados y acetilados; entre estas estan el lorazepam, el
temazepam y lormetazepam. Esta diferencia en la biotransformación metabólica tiene
importancia clínica, ya que el proceso de oxidación hepática está disminuido en la
población geriátrica, en los alcohólicos y en las enfermedades hepáticas, lo que puede
llevar a una acumulación del fármaco en el organismo. El clordiazepóxido, el diazepam
y el flurazepam son metabilizados por ambas vías. (Ballenger, JC, 2001).
Las benzodiacepinas tienen interacciones farmacodinámicas con las drogas que

producen sedación, en este sentido debe destacarse la interacción con el alcohol con
significativa potenciación de los efectos inhibidores de esta substancia.
Entre las interacciones farmacokinéticas de las benzodiacepinas deben señalarse: el

disulfiram y la cimetidina, disminuyen el metabolismo de estos compuestos,
especialmente el diazepam y el clordiacepóxido; los estrógeneos y la isoniazida,
aumentan la acción de las benzodiacepinas al inhibir las enzimas que las metabolizan,
en cambio, la rifampina y el tabaco reducen sus efectos; los antiácidos interfieren con la
absorción de estos fármacos; las benzodiacepinas prolongan la vida media de la
digoxina. (Ballenger, JC, 2001).
Embarazo y lactancia
El uso de benzodiacepinas ha sido asociado a malformaciones fetales, pero el tema

permanece aún sin confirmación categórica. Dada esta historia resulta conveniente
evitarlas, especialmente durante el primer trimestre del embarazo Las benzodiacepinas
se excretan en la leche materna y provocan letargia y alteración de la regulación de la
temperatura en el lactante. No es conveniente exponer a un niño, con un SNC en
evolución, a los efectos de una substancia psicotrópica
DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA)
La buspirona es el fármaco prototipo de esta clase de drogas, y en verdad, es el único de

esta clase aprobado en los EUA para el tratamiento de la ansiedad. La buspirona ganó
popularidad por tener algunas ventajas significativas frente a la benzodiacepinas, no
tiene potencial de abuso, por lo que se puede usar con confianza en los enfermos con
historia de alcoholismo y de abuso de substancias psicoactivas; tampoco presenta un
síndrome de discontinuación al suspender su administración, ni potencia el efecto
sedativo del alcohol, ni de los sedativos hinóticos. La buspirona es bien tolerado por los
pacientes geriátricos. Como se ha señalado anteriormente en estos Apuntes, esta droga
se usa para potenciar el efecto antidepresivo de los SSRI, y por si mismas han mostrado
acción antidepresiva frente al placebo. Dosis diaria recomendada 10mg - 60mg (las
dosis altas se usan en geriatría para el control de la agitación y agresividad que
acompañan a las demencias).
La buspirona es una droga agonista de los receptores 5HT1A -pre y postsinápticos- que
se piensa estan envueltos en la regulación de la ansiedad. La buspirona es una droga
agonista completo de los receptores presinápticos de las neuronas del rafe dorsal, lo que
reduce las descargas de serotonina. En el córtex e hipotálamo, este fármaco, actúa como
un agonista parcial, si existe un tono serotoninérgico alto, la buspirona actúa como un
antagonista, si hay un tono bajo de actividad serotoninérgica, actúa como agonista.
Como el efecto terapéutico de la buspirona tarda cinco o más días en hacerse presente,
se piensa que esta acción se debe a una adaptación neuroquímica inducida por el efecto
inmediato sobre los receptores 5HT1A. Por esta característica, este fármaco, se usa
preferencialmente en el tratamiento de estados ansiosos crónicos, ya que la droga debe
administrarse regularmente para que su efecto se haga efectivo.
Algunos aspectos farmacokinéticos.
La buspirona administrada por vía oral tiene una vida media de 1 a 10 horas; los
alimentos inerfieren con su absorción. El metabolismo de este fármaco genera múltiples
metabolitos; el más importante es el 1-pirimidinilpiperazina que se concentra
particularmente en el cerebro. Este metabolito no tiene los efectos en la serotonina como
la buspirona, pero puede bloquear los receptores alfa 2 noradrenérgicos y contribuir a la
acción terapéutica de su precursor. (Ninan, PT; Cole, JO; Yonkers, KA, 2001).
La farmacokinesis de la buspirona no cambia con la edad. La buspirona presenta pocas

interacciones significativas con otros fármacos, se puede combinar con los
antidepresivos SSRI sin gran riesgo de desencadenar un síndrome serotoninérgico. Se
debe ejercer cautela en la combinación con las drogas inhibidoras de la MAO, puede
provocar un aumento de la presión arterial, pero no necesariamente una crisis
hipertensiva. (Ninan, PT; Cole, JO; Yonkers, KA, 2001).
ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA

BLOQUEADORAS)
Se piensa que el sistema norepinéfrico está envuelto en los mecanismos que subyacen al
fenómeno de la ansiedad. La estimulación eléctrica del locus coeruleus (rico en cuerpos
celulares de las neuronas NE) en animales de experimentación provoca un estado
análogo a la ansiedad. La clonidina disminuye la actividad NE al estimular los
autoreceptores alfa 2 presinápticos, lo que reduce la actividad de esas neuronas
noradrenérgicas. Las drogas beta bloqueadoras, en cambio, reducen la acción NE a nivel
postsináptico, bloqueando los receptores beta que se encuentran a ese nivel.
La clonidina es una droga alfa 2 agonista que posee algunas acciones ansiolíticas,
especialmente útil en el tratamiento de las manifestaciones adrenérgicas de la ansiedad:
taquicardia, sudoración, temblores y dilatación de las pupilas. La clonidina no es una
droga con efectos significativos en el tratamiento de las manifestaciones emocionales y
subjetivas de la ansiedad. Por estas características, la clonidina se utiliza
fundamentalmente para reducir los aspectos físicos de la ansiedad y agitación (estados
hiperadrenérgicos) en la detoxificación de barbitúricos y alcohol, heroina y
benzodiacepinas. Se debe tener especial cuidado con los pacientes con historia
cardiovascular; muchas veces es necesario efectuar un EKG antes de iniciar el
tratamiento con clonidina. La historia de síncope, y la presencia de bradicardia y
bloqueo en la conducción cardíaca son contraindicaciones relativas para el uso de este
fármaco.
Los efectos secundarios de la clonidina más comunes son sedación, sequedad de la

boca, mareos y constipación. Estos síntomas dependen de la dosis
El tratamiento se comienza con dosis bajas 0.1 mg una o dos veces al día y se y se
suben gradualmente, 0.1 mg por día a la semana hasta 0.2 mg a 0.60 mg diarios
divididos en 3 o 4 porciones diarias con adecuado control del pulso y presión arterial.
Estas son recomendaciones generales para el control de la presión arterial, en el adulto
joven; en psiquiatría para los tratamientos de desintoxicación, se usan dosis menores. La
interrupción del tratamiento debe ser gradual para evitar una subida brusca de las
catecolaminas en la sangre con ansiedad, insomnio, agitación e hipertensión de rebote,
con riesgo potencial de accidentes vasculares.
La clonidina viene también en forma de parches cutaneos en distintas dosis, para

entregar una cantidad de droga diaria de 0.1, 0.2 y 0.3 mg. Estos parches tienen una
acción de alrededor de 7 días. Esta formulación del fármaco es útil para el tratamiento
prolongado.
La clonidina por vía oral alcanza la dosis cúspide entre 3 y 4 horas con una vida media
de 12 a 14 horas. El 50% de la clonidina se metaboliza en el hígado, el resto se elimina
sin cambios por la orina. La insuficiencia renal sube la vida media de la droga hasta 41
horas. La clonidina tiene interacción farmacodinámica con fármacos que producen
sedación, hipotensión, bradicardia y defectos en la conducción cardíaca.
Las drogas beta bloqueadoras poseen características similares a la clonidina y se usan

para disminuir las manifestaciones somáticas de la ansiedad en situaciones que
producen un elevado nivel de estrés, como el actuar frente al público y la fobia social.
Hay numerosas drogas de esta clase, todas bloquean los receptores beta adrenérgicos. Se
diferencian por su selectividad en su afinidad relativa a los receptores beta1 y beta2, por
su liposolubilidad (le permite cruzar la barrera hematocefálica), por su capacidad
intrínsica agonista beta y otras propiedadedes farmacokinéticas. Su uso es limitado en
psiquiatría, por su poca eficacia, y fundamentalmente, por sus múltiples interacciones
con otras drogas y por sus efectos secundarios. El beta bloqueador más utilizado en la
especialidad es el propanolol (20-120 mg/día), no es selectivo, bloquea los receptores
beta1 y beta2. En los pacientes fumadores y/o con patología pulmonar, se prefiere el
betaxolol (5-10 mg/día) que es selectivo beta1 (el bloqueo beta2 provoca espasmo
bronquial). Las drogas beta bloqueadoras provocan bradicardia que puede ser
significativa en los enfermos con alteraciones cardíacas y perturbaciones de la
conducción. Bloquean la taquicardia asociada a la hipoglicemia eliminando un signo
premonitor de complicaciones en el enfermo diabético. También pueden producir fatiga,
insomnio y depresión mayor. La suspensión brusca de estas drogas puede exacerbar los
problemas de angina y precipitar un infarto del miocardio. Por estas numerosas posibles
complicaciones resulta preferible buscar tratamientos alternativos. (Stanilla, JK:
Simpson, GM, 2001).
DROGAS HIPNÓTICAS
Las drogas hinóticas se usan para inducir el sueño. El insomnio es un problema

frecuente, se estima que el insomnio transitorio ocurre hasta en un 50% de la población
y el insomnio crónico en 10% al 15%. El insomne se queja de: dificultad en conciliar el
sueño, dificultad en mantener el sueño, despertar temprano en la mañana con dificultad
en volver a dormirse o, dormir sin lograr el descanzo esperado. Para hacer el
diagnóstico de insomnio el paciente debe además, presentar un cierto grado de
perturbación en el funcionamiento social, ocupacional u otra actividad diurna
significativa. Los síntomas diurnos pueden incluir: dificultades con la memoria,
problemas de concentración, irritabilidad, ansiedad, depresión, somatización, fatiga. El
insomnio que dura más de 4 semanas se considera insomnio crónico, el que dura menos
se denomina insomnio transitorio. Debe tenerse presente que hay personas que duermen
menos que lo habitual y funcionan sin dificultades, estos casos no son considerados
insomnio propiamente tal, y no requieren tratamiento específico. (Loewy, DH; Black,
JE, 2000)
El insomnio transitorio puede ser provocado por estrés (divorcio, dificultades laborales
y económicas serias, etc.) o por una situación ambiental (dormir en un lugar no habitual,
ruidoso o peligroso) o viajes a otra zona de tiempo que altera transitoriamente el ritmo
del sueño, o cambios frecuentes en horarios de trabajo, etc.
El insomnio crónico, puede ser primario, debido a una higiene inadecuada del dormir, o
solo ser una percepción de que no se duerme suficientemente o, debido a un
desplazamiento del ciclo circadio o, simplemente ideopático. La mayoría de las veces el
insomnio crónico es secundario a numerosas condiciones:
· Abuso de substancias: alcohol, cafeína, tabaco, sedativos-hinóticos u otra

substancia psicoactiva (durante el uso/abuso o, al discontinuar la ingestión de la
substancia).
· Uso de medicamentos: descongestionantes y antitusígenos, corticoesteroides,

antidepresivos, broncodilatadors, etc.
· Otros desórdenes del sueño: apnéa obstructiva, síndrome de piernas

inquietas/síndrome de movimiento periódico de las piernas, Síndrome de
resistencia en la vía respiratoria alta.
· Condiciones médicas: Cardíacas (insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias,

etc); Pulmonares (asma, efermedad pulmonar obstructiva crónica);
Gastrointestinales (reflujo gastro-esófagico, enfermedad ulcerosa, etc);
Endocrinas (hipertiroidismo, alteraciones del ciclo menstrual, menopausia,
embarazo, etc); Neurológicas (accidente vascular cerebral, Parkinson, demencia,
neuritis periférica, etc.); Psiquiátricas (psicosis, depresión, ansiedad, etc.)
El insomnio transitorio desaparece habitualmente cuando se corrige la causa que lo ha

desencadenado. La mayoría de las personas utiliza remedios caseros o productos que se
venden sin receta médica. Si el insomnio persiste pueden consultar al médico que debe
evaluar la situación y hacer un diagnóstico adecuado para proceder con el tratamiento
apropiado.
El insomnio crónico requiere intervención profesional. Comienza con el diagnóstico
certero y el tratamiento de las condiciones comórbidas, junto a la implementación de
medidas de higiene del dormir: horas regulares para acostarse y levantarse; usar la cama
solo para dormir y actividad sexual (no para leer, comer, ni ver televisión); evitar mirar
constantemenrte el reloj; no esforzarse infructuosamente por dormir, más bien
levantarse si no se tiene sueño, disminuyendo el tiempo que se pasa en cama sin dormir
para mantener una buena eficiencia en el dormir [tiempo durmiendo/tiempo en cama];
evitar las siestas; no ingerir alcohol como sedativo, ni beber sodas ricas en cafeína
después de media tarde; evitar los ejercicios intensos en las tardes, ni comer en exceso,
etc. También se puede complementar el tratamiento con técnicas de relajación,
reestructuración cognitiva para corregir conceptos y percepciones inadecuadas de la
situación. En los casos en que hay desplazamiento del ciclo circadio, se utiliza luz, en la
tarde cuando hay fase adelantada y, en la mañana, cuando la fase esta retrasada. Los
detalles de estas modalidades de manejo terapéutico van más allá del alcance de estos
Apuntes.
En caso que se sospeche otra patología específica del sueño es recomendable efectuar
una evaluación especializada polisomnográfica, que incluye un electroencefalograma,
registro de los movimientos oculares, electromiograma, frecuencia cardíaca y
respiratoria, movimientos de las piernas y saturación de O de la sangre.
Los fármacos sedativos-hipnóticos pueden utilizarse durante la fase inicial de

evaluación, siempre que no interfieran con ella, ni substituyan al diagnóstico y al
tratamiento de las condiciones comórbidas.
La elección del la droga para el tratamiento del insomnio debe elegirse con cautela,
considerando las condiciones clínicas del paciente, su edad y la historia de abuso de
substancias. Debe tenerse presente que en la apnéa obstructiva y otras patologías
pulmonar y cardíaca, el uso de sedativo-hinóticos puede agravar el problema.
Las benzodiacepinas han sido muy populares como drogas sedativo-hinóticas. Como se
ha mencionado, estos fármacos reemplazaron exitosamente a varias drogas que fueron
muy significativas durante muchos años en el tratamiento de la agitación y del
insomnio: los barbitúricos, el hidrato de cloral y el meprobamato. La farmacología de
estas drogas no se tratará en estos Apuntes, así como tampoco otros compuestos
relacionados (etclovinol, etinamato), ni los derivados de la piperidinedione (glutetimide
y metiprilon). Todos estos fármacos han sido substituídos por las drogas modernas, hace
tal vez excepción, el hidrato de cloral, que aún se prescribe por inercia y por ser de bajo
costo, y es un sedativo hinótico eficaz. Como todas estas drogas, el hidrato de cloral
tiene el problema de causar dependencia, tolerancia y síntomas de discontinuación con
complicaciones serias, además de provocar insomnio de rebote e intolerancia gástrica.
Todos estos fármacos deben discontinuarse paulatinamente.
Sin embargo, la situación de las benzodiacepinas ha alcanzado un punto en que resulta

claro que no carecen de efectos secundarios y que pueden causar los mismos problemas
que las drogas que substituyeron, aunque en menor grado. Otros productos han entrado
al mercado de los sedativos-hinóticos con mejor perfíl de efectos secundarios y van
reemplazando a las populares benzodiacepinas.
Benzodiazeinas. Las características de una droga sedativa-hipnótica es su acción rápida
con corta duración. Algunas benzodiacepinas cumplen con este requerimiento, y han
sido muy populares hasta recientemente. Las benzodiazepinas, en general, sedan e
inducen sueño cuando se administran a la hora de dormir, pero su efectos sedativos se
pueden prolongar hasta la mañana siguiente o, aún más, dependiendo de su vida media,
por ésto, se utilizan las benzodiacepinas de acción corta como el triazolam que tiene un
comienzo de acción rápida y una duración corta, pero que por estas mismas
características puede producir un rebote a media noche o a la mañana siguiente, con
ansiedad y agitación; además puede provocar problemas de memoria con desorientación
que pueden ser de riesgo.(por ejemplo aquellas personas que las toman -
inapropiadamente- para dormir en un avión). Es preferible entonces usar una
benzodiazepina de duración intermedia para evitar los problemas que se pueden
presentar con las drogas de acción corta y los efectos prolongados de las drogas de
duración larga. (Loewy, DH; Black, JE, 2000; Puzantian, TP; Stimmel, GL, 2000).
TABLA
Benzodiacepinas de uso habitual como hipnóticos
Triazolam Tamazepam Flurazepam
Dosis nocturna/mg 0.125 - 0.25 7.5 - 15 7.5 - 15

(*)
Concentración 2 1.5 0.5 -1

cúspide/horas
Vida media (**) 1.5 - 5.5 3.5 - 18.4 2.3 - 100
Efectos residuales +/++ +/++ ++
Síndrome ++/++++ ++/++++ ++/++++

abstinencia
Insomnio de rebote
(***)
(*) Esta dosis corresponde a la mitad de la dosis recomendada para el adulto joven.
(**) Incluye metabolitos.
(***) La severidad depende de la dosis y de la duración del tratamiento
TABLA
Otras benzodiacepinas usadas como hipnóticos

Clonazepam Lorazepam Alprazolam Estazolam Quazepam
Dosis 0.25 - 0.5 0.5 - 1 0.125 - 0.25 0..25 - 1 7.5

nocturna/mg
(*)
Concentración 1.4 2 1-2 2 2

cúspide
Vida 30 - 40 12 - >18 6.3 - 26.9 12 - 15 39

media/horas
(**)
Efectos ++ +/++ +/++ +/++ ++

residuales
Síndrome de ++/++++ ++/++++ ++/++++ +/+++ ++/++++

abstinencia
Insomnio de
rebote (***)
(**) Incluye metabolitos.
(***) La severidad depende de la dosis y de la duración del tratamiento
El efecto de las benzodiacepinas en el sueño son múltiples: aumentan la duración total

del sueño, reducen la latencia del dormir, disminuyen el despertar frecuente, y reduce
las fases 1, 2, 3 y 4 del sueño; en general, disminuyen la duración del sueño REM, pero
aumenta los ciclos REM y con ello, los "sueños". Al interrumpir la administración de
estos fármacos se produce un aumento del sueño REM con incremento de las pesadillas
y "sueños" extraños.
La administración prolongada de estas benzodiacepinas sedativas-hinóticas produce

desarrollo de tolerancia, sus efectos se pierden en 10 a 15 días, además, al interrumpir el
tratamiento, provocan insomnio de rebote, y, si se han usado por un tiempo prolongado
en dosis relativamente altas pueden desencadenar un síndrome de abstinencia que puede
incluir delirium y convulsiones.
Las benzodiacepinas presentan ventajas frente a los fármacos que vinieron a reemplazar,
pero no carecen de de problemas y posibles complicaciones, por lo que se comprende
que ahora se vean substituídas por una nueva clase de hinóticos de acción corta.
Hipnóticos de acción corta no benzodiacepinas. Hay tres drogas de este tipo, el

zaleplon (una pirazolopirimidina), el zoldipem (una imidazopiridina) y el zopiclona
(una ciclopirrolona). Todas cumplen con el requisito de ser de acción rápida y de
duración corta. Estas drogas actúan en algunos de los receptores benzodiacepinicos, los
Omega 1, y parecen tiener propiedades agonistas parciales. Estas caracteristicas le
conceden a estos hinóticos ciertas ventajas frente a las benzodiacepinas, tienen menos
tendencia, a provocar insomnio de rebote, a generar tolerancia y a perder su eficacia con
el tiempo. Estas drogas se pueden usar por períodos más prolongados siempre que se
usen adecuadamente, que no se abuse de ellas y que no aparezcan efectos deletereos.
El zaleplon (Sonata®) tiene una acción a la hora de ingerido, con una vida media de
solo 1 hora, sin metaboliio activo. Es una droga que funciona bien en el insomnio inicial
y cuando se necesita inducir el sueño rápidamente, puede repetirse la dosis si ocurre
insomnio intermedio o despertar temprano, pero, entre más tarde se toma la droga, más
posibilidades de efectos residuales en la mañana. No se ha observado desarrollo de
tolerancia ni síntomas de abstinencia con este fármaco.
El zoldipem (Ambien®) alcanza una concentración cúspide entre 2 a 3 horas con una
vida media de 1.5 a 3.5 horas. Este fármaco es efectivo para el insomnio de conciliación
del sueño y para el insomnio intermedio de medianoche. Tiene más potencial de causar
efectos residuales en la mañana siguiente y de causar insomnio de rebote si se
discontinúa abruptamente, especialmente si se prescribe en dosis mayores de 10mg.
Este fármaco ha reemplazado a las benzodiacepinas. (Loewy, DH; Black, JE, 2000;
Puzantian, TP; Stimmel, GL, 2000). Hay algunos informes que indican un efecto
terapéutico del zoldipen en la Enfermedad de Parkinson, ta vez por producir una
inhibición selectiva del ácido gama aminobutírico con consecuente activación del
tálamo; en esta enfermedad, la actividad exagerada de las neuronas del globus pallidus
puede inducir una inhibición excesiva del tálamo y del córtex. (Ginsberg, DL, 2001)
TABLA
Drogas hipnóticas no benzodiacepinas
Zaleplon Zoldipen
Dosis nocturna/mg (*) 5 - 10 5 - 10
Concentración 1 1.6
cúspide/horas
Vida media/horas (**) 1 1.4 - 3.8
Efectos residuales 0 +
Síndrome de abstinencia 0 +
Insomnio de rebote
(**) Incluye metabolitos

Los efectos secundarios posibles de estas drogas incluyen: Zaleplon: mareos, cefalea,
molestias estomacales, astenia, mialgias, parestesias, boca seca, amnesia anterógrada.
Zoldipen: mareos, ataxia, agitación, pesadillas, nauseas, diarrea, cefalea, amnesia
anterógrada, sonambulismo; también se ha informado de disforia y síntomas psicóticos
y delirium en dosis alta. Los estos síntomas secundarios ocurren más frecuentemente en
las mujeres, porque el nivel sanguíneo de zoldipen es 50% más alto que en los hombres
con una misma dosis del fármaco. (Ginsberg, DL, 2001)
Estos fármacos pueden presentar interacciones significativas con otros medicamentos,

por ejemplo el Zoldipen en combinación con los SSRI puede provocar un delirium y
alucinaciones, con la imipramina, amnesia anterógrada.
Drogas antidepresivas. En el tratamiento prolongado del insomnio, especialmente en

los enfermos con historia de abuso de substancias psicoactivas, se usan las drogas
antidepresivas con propiedades sedativo-hinóticas como la trazodona, tal vez por su
acción antagonista serotonina 2A. Este compuesto es bien tolerado, no causa
dependencia, ni tolerancia, y se puede combinar con otros psicotrópicos. Otras drogas
antidepresivas como los tricíclicos se usan con el mismo propósito, sin embargo, no es
una práctica aconsejable en consideración a los efectos secundarios de estos productos
(la amitriptilina puede ser útil en el insomnio asociado al síndrome de dolor crónico).
También la nefazodona y la mirtazapina con propiedad de bloquear los receptores de la
serotonina 2A se usan como tratamientos alternativos al tratamiento prolongado con las
drogas hipnóticas habituales. La mirtazapina es un fármaco que por su característica de
inducir apetito y sedar puede intentarse en los pacientes debilitados y anoréxicos.
Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas. Estas drogas no han sido estudiadas

adecuadamente para el tratamiento de la ansiedad. ni del insomnio. Sus efectos son
inpredecibles, se desarrolla tolerancia a su acción terapéutica y pueden
paradóxicamente, desencadenar agitación. Sin embargo, suelen prescribirse en pacientes
que tienen historia de abuso de substancias psicoactivas y en aquellos en los que se
decide satisfacer tendencias orales, sin tener que recurrir a otras drogas con más efectos
colaterales.
TABLA
Fármacos antihistamínicos como hipnóticos
Dosis diaria/ Comienzo del Vida media

efecto/horas
nocturna/mg(*) horas
Difenhidramina 25 - 100 2 1-3
Hidroxizina 10 - 100 0.25 -0.5 8 - 10
Doxilamina 25 - 50 2-3 10
(*) Estas dosis corresponden a la mitad de las recomendadas para el adulto joven.
Como es habitual en geriatría los medicamentos deben indicarse en la dosis mínima y

subirlos paulatinamente de acuerdo a la tolerancia y a las condiciones clínicas del
paciente. Los efectos secundarios de estas drogas son primariamente derivados de la
acción anticolinérgica, por lo que se debe tener especial cuidado en los enfermos con
problemas médicos que se puedan agravar por estos efectos (asma, constipación,
dificultad en orinar, demencia, etc.), en los pacientes geriátricos que no toleran bien
estos efectos secundarios y en las mujeres embarazadas, por posibles malformacione
fetale. El enfermo puede desarrollar tolerancia a estos efectos secundarios.
Remedios vendidos sin receta médica. En muchos paises se venden remedios para el
insomnio sin receta médica. Estos productos suelen ser combinaciones de tres
ingredientes activos: escopalamina, un agente anticolinérgico; una droga antihistamínica
con propiedades anticolinérgicas y; un analgésico suave. Estos medicamentos no causan
verdaderamente dependencia, ni presentan problemas de rebote serios (salvo los
relacionados al efecto anticolinérgico: ver Síndrome de discontinuación), pero tienen el
inconveniente de los efectos deletereos anticolinérgicos.
Melatonina. La melatonina es usada en algunos lugares como un producto natural que

induce el sueño, pero no es producto de prescripción habitual. La melatonina es
secretada normalmente por la glándula pineal. Esta hormona estaría envuelta en la
regulación de los ciclos circadios. La melatonina se ha usado para el tratamiento del
insomnio, especialmente los relacionados con alteraciones del ritmo circadio como lo
son el insomnio secundario al ¨jet lag¨, a los cambios de turno de trabajo, y a la ceguera.
En el insomnio secundario al jet lag, es más beneficioso en los pasajeros que han
viajado hacia el oriente y han atravesado varias zonas de tiempo. Se debe tomar entre 10
pm y 12 pm. (Herxheimer, A; Petric, KJ, 2001).
Los ancianos tienen un nivel menor de melatonina, lo que podría contribuir al insomnio
que frecuentemente se observa en la población geriátrica. Hay alguna evidencia que la
melatonina puede ayudar a restablecer el sueño en los ancianos (Hughes, RJ; Sack, RL;
Lewy, AJ, 1998).
No esta claro cual sería el mecanismo por el que la melatonina restablece el sueño, el
más frecuentente sugerido es el restablecimiento del ritmo circadio. La melatonina
produce leves cambios en algunos parámetros del sueño como: mejora el tiempo total de
sueño, aumenta su eficiencia (% de sueño en relación al tiempo en cama), aumenta el
sueño no-REM (Movimiento Rápido de los Ojos) y la latencia del REM (tiempo previo
a la ocurrencia del REM).
Se ha sugerido que la melatonina no causa somnolencia, pero aumenta el sueño una vez
que el paciente se dispone a dormir, tampoco produce somnolencia matutina, ni
síndrome de discontinuación. En dosis de 2mg a 5mg, por periodos cortos es bien
tolerada y no provoca efectos secundarios notorios. Se ha usado con buenos resultados
en pacientes hospitalizados por enfermedades físicas. (Andrade, C; Srihari, BS; Reddy,
KP y col., 2001). No se debe usar en pacientes con epilepsia, ni los enfermos en
tratamiento con cumadin.
AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA
GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Aumento de peso
Previo a la era de las drogas antipsicóticas, los enfermos esquizofrénicos se describieron

con frecuentes fluctuaciones del peso corporal, con disminución, preferentemente
durante las fases agudas, y normalización o, aumento una vez estabilizado. Con la
llegada de la clorpromazina en la década del 50, y luego con el advenimiento de otras
drogas antipsicóticas, el aumento de peso de los enfermos en tratamiento prolongado, se
convirtió en un efecto secundario común. Se ha informado que un 50% de los enfermos
que reciben tratamiento antipsicótico crónico presentan un aumento de peso, y como
grupo, los pacientes esquizofrénicos tienen sobrepeso cuando se les compara con la
población general, especialmente las mujeres. (Baptista,T, 1999; Harris, E; Eth, S,
1981; Allison, DB; Casey, DE, 2000; Allison,DB; Fontaine, KR; Heo, M y cols., 1999).
La Food and Drug Administration ha definido el aumento de peso clinicamente

significativo como el incremento de un 7% del peso base, pero esta definición no ha
sido adaptada totalmente. (Sachs, GS; Guille, C, 1999)
Con el uso de los antipsicóticos tradicionales, el aumento de peso está más

frecuentemente asociado a las drogas de poca potencia como lo son la clorpromazina y
la tioridazina, con un aumento de peso de 1.54 Kg a 4.08 Kg en 12 semanas, alcanzando
un plateau después de 1 a 2 años de tratamiento (Blin, O; Micallef, J, 2001). Sin
embargo, aunque el aumento de peso era un problema indeseable se podía soslayar con
el uso de drogas tradicionales de alta potencia que presentan menos problemas con este
efecto secundario. Con el uso de las drogas antipsicóticas tradicionales, el clínico suele
estar más preocupado del desarrollo de otros efectos secundarios indeasables como los
síntomas extrapiramidales y la diskinesia tardía, que del aumento de peso.
Con el advenimiento de las drogas antipsicóticas atípicas, que presentan menos efectos
extrapiramidales y son menos propicios al desarrollo de diskinesia tardía, el aumento de
peso, que es más marcado con ellas, se ha convertido en un efecto secundario
importante, con repercusión en la eficacia, y eficiencia, del tratamiento, y en las
complicaciones físicas consecuentes al problema del peso corporal.
El mecanismo de acción por el que las drogas antipsicóticas provocan incremento del
peso corporal no está dilucidado. El aumento de peso, en general, es el resultado de un
aumento de la ingestión de calorías o, una disminución de consumo de energía o,
ambos.
Los antipsicóticos atípicos tienen múltiples acciones en distintos sistemas de

neurotransmisión, por lo que resulta muy difícil determinar cual es el efecto específico
que causa la alteración conducente al aumento de peso. Estas drogas son antagonistas de
los receptores 5HT y producen una desensitización de los receptores 5HT2, lo que
podría explicar el aumento del apetito y la pérdida de la saciedad observada con el uso
de estas drogas. Además, algunas de ellos como la clozapina, la olanzapina, la zotepina,
y los antipsicóticos tradicionales de baja potencia, tiene efectos antihistamínicos que
sedan y reducen la movilidad, disminuyendo el consumo de energía. El sistema
histaminérgico parece estar también, envuelto en el control de la homeostasis de la
energía a nivel hipotalámico, y podrían tener un rol en la modulación de la conducta
alimentaria inducida por la leptina, que es una hormona producida por los lipocitos
diferenciados, aunque su aumento puede ser más bien la consecuencia, que la causa del
aumento de peso provocado por las drogas antipsicóticas. (Casey, DE; Zorn, SH, 2001;
Kurzthalaler I; Fleischhacker, WW, 2001)
Como ya se ha señalado, la acción de estas drogas afectan numerosos sistemas, por lo

que se piensa que sus efectos en el peso corporal es debido a una combinación de sus
acciones sobre los receptores 5HT, especialmente los 5HT2c, los receptores alfa 1
adrenérgicos y los receptores histamínicos. Hay que considerar también los efectos
anticolinérgicos que al secar la boca inducen al paciente a beber líquidos azucarados.
Practicamente todas las drogas antipsicóticas pueden provocar aumento de peso, exepto
el molindone. Los antipsicóticos que se asocian con un incremento mayor de peso
corporal son la clozapina y la olanzapina, con 4.5 Kg a 4.2 Kg, respectivamente, de
incremento término medio en 10 semanas de tratamiento. La risperidona parece ser un
poco más benigna con respecto al peso corporal, provoca un aumento de 2 a 3 Kg,
alcanzando un plateau entre 8 y 12 semanas. La quetiapina produce un aumento de 3 a
5.6 Kg en tratamientos prolongados. (Hagg, S; Joelsson, L; Mjorndal, T y cols., 1998;
Mukherjee, S; Decina, P; Bocola, V y cols., 1996; Allison, DB; Casey, DE, (2001;
Allison, DB; Mentore, JL; Heo, M y cols., 1999).
Pareciera que con algunas drogas el peso corporal continúa aumentando con el tiempo
hasta lograr, habitualmente un plateau. Esto es consistente con la idea de que el fármaco
induciría un cambio relativamente fijo de aumento de la ingestión de calorías o,
disminución del consumo de ellas en el individuo (Weinsier, RL; Bracco, D; Schutz,Y,
(1993). Esta parece ser la situación con la olanzapina que en un estudio alcanzó el
plateau a las 40 semanas de tratamiento con 7 a 8 Kg de incremento de peso. (Kinon,
BJ; Basson, BR; Jones, B y cols., 1999). Sin embargo, esto aún no está claramente
determinado y el problema del aumento de peso puede continuar aún después de un
aparente plateau.
Los antipsicóticos atípicos provocan aumento de peso mayor de 7% del peso base en
distintos porcentajes: Ziprasidone, 9.8% (placebo: 4.0%); Risperidone, 18.0% (placebo:
9.0%); Quetiapine, 25.0% (placebo:4.0%); Olanzapine, 29.0% (placebo 3.0%).
(Tandon, R; Harrigan, E; Zorn, S, 1997; Conley, RR; Mahoud, R, 2001). La olanzapina
en dosis de 12.5 mg a 17.5 mg diarios, en un tratamiento por un año, provocó un
incremento de 12 Kg de peso corporal, en dosis menores, produjo un aumento un poco
menor, por lo que se desprende que dentro del rango terapéutico, la droga causa un
aumento de peso significativo relativamente independiente de la dosis. (Nemeroff, CB.
1997).
La Ziprasidone es el único antipsicótico atípico que produce un aumento de peso

mínimo o, es basicamente neutro en este sentido, incluso en estudios en donde se ha
cambiado el tratamiento a esta droga (olanzapina a ziprasidone), se ha observado una
disminución del peso. Esto debe considerarse provisorio hasta que se hagan estudios
comparativos adecuados. (Daniel, D; Stem, R; Kramer, T, 1999)
El uso concomitante de una droga estabilizadora del afecto (valproato, litio), dobla el
aumento de peso producido por la risperidona y triplica el incremento provocado por la
olanzapina (Meyer, JM, 2000).
Las consecuencias psicosociales de la obesidad son fáciles de comprender: sentimientos

de desmoralización y de debilidad al no poder controlar la situación, deterioro de la
imagen personal, malestar general y victimización social con aumento del aislamiento
interpersonal. El aumento de peso o, simplemente el temor a la obesidad, disminuye la
adhesión al tratamiento y por ende, su eficacia y eficiencia; los pacientes obesos son 13
veces más propensos a discontinuar el tratamiento farmacológico, y tres veces más
dados a no cumplir con el en forma regular (Weiden, PJ; Allison, DB; Mackel, JA,
2000). También es sabido que la obesidad aumenta la morbilidad y la mortalidad en la
población general (Kawachi, 1999), por lo que es muy probable que suceda lo mismo en
los pacientes con esquizofrenia, que de partida tienen una morbilidad y y mortalidad
mas alta (2.5 veces más que la población general) (y con factores de riesgo alto para
enfermedades cardiovasculares: poca movilidad y alta tasa de nicotismo). (Dalmau, A;
Bergman, B; Brismar, B, 1997; Harris, EC; Barraclough, B, 1998)
Los problemas físicos asociados con la obesidad incluyen: diabetes tipo ll, hipertensión,
enfermedad coronaria, osteoartritis, apnea del sueño, y algunos tipos de cáncer
(endometrio, prostático, de la mama y del colon.) (Kurzthaler, I; Fleischhacker, WW,
2001).
El aumento de peso se correlaciona con aumento de colesterol, y de otros lípidos, y

aumento de la presión arterial. (Kinton, BJ; Basson, BR; Gilmore, JA y col., 2001). El
aumento de del nivel plasmático de triglicéridos se asocia con un aumento exponencial
de la mortalidad por isquemia cardíaca. Un aumento del nivel de triglicéridos, en el
paciente esquizofrénico, a más de 200 mg/gL, requiere tratamiento. (Newcomer, JW;
Henderson, DC; Lebovitz, HE; Meltzer HY; Meyer, JM, 2001)
No hay indicadores que señalen los individuos que tienen alto riesgo de obesidad con el
uso de las drogas antipsicóticas. En la población general la obesidad tiende a ser más
frecuente en las mujeres, pero esto no está confirmado con el uso de estos fármacos.
También se ha señalado que las personas que tienen un Índice de Masa Corporal bajo
antes de comenzar el tratamiento tendrían más riesgo de desarrollar obesidad. Sin
embargo, esto se ha puesto en duda, señalando que esta información bien puede ser el
resultado de un error estadístico [Allison y Casey atribuyen esta conclusión a un
problema de reducción al término medio; en una población -sin recibir tratamiento
farmacológico- algunos individuos suben de peso y otros bajan, permaneciendo el
término medio estable. Al cabo de un tiempo, los que comienzan con poco peso
probablemente suben y los que comienzan con un peso más alto, probablemente bajan]
(Basson, BR; Kinton, BJ; Taylor, CC y cols., 2001; Allison, BD; Casey, DE, 2001).
En el manejo de la obesidad asociada al uso de drogas antipsicóticas se pueden

considerar las siguientes estrategias:
• Régimen adecuado de ingestión de calorías y de ejercicio físico. Esta estrategia

puede ser de utilidad en los pacientes que están en un ambiente estructurado
(hospital, residencias supervisadas) con adecuado apoyo y control. Sin embargo,
en el paciente ambulatorio resultan más difíciles de inplementar y puede fallar,
con incremento de la pérdida de autoestima del paciente.
• Disminución de la dosis de la droga antipsicótica. Como ya se ha señalado, la
disminución de la dosis no está asociada con una disminución significativa del
peso corporal y conlleva el riesgo de provocar una descompensación del
paciente.
• Cambio de droga antipsicótica. Esta estrategia tiene el riesgo de desestabilisar al
enfermo y de no garantizar resultados (el cambio de olanzapina a risperidona,
puede tener mejores resultados que otros). La ziprasidona ofrece una buena
alternativa, ya que es más bien neutra con respecto al peso, pero
desgraciadamente tiene otros problemas (prolongación del segmento QT).
• Tratamiento farmacológico. Las drogas usuales utilizadas para el control de la
obesidad tienen acción en el SNC, por lo que no se aconsejan en el tratamiento
del enfermo psicótico. El orlistat, un nuevo fármaco anti-obesidad, tiene la
ventaja de que no tiene acción sobre el SNC, se absorbe poco en el tracto
gastrointestinal, opera inhibiendo una lipasa intestinal, lo que impide la
absorción de grasas (puede producir diarreas y limitar la absorción de vitaminas
liposolubles). Este nuevo fármaco podría ser útil en esta población de enfermos,
pero hay que esperar que se pruebe en forma adecuada en el paciente psicótico
en tratamiento farmacológico.
El problema de la obesidad es sin lugar a dudas un problema frecuente y perturbador en

el manejo del paciente crónico. Pero hay que tener presente que no todos los enfermos
que reciben drogas antipsicóticas desarrollan el problema. Por otro lado es conveniente
tenerlo presente al comienzo del tratamiento para seleccionar cuidadosamente la droga
para los enfermos con riesgos altos de desarrollo de las enfermedades físicas asociadas a
la obesidad.
Alteraciones metabólicas de la glucosa
En la población de pacientes esquizofrénicos las anormalidades en la regulación

periférica de la glucosa y la diabetes Tipo II parecen ser más comunes que en la
población general. Los primeros informes de que los esquizofrénicos presentan una
resistencia a la insulina provienen de la época del coma insulínico para el tratamiento de
esta enfermedad. (Horvart, SM, Friedman, E, 1941; Mukherjee, S; Decina, P; Bocola, V
y cols., 1996). Con el uso de los antipsicóticos tradicionales de baja potencia, se notó
que empeoraba el control de la glucosa sanguínea. La situación se hace más seria con el
advenimiento de los antipsicóticos atípicos. Hay informes que señalan que estos
fármacos producen: alteraciones en la regulación de la glucosa, exacerban la diabetes
Tipo II preexistente, desencadenan diabetes Tipo ll, y precipitan coma diabético (DKA).
La información disponible en la literatura señala a la clozapina y a la olanzapina como

las drogas antipsicóticas atípicas más comprometidas en las perturbaciones metabólicas
de la glucosa. (Allison, BD; Casey, DE, 2001). En las investigaciones de Henderson y
cols., por ejemplo, los pacientes tratados con clozapina, olanzapina presentaron
significativamente más resistencia a la insulina que los en tratamiento con risperidone
(controlados la masa corporal, sexo y edad de los pacientes). (Melkersson, KI; Hulting,
AL; Brismar, KE, 2000).
La incidencia de diabetes Tipo ll con el uso de clozapina fluctúa entre 12% a 36%, con
la olanzapina 6% a 18% (la compañía farmacéutica que produce la droga realizó
estudios en este sentido con solo un 3.1%, pero hay cuestiones metodológicas que
empañan el resultado) y hay cierta evidencia que la quetiapina tiene un perfíl similar a
las drogas anteriores. Hay muy pocos informes que relacionen al risperidone con
trastornos del metabolismo de la glucosa, pero se estima que la prevalencia de diabetes
con esta droga es de 6.6%, muy parecida a la prevalencia de diabetes con el tratamiento
con haloperidol, 6.6%; estas cifras son similares a la que se observa en el grupo de
pacientes esquizofrénicos en la población general . (Hagg, S; Joel, L; Mjorndal, T y
cols., 1998; Mukherjee, S; Decina, P; Bocola, V y cols., 1996; Henderson , DC;
Cagliero, E; Gray, C y cols., 2000; Casey, DE, 2000; Newcomer, JW; Henderson, DC;
Lebovitz, HE; Meltzer HY; Meyer, JM, 2001)
La diabetes Tipo ll emerge cuando existe una predisposición genética y se agregan

factores ambientales como, poca actividad física y aumento de la ingestión de calorías.
Estos factores ambientales conducen a un aumento del tejido graso en el cuerpo,
desarrollo de resistencia a la insulina y cambio en el metabolismo del músculo
esquelético. La diabetes Tipo ll se desarrolla en aquellos pacientes que presentan
resistencia a la insulina o poseen anormalidades genéticas en las células beta. Los
componentes del sindrome de resistencia a la insulina son: niveles altos de insulina,
adiposidad central (abdominal), dislipemia carcarterística (Triglicéridos elevados, bajo
nivel de colesterol lipoproteina de alta densidad [HDL]), microalbuminuria e
hipertensión. Estos pacientes tienen alta tendencia a presentar trombosis y poca
capacidad de disolver los coágulos.
Las complicaciones de la diabetes por su parte, incluyen los problemas agudos como,
tendencia a la infección y coma diabético (DKA) que tiene una mortalidad del 3% al
6%; esta mortalidad se dobla con la edad y aumenta con la demora de la instauración del
tratamiento pertinente (esto puede suceder fácilmente en el paciente psiquiátrico
crónico). La polidipsia y poliuria causada por la diabetes puede llevar al paciente a
aumentar la ingestión de líquidos azucarados y precipitar un DKA; el enfermo, y su
familia, deben recibir información adecuada acerca de estos problemas y de las
características clínicas premonitores de un coma diabético. Las complicaciones crónicas
incluyen: la enfermedad microvascular (retinopatía, disminución de la filtración
glomerular, neuropatía) y la asociación con una aceleración de la arterioesclerosis y sus
concecuencias. (Newcomer, JW; Henderson, DC; Lebovitz, HE; Meltzer HY; Meyer,
JM, 2001)
El uso de los antipsicóticos atípicos produce obesidad, por lo que este podría ser el
mecanismo que desencadena los trastornos metabólicos de la glucosa. Sin embargo,
también podrían estar envueltos otros mecanismos no conocidos, ya que hay informes
que señalan perturbaciones de la glucosa sin aumento de peso concomitante. En algunos
estudios es más bien la edad del paciente, y no el peso, la que se corelaciona con el
desencadenamiento de la diabetes (Wirshing, DA; Spellberg, BJ; Erhart, SM y cols.,
1998; Henderson , DC; Cagliero, E; Gray, C y cols., 2000; Goldstein, LE; Sporn, J;
Brown, S, 1999)
Recomendaciones
1. Control periódico del peso corporal.

2. Determinación de la glucosa sanguínea en ayunas y nivel de triglicéridos
plasmáticos, antes de comenzar el tratamiento antipsicótico, y cada año mientras
dure éste.
3. Exámenes de glucosa en ayunas y triglicéridos cada tres meses durante el primer
año y luego cada seis meses para los pacientes tratados con los agentes
antipsicóticos de más alto riesgo como lo son, los derivativos de la
dibenzodiazepina (clozapina, olanzapina y el compuesto relacionado,
quetiapina).
4. Pacientes con alto riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular:obesos, con
poca actividad física, fumadores y con historia personal o familiar de estos
trastornos requieren controles periódicos más seguidos.
5. Un aumento de la glucosa en ayunas (sin alcanzar el nivel requerido para el
diagnóstico de diabetes, 126 mg/dL), puede ser una indicación del comienzo del
desarrollo de un trastorno metabólico y requiere exámenes más especializados
como prueba de tolerancia a la glucosa y glucosa postprandial.
6. En el tratamiento de pacientes con alto riesgo y/o con indicaciones de posibles
alteraciones metabólicas, se debe establecer una estrecha colaboración con el
médico de atención primaria para el adecuado seguimiento del paciente.
Las complicaciones descritas en esta sección no deben desalentar al clínico en el uso de

los antipsicóticos atípicos, sino que más bien, deben estimular al control médico
adecuado del enfermo. Los atípicos ofren una alternativa de tratamiento ventajosa para
muchos pacientes (psicosis refractarias, perturbaciones afectivas, alteraciones
cognitivas, etc).
EFECTO TERAPÉUTICO, RECEPTORES Y POLIFARMACIA
El avance del conocimiento de las acciones farmacológicas de las drogas psicotrópicas y

el creciente reconocimiento del posible efecto terapéutico de distintos
neurotransmisores han mostrado que la concepción reduccionista que basa la acción
terapéutica en la manipulación de un solo neurotransmisor específico y, en lo posible,
de un solo subtipo de receptor, no se ha demostrado, y en el caso de los antidepresivos
es claro que en la acción terapéutica, intervienen más de un neurotransmisor.
El concepto de polifarmacia se originó fundamentalmente en el contexto clínico y se

refiere a la prescripción de más de un psicofármaco para tratar una simple condición
patológica. Este concepto asume la singularidad del proceso neuroquímico
subadyacente al trastorno mental, de tal manera, que la adición de otro fármaco no
aumenta el beneficio terapéutico, ya que el proceso neuroquímico está ya abordado por
el primer psicofármaco, la adición de la segunda droga, solo aumenta los efectos
secundarios al afectar otros neuroreceptores. La polifarmacia se convirtió en anatema.
La polifarmacia, sin embargo, ha reemergido en una forma más sutíl, en la acción

misma de un fármaco particular, una polifarmacia a nivel molecular. Esta situación la
ilustran bien los fármacos inhibidores de la 5HT y NE, como la venlafaxina, que en
dosis adecuada potencia los tonos serotoninérgico y adrenérgico, ambos con acción
antidepresiva. La acción de los dos neurotransmisores es de caracter sinergético, es
decir, la suma de las acciones individuales independientes es menor que la acción de
ambos a la vez.(Stahl, MS, 2000).
El conocimiento de los mecanismos reguladores de las descargas neuronales de

neurotransmisores y de sus acciones en los diversos subtipos de receptores ha dado
cabida al uso de combinaciones de drogas antidepresivas para activar la
neurotransmisión y/o aumentar la descarga de otro neurotransmisor y elevar el efecto
antidepresivo del tratamiento farmacológico. Estas combinaciones no solo pueden
incrementar la acción antidepresiva, sino que también, pueden disminuir la aparición de
efectos secundarios al combinar acciones sobre receptores que se anulan en la
interacción, estos efectos colaterales aparecerían si los fármacos se utilizaran
independientemente.
Las posibilidades de combinación de drogas antidepresivas son numerosas. Solo para

mencionar algunas:
• SSRI más Reboxetina (droga inhibidora selectiva de la retoma de NE). Con esta
combinación se agrega al efecto serotoninérgico causado por la SSRI, una
elevación de la actividad NE.
• SSRI más Mirtazapina. La Mirtazapina es un potente antagonista de los
receptores alfa adrenérgico 2. Estos receptores ubicados en las terminales
nerviosa del axón de la neurona adrenérgica, o sea, autoreceptores, al
estimularse frenan las descargas de NE, de tal manera que el antagonismo
provocado por el segundo antidepresivo, libera a la neurona adrenérgica de la
inhibición, y aumenta el tono NE en la sinapsis. Estos receptores alfa 2,
ubicados en las terminales de la neurona serotoninérgica, o sea,
heteroreceptores, al estimularse bloquean las descargas de serotonina, la
mirtazapina, al antagonizarlos, libera a la neurona de esta inhibición y aumenta
el tono serotoninérgico.
• Venlafaxina más Mirtazapina. En esta combinación, por los mecanismos ya
explicados de la Mirtazapina, se produce un aumento de la serotonina y de la NE
ya elevados por la venlafaxina.
La manipulación de las drogas antidepresivas no está exenta de riesgos,: interacciones

farmacokinéticas, potenciación de efectos secundarios y sobre estimulación
serotoninérgica y/o noradrenérgica que pueden ser mal tolerados por el paciente, o
provocar problemas de suyo.
La situación psicofarmacológica de las drogas antidepresivas es más clara que las de las
drogas antipsicóticas en las cuales, solo la acción sobre los receptores D2 está
claramente asociada con el efecto antipsicótico, sin embargo, los antipsicóticos atípicos,
que poseen acciones múltiples, tienen propiedades terapéuticas mejores, aparentemente
debido a algunas de estas acciones multiples. La clozapina, el primer atípico, se
convirtió en el modelo para desarrollar nuevos fármacos con acciones múltiples, sin la
temida agranulocitosis. Desgraciadamente, no se ha determinado todavía, cuales son
exactamente las acciones necesarias de un fármaco para maximizar el efecto
antipsicótico, de tal manera, que la producción "a ciegas" de fármacos de acción
múltiple, conlleva el peligro de la polifarmacia molecular en su peor aspecto, ésto es,
efectos secundarios indeseables.
Además, la acción múltiple de los antipsicóticos atípicos, con afinidad distinta por
diversos receptores, hace difícil manipular un receptor, mediante la dosis del fármaco,
sin alterar la ocupancia de otros receptores. Resulta más adecuado desarrollar fármacos
con acción selectiva para determinar más limpiamente, los neurotransmisores y
receptores envueltos en la acción terapéutica. (Kapur, S, 2001)
En la prácica clínica se ha hecho casi de rutina la prescripción de varios psicofármacos

para controlar distintos aspectos de la condición patológica (psicosis, depresión,
agitación, inestabilidad del afecto, etc). Esta práctica no tiene necesariamente una
confirmación científica, ni tampoco se conocen adecuadamente la biología de las
acciones terapéuticas de la mayoría de los psicofármacos, por lo que se debe ejercer
cautela con su empleo. Es perentorio poseer un conocimiento adecuado de la biología de
los psicofámacos y del perfíl farmacológico de las drogas que se prescriben.
La prescripción de múltiples psicofármacos tiene el potencial de problemas serios, a lo

que hay que agregar la situación frecuente del enfermo mental joven, el uso y abuso de
substancias (alcohol, drogas), y del paciente mayor, el uso de muchos medicamentos
por sus multiples problemas físicos.
BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS

GENÉRICOS VS. PATENTADOS
El uso de fármacos genéricos o fármacos patentados (brand name) no solo tiene

importancia para los administradores de salud preocupados de disminuír los costos de
los servicios médicos, sino que también tiene implicaciones clínicas que el médico, y el
paciente, no pueden ignorar.
Es conveniente familiarizarse con algunos conceptos que ayudan a comprender la

situación de las drogas genéricas frente a las patentadas, y que, por lo además, se
mencionan a menudo en psicofarmacología. También es importante conocer, aunque sea
someramente, los procesos y las dificultades que enfrentan las autoridades sanitarias
para otorgar licencia a una droga genérica. Para ilustrar la complejidad y las
limitaciones en los estudios comparativos se revisará muy escuetamente la situación en
los EUA.(Detalles: Meyer, MC 2001).
Biodisponibilidad. La biodisponibilidad de un fármaco se refiere a la cantidad del

principio activo que llega al torrente circulatorio después de ser administrado en un
determinado tiempo.
Bioequivalencia. La bioequivalencia es la comparación de la biodisponibilidad de un

fármaco patentado o, producto de referencia, y un fármaco genérico o, producto a
prueba.
En los EUA, la FDA (US Food and Drug Administration), requiere que para que una
droga genérica, o producto a prueba, adquiera el reconocimiento de poseer equivalencia
terapéutica con una droga patentada, o producto de referencia, debe cumplir con los
siguientes requisitos:
• contener el mismo ingrediente activo que el producto de referencia, aunque los
ingredientes inactivos pueden variar;
• poseer la misma potencia, dosis y vía de administración;
• tener las mismas indicaciones;
• ser bioequivalente al producto de referencia;
• cumplir con los mismos requisitos para la identificación, pureza, potencia y
calidad que el producto de referencia;
• ser manufacturada cumpliendo con las mismas regulaciones impuestas por la
FDA para el producto de referencia.
Los parámetros utilizados para determinar la bioequivalencia de los productos a prueba

incluyen:
• el área bajo de la curva de concentración plasmática en un tiempo determinado

(AUC: area under the concentration-time curve: AUCt), esta curva se elabora
con determinaciones sucesivas de niveles sanguíneos después de administrar el
producto. La AUC es una función de la cantidad del producto absorbido.
• el tiempo en que se logra la concentración máxima después de administrado el
producto (Tmax). El Tmx es una función de la velocidad y cantidad de
absorción, o tasa de absorción, del producto;
• concentración cúspide del producto después de administrado (Cmax). La Cmax
es una función de la tasa de absorción y de la extensión de esta absorción.
La FDA determina que dos productos farmacéuticos son terapéuticamente

equivalentes solo en base a estas medidas farmacokinéticas, y no en estudios
farmacodinámicos, ni de efectividad clínica, ni de seguridad, que son requeridos para
los productos nuevos -innovadores- que se van a patentar.
La lógica detrás del concepto de bioequivalencia (y por lo tanto con equivalencia

terapéutica) es que si dos drogas tienen una equivalencia farmacológica similar: el
mismo perfil de concentraciones plasmáticas después de ingeridas; una misma dosis, de
ambas drogas, tendrá igual eficacia y seguridad.
Los productos terapéuticamente equivalentes se deben distinguir de las alternativas

farmacéuticas que son drogas que tienen el mismo principio activo (moiety), pero son
distintas sales, ésteres o compuestos del principio activo (ej. el compuesto de
hidrocloruro de tetraciclina y fosfato de tetraciclina), o preparados en forma distinta
(tableta o cápsula) o tener distinta potencia. Estas alternativas terapéuticas pueden ser
clínicamente intercambiables, pero no son considerados terapéuticamente equivalentes.
Los estudios de bioequivalencia se realizan habitualmente, con un diseño de doble

cruzamiento en 18 a 60 voluntarios sanos, a los que se les administra, en ayunas, una
sola dosis del producto a prueba y, una sola dosis del producto de referencia. Para los
productos de entrega controlada, y también para algunos de entrega inmediata, se
administra una dieta rica en grasa para determinar el efecto de los alimentos en la
absorción del producto.
Los datos comparativos de estos estudios se presentan en forma de bioequivalencia

media (average bioequivalence) de los resultados: producto a prueba/producto de
referencia (%). Para ser aprobado el producto prueba, los valores medios deben ser de
80% a 125% con un intervalo de confianza de 90%.
Por ejemplo, el porcentaje del producto prueba con respecto al producto de referencia es
en un sujeto: 110, en otro: 120, en otro: 110, en otro: 100. El término medio es 110 con
poca variabilidad en el grupo. El intervalo de confianza otorga a este grupo un valor de
105 a 115, lo que cae en el límite permitido de 80% a 125%.
En un grupo distinto, los resultados son:100, 170, 50, 130 y 100. El término medio es
también 110, pero con gran variabilidad en el grupo. El intervalo de confianza otorga un
valor de 80 y 140. El límite inferior cae dentro de lo permitido: 80%, pero el valor alto,
escapa del límite permitido: 125. El producto a prueba no es aprobado.
Puede darse el caso de que la mayoría de los sujetos tuvieron un porcentaje muy
cercano al óptimo: 100, pero uno o dos tuvieron valores bastantes alejados de 100, lo
que provoca una gran ensanchamiento del intervalo de confianza, y por consecuencia se
escapa del límite permitido 80% a 125%. Con la bioequivalencia término medio se
pierden las variaciones interindividuales. (Lam, YWF; Ereshefsky, L; Toney, GB;
González, C, 2001).
Un método diferente de presentar los datos es la forma de bioequivalencia individual.

Con este método se intenta considerar las variaciones individuales eliminados con el
método anterior y que pueden ser lícitas por diversas condiciones biológicas (un sujeto
puede estar tomando antiácidos que alteran la absorción del producto a prueba, o el
sujeto vomitó, etc.). En este método se administran los dos productos a cada sujeto. Este
método utiliza estadisticas más complicadas y tampoco está exento de problemas; por
ejemplo si el producto de referencia es más variable que el producto a prueba, el
intervalo de confianza puede dar resultados que caen fuera del límite permitido de 80%-
125%.(Lam, YWF; Ereshefsky, L; Toney, GB; González, C, 2001).
Últimamente el problema de las drogas genéricas ha cobrado una importancia especial

con la expiración de la patente del Clozaril® y la aprobación de los genéricos de
clozapina de los laboratorios Zenith Goldline Pharmaceuticals, Mylan Pharmaceutical y
Geneva Pharmaceuticals (este último no aún en el mercado). El precio de los fármacos
genéricos considerablemente más barato que el original Clozaril®, impulsó a
administradores de numerosas instituciones de salud, a reemplazarlo por uno de los
genéricos. Esta substitución se hizo en algunos casos, sin el conocimiento del médico,
ni del paciente. Hay informes de situaciones de este tipo que resultaron en
descompensación de enfermos, lo que no solo, desbarató completamente la pretendida
economía, sino que, peor aún, alteró la vida de pacientes que habían logrado una
estabilidad después de años de tratamiento, con el agravante que algunos de estos
enfermos no volvieron a funcionar bien, ni con la reinstitución del Clozaril®.
Un análisis de la aprobación de los genéricos clozapina muestra que los estudios de

bioequivalencia se hicieron inicialmente con una dosis de 25 mg (considerablemente
más baja que la corrientemente usada para el tratamiento de la esquizofrenia), y
sorprendentemente, los voluntarios no toleraron esta dosis, presentando serios efectos
secundarios, incluyendo paro cardíaco, por lo que se autorizaron estudios con dosis aún
menores, 12.5mg. No se hicieron estudios con dosis de 100 mg que está también
aprobada en base a los resultados con la dosis menor. Pero hay que recordar que la
tableta de 100mg no solo contiene la clozapina correspondiente, sino que también
substancias agregadas (no controladas por la FDA) que pueden alterar la fisicoquímica
del producto variando su absorción. En el caso de la clozapina Zenith Goldmine, la
tableta de 100mg, no contiene una cantidad de agregados proporcional a la tableta de 25
mg. (Lam, YWF; Ereshefsky, L; Toney, GB; González, C, 2001).
Hay evidencia además, que señala que el uso continuado de clozapina cambia la
duración de la vida media del fármaco (7.9 hr a 14.2 hr) con alteración de las curvas de
concentración ya mencionadas. Por esta razón se recomienda que los estudios sean de
múltiples dosis, en tratamientos más prolongados y efectuados, no en voluntarios, sino
que en pacientes esquizofrénicos que tienen una tolerancia distinta al fármaco. (Cutler,
NR, 2001). En estudios iniciales con pacientes esquizofrénicos en los que se substituyó
el Clozaril® por clozapina (Zenith Goldmine Pharmaceuticals), se observaron
recurrencias y desestabilización de la enfermedad en alrededor de 10% de los enfermos.
(Kluznik, JC; Walbek, NH; Farnsworth, MG; y Melstrom, K, 2001).
La recomendación a los administradores es que nunca substituyan un producto solo por

razones económicas, y sobre todo, sin informar adecuadamente al médico y al paciente,
y a su familia. El médico por su parte, debe controlar al paciente muy estrechamente
(incluyendo determinaciones de nivel sanguíneo del fármaco, antes y después) y por un
tiempo prolongado si se ha acordado la substitución por una droga genérica.
La aprobación de un producto como genérico por la autoridad sanitaria, en este caso la

FDA, no garantiza la bioequivalencia terapéutica, ni farmacokinética, en todos los
pacientes. Se trata solo de un juicio de probabilidades basado en estrategias estadísticas.
La situación del Clozari®/clozapina es especial en el sentido que se utiliza para tratar a
enfermo vulnerables y con poca capacidad para detectar ellos mismos posibles
alteraciones secundarias a estas substituciones, y si ocurre una descompensación, el
daño puede ser irreparable. Pero las consideraciones expuestas se pueden extrapolar, en
cierta medida, a la substitución de cualquier tipo de fármacos, especialmente los
anticonvulsivos y los antidepresivos tricíclicos.
Una substitución no solo se refiere al reemplazo de un fármaco patentado por uno

genérico, si no que también, de uno genérico por otro genérico preparado pòr distintas
compañías farmacéuticas.
El uso de fármacos genéricos tiene ventajas económicas y efectividad terapéutica, el

problema radica en las substituciones una vez iniciado el tratamiento. La verdad es que
para el clínico es prácticamente imposible saber lo que pasa en la farmacia, pero en
cuanto lo sea, se debe estar informado y ejercer un control. En todo caso, debe tener
presente que una descompensación del estado clínico de un paciente puede estar en
conexión con una substitución de la droga prescrita.
PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE

PSICOTRÓPICOS
La actividad sexual del paciente geriátrico suele ser tomada ligeramente, pensando que
no existe o, simplemente que es mínima y de poco valor, y que no requiere atención, ni
cuidado especial. La realidad es otra, la actividad sexual continúa hasta edad avanzada y
está relacionada, fundamentalmente, al estado de salud y la presencia del otro.
En el ciclo de la actividad sexual se describen 4 fases: deseo, excitación (incluyendo la

erección en el varón), orgasmo (incluyendo la eyaculación en el varón), y resolución
(fase pasiva). Además, se considera un elemento de satisfacción general por el acto
sexual.
La actividad sexual normal resulta de la compleja combinación de numerosos factores,

psicogénicos, neurogénicos, vasculares y hormonales coordinados por el hipotálamo, el
sistema límbico y la corteza cerebral. De un modo similar, son muchos los
neurotransmisores envueltos en la mantención del funcionamiento sexual, dopamina,
serotonina, oxitocina, vasopresinas, etc.
El deseo sexual está influido por el contexto psicosocial, que afecta también las otras
fases del ciclo, y el nivel de la hormona testosterona. Fisiologicamente se piensa que
está mediado por la actividad de la neurotransmisión de serotonina y dopamina. El
deseo sexual parece estar asociado con la actividad mesolímbica y, ésta requiere de una
función adecuada de la dopamina. Los fármacos que bloquean la retoma de la
serotonina producen una reducción de la dopamina límbica a través de la activación del
receptor postsináptico serotonina-2. Por esta razón, la nefazodona que bloquea el
receptor serotonina-2, y el bupropion que no tiene acción bloqueadora de la retoma de la
serotonina, no alteran esta fase. Los fármacos que aumentan el nivel de prolactina
pueden disminuir la libido (Zajecka, J, 2001).
La excitación sexual (arousal), que en el hombre incluye la capacidad de mantener la

erección y en las mujeres la lubricación vaginal y el crecimiento del clítoris, también
requiere de un nivel adecuado de hormona, testosterona para el hombre, y estrógenos
para la mujer. Esta fase está mediada parcialmente por el sistema mesolímbico, como la
fase anterior, y la actividad simpática y parasimpática periférica que median los reflejos
espinales envueltos en la erección del pene y del clítoris. A este nivel intervienen
numerosos neurotrasmisores, incluyendo la serotonina y la acetilcolina, lo que
explicaría la acción perturbadora de las drogas que alteran estos sistemas como las ISRS
y los tricíclicos con efectos anticolinérgicos. (Zajecka, J, 2001).
El óxido nítrico (ON) mediaría la fase de excitación sexual a nivel periférico,

produciendo los cambios vasculares necesarios para la erección normal. La paroxetina
se ha visto, disminuye el nivel de ON, no así la nortriptilina.
La fisiolofía del orgasmo y de la eyaculación parecen estar mediadas principalmente

por los reflejos espinales. Los tonos simpático y parasimpático juegan un papel
importante en esta fase, y son, al menos parcialmente, dependientes de la actividad
norepinéfrica (NE) y dopaminérgica. Esta actividad está mediada por la actividad del
receptor postsináptico serotonina-2, cuya estimulación disminuye la actividad de la NE
y dopamina requerida para el orgasmo y la eyaculación. Nuevamente, por las acciones
ya descritas de las drogas ISRS, nefazodone y bupropion se puede entender su relación
con esta fase del ciclo sexual. (Zajecka, J, 2001).
Se ha formulado la hipótesis de que el óxido de nítrico juega un papel primordial en la

producción de las perturbaciones del funcionamiento sexual. Sería en mediador común
en todos los procesos de activación sexual, abarcando todas las fases del ciclo sexual.
Esta hipótesis se está estudiando en detalle. (Montejo, AL; Llorca, G; Izquierdo, JA y
cols., 2001).
Las drogas psicotrópicas que afectan el funcionamiento de diversos neurotransmisores y

circuitos cerebrales pueden alterar facilmente los mecanismos de la función sexual.
Estos efectos secundarios afectan la calidad de vida del paciente y su satisfacción con el
tratamiento, lo que disminuye significativamente el cumplimiento con lo prescrito.
Las drogas antidepresivas son los psicotrópicos que provocan más frecuentemente
alteraciones del ciclo sexual, y de éstos, los que presentan una incidencia más alta son:
las drogas IAMO, los ISRS, la venlafaxina y los tricíclicos, especialmente los que
bloquean la retoma de la serotonina como la clomipramina. Los tricíclicos y las IMAO
frecuentement afectan las tres fases del ciclo sexual, las ISRS y la venlafaxina parecen
presentar menos perturbaciones en las primeras dos fases, pero perturban los
mecanismos de la función orgásmica. Más del 50% de los pacientes tratados con estas
drogas pueden presentar disturbios sexuales.
Las drogas antidepresivas que predominantemente afectan la NE (desipramina,

nortriptilina) o la dopamina (bupropion), el receptor serotonina-2 (nefazodona) y la
droga tianeptina producen menos efectos sexuales colaterales.
Con las drogas antidepresivas se observan, muy raramente, perturbaciones inusuales del
funcionamiento sexual, como priapismo, anestesia del clítoris, orgasmo asociado con
bostezos, aumento de la líbido, etc. (para referencias específicas ver: Montejo, AL;
Llorca, G; Izquierdo, JA y cols., 2001).
En la evaluación de los trastornos de la actividad sexual producida por los

psicotrópicos, se debe tener presente que una gran gama de factores pueden perturbar el
ciclo sexual:
o alteraciones interpersonales de pareja,

o alteraciones psicológicas, incluyendo distorción de la imagen personal,
de la autoestima sexual, experiencias sexuales previas negativas, etc.,
o contexto social inadecuado en que ocurre la actividad sexual, como falta
de privacidad , sobrestimulación ambiental, etc.,
o estado general de salud; enfermedades debilitantes y neuropatías
periféricas (diabética y alcohólica),
o uso de alcohol y otras substancias psicoactivas,
o uso de medicamentos (más de 100 drogas no psicotrópicas causan
alteraciones sexuales, especialmente esteroides, antihipertensivos y
antihistamínicos),
o patología psiquiátrica, especialmente estados depresivos (activos,
larvados, residuales). La depresión frecuentemente altera la función
sexual en todos sus ciclos y en la satisfación general. Alrededor de un
50% de hombres y mujeres presentan disturbios de la libido y de la
excitación sexual un mes previo al uso de una droga antidepresiva, pero
solo un 10%-15% presentan alteraciones del orgasmo. (Kennedy, SH;
Dickens, SE; Eisfeld, BS y cols., 1999).
Por lo tanto, en la evaluación de los trastornos del ciclo sexual se debe efectuar una
historia que cubra las áreas señaladas y un examen físico pertinente, incluyendo las
pruebas de laboratorio del caso. Se debe tener presente que los pacientes, en general, y
más aún en geriatría, no informan espontaneamente al médico de los problemas
sexuales, y los médicos por su parte, suelen omitir o soslayar el tema. Esta actitud no
conduce a una alianza terapéutica adecuada, ni a un tratamiento satisfactorio.
En el manejo de los disturbios sexuales producidos por los psicotrópicos se consideran

las siguientes estrategias:
• Observar la situación para ver si el problema desaparece espontaneamente,

además de implementar medidas de apoyo y guia que faciliten la actividad
sexual. En algunos casos el problema puede ser intermitente y el paciente se
puede ajustar a estas variaciones sin disminuir la calidad de vida, ni perturbar la
adhesión al tratamiento. Cuando el problema es de poca intensidad y,
particularmente si se trata de eyaculación retardada, éste puede desaparecer
espontaneamente por el desarrollo de tolerancia. El desarrollo de tolerancia a los
efectos sexuales secundarios en general es baja y suele ser parcial (menos del
20%). Si no hay cambios en 4-6 meses de tratamiento se debe considerar otra
estrategia. (Zajecka, J, 2001).
• Disminuir la dosis del psicotrópico en cuanto es clinicamente tolerado, sin
arriesgar una recaida o recurrencia del problema psiquiátrico de base. También
se ha sugerido la suspención de fin de semana (drug holidays) para facilitar la
actividad sexual durante esos dias, pero esta estrategia conlleva el peligro de
desencadenamiento de síntomas de discontinuación, especialmente si se trata de
un antidepresivo de acción corta como la paraxetina y la venlafaxina. El riesgo
con este tipo de estrategia es el peligro de la descompensación clínica, sobre
todo si ya se está prescribiendo la cantidad mínima de medicamento o el
enfermo no está bien estabilizado. Además su efectividad es dudosa.
• Usar atídotos farmacológicos, es decir, otra droga que por su acción
neuroquímica, revierta los efectos deletereos de la droga terapéutica. Esta
estrategia conlleva los problemas de: aumentar el costo del tratamiento, agregar
otra substancia extraña al organismo con posibles efectos secundarios e
interacciones, y recargar el esquema farmacológico del enfermo con aumento de
la no adhesión al tratamiento prescrito. Existe una creciente literatura acerca de
antídotos para aliviar la disfunción sexual, sin embargo, no hay muchos estudios
controlados que confirmen su efectividad. El clínico debe seleccionar el tipo de
antídoto, considerando el estado clínico general del paciente, la posible
alteración fisiopatológica que causa el problema y los efectos secundarios que
presenta el paciente y que se pueden presentar con el uso de otra droga. Se
recomienda usar el antídoto en forma regular, a excepción del sildenafil que se
utiliza cuando se necesita. Si en 3-4 semanas no se ha solucionado el problema,
se cambia de antídoto o de estrategia. Se recomienda suspender la
administración del antídoto en 4-6 meses para determinar si se ha producido
tolerancia y los efectos sexuales han desaperecido. (Zajecka, J, 2001). Los
fármacos que se han utilizado para este propósito, incluyen:
o drogas antidepresivas que se agregan al tratamiento con ISRS y
venlafaxina, tienen además, la ventaja de potenciar a estos
antidepresivos:
o el bupropion, por su perfíl neuroquímico de efectos dopaminérgicos y
noradrenérgicos, puede corregir las alteraciones en el sistema
dopaminérgico y noradrenérgico producidas por los antidepresivos
serotoninérgicos; puede aliviar los problemas en las tres fases activas del
ciclo sexual; tiene el riesgo de aumentar la presión arterial y de bajar el
umbral convulsivo; al menos teoricamente, la paroxetina y la fluoxetina,
y otras drogas que inhiban el sistema enzimático hepático P 450 3A4 y
2D6, pueden aumentar el nivel plasmático del bupropion y desencadenar
convulsiones.
o la nefazodona, mejoraría la capacidad orgásmica, pero puede producir
sedación y aumentar el potencial de interacciones con otras drogas;
o la mirtazapina, también podría mejorar la capacida orgásmica, pero
agrega los efectos secundarios de sedación y posible aumento de peso;
o drogas psicoestimulantes, que pueden aliviar las tres fases activas del
ciclo sexual, se usan en dosis bajas, en forma regular o una hora antes de
que se necesite; pero conllevan el riesgo de abuso, y de precipitar
psicosis en los pacientes vulnerables y de interferir con el metabolismo
de otras drogas (coumadin, tricíclicos, etc.):
o sildenafil es una droga que inhibe fuertemente la fosfodiesterasa, lo que
se asocia con un aumento de los efectos del ON. Este efecto produce una
relajación de la musculatura lisa vascular y un aumento del flujo
sanguíneo a los tejidos genitales con aumento de la función erectil; se
utiliza fundamentalmente para dificultades de la erección (funcionales y
orgánicas), también puede mejorar la libido y la excitación sexual en las
mujeres y el retardo del orgasmo femenino; conlleva el problema de
esquematizar la actividad sexual, aumentar el costo del tratamiento y no
puede utilizarse con nitritos, que suelen prescribirse frequentemente en
geriatría;
o buspirona es el único antídoto que ha probado su efectividad frente a un
grupo placebo en tratamiento con una ISRS, especialmente en las
mujeres (Landen, MSG; Erikson, E; Agren, H y cols., 1998); la
buspirona puede mejorar la libido y el orgasmo, probablemente por su
acción agonista serotonina-1A (receptor envuelto en la depresión,
ansiedad y conducta sexual), por el mismo mecanismo; la buspirona
reduce la hiperprolactinemia inducida por los ISRS; la buspirona y su
metabolito, pueden afectar el sistema dopaminérgico y antagonizar la
actividad alfa-noradernérgica, supprimiendo los efectos de la serotonina
en esos sistemas; la buspirona puede además, potenciar los efectos
antidepresivos del tratamiento con ISRS o venlafaxina.
o amantadina, droga dopaminérgica, puede mejorar el orgasmo; puede
desencadenar psicosis en los pacientes vulnerables;
o Ginko Biloba, podría aliviar las tres fases del ciclo sexual; su mecanismo
de acción no está dilucidado, podría modificar las alteraciones de los
neurotransmisores producidos por los antidepresivos serotoninérgicos y,
también, podría aliviar los disturbios sexuales al aumentar el flujo
sanguíneo en los órganos sexuales, de manera similar al sildenafil; puede
aumentar la coagubilidad sanguinea que es un riesgo en la población
psiquiátrica y particularmente en la geriátrica;
o ciproheptadina, droga antihistamínica con propiedad de bloquear el
receptor postsináptico serotonina-2; mejoraría el orgasmo, pero puede
producir sedación, aumentar el apetito y el peso corporal, y empeorar las
depresiones;
o yohimbina, es una droga alfa agonista que aumenta la actividad
noradrenérgica; puede mejorar la erección, y también puede aliviar
problemas con la libido, excitación y disfunción del orgasmo; puede
desencadenar ataques de pánico, aumentar la ansiedad y la agitación;
o betanecol, y otras drogas que aumentan el tono colinérgico; pueden
mejorar los disturbios sexuales producidos por los antidepresivos con
efecto anticolinérgico (tricíclicos, paroxetina);
o cremas con estrógenos y lubricantes para mejorar la lubricación vaginal y
facilitar la actividad sexual en las pacientes con tratamiento
antidepresivo con efectos anticolinérgicos;
o tratamiento de reemplazo hormonal, puede considerarse en las pacientes
que presentan disminución de la satisfacción por la actividad sexual;
conlleva serios riesgos, por lo que se debe obtener un consentimiento
informado de la paciente y el médico debe estar completamente
familiarizado con los detalles y peligros de este acercamiento
terapéutico.
TABLA
Antídotos farmacológicos
Droga (*) Dosis diaria (**) Afecta (***)
Bupropion 75mg/100mg libido, excitación, orgasmo
Nefazodona 25mg-100mg orgasmo
Mirtazapina 7,5mg-30mg orgasmo
Sildenafil 25mg-50mg libido,excitación, orgasmo
Buspirona 15mg-309mg libido, orgasmo
Amantadina 50mg dos veces/dia Orgasmo
Ginko Biloba 120mg-180mg libido,excitación, orgasmo
Ciproheptadina 2mg-6mg Orgasmo
Yohimbina 2,7mg tres veces/dia libido, excitación, orgasmo
Betanecol 5mg-25mg excitación
Neostigmina 7.5mg-100mg excitación

Metilfenidato 2,5mg-20mg libido,excitación, orgasmo
Dextroanfetamina 2,5mg-20mg libido,excitación, orgasmo
(*) Familiarizarse adecuadamente con las propiedades

farmacológicas de la droga, sus efectos secundarios y sus
interaciones con otros fármacos.
(**) Estas dosis son la mitad de lo que se prescribe para el adulto

joven, la dosis se debe ajustar según la edad del enfermo y sus
condiciones generales.
(***) De la referencia: Zajecka, J, 2001.
• Cambiar el tratamiento a otra droga antidepresiva con igual efecto
terapéutico, pero con distinta actividad neuroquímica, para evitar los efectos
secundarios sexuales, por ésto, el cambio de una droga ISRS a otra de la misma clase,
no soluciona el problema. Esta estrategia es la preferida por muchos clínicos,
especialmente en aquellos pacientes que no han presentado una respuesta terapéutica
satisfactoria, o presentan varios efectos secundarios además de los sexuales. Sin
embargo, en aquellos enfermos que han sido dificilmente compensados con una droga y
funcionan bien, y sin mayores efectos secundarios además de los sexuales, puede
considerarse el uso de un antídoto. De éstos, los que parecen ser más efectivos son las
drogas antidepresivas y el sildenafil, para la función erectil. Los otros antídotos tienen
una efectividad baja. Si se decide el cambio de droga antidepresiva, es recomendado
hacerlo gradualmente, bajar lentamente la primera droga, y luego precribir el nuevo
fármaco para evitar la suma de efectos secundarios de los medicamentos. El riesgo de
esta estrategia es el peligro de descompensación del enfermo y la aparición de otros
efectos secundarios que pueden ser aún más molestos. Este riesgo es muy claro cuando
el paciente ha respondido bien y funciona adecuadamente a pesar de los problemas
sexuales.
Las drogas antidepresivas utilizadas para este cambio incluyen:
o Nefazodona. Este antidepresivo presenta un riesgo muy bajo de

desarrollo de perturbaciones sexuales. Su acción neuroquímica como se
ha ya señalado, incluye un bloqueo de la retoma de la serotonina en la
placa presináptica, y bloqueo de los receptores postsinápticos serotonina-
2 que se consideran envueltos en el desarrollo de los efectos sexuales; el
uso prolongado de nefazodona produce una disminución (down
regulation) de los receptores serotonina-2. Por poseer este perfíl
farmacológico, la nefazodona se parece a las ISRS (bloqueo de la retoma
de la serotonina), pero al mismo tiempo, al bloquear los receptores
postsinápticos serotonina-2, proteje del desarrollo de efectos sexuales
colaterales. Por estas carcterísticas, la nefazodona, constituye una droga
de elección para cambiar en un enfermo que ha respondido bien a una
ISRS, pero que presenta efectos sexuales indeseables. Su metabolito m-
CPP puede provocar excitación sexual en animales de laboratorio, y en
los seres humanos, la nefazodona puede producir eyaculación espontanea
y puede revertir la anorgasmia provocada por las drogas ISRS. (Michael,
A; Ramana, R, 1996; Reynolds, RD, 1997).
o Mirtazapina. Este antidepresivo estimula la actividad norepinéfrica y
serotoninérgica, pero parece que bloquea los receptores postsinápticos
serotonina-2 y posee por lo tanto, bajo potencial de producir efectos
colaterales sexuales.
o Bupropion. Este antidepresivo tiene acciones dopaminérgicas y
noradrenérgicas, parece no afectar al sistema serotoninérgico, por lo que
posee pocos efectos sexuales secundarios.
o Meclobemide. Esta es una droga antidepresiva IMAO reversible que
posee pocos efectos sexuales colaterales, por lo que puede ser una
alternativa al trataminento con drogas serotoninérgicas y otras IMAO.
Este tipo de drogas conlleva el problema de posibles interacciones
dietéticas y medicamentosas de cuidado, lo que limita su uso. Las drogas
IAMO ireversibles provocan frecuentemente efectos colaterales sexuales
que pueden aliviarse con ciproheptadina, lo que sugiere que estas drogas
poseen una acción estimulante de la serotonina. (Montejo, AL; Llorca,
G; Izquierdo, JA y cols., 2001).
PSICOTRÓPICOS Y PROLONGACIÓN DEL SEGMENTO QT
Muchas drogas psicotrópicas pueden prolongar el segmento QT del EEG. El intervalo

QT es el tiempo en que el sistema eléctrico cardíaco se repolariza, o sea, se recarga para
la nueva contracción. Ësto ocurre mientras la fibra cardíaca está relajada. El segmento
QT se mide desde el comienzo de la onda Q hasta el final de la onda T. y se considera
que el rango normal es de 350 mseg a 440 mseg. Un intervalo de 450 mseg es de
cuidado y uno de 500 mseg está altamente asociado con el desarrollo de arritmias
ventriculares incluyendo el torsades de pointes (pérdida de la sincronía de las células
individuales) y muerte súbita. (MAGUIRE,GA; EISENBERG, PR; KOSHES, RJ Y
col.,. 2001).
Las drogas pueden alterar el QT de dos maneras:
o Farmacodinamicamente, es decir, el fármaco actúa sobre el corazón

directamente, prolongando el QT, probablemente, alterando los canales
de ion para el K, perturbando su concentración y tornando a la fibra
cardíaca más propensa a desincronizarse. Esta acción farmacodinamica
está directamente relacionada a la dosis.
o Farmacokineticamente, ésto ocurre cuando dos drogas interactuan,
alterando su metabolismo, produciendo el aumento de la concentración
de una de ellas que si tiene efectos cardíotóxicos, se manifiestan con el
aumento de su concentración plasmática. Un ejemplo de esta acción
farmacokinética la ofrece el antihistamínico terfenadine que en dosis
terapéuticas no produce prolongación del segmento QT. Sin embargo,
cuando el paciente toma otra droga como la eritromicina, que altera el
sistema de enzimas hepáticas (Citocromo P 450: 3A4)(CYP 3A4),
impide el metabolismo de la terfenadine, aumenta su concentración y
prolonga el QT con los riesgos señalados (esta droga se ha retirado del
mercados de los EUA por esta razón).
Esta posible complicación del uso de las drogas psicotrópicas se complica por la
existencia de varios factores de riego:
o Edad del paciente, a mayor edad más riesgo de desarrollo de arritmias.

o Uso de diuréticos que alteran los electrolitos y pueden producir
hipocalemia.
o Abuso de alcohol que altera el equilibrio hidrosalino con riesgo de
hipocalemia e hipomagnesemia.
o Abuso de drogas psicoestimulantes que alteran la frecuencia cardíaca.
o Presencia de bradicardia y enfermedad cardiaca.
o Alteración renal/hepática.
o Sindrome de QT prolongado (adquirido o heredado; síncope es una
manifestación frecuente).
Resulta entonces, perentorio, especialmente en geriatría, obtener un EEG de base previo

a la iniciación del tratamiento con un psicotrópico con riesgo de prolongar el QT. En el
EEG no solo se debe considerar la duración del intervalo QT, sino que también la
morfología de la onda T. Sin embargo, un EEG no descarta el problema de la existencia
de un Qt prolongado, éste puede estar en el rango normal cuando se toma el EEG, pero
en otro momento puede estar en un rango anormal. Por ésto, deben considerarse las
manifestaciones clínicas de esta alteración (Sindrome del QT Prolongado) como lo son :
taquicardia, mareos, síncope.
El paciente geriátrico, como se ha visto, por su edad y frecuentes dolencias físicas y

multiples tratamientos, constituye un gran riesgo para el desarrollo de un QT
prolongado. El control con EEG y potasemia periódicas deben ser parte de la rutina del
tratamiento con drogas psicotrópicas con riesgo de alteración cardíaca. En el EEG no
solo debe considerarse la magnitud del segmento QT, sino que también la morfología de
la onda T. El aumento del QT de más de 10mseg es indicativo de riesgo de arritmias.
Numerosas drogas puden producir prolongación del segmento QT:
o Aniarritmicos: quinidina, proacainamida, amiodarone, sotalol,

disopiramida, bretilium, beprodil, dofetilida.
o Antibióticos, antivirales: eritromicina, quinina, cloroquina, moxifloxacin,
sparfloxacin, gatifoxacin, amantadina.
o Psictrópicos: Antidepresivos tricíclicos, citalopram, hidrato de cloral,
litio, pimozina, tioridazina, mesotioridazina, droperidol, ziprazidone.
quetiapine, sertindole (retirada del mercado).
o Antihistamínicos: terfenadina (retirada del mercado).
o Inhibidores de la motilidad intestinal: cisapride (retirada del mercado).
La mayoría de las drogas psicotrópicas pueden producir prolongación del segmento QT

en las sobredosis. Pero la tioridazina, la mesoridazina, quetiapina, droperidol y los
tricíclicos pueden provocar una prolongación del QT en dosis dentro del rango
terapéutico. La tioridazina y la mesoridazina han sido explicitamente colocadas como
fármacos de tercera elección por este problema, se podría decir que no deben usarse en
el paciente geriátrico. Con respecto a la ziprasidona, no se recomienda el uso de la
preparación intramuscular en el paciente mayor de 65 años, y si se prescribe en forma
oral, debe hacerse con cautela y evitando el uso de otros medicamentos que inhiban el
sistema hepático CYP 3A4. Muchas son las drogas que utilizan esta via metabólica.
En un estudio comparativo realizado en pacientes jóvenes sin antecedentes cardíacos se

compararon los siguientes antipsicóticos (Food and Drug Administration Center for
Drug Evaluation and Research, 2000):
TABLA I
Droga y dosis Prolongación % de sujetos % de sujetos % de sujetos

diaria término medio con con QT con
del QT QT>30mseg >60mseg QT>75mseg
Tioridazina 35.6 mseg 97.0 29.0 10.0%

300mg
Ziprasidona 20.3 mseg 64.0 21.0 3.0

160mg
Quetiapina 750 14.5 mseg 52.0 11.0 0

mg
Risperidona 16 11.6 mseg 46.0 4.0 0

mg
Olanzapina 6.8 mseg 35.0 4.0 0

20mg
Haloperidol 4.7 mseg 41.0 4.0 0
15 mg
Esta investigación muestra claramente que la tioridazina y la ziprasidona son

particularmente propensos de prolongar el segmento QT. Pero, aún los antipsicóticos
que se consideran seguros pueden alargar este intervalo, y en ciertas circunstancias
colocan al enfermo en serio riesgo de desarrollar arritmias cardíacas. Tómese el caso de
un paciente que tiene de base un QT de 445, y se le prescribe haloperidol. Como se
puede ver en la tabla anterior, esta droga puede, en algunos casos, prolongar el QT más
de 60ms, con lo que el intervalo se prolonga a 500ms, rango preligroso. Este estudio
reafirma la necesidad de emplear estas drogas con cautela y con un monitoreo adecuado
de la función cardíaca.
SINDROME DE DISCONTINUACIÓN.
El sindrome de discontinuación es un conjunto de síntomas que ocurre al interrumpir

bruscamente la administración de un fármaco. Conocido es el problema de la
discontinuación de las drogas que tienden a producir dependencia física y tolerancia
como los barbitúricos, el alcohol y las drogas benzodiacepinas. Al suspender estas
drogas, se desencadena un sindrome de abstinencia. El sindrome de discontinuación es
un fenómeno diferente, se desencadena al interrumpir bruscamente medicamentos que
no producen, ni dependencia, ni tolerancia, como lo son: los antidepresivos tricíclicos,
los SSRI y las MAOI. También se ha observado al suspender bruscamente los
antipsicóticos. Al contrario del sindrome de privación, el sindrome de discontinuación
es más leve y pasajero, aunque hay casos en los que el aumento de la inestabilidad
emocional puede causar agitación, depresión e, incluso, ideas suicidas.
Primariamente este sindrome debe evitarse, y si se ha presentado, debe diagnosticarse

oportunamente para tratarlo si es necesario: reinstituir la droga y disminuirla
gradualmente, o prescribir una droga de efectos farmacológicos similares, pero de vida
media larga como es el caso de la sustitución de la paroxetina por fluoxetina.
En el caso de las drogas tricíclicas este cuadro está particularmente relacionado a los
efectos anticolinérgicos colaterales de estas drogas, que al suspenderse genera un rebote
colinérgico, provocando un cuadro clínico hipercolinérgico, como el causado por dosis
excesiva de betanecol.
Este cuadro de discontinuación provocado por la interrupción brusca de los tricíclicos se

parece a los síntomas del resfrío comúm:
o Anorexia, nauseas, vómitos, diarreas, molestias estomacales;

o Aumento de la salivación;
o Irritabilidad, agitación, ansiedad, inestabilidad emocional, llantos;
o Sudoración fría;
o Taquicardia;
o Cefalea tensional;
o Parestesias, sensación de descargas eléctricas;
o Escalofríos, coriza, malestar general, fatiga, mialgias y mareos.
También se presentan trastornos del sueño como:
o Insomnio
o Somnolencia
o Sueños excesivos
o Pesadillas
E incluso puede observarse un cuadro hipomaníaco o maníaco de discontinuación.
El cuadro de discontinuación provocado por las drogas tricíclicas es más pronunciado

entre más efectos anticolinérgicos posee el fármaco. Habitualmente aparece este
sindrome de 2 a 4, y hasta 7 días de la interrupción de la administración de la droga, y
puede prolongarse por una a dos semanas. Es un cuadro benigno. En el caso de la
aparición de un cuadro hipomaniaco o maniaco, se debe proceder de acuerdo a la
situación clínica del paciente (Ver Depresión: Depresión Bipolar).
La interrupción repentina de las drogas ISRS puede desencadenar un cuadro de

discontinuación similar al descrito, por lo que se piensa que también puede estar
relacionado a la interrupción de los efectos colinérgicos, a ésto hay que agregar, un
estado de rebote serotoninérgico con rasgos de migraña (Maxmen, JS; Ward, NG,
1995):
o Vértigo, a menudo con vómitos

o Distorciones visuales
o Cefalea , amenudo de tipo migrañoso.
Los fármacos ISRS que producen este sindrome más frecuentemente y más intenso son
las drogas con vida media corta como la paroxetine y la fluvoxamina, y también, la
venlafaxine. El bupropion, la nefazodone, ni la mirtazine tienden a producirlo.
La interrupción del antidepresivo amoxapine, por poseer efectos bloqueadores

dopaminérgicos, puede producir, al discontinuarse bruscamente, una diskinesia de
abstinencia. Lo mismo puede ocurrir con las drogas antipsicóticas que también pueden
presentar los síntomas descritos más arriba, ya que comparten con los antidepresivos el
bloqueo de receptores colinérgicos y serotoninérgicos.
Al interrumpir bruscamente la administración de un psicotrópico se produce un

desbalance en los numerosos receptores afectados por la droga. Este desbalance, rebote,
es el que causa los síntomas del sindrome descrito. De aquí que se recomienda siempre
interrumpir el tratamiento con estas drogas en forma gradual.

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NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL

Dimensión funcional.(Sucesos presinápticos, Sucesos sinápticos, Sucesos

Clasificación de los receptores.

Propiedades especiales de los receptores.

CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA

FARMACOKINESIS (Sistema enzimático CYP450)

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS

DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI)

(fenelzina, tranilcipramina, etc)

Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI

DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS

(imipramina, amitriptilina, nortriptilina, etc)

Receptores y efectos secundarios

Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos

DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI).

(sertralina, fluoxetina, paroxetina, etc)

Receptores y efectos secundarios

Aspectos farmacokinéticos de los SSRI

DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI)

DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE LA

Algunos aspectos farmacokinéticos

DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA

Algunos aspectos farmacokinéticos

DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA

Algunos aspectos farmacokinéticos

DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E

Algunos aspectos farmacokinéticos

(anfetamina, dextroanfetamina, etc.)

Algunos aspectos farmacokinéticos

DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA)

Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto

Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto

Efectos secundarios del litio:

Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas

Efectos secundarios comunes

algunos aspectos farmacokinéticos de las dea

Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas.

DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS.

Efectos secundarios (tracto DA Nigroestratial: Síntomas extrapiramidales: Distonias,

Drogas usadas para el tratamiento de Síntomas extrapiramidales

Trastornos motores tardíos (tardive):

(Diskinesia Tardía, Distonia Tardía, Akatisia Tardía, etc.)

Otros efectos secundarios: Tracto DA Túberoinfundibular: Hiperprolactinemia¸ tracto

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM).

DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS

Mecanismo de acción (Hipótesis serotonina/dopamina)

Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. (Hipótesis ocupancia

Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos (agranulocitosis, y otros)

Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos (dosis, interacciones, etc)

DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS

Efectos secundarios de las benzodiacepinas

DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA)

ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA

DROGAS HIPNÓTICAS (insomnio)

Hipnóticos de acción corta no benzodiacepinas.

Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas.

Remedios vendidos sin receta médica.

AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA

Alteraciones metabólicas de la glucosa

EFECTO TERAPÉUTICO, RECEPTORES Y POLIFARMACIA

BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS

PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE PSICOTRÓPICOS